注射用磷酸川芎嗪粉针的制备方法 【技术领域】
本发明涉及注射用粉针制剂的制备领域，具体涉及一种注射用磷酸川芎嗪粉针的制备方法。
技术背景
川芎嗪为川芎的有效成分，是我国研制开发的心脑血管药物。磷酸川芎嗪，英文名：tetrarnethylpyrazine phosphate，化学名：2，3，5，6-四甲基吡嗪磷酸盐一水合物，分子式：C18H12N3H3PO4H2O，为白色或类白色结晶性粉末，微臭，味苦，是一种钙拮抗剂，具有抗血小板聚集的作用，对已聚集的血小板有解聚作用，尚能扩张小动脉，改善微循环和增加脑血流量，具有抗血栓形成和溶血栓的活血化瘀作用。
目前，磷酸川芎嗪制剂多为滴丸、缓释片、胶囊等口服固体制剂，如申请号为200410073664.7的中国专利申请中公开了一种磷酸川芎嗪软胶囊，是以明胶、甘油和水为囊壳物料，以磷酸川芎嗪为有效成分，以植物油、蜂蜡或氢化大豆油和蜂蜡的混合物为敷料制成的软胶囊剂。
申请号为200610096573.4的中国专利公开了一种磷酸川芎嗪缓释微丸及其制备方法。该磷酸川芎嗪的缓释微丸制剂由两种不同释药行为的缓释微丸组成，使药物能迅速释放达到一定的血药浓度，并且释药一直维持在一个水平上，使血药浓度平稳，达到较理想的治疗效果。
申请号为03118436.7的中国专利申请公开了一种磷酸川芎嗪缓释片，含有磷酸川芎嗪25～75％、羟丙基甲基纤维素12.5～37.5％、乙基纤维素5～25％、磷酸氢钙0～30％。同时还公开了磷酸川芎嗪缓释片的制备方法，将磷酸川芎嗪、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、磷酸氢钙过40～80目筛，充分混合均匀，以重量百分浓度为60～95％的乙醇为润湿剂，采用12～20目筛制软材，干燥、压片即得所需磷酸川芎嗪缓释片。该缓释片以疗效确切的老药磷酸川芎嗪为主药，用羟丙基甲基纤维素HPMC为骨架材料，并用乙基纤维素EC为阻滞剂，乙醇为润湿剂，以先进的缓释技术将其制备成新制剂磷酸川芎嗪缓释片，可达到延长作用时间，减少给药频率，提高病人顺应性，减小血浓峰谷波动等目的。
由于口服固体制剂与注射剂相比较存在以下缺点：(1)生物利用度较低，所有口服药物的吸收须透过胃肠壁，然后进入门静脉，有些药物几乎无代谢作用发生，有些则在胃肠壁或肝脏内被广泛代谢、消除，发生首过作用。首过作用使代谢增强，吸收减少，治疗效应下降；(2)加重肝脏负担，肝肾毒性大；(3)药物显效慢。因此开发注射用磷酸川芎嗪制剂，具有广阔的市场前景。而注射用粉针由于不含有水针中的有机溶剂，且具有稳定性较好、不需高温灭菌的特点，更具有开发的意义。
现有注射用粉针剂的制备方法一般为冷冻干燥法，其是将药品的无菌溶液快速冻结到零下40℃度左右，再在真空条件下慢慢加热，使溶液的水分升华，同时保持冻结状态，减少药品的降解。冻干后产品多空疏松，降解物比较多，为无定形晶体，稳定性差。采用冷冻干燥法来制备注射用磷酸川芎嗪粉针，需要加入成型剂，如甘露醇等，等于增加了药物的杂质，且生产周期长，浪费能源，成本高，成品率低，因此，需开发具有工业化前景的注射用磷酸川芎嗪粉针的制备方法。
【发明内容】
本发明提供了一种操作简便、成本低、收率高且适于工业化生产的注射用磷酸川芎嗪粉针的制备方法。
一种注射用磷酸川芎嗪粉针的制备方法，包括如下步骤：
将磷酸川芎嗪溶解于乙醇中，加入药用炭吸附，经过滤脱炭得滤液，将滤液用微孔滤膜过滤后在0～35℃析晶，边搅拌边析晶，析出晶体在0～80℃干燥后经分装即制得注射用磷酸川芎嗪粉针。
所述的药用炭的用量并没有特别的要求，为了节约成本减少不必要的浪费，优选每毫升磷酸川芎嗪乙醇溶液中加入0.001～0.03g药用炭，吸附的时间为20～120分钟，以便于完全吸附磷酸川芎嗪原料药中的热原、杂质等，用以提高产品的纯度。其中，磷酸川芎嗪乙醇溶液可以为磷酸川芎嗪的饱和溶液也可以为磷酸川芎嗪的不饱和溶液，对于吸附的效果不会有影响。
所述的微孔滤膜的孔径为0.8～0.22μm，用于截留滤液中残存的杂质如药用炭等，以及微量的细菌。
所述的析晶的时间为5～48小时，以保证磷酸川芎嗪能够完全析出。
所述的干燥的时间为4～12小时，以保证溶剂乙醇充分挥发，且使产品中的水分含量达到标准要求。
所述的搅拌速度≥60转/分钟，优选60～2000转/分钟，不进行搅拌或搅拌速度过慢，析出晶体的颗粒较大，且不均匀，药粉流动性较差，在制剂分装过程中会造成很大的装量差异。
本发明采用溶媒重结晶法对磷酸川芎嗪进行精制，结晶溶媒及干燥工艺筛选结果见表1：
表1
*表明在此条件下全部升华。
由以上试验数据可知方法3收率较好，超过80％。故结晶溶媒选择乙醇，干燥优选采用50℃常压干燥。
本发明采用注射用药用炭来吸附原料药磷酸川芎嗪中的热原、杂质等，用以提高产品的纯度和成品率。选用每毫升磷酸川芎嗪乙醇溶液中分别加入0.001g、0.002g、0.003g药用炭对磷酸川芎嗪进行吸附，以不加药用炭地原液作为对比，以磷酸川芎嗪乙醇溶液中磷酸川芎嗪的含量、澄清度为考察指标，筛选药用炭的用量，结果见表2：
表2
序号 药用炭浓度％ (w/v，单位 g/mL) 澄清度 主药含量(％) 细菌内毒素 1 0.1 符合规定 101.2 合格 2 0.2 符合规定 100.9 合格 3 0.3 符合规定 101.0 合格 对比 0 不符合规定 101.8 不合格
结果：三种浓度药用炭都可使药液澄清度和细菌内毒素检查均合格，从节约成本的角度考虑，药用炭用量更优选每毫升磷酸川芎嗪乙醇溶液中分别加入0.001g药用炭。
本发明磷酸川芎嗪粉针的规格为0.1g/支或0.2g/支，以满足目前本品的临床常用剂量，临床使用时选用常用的溶剂(如注射用水、质量百分浓度为0.9％的氯化钠水溶液等)配制成注射液即可。
本发明具有如下有益效果：
本发明采用溶媒结晶法将在磷酸川芎嗪原料药在无菌溶液条件下析出结晶，结晶过程也是一种纯化过程，再将结晶分离出来，经真空干燥干燥即可，不需要添加成型剂等物质，产品的降解物少、性质稳定、不易降解，结晶体较小，一般颗粒度在30目以下，溶化性好；晶形为小颗粒状，流动性较好，适合生产分装。
本发明制备方法简单，成品率高，可达95％以上；且生产周期短、无需特殊的设备，成本低，适于工业化生产。
【具体实施方式】
实施例1
将100g磷酸川芎嗪溶于乙醇中，于60℃水浴加热助溶，制得1000mL磷酸川芎嗪乙醇溶液，加入1g药用炭吸附20分钟后，经过滤脱炭得滤液，将滤液用孔径φ0.22μm的微孔滤膜除菌过滤后在0℃析晶5小时，以1200转/分钟的搅拌速率边搅拌边析晶，过滤后将析出晶体在50℃干燥4小时，即制得98克注射用磷酸川芎嗪，按0.1g/支的标示量分装、加塞、轧盖，制得980支注射用磷酸川芎嗪粉针。
实施例2
将100g磷酸川芎嗪溶于乙醇中，于60℃水浴加热助溶，制得1000mL磷酸川芎嗪乙醇溶液，加入5g药用炭吸附50分钟后，经过滤脱炭得滤液，将滤液用孔径φ0.8μm的微孔滤膜除菌过滤后在35℃析晶12小时，以60转/分钟的搅拌速率边搅拌边析晶，过滤后将析出晶体在0℃干燥12小时，即制得96.2克注射用磷酸川芎嗪，按0.1g/支的标示量分装、加塞、轧盖，制得962支注射用磷酸川芎嗪粉针。
实施例3
将100g磷酸川芎嗪溶于乙醇中，于60℃水浴加热助溶，制得1000mL磷酸川芎嗪乙醇溶液，加入30g药用炭吸附120分钟后，经过滤脱炭得滤液，将滤液用孔径φ0.45μm的微孔滤膜除菌过滤后在20℃析晶48小时，以2000转/分钟的搅拌速率边搅拌边析晶，过滤后将析出晶体在80℃干燥8小时，即制得95.2克注射用磷酸川芎嗪，按0.1g/支的标示量分装、加塞、轧盖，制得952支注射用磷酸川芎嗪粉针。
对比例1
将100g磷酸川芎嗪、200g甘露醇溶于60℃的注射用水中，搅拌2小时至溶解，制得1000mL磷酸川芎嗪溶液，加注射用水至3000mL，加入3g药用炭吸附120分钟后，经过滤脱炭得滤液，0.22μm微孔滤膜除菌过滤处理后，用1mol/L氢氧化钠溶液调节调节pH值6.5，检测含量，所得滤液即为半成品原液。
将半成品原液除菌过滤(精滤)后在液体灌装间(为万级无菌区的局部百级区)灌装；从配液到除菌过滤必需在2小时内完成。
灌装：将滤液灌装收集到冻干盘上，满盘后转移到冻干机搁板上。灌装必须在4小时之内完成。
冻干：将灌装后的滤液进箱冻干后，按照磷酸川芎嗪的冻干曲线进行冻干。冻干大致过程为：制品预冻-冷凝器制冷-抽真空，加热-升华干燥-最后干燥-压塞破真空-制品出箱，送轧盖间轧盖。随后冻干箱清洁消毒，冷凝器除霜。整个冻干过程大致历时72小时。冻干后制品水份宜控制在2％以内，制得93.2克注射用磷酸川芎嗪，按0.1g/支的标示量分装、加塞、轧盖，制得制得932支注射用磷酸川芎嗪冻干粉针。
对实施例1～3制备的注射用磷酸川芎嗪粉针以及对比例1制备的注射用磷酸川芎嗪粉针进行质量检验，检测方法均参照2005年版《中华人民共和国药典》中的记载，检测结果如下：
序号 装量差异 标准≤10％ 可见 异物 细菌内毒 素 含量 结论 实施例1 7.1％ 合格 合格 合格 合格 实施例2 6.5％ 合格 合格 合格 合格 实施例3 6.7％ 合格 合格 合格 合格 对比例1 合格 合格 合格 合格 合格
从检测结果可看出，实施例1～3制备的注射用磷酸川芎嗪粉针与采用传统的冻干法制备的粉针的质量差别不大，达到了粉针剂的质量标准。