吡唑并 [1， 5-A] 嘧啶的桥联双环杂环或螺双环杂环衍生 物、 其制备方法和用途 发明领域 本发明涉及用于抑制某些细胞类型的异常生长的新的吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶组合 物。本发明涉及吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶的某些桥联双环杂环或螺双环杂环衍生物、 它们相应 的药学可接受的盐和制备它们的方法和用途。吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶的桥联双环杂环或螺双 环杂环衍生物抑制肿瘤细胞的生长， 这种肿瘤细胞包含受体酪氨酸激酶、 K-Ras 和 Raf 激酶 的致癌形式。
发明背景
Raf 是 表 达 癌 蛋 白 激 酶 A-Raf、 B-Raf 和 C-Raf( 亦 称 Raf-1) 的 多 基 因 家 族， 如下列出版物中所描述： McCubrey 等 人， Leukemia， 12(12)， 1903-1929(1998) ； Ikawa 等 人， Mol.and Cell.Biol.8(6)， 2651-2654(1988) ； Sithanandarn 等 人， Oncogene 5， 1775-1780(1990) ； Konishi 等 人，Biochem.and Biophys.Res.Comm.216(2) ， 526-534(1995)。所有三种 Raf 激酶功能上存在于某些人类造血细胞中， 并且它们的异常表 达能够导致细胞因子依赖性的消除。 它们的调节机制在 C-Raf 和 A-Raf 方面不同， 似乎全部 活性需要在激酶区域的 N 区内的额外丝氨酸和酪氨酸磷酸化， 如 Mason 等人在 EMBO J.18， 2137-2148(1999) 中所描述。另外， B-Raf 激酶似乎比 A-Raf 激酶或 C-Raf 激酶具有更高 的基础激酶活性。三种 Raf 激酶在促有丝分裂和抗凋亡信号的传输过程中起到关键性作 用。 B-Raf 激酶常常在各种人类癌症中发生突变， 如 Wan 等人在 Cell116， 855-867(2004) 中 所描述， 表明特异性 Raf 激酶与癌症有关。胞质的丝氨酸 / 苏氨酸激酶 B-Raf 激酶和血小 板生长因子受体 (PDGFR) 家族的受体酪氨酸激酶常常通过等量氨基酸的突变而在癌症中 活化。为什么这些非常不同的激酶都有类似的致癌热点， 和为什么 PDGFR 近膜区域也经常 是致癌靶向， 结构研究已经提供了重要的见解， 如 Dibb 在 Nature Reviews， Cancer 4(9)， 718-27(2004) 中的描述。
B-Raf 编码 Ras- 调节的激酶， 这种激酶介导细胞生长和控制细胞生长与存活的恶 变途径的活化。 Ras/Raf/MEK 途径的活化导致从细胞表面至细胞核的活动的级联反应， 最终 影响细胞增殖、 细胞调亡、 分化和转化。 在 66％的恶性黑色素瘤和在其它癌症 ( 包括结肠直 肠癌 ) 的更小片段中已经发现了活化 B-Raf 突变， 如下列所报道 ： Davies H.， 等人 (2002) Nature 417 ： 906 和 Rajagopalan H.， 等人 (2002)Nature 418， 934。最近， 已经证明， B-Raf 常常在各种人类癌症中发生突变， 如 Wan 等人在 (2004)Cell 116， 855-867 中的描述。 B-Raf 突变也说明了在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中常见的 MAP 激酶途径的活化。 据报道， 在 NSCLC 中 -7 注明日期的某些 B-Raf 突变是非 -V600(89％； P ＜ 10 )， 强烈地说明在 NSCLC 中 B-Raf 突变 性质上不同于黑素瘤中的那些突变。由此， 在对 Raf 激酶抑制剂的响应过程中， 可能在肺癌 和黑素瘤之间有治疗差别， 如 Karasarides 等人在 Oncogene 23(37)， 6292-6298(2004) 中 和 Bollag 等人在 Current Opinion in Invest.Drugs， 4(12)， 1436-1441(2003) 中所描述。 尽管不常见， 人类肺癌中的 B-Raf 突变可以确定对靶向治疗敏感的肿瘤亚型， 如 Brose 等人 在 Cancer Research 62(23) ： 6997-7000(2002) 中和在美国专利申请公开号 2005/267060
中所描述。
Raf 激酶也是信号转导途径的关键组份， 通过这种途径， 特异性胞外刺激可以在哺 乳动物细胞中引起确切的细胞反应。活化的细胞表面受体在质膜的内部将 Ras/Rap 蛋白活 化， 这也可以补充和活化 Raf 蛋白。活化的 Raf 蛋白将胞内的蛋白激酶 MEK1 和 MEK2 磷酸 化和活化。随后， 活化的 MEKs 催化 p42/p44 促分裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 的磷酸化和活 化。 活化 MAPK 的各种胞质和核底物直接或间接地与细胞对于细胞环境变化的响应有关。 事 实上， 通过小分子抑制剂来限制 B-Raf 突变体异种移植物中的肿瘤生长， 已经表明 B-Raf 突 变预示了对于药理 MEK 抑制的敏感性， 如 Solit 等人在 Nature( 给编者的信， 2005 年 11 月 6 日 ) 中所描述。在哺乳动物中已经确定了编码 Raf 蛋白的三种不同的基因 ； A-Raf、 B-Raf 和 C-Raf( 亦称 Raf-1)， 而源于 mRNA 的差别剪接的同种变体是已知的。因此， 合乎需要的 是， 确定和鉴定可抑制肿瘤细胞生长的化合物， 包括受体酪氨酸激酶、 K-Ras 激酶、 A-Raf 激 酶、 B-Raf 突变体激酶、 B-Raf 激酶和 C-Raf 激酶的致癌形式。
国际专利公开 WO 2004/052315 描述了某些酪氨酸激酶抑制剂， 包括某些双环取 代的吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶。然而， 没有公开桥联双环吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 并且对于其它环 系 ( 包括稠合到吡唑并 [5， 1-a] 嘧啶环骨架的桥联双环部分 ) 如何影响桥联双环吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶的结构活性关系 (SAR) 也了解的很少。还需要选择性抑制 Raf 激酶活性并且 用于治疗任何 Raf 激酶所介导病症的新的化合物。本发明的桥联双环吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 组合物实现了这种未满足的需要， 并且在哺乳动物中用于治疗与 Raf 激酶有关的疾病， 包 括癌症和炎症。
本发明概述
相应地， 本发明提供了式 A 的化合物 ：
和其药学可接受的盐 ；
其中
R1 是 5-7 元杂环或杂芳基环， 所述环包含 1-3 个选自 N、 O 或 S 的杂原子， 并且所 述环任选被一个至四个选自下列的取代基取代 ： -J， -NO2， -CN， -N3， -CHO， -CF3， -OCF3， -R7， -O R7， -S(O)mR7， -NR7R7， -NR7S(O)mR7， -OR9OR7， -OR9NR7R7， -N(R7)R9OR7， -N(R7)R9NR7R7， -NR7C(O) R7， -C(O)R7， -C(O)OR7， -C(O)NR7R7， -OC(O)R7， -OC(O)OR7， -OC(O)NR7R7， NR7C(O)R7， -NR7C(O) OR 7 ，-NR 7 C(O)NR 7 R 7 ，-R 8 OR 7 ，-R 8 NR 7 R 7 ，-R 8 S(O) m R 7 ，-R 8 C(O)R 7 ，-R 8 C(O)OR 7 ，-R 8 C(O) NR7R7， -R8OC(O)R7， -R8OC(O)OR7， -R8OC(O)NR7R7， -R8NR7C(O)R7， -R8NR7C(O)OR7， -R8NR7C(O) NR7R7， -YR8R10， -YR8NR7R7 和 -YR10 ；
R2 选自芳基环， 9-14 元双环芳基环， 5-7 元杂芳基环和 9-14 元双环杂芳基环， 所述杂芳基环包含 1-3 个选自 N、 O 和 S 的杂原子， 所述环任选被一个至四个选自下列的 取代基取代 ： -J， -NO2， -CN， -N3， -CHO， -CF3， -OCF3， -R7， -OR7， -S(O)mR7， -NR7R7， -NR7S(O)
20102083835 A CN 102083843m说明书3/120 页R 7 ，-OR 9 OR 7 ，-OR 9 NR 7 R 7 ，-N(R 7 )R 9 OR 7 ，-N(R 7 )R 9 NR 7 R 7 ，-NR 7 C(O)R 7 ，-C(O)R 7 ，-C(O) OR7， -C(O)NR7R7， -OC(O)R7， -OC(O)OR7， -OC(O)NR7R7， NR7C(O)R7， -NR7C(O)OR7， -NR7C(O) NR 7R 7， -R 8OR 7， -R 8NR 7R 7， -R 8S(O) mR 7， -R 8C(O)R 7， -R 8C(O)OR 7， -R 8C(O)NR 7R 7， -R 8OC(O) R7， -R8OC(O)OR7， -R8OC(O)NR7R7， -R8NR7C(O)R7， -R8NR7C(O)OR7， -R8NR7C(O)NR7R7， -OPO(OR7)2， 8 10 8 7 7 10 YR R ， -YR NR R 和 -YR ；
R3、 R4 和 R5 各 自 独 立 地 选 自 ： 碳 - 连 接 的 R6， -X-W-R6， H， J， -C(O)OR7， -C(O) 7 7 7 7 NR R ， -NR C(O)R ， -CN， 1-6 个碳原子的烷基， 1-8 个碳原子的支链烷基， 3-10 个碳的环烷 基环， 芳基环， 5-7 元杂环， 和 5-10 元杂芳基环， 所述杂环或杂芳基环包含 1-3 个选自 N、 O 和 S 的杂原子， 所述 1-6 个碳原子的烷基、 1-8 个碳原子的支链烷基、 芳基环、 5-7 元杂环 和 5-10 元杂芳基环任选被一个至四个选自下列的取代基取代 ： -J， -NO2， -CN， -N3， -CHO， 7 7 7 7 7 7 7 9 7 9 7 7 7 9 7 7 CF3， -OCF3， -R ， -OR ， -S(O)mR ， -NR R ， -NR S(O)mR ， -OR OR ， -OR NR R ， -N(R )R OR ， -N(R ) 9 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 R NR R ， -NR C(O)R ， -C(O)R ， -C(O)OR ， -C(O)NR R ， -OC(O)R ， -OC(O)OR ， -OC(O)NR7R7， NR7C(O)R7， -NR7C(O)OR7， -NR7C(O)NR7R7， -R8OR7， -R8NR7R7， -R8S(O)mR7， -R8C(O)R7， -R8C(O) OR 7， -R8C(O)NR7R7， -R8OC(O)R7， -R8OC(O)OR7， -R8OC(O)NR7R7， -R8NR7C(O)R7， -R8NR7C(O) OR7， -R8NR7C(O)NR7R7 和 YR10， 其中 R3、 R4 和 R5 中的至少一个包括 R6 ；
R6 是 6-14 元 桥 联 的 双 环 杂 环 或 6-14 元 双 环 螺 杂 环， 所述环任选被一个或 多个选自下列的取代基取代 ： -J， -NO2， -CN， -N3， -CHO， -CF3， -OCF3， -R7， -OR7， -S(O) 7 7 7 7 7 9 7 9 7 7 7 9 7 7 9 7 7 7 7 -NR R ， -NR S(O)mR ， -OR OR ， -OR NR R ， -N(R )R OR ， -N(R )R NR R ， -NR C(O)R ， -C(O) mR ， 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 R， -C(O)OR ， -C(O)NR R ， -OC(O)R ， -OC(O)OR ， -OC(O)NR R ， NR C(O)R ， -NR 7C(O) OR 7 ，-NR 7 C(O)NR 7 R 7 ，-R 8 OR 7 ，-R 8 NR 7 R 7 ，-R 8 S(O) m R 7 ，-R 8 C(O)R 7 ，-R 8 C(O)OR 7 ，-R 8 C(O) NR7R7， -R8OC(O)R7， -R8OC(O)OR7， -R8OC(O)NR7R7， -R8NR7C(O)R7， -R8NR7C(O)OR7 或 -R8NR7C(O) NR7R7 和 YR10 ；
R7 是 H， 或独立地选自任选被一个至四个选自下列的取代基取代的 1-6 个碳原 子的烷基， 1-8 个碳原子的支链烷基， 2-6 个碳原子的烯基， 2-6 个碳原子的炔基， 芳基环和 5-10 元杂芳基环 ： -J， -NO2， -CN， -N3， -CHO， -CF3， -OCF3， -R， -OR， -S(O)mR， -NRR， -NRS(O) 9 9 9 9 -OR OR， -OR NRR， -N(R)R OR， -N(R)R NRR， -NRC(O)R， -C(O)R， -C(O)OR， -C(O)NRR， -OC(O) mR， 8 8 R， -OC(O)OR ， -OC(O)NRR ， NRC(O)R ， -NRC(O)OR ， -NRC(O)NRR ， -R OR ， -R NRR ， -R 8S(O) -R8C(O)R， -R8C(O)OR， -R8C(O)NRR， -R8OC(O)R， -R8OC(O)OR， -R8OC(O)NRR， -R8NRC(O) mR ， R， -R8NRC(O)OR， -R8NRC(O)NRR 和 ZR10， 其中 R 选自 1-6 个碳原子的烷基， 1-8 个碳原子的支 链烷基， 2-6 个碳原子的烯基， 2-6 个碳原子的炔基， 3-10 个碳原子的环烷基， 6-10 个碳原子 的芳基和 6-10 个原子的杂芳基， 杂芳基包含 1-3 个选自 N、 O 和 S 的杂原子 ； 8
R 是二价基团， 独立地选自 1-6 个碳原子的烷基， 2-6 个碳原子的烯基， 2-6 个碳原 子的炔基， 芳基， 杂芳基， 环烷基和环杂烷基 ； 9
R 独立地是 2-6 个碳原子的二价烷基 ；
R10 独立地选自 3-10 个碳的环烷基环， 3-10 个碳的二环烷基环， 芳基环， 杂环， 杂芳基环和与一个至三个芳基或杂芳基环稠合的杂芳基环， 每个杂环或杂芳基环包含 1-3 个选自 N、 O 和 S 的杂原子， 每个任选被一个至四个选自下列的取代基取代 ： -H， -芳 基， -CH2- 芳基， -NH- 芳基， -O- 芳基， -S(O)m- 芳基， -J， -NO2， -CN， -N3， -CHO， -CF3， -OCF3， -R7， -OR7， -S(O)mR7， -NR7R7， -NR7S(O)mR7， -OR9OR7， -OR9NR7R7， -N(R7)R9OR7， -N(R7)R9NR7R7， -NR7C(O)R7， -C(O)R7， -C(O)OR7， -C(O)NR7R7， -OC(O)R7， -OC(O)OR7， -OC(O)NR7R7， -NR7C(O)R7， -NR7C(O) OR7， -NR7C(O)NR7R7， -R8OR7， R8NR7R7， -R8S(O)mR7， -R8C(O)R7， -R8C(O)OR7， -R8C(O)NR7R7， -R8C(O) R 7， -R 8C(O)OR 7， -R 8C(O)NR 7R 7， -R 8OC(O)R 7，-R 8OC(O)OR 7，-R 8OC(O)NR 7R 7，-R 8NR 7C(O) R7， -R8NR7C(O)OR7 和 -R8NR7C(O)NR7R7 ；
J 是氟、 氯、 溴或碘 ；
m 是 0-2 的整数 ；
Y 是二价基团， 独立地选自键， 1-6 个碳原子的烷基， 2-6 个碳原子的烯基， 2-6 个碳 7 原子的炔基， O 和 -NR ；
X 选自 1-6 个碳原子的二价烷基， 2-6 个碳原子的烯基， 2-6 个碳原子的炔基， 3-10 个碳的环烷基环， 3-10 个碳的二环烷基环， 芳基环， 杂环和杂芳基环， 每个杂环或杂芳基环 包含 1-3 个选自 N、 O 或 S 的杂原子 ； 任选被一个至四个选自下列的取代基取代 ： -H， -芳 基， -CH2- 芳基， -NH- 芳基， -O- 芳基， -S(O)m- 芳基， -J， -NO2， -CN， -N3， -CHO， -CF3， -OCF3， -R7， -OR7， -S(O)mR7， -NR7R7， -NR7S(O)mR7， -OR9OR7， -ORR9R7R7， -N(R7)R9OR7， -N(R7)R9NR7R7， -NR7C(O) R7， -C(O)R7， -C(O)OR7， -C(O)NR7R7， -OC(O)R7， -OC(O)OR7， -OC(O)NR7R7， -NR7C(O)R7， -NR7C(O) OR7， -NR7C(O)NR7R7， -R8OR7， R8NR7R7， -R8S(O)mR7， -R8C(O)R7， -R8C(O)OR7， -R8C(O)NR7R7， -R8C(O) R 7， -R 8C(O)OR 7， -R 8C(O)NR 7R 7， -R 8OC(O)R 7，-R 8OC(O)OR 7，-R 8OC(O)NR 7R 7，-R 8NR 7C(O) R7， -R8NR7C(O)OR7 和 -R8NR7C(O)NR7R7 ；
W 选自键， Z， -OZ-， -ZO-， -S(O)mZ-， -S(O)2NR7Z-， -NR7S(O)mZ-， -NR7Z-， -ZNR7-， -C(O) 7 7 7 7 7 Z- ； -C(O)OZ-， -C(O)NR Z-， -NR C(O)Z-， -NR C(O)NR Z-， -OC(O)Z-， -NR C(O)OZ- 和 -OC(O) 7 NR Z- ； 和
Z 是键或 1-6 个碳原子的二价烷基。
本发明还提供了式 A 的化合物和其药学可接受的盐 ； 其中桥联双环杂环选自 ：在氮上任选被 R20 取代， 在一个或多个碳上任选被 R21 取代， 其中 20 7 7 7 7 7
R 选自 H， -C(O)OR ， -C(O)NR R ， -C(O)R ， -S(O)mR ， 1-6 个碳原子的烷基， 1-8 个碳 原子的支链烷基， 3-10 个碳的环烷基环， 芳基环， 5-7 元杂环和 5-10 元杂芳基环， 每个杂环 或杂芳基环包含 1-3 个选自 N、 O 或 S 的杂原子， 每个 1-6 个碳原子的烷基、 1-8 个碳原子的 支链烷基、 芳基环、 杂环和杂芳基环任选被一个至四个选自下列的取代基取代 ： -J， -NO2， -C 7 7 7 7 7 7 7 9 7 9 7 7 N， -N3， -CHO， -CF3， -OCF3， -R ， -OR ， -S(O)mR ， -NR R ， -NR S(O)mR ， -OR OR ， -OR NR R ， -N(R7) R 9OR 7， -N(R 7)R 9NR 7R 7， -NR 7C(O)R 7， -C(O)R 7， -C(O)OR 7， -C(O)NR 7R 7， -OC(O)R 7， -OC(O) 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 8 7 8 7 7 OR ， -OC(O)NR R ， NR C(O)R ， -NR C(O)OR ， -NR C(O)NR R ， -R OR ， -R NR R ， -R 8S(O) 7 -R8C(O)R7， -R8C(O)OR7， -R8C(O)NR7R7， -R8OC(O)R7， -R8OC(O)OR7， -R8OC(O)NR7R7， -R8NR7C(O) mR ， R7， -R8NR7C(O)OR7 或 -R8NR7C(O)NR7R7 和 YR10 ； 和 21
R 选自 H， -NO2， -CN， -N3， -CHO， -CF3， -OCF3， -R7， -OR7， -S(O)mR7， -NR7R7， -NR7S(O) 7 -OR 9 OR 7 ，-OR 9 NR 7 R 7 ，-N(R 7 )R 9 OR 7 ，-N(R 7 )R 9 NR 7 R 7 ，-NR 7 C(O)R 7 ，-C(O)R 7 ，-C(O) mR ， OR7， -C(O)NR7R7， -OC(O)R7， -OC(O)OR7， -OC(O)NR7R7， NR7C(O)R7， -NR7C(O)OR7， -NR7C(O)
NR 7R 7， -R 8OR 7， -R 8NR 7R 7， -R 8S(O) mR 7， -R 8C(O)R 7， -R 8C(O)OR 7， -R 8C(O)NR 7R 7， -R 8OC(O) R7， -R8OC(O)OR7， -R8OC(O)NR7R7， -R8NR7C(O)R7， -R8NR7C(O)OR7 或 -R8NR7C(O)NR7R7 和 YR10 ； 其 7-10 中 J、 Y、 m 和 R 如上定义。
本发明还提供了包含式 A 化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的载体的药 物组合物。本发明还提供了包含式 A 化合物或其药学可接受的盐与其它激酶抑制药学化合 物或化学治疗剂和药学可接受的载体的组合的药物组合物。
本发明提供了制备式 A 化合物
和其药学可接受的盐的方法 ； 包括下列步骤 ： (a) 式 1 的取代的酮与 N， N- 二烷基甲酰胺的乙缩醛或 N， N- 二烷基乙酰胺的乙缩醛进行反应， 提供式 2 的烯氨酮化合物
和
(b) 式 2 的化合物与式 8 的取代的 3- 氨基吡唑反应，
提供式 A 的化合物， 其中 R1-10、 J、 m、 W、 X、 Y 和 Z 如以上所定义。 本发明还提供了制备式 A 化合物和其药学可接受的盐的方法 ； 包括下列步骤 ： (a) 式 2 的烯氨酮化合物
与式 8a 的氨基吡唑反应
提供式 3c 和 3d 的化合物(b) 将式 3c 和 3d 化合物中的一个或两个化合物卤化， 提供式 3e 和 3f 化合物中的 一个或两个化合物
和(c) 使用芳基或杂芳基硼酸或相应的硼酸酯， 使式 3e 和 3f 化合物中的一个或两个 化合物进行钯催化的 Suzuki 偶合， 提供本发明化合物中的一个或两个化合物。
本发明分别提供了另外的独立的步骤 ： 在卤化步骤之前分离式 3c 和 3d 的化合物， 在钯催化的 Suzuki 偶合步骤之前分离式 3e 和 3f 的化合物， 和钯催化的 Suzuki 偶合步骤 之后分离式 A 的化合物。
本发明还提供了抑制细胞中 Raf 激酶活性的方法， 该方法包括 ： 使细胞与式 A 的化 合物接触， 由此化合物抑制 Raf 激酶的活性， Raf 激酶选自 A-Raf 激酶、 B-Raf 激酶、 突变体 B-Raf 激酶和 C-Raf 激酶。
本发明还提供了治疗 A-Raf 激酶、 B-Raf 激酶、 突变体 B-Raf 激酶或 C-Raf 激酶依 赖性病症的方法， 所述病症包括癌症或炎症， 该方法给予患者药学有效量的式 A 的化合物。
本发明还提供了治疗与 Raf 激酶有关的哺乳动物疾病的方法， 其中 Raf 激酶选自 A-Raf 激酶、 B-Raf 激酶、 突变体 B-Raf 激酶或 C-Raf 激酶， 该方法给予患者式 A 的化合物。
本发明提供治疗与 Raf 激酶有关的癌症的方法， 其中癌症选自 ： 乳腺癌， 肾癌， 膀 胱癌， 甲状腺癌， 口腔癌， 喉癌， 食道癌， 胃癌， 结肠癌， 卵巢癌， 肺癌， 胰腺癌， 皮肤癌， 肝癌，
前列腺癌和脑癌。
本发明的详细说明
定义
关于本发明的吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 使用下列定义。术语 “烷基” 是指 1 至 8 个碳 原子的饱和脂肪基， 包括直链烷基和支链烷基。 在一个实施方案中， 直链或支链烷基在它的 骨架中具有 6 个或更少的碳原子。可以单独使用术语 “烷基” ， 或作为化学名称的一部分使 用， 例如 “烷基胺” 。术语 “烯基” 和 “炔基” 指的是与上述烷基长度类似和能够取代的不饱 和脂肪基， 但其分别包含至少一个碳 - 碳双键或碳 - 碳三键。术语 “环烷基” 是指 3 至 10 个碳原子的饱和或部分不饱和的环脂族环， 包括非支链链环烷基环和支链环烷基环。除非 另外定义， 否则本文使用的术语 “芳基” 是指芳香碳环部分， 例如， 具有 6-20 个碳原子， 包括 6-10 个碳原子， 其可以是单个环 ( 单环 ) 或稠合在一起或共价连接的多环， 其中至少一个环 是芳香环。芳基部分的任何合适的环位置可以与所定义的化学结构共价连接。芳基的例子 包括苯基和萘基。芳基可以是任选取代的。除了其它任选的取代基之外， 芳基可以被氧代 取代基取代， 意味着一个环碳原子是羰基的一部分。
除非另外定义， 否则本文使用的术语 “杂芳基” 是指芳香杂环系统， 例如， 具有 5-20 个环原子， 其可以是单环或稠合在一起或共价连接的多环， 其中至少一个环是芳香环。 环可 以包含一个或多个杂原子， 例如 1 至 3 个杂原子， 其选自氮、 氧或硫， 其中氮或硫原子任选被 氧化， 或氮原子任选被季铵化。杂芳基部分的任何合适的环位置可以与所定义的化学结构 共价连接。 合适的杂芳基的例子包括 3- 吡啶基， 4- 吡啶基， 1-H- 吲唑 -4- 基或吲哚 -1- 基。 杂芳基可以任选被取代。 除了其它任选的取代基之外， 杂芳基可以被氧代取代基取代， 意味 着一个环碳原子是羰基的一部分。
本文使用的术语 “杂环 (heterocyclic、 heterocycle 或 heterocyclyl 可以互换 使用 )” ， 指的是稳定的饱和或部分不饱和的单环或多环杂环系统， 包括螺环和桥联的杂环 系统， 例如， 具有 5 至 7 个环成员。杂环成员是碳原子和一个或多个杂原子， 例如 1 至 3 个 选自氮、 氧和硫原子的杂原子， 其中氮或硫原子任选被氧化， 或氮原子任选被季铵化。杂环 可以任选被取代。 除了其它任选的取代基之外， 杂环可以被氧代取代基取代， 意味着一个环 碳原子是羰基的一部分。杂环可以包含多个稠环中的一个。
术语 “螺杂环” 是指至少一个杂环系统在相同原子处于另一个环系键合。
术语 “桥联双环” 是指在非相邻的原子上与另一个环系稠合的杂环系统， 其中至少 一个环系是杂环。 “桥联双环” 环系的合适例子提供于说明书的实施例部分， 包括但不局限 于：
在氮上任选被 R20 取代， 在一个或多个碳上任选被 R21 取代， 其中 20 7 7 7 7 7
R 选自 H， -C(O)OR ， -C(O)NR R ， -C(O)R ， -S(O)mR ， 1-6 个碳原子的烷基， 1-8 个碳 原子的支链烷基， 3-10 个碳的环烷基环， 芳基环， 5-7 元杂环和 5-10 元杂芳基环， 每个杂环
或杂芳基环包含 1-3 个选自 N、 O 或 S 的杂原子， 每个 1-6 个碳原子的烷基、 1-8 个碳原子的 支链烷基、 芳基环、 杂环和杂芳基环任选被一个至四个选自下列的取代基取代 ： -J， -NO2， -C 7 7 7 7 7 7 7 9 7 9 7 7 N， -N3， -CHO， -CF3， -OCF3， -R ， -OR ， -S(O)mR ， -NR R ， -NR S(O)mR ， -OR OR ， -OR NR R ， -N(R7) R 9OR 7， -N(R 7)R 9NR 7R 7， -NR 7C(O)R 7， -C(O)R 7， -C(O)OR 7， -C(O)NR 7R 7， -OC(O)R 7， -OC(O) 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 8 7 8 7 7 OR ， -OC(O)NR R ， NR C(O)R ， -NR C(O)OR ， -NR C(O)NR R ， -R OR ， -R NR R ， -R 8S(O) 7 -R8C(O)R7， -R8C(O)OR7， -R8C(O)NR7R7， -R8OC(O)R7， -R8OC(O)OR7， -R8OC(O)NR7R7， -R8NR7C(O) mR ， R7， -R8NR7C(O)OR7 或 -R8NR7C(O)NR7R7 和 YR10 ； 和 21
R 选自 H， -NO2， -CN， -N3， -CHO， -CF3， -OCF3， -R7， -OR7， -S(O)mR7， -NR7R7， -NR7S(O) 7 -OR 9 OR 7 ，-OR 9 NR 7 R 7 ，-N(R 7 )R 9 OR 7 ，-N(R 7 )R 9 NR 7 R 7 ，-NR 7 C(O)R 7 ，-C(O)R 7 ，-C(O) mR ， OR7， -C(O)NR7R7， -OC(O)R7， -OC(O)OR7， -OC(O)NR7R7， NR7C(O)R7， -NR7C(O)OR7， -NR7C(O) NR 7R 7， -R 8OR 7， -R 8NR 7R 7， -R 8S(O) mR 7， -R 8C(O)R 7， -R 8C(O)OR 7， -R 8C(O)NR 7R 7， -R 8OC(O) R7， -R8OC(O)OR7， -R8OC(O)NR7R7， -R8NR7C(O)R7， -R8NR7C(O)OR7 或 -R8NR7C(O)NR7R7 和 YR10 ； 其 7-10 中 R 如上定义。
术语 “双环芳基环或杂芳基环” 是指下式的环骨架
或
符号是 指 包 含 1-3 个 杂 原 子 的 5-7 元 杂 芳 基 环， 所 述 杂 原 子 选 自 N、 O 或 S。 术 语 “Het”是 指 包 含 1-2 个 氮 原 子 的 6 元 杂 芳 基 环。 每 个 双 环 芳 基 环 或 双 环 杂 芳 基 环 任选被选自下列的取代基取代 ： -J， -NO2， -CN， -N3， -CHO， -CF3， -OCF3， -R7， -OR7， -S(O) 7 7 7 7 7 9 7 9 7 7 7 9 7 7 9 7 7 7 7 -NR R ， -NR S(O)mR ， -OR OR ， -OR NR R ， -N(R )R OR ， -N(R )R NR R ， -NR C(O)R ， -C(O) mR ， 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 R， -C(O)OR ， -C(O)NR R ， -OC(O)R ， -OC(O)OR ， -OC(O)NR R ， NR C(O)R ， -NR 7C(O) OR 7 ，-NR 7 C(O)NR 7 R 7 ，-R 8 OR 7 ，-R 8 NR 7 R 7 ，-R 8 S(O) m R 7 ，-R 8 C(O)R 7 ，-R 8 C(O)OR 7 ，-R 8 C(O) NR7R7， -R8OC(O)R7， -R8OC(O)OR7， -R8OC(O)NR7R7， -R8NR7C(O)R7， -R8NR7C(O)OR7， -R8NR7C(O) NR7R7， -YR8R10， -YR8NR7R7 和 -YR10。
本文使用的术语 “药学可接受的载体” 包括药学可接受的稀释剂和赋形剂。
本文使用的术语 “个体” 、 “受试者” 或 “患者” 可互换地使用， 是指任何动物， 包括 哺乳动物， 优选小鼠， 大鼠， 其它啮齿类， 兔子， 狗， 猫， 猪， 牛， 羊， 马或灵长类， 最优选人。
按照示例性的实施方案， 本发明提供了式 A 的化合物 ：
和其药学可接受的盐 ； 其中 R1-R10、 J、 m、 W、 X、 Y 和 Z 如以上所定义 1 R 的合适例子包括但不局限于 ： 噻吩基 (thienyl)， 呋喃基， 吲哚基， 吡咯基， 噻吩吡 基 (thiophenyl)， 苯并呋喃基， 苯并噻吩基， 喹啉基， 异喹啉基， 咪唑基， 噻唑基， 唑基， 啶基， 吡咯烷基， 氧杂环戊烷基 (oxolanyl)， 硫杂环戊烷基， 哌啶基， 哌嗪基， 噻唑基， 三唑 基， 吡唑基， 吡嗪基， 哒嗪基， 嘧啶基和吗啉基。可以在任何可接受的位置对吡唑并 [1， 5-a] 1 嘧啶环骨架进行杂环或杂芳基环的取代。按照一个实施方案， R 是 4- 吡啶基或 4- 吗啉 基， 任选被一个至四个选自下列的取代基取代 ： -J， -NO2， -CN， -N3， -CHO， -CF3， -OCF3， -R7， -O 7 7 7 7 7 7 9 7 9 7 7 7 9 7 7 9 7 7 7 R， -S(O)mR ， -NR R ， -NR S(O)mR ， -OR OR ， -OR NR R ， -N(R )R OR ， -N(R )R NR R ， -NR C(O) 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 R， -C(O)R ， -C(O)OR ， -C(O)NR R ， -OC(O)R ， -OC(O)OR ， -OC(O)NR R ， NR C(O)R ， -NR7C(O) OR 7 ，-NR 7 C(O)NR 7 R 7 ，-R 8 OR 7 ，-R 8 NR 7 R 7 ，-R 8 S(O) m R 7 ，-R 8 C(O)R 7 ，-R 8 C(O)OR 7 ，-R 8 C(O) NR7R7， -R8OC(O)R7， -R8OC(O)OR7， -R8OC(O)NR7R7， -R8NR7C(O)R7， -R8NR7C(O)OR7， -R8NR7C(O)NR7R 7 ， -OPO(OR7)2， -YR8R10， -YR8NR7R7 和 -YR10。
R2 的合适例子包括但不局限于 ： 卤素取代的苯基， C1-C6 烷基磺酰氨基取代的苯 基， 氨基甲酸酯基取代的苯基， C1-C6 烷氧基取代的苯基氨基甲酸酯基， 苄腈， 羟基取代的苄 腈， C1-C6 烷氧基取代的苄腈， 羟基苯基 ( 苯酚 )， C1-C6 烷基取代的羟基苯基 ( 苯酚 )， 卤素取 代的羟基苯基 ( 苯酚 )， C1-C6 烷氧基苯基， 卤素取代的 C1-C6 烷氧基苯基， 羟基吡啶基， C1-C6 烷氧基吡啶基， 氨基苯基 ( 苯胺 )， 卤素取代的氨基苯基 ( 苯胺 )， 羟基取代的氨基苯基 ( 苯 胺 )， 甲酰胺取代的苯基， 羟基取代的苯甲酰胺， C1-C6 烷氧基取代的苯甲酰胺， C1-C6 烷氧基 取代的氨基苯基 ( 苯胺 )， 脲取代的苯基， 苯甲酰氨基， C1-C6 烷基取代的苯甲酰氨基， 卤素取 代的苯甲酰氨基， 吲唑基， C1-C6 烷基取代的吲唑基， 卤素取代的吲唑基， 卤代 C1-C6 烷基取代 的吲唑基， 全氟代 C1-C6 烷基取代的吲唑基， 苯并咪唑基 (benzamidazolyl)， 卤素取代的苯 并咪唑基 (benzamidazolyl)， 氧代 - 二氢 - 苯并咪唑基 (benzamidazolyl)， 二氢 - 吡咯烷基 (pyrrolodinyl)， 取代的二氢 - 吡咯烷基 (pyrrolodinyl)， 二氢 - 吲哚基， 取代的二氢 - 吲 哚基和 二唑基取代的苯基。R2 的其它合适例子包括但不局限于 ： 吲哚基， 苯并三唑基， 羟 唑酮基。可以在任何可接受的位置对吡唑并 吲哚基 (oxindolyl)， 苯并噻唑酮基和苯并[1， 5-a] 嘧啶环骨架进行单环芳基环和双环杂芳基环的取代。
按照一个实施方案， R2 是下式的芳基环或双环芳基环
其中 是指 5-7 元杂芳基环， 所述环包含 1-3 个选自 N、 O 或 S 的杂原子， 并且所述环任选被一个至四个选自下列的取代基取代 ： -J， -NO2， -CN， -N3， -CHO， -CF3， -OCF3， -R7， -OR7 ， -S(O)mR7， -NR7R7， -NR7S(O)mR7， -OR9OR7， -OR9NR7R7， -N(R7)R9OR7， -N(R7)R9NR7R7， -NR7C(O) R7， -C(O)R7， -C(O)OR7， -C(O)NR7R7， -OC(O)R7， -OC(O)OR7， -OC(O)NR7R7， NR7C(O)R7， -NR7C(O) OR 7 ，-NR 7 C(O)NR 7 R 7 ，-R 8 OR 7 ，-R 8 NR 7 R 7 ，-R 8 S(O) m R 7 ，-R 8 C(O)R 7 ，-R 8 C(O)OR 7 ，-R 8 C(O) NR7R7， -R8OC(O)R7， -R8OC(O)OR7， -R8OC(O)NR7R7， -R8NR7C(O)R7， -R8NR7C(O)OR7， -R8NR7C(O) NR7R7， -YR8R10， -YR8NR7R7 和 -YR10。
按 照 单 独 的 实 施 方 案， R2 是 苯 基 环 或 吲 唑 基 环， 任选被一个至四个选 自 下 列 的 取 代 基 取 代： -J， -NO2， -CN， -N3， -CHO， -CF3， -OCF3， -R7， -OR7， -S(O) 7 7 7 7 7 9 7 9 7 7 7 9 7 7 9 7 7 7 7 -NR R ， -NR S(O)mR ， -OR OR ， -OR NR R ， -N(R )R OR ， -N(R )R NR R ， -NR C(O)R ， -C(O) mR ， 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 R， -C(O)OR ， -C(O)NR R ， -OC(O)R ， -OC(O)OR ， -OC(O)NR R ， NR C(O)R ， -NR 7C(O) OR 7 ，-NR 7 C(O)NR 7 R 7 ，-R 8 OR 7 ，-R 8 NR 7 R 7 ，-R 8 S(O) m R 7 ，-R 8 C(O)R 7 ，-R 8 C(O)OR 7 ，-R 8 C(O) NR7R7， -R8OC(O)R7， -R8OC(O)OR7， -R8OC(O)NR7R7， -R8NR7C(O)R7， -R8NR7C(O)OR7， -R8NR7C(O) NR7R7， -YR8R10， -YR8NR7R7 和 -YR10。
按照单独的实施方案， R2 选自 ： 卤素取代的苯基， C1-C6 烷基磺酰氨基取代的苯 基， 氨基甲酸酯基取代的苯基， C1-C6 烷氧基取代的苯基氨基甲酸酯基， 苄腈， 羟基取代的苄 腈， C1-C6 烷氧基取代的苄腈， 羟基苯基， C1-C6 烷基取代的羟基苯基， 卤素取代的羟基苯基， C1-C6 烷氧基苯基， 卤素取代的 C1-C6 烷氧基苯基， 羟基吡啶基， C1-C6 烷氧基吡啶基， 氨基 苯基， 卤素取代的氨基苯基， 羟基取代的氨基苯基， 甲酰胺取代的苯基， 羟基取代的苯甲酰 胺， C1-C6 烷氧基取代的苯甲酰胺， C1-C6 烷氧基取代的氨基苯基， 脲取代的苯基， 苯甲酰氨 基， C1-C6 烷基取代的苯甲酰氨基， 卤素取代的苯甲酰氨基， 吲唑基， C1-C6 烷基取代的吲唑 基， 卤素取代的吲唑基， 卤代 C1-C6 烷基取代的吲唑基， 全氟代 C1-C6 烷基取代的吲唑基， 苯 i 并咪唑基 (benzamidazolyl)， 卤素取代的苯并咪唑基 (benzam dazolyl)， 二氢 - 吡咯烷基 (pyrrolodinyl)， 取代的二氢 - 吡咯烷基 (pyrrolodinyl)， 二氢 - 吲哚基， 取代的二氢 - 吲 哚基和
二唑基取代的苯基。 R6 的合适例子包括但不局限于选自下列的桥联双环杂环 ：在氮上任选被 R20 取代， 在一个或多个碳上任选被 R21 取代， 其中 20 7 7 7 7 10
R 选 自 H， -C(O)OR ， -C(O)NR R ， -C(O)R ， -C(O)R ， -S(O)mR7， 1-6 个 碳 原 子 的 烷基， 1-8 个碳原子的支链烷基， 3-10 个碳的环烷基环， 芳基环， 5-7 元杂环和 5-10 元杂 芳基环， 每个杂环或杂芳基环包含 1-3 个选自 N、 O 或 S 的杂原子， 每个 1-6 个碳原子的 烷基、 1-8 个碳原子的支链烷基、 芳基环、 杂环和杂芳基环任选被一个至四个选自下列的 取代基取代 ： -J， -NO2， -CN， -N3， -CHO， -CF3， -OCF3， -R7， -OR7， -S(O)mR7， -NR7R7， -NR7S(O) 7 -OR 9 OR 7 ，-OR 9 NR 7 R 7 ，-N(R 7 )R 9 OR 7 ，-N(R 7 )R 9 NR 7 R 7 ，-NR 7 C(O)R 7 ，-C(O)R 7 ，-C(O) mR ， OR7， -C(O)NR7R7， -OC(O)R7， -OC(O)OR7， -OC(O)NR7R7， NR7C(O)R7， -NR7C(O)OR7， -NR7C(O) NR 7R 7， -R 8OR 7， -R 8NR 7R 7， -R 8S(O) mR 7， -R 8C(O)R 7， -R 8C(O)OR 7， -R 8C(O)NR 7R 7， -R 8OC(O)
R7， -R8OC(O)OR7， -R8OC(O)NR7R7， -R8NR7C(O)R7， -R8NR7C(O)OR7 或 -R8NR7C(O)NR7R7 和 YR10 ； 和 21 7 7 7 7 7 7
R 选自 H， -NO2， -CN， -N3， -CHO， -CF3， -OCF3， -R ， -OR ， -S(O)mR ， -NR R ， -NR S(O) 7 9 7 9 7 7 7 9 7 7 9 7 7 7 7 7 -OR OR ，-OR NR R ，-N(R )R OR ，-N(R )R NR R ，-NR C(O)R ，-C(O)R ，-C(O) mR ， 7 OR ， -C(O)NR7R7， -OC(O)R7， -OC(O)OR7， -OC(O)NR7R7， NR7C(O)R7， -NR7C(O)OR7， -NR7C(O) NR 7R 7， -R 8OR 7， -R 8NR 7R 7， -R 8S(O) mR 7， -R 8C(O)R 7， -R 8C(O)OR 7， -R 8C(O)NR 7R 7， -R 8OC(O) R7， -R8OC(O)OR7， -R8OC(O)NR7R7， -R8NR7C(O)R7， -R8NR7C(O)OR7 或 -R8NR7C(O)NR7R7 和 YR10 ； 其 7-10 中 R 如上定义。
R6 可以在许多可接受的位置通过碳 ( 称为碳连接的 ) 直接与吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 6 环骨架键合。R 也可以在许多可接受的位置间接地与吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶环骨架键合， 使 6 3 4 5 用 X-W-R 定义的间隔基团连接在一起。按照一个实施方案， R、 R 和 R 中的至少一个各自 6 3 4 5 独立地选自碳连接的 R 。按照单独的实施方案， R、 R 和 R 中的至少一个各自独立地选自 6 X-W-R 。
按照一个实施方案， R5 是碳 - 连接的 R6， 并且包括选自下列的桥联双环杂环 ：
在氮上任选被 R20 取代， 在一个或多个碳上任选被 R21 取代。
按照单独的实施方案， R5 是 X-W-R6， 其中 R6 包括被选自下列的桥联双环杂环取代 的芳基环或杂芳基环 ：
在 氮 上 任 选 被 R20 取 代， 在 一 个 或 多 个 碳 上 任 选 被 R21 取 代， X 是芳基或杂芳 基， 各自进一步任选被一个至四个选自下列的取代基取代 ： -J， -NO2， -CN， -N3， -CHO， -CF3 7 7 7 7 7 7 7 9 7 9 7 7 7 9 7 ， -OCF3， -R ， -OR ， -S(O)mR ， -NR R ， -NR S(O)mR ， -OR OR ， -OR NR R ， -N(R )R OR ， -N(R7) R9NR7R7， -NR7C(O)R7， -C(O)R7， -C(O)OR7， -C(O)NR7R7， -OC(O)R7， -OC(O)OR7， -OC(O)NR7R7，
NR7C(O)R7， -NR7C(O)OR7， -NR7C(O)NR7R7， -R8OR7， -R8NR7R7， -R8S(O)mR7， -R8C(O)R7， -R8C(O) OR7， -R8C(O)NR7R7， -R8OC(O)R7， -R8OC(O)OR7， -R8OC(O)NR7R7， -R8NR7C(O)R7， -R8NR7C(O)OR7 或 -R8NR7C(O)NR7R7 和 YR10， W 是键。
按照单独的实施方案， R5 是 X-W-R6， 其中 R6 包括选自下列的桥联双环杂环 ：
在 氮 上 任 选 被 R20 取 代， 在 一 个 或 多 个 碳 上 任 选 被 R21 取 代， X 是芳基或杂芳 基， 各自进一步任选被一个至四个选自下列的取代基取代 ： -J， -NO2， -CN， -N3， -CHO， -CF3 7 7 7 7 7 7 7 9 7 9 7 7 7 9 7 ， -OCF3， -R ， -OR ， -S(O)mR ， -NR R ， -NR S(O)mR ， -OR OR ， -OR NR R ， -N(R )R OR ， -N(R7) R9NR7R7， -NR7C(O)R7， -C(O)R7， -C(O)OR7， -C(O)NR7R7， -OC(O)R7， -OC(O)OR7， -OC(O)NR7R7， NR7C(O)R7， -NR7C(O)OR7， -NR7C(O)NR7R7， -R8OR7， -R8NR7R7， -R8S(O)mR7， -R8C(O)R7， -R8C(O) OR7， -R8C(O)NR7R7， -R8OC(O)R7， -R8OC(O)OR7， -R8OC(O)NR7R7， -R8NR7C(O)R7， -R8NR7C(O)OR7 或 -R8NR7C(O)NR7R7 和 YR10， W 是 ZN R7 或 NR7Z。
按照单独的实施方案， R6 是包含 1-3 个选自 N、 O 和 S 的杂原子的双环螺杂环， 并 7 且任选被一个至四个选自下列的取代基取代 ： -J， -NO2， -CN， -N3， -CHO， -CF3， -OCF3， -R ， -OR 7 7 7 7 7 7 9 7 9 7 7 7 9 7 7 9 7 7 7 ， -S(O)mR ， -NR R ， -NR S(O)mR ， -OR OR ， -OR NR R ， -N(R )R OR ， -N(R )R NR R ， -NR C(O) 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 R， -C(O)R ， -C(O)OR ， -C(O)NR R ， -OC(O)R ， -OC(O)OR ， -OC(O)NR R ， NR C(O)R ， -NR7C(O) OR 7 ，-NR 7 C(O)NR 7 R 7 ，-R 8 OR 7 ，-R 8 NR 7 R 7 ，-R 8 S(O) m R 7 ，-R 8 C(O)R 7 ，-R 8 C(O)OR 7 ，-R 8 C(O) NR7R7， -R8OC(O)R7， -R8OC(O)OR7， -R8OC(O)NR7R7， -R8NR7C(O)R7， -R8NR7C(O)OR7 或 -R8NR7C(O) NR7R7 和 YR10。
本发明的化合物可以用下列制备 ： (a) 可商购的起始原料， (b) 可以按照文献中描 述的方法制备的已知的起始原料， 或 (c) 在本文反应路线和试验方法中描述的新中间体。 反应是在适合于所使用的试剂和原料并且适合于实现转化的溶剂中进行的。 有机合成领域 技术人员可以理解， 分子上存在的各种官能团必须与所建议的化学变化一致。这需要判断 合成步骤的顺序。
本发明的化合物可以按照实施例和反应路线 1 至 5 中说明的方法来制备 ：
反应路线 1
参照反应路线 1， 式 1 的酮 ( 任选被 R3、 R4 和 R5 取代 ) 与 N， N- 二烷基甲酰胺的乙 缩醛或 N， N- 二烷基乙酰胺的乙缩醛的反应在惰性溶剂中进行， 或在没有溶剂的情况下进 行， 提供烯氨酮， 即式 2 的 3- 二烷基氨基 -2- 丙烯 -1- 酮。在弱酸例如冰醋酸中， 或在惰性 1 2 溶剂例如甲苯、 乙腈或二甲氧基乙烷中， 式 8 的取代的 3- 氨基吡唑 ( 其中 R 和 R 如上面所 定义， 或是氢 ) 与适当取代的 3- 二烷基氨基 -2- 丙烯 -1- 酮进行反应几个小时 ( 在回流温 度下 )， 或在没有溶剂的情况下， 在 50-150℃进行反应， 提供目标式 3a 和 3b 化合物。在某
些情况下， 按照有机合成领域技术人员已知的方法， 本领域技术人员可以对式 3a 和 3b 的化 合物进行化学修饰， 提供另外的本发明的化合物。例如， 当式 3a 和 3b 化合物中的任何 R3、 R4 或 R5 是卤素或卤代芳基等时， 那么钯催化的 Suzuki 或 Buchwald 偶合反应提供另外的本 发明的化合物。此外， 当式 3a 和 3b 化合物中的任何 R3、 R4 或 R5 是 2- 溴吡啶基部分时， 在 从 50-150℃的高温下， 在 DMSO 或其它极性非质子溶剂中， 在叔胺碱例如 Hunig′ s 碱或氢 化钠等的存在下， 这种化合物与胺、 醇或硫醇进行反应， 提供本发明的化合物。
本发明的化合物还可以按照反应路线 2 所示途径来合成。由此， 在弱酸例如冰醋 酸中， 或在惰性溶剂例如甲苯、 乙腈或二甲氧基乙烷中， 式 2 的烯氨酮可以与式 8a 的氨基吡 唑化合物反应几个小时 ( 在回流温度下 )， 或在没有溶剂的情况下， 在 50-150℃进行反应， 提供式 3c 和 3d 化合物中的一个或两个化合物。可以色谱分离式 3c 和 3d 的化合物， 或通 过重结晶分离， 并且卤化得到相应的卤代吡唑衍生物， 使用 N- 卤代琥珀酰亚胺， 在室温至 50℃， 在氯化烃溶剂中， 得到式 3e 或 3f 化合物中的一个或两个化合物。或者， 可以在此条 件下， 将式 3c 和 3d 化合物的混合物卤化， 随后分离式 3e 或 3f 的化合物。然后式 3e 或 3f 的卤代吡唑化合物可以进行与芳基或杂芳基硼酸或相应的硼酸酯的钯催化的 Suzuki 偶合 反应， 提供本发明的化合物。
反应路线 2
取 代 的 3- 二 甲 基 氨 基 -1-(3- 杂 芳 基 )-2- 丙 烯 -1- 酮 描 述 在 美 国 专 利 US4,281,000 和 US 4,521,422 中， 3- 二烷基氨基 -1- 苯基 -2- 丙烯 -1- 酮公开在美国专利 US 4,178,449 和 US 4,236,005 中。各种 3- 氨基 -4- 吡唑公开在美国专利 US 4,236,005 ； US 4,281,000 ； US 4,521,422 ； US 4,626,538 ； US 4,654347 ； 和 US 4,900,836 中。 通 过 3- 氨基吡唑和取代的 3- 氨基吡唑与 1， 3- 二羰基化合物的缩合， 制备吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 如下列中所描述 ： J.Med.Chem.， 18， 645(1974) ； J.Med.Chem.18， 460(1975) ； J.Med.Chem.， 20， 386(1977) ； Synthesis， 673(1982)， 和其中包含的参考文献。
式 8 的其它氨基吡唑中间体化合物可以按照反应路线 3 所示途径制备。参照反应 路线 3， 式 5 的取代的乙腈化合物 ( 其中 R2 如以上所定义， 或是氢 ) 与式 4 的取代的酯化合 物的缩合反应， 可以在碱例如但不局限于乙醇钠的存在下、 在合适溶剂例如乙醇中进行， 提 供式 6 的中间体化合物。随后， 可以在合适溶剂例如乙醇中， 使式 6 的中间体化合物与水合 1 2 肼反应， 提供式 8 的氨基吡唑化合物， 其中 R 和 R 如上定义。对于某些取代的式 6 的中间体化合物， 首先必须在高温下 ( 典型地在回流条件下 ) 与三氯氧磷反应， 提供式 7 的中间体 化合物。通过随后在合适溶剂例如乙醇中与水合肼的反应， 式 7 的中间体化合物可以转变 为取代的式 8 的氨基吡唑化合物。式 4 的取代的酯化合物和式 5 的取代的乙腈化合物可以 从商业渠道获得， 或本领域技术人员利用许多文献方法而容易地制备。式 8 的氨基吡唑化 合物还可以用另一个途径制备， 由式 15 的醛化合物起始， 如反应路线 3 所示。在这种另一 个途径的第一个步骤中， 醛化合物 15( 可商购或可以利用已知的方法制备 ) 典型地在室温 下与式 16 的膦酸酯化合物 ( 可以按照 Tet.Lett.， 1988， 39， 1717-1720 的方法制备 ) 反应， 该反应在合适溶剂例如四氢呋喃中进行， 使用合适的碱例如但不局限于碳酸铯， 提供式 17 的中间体化合物。 随后典型地在 80℃， 在氯仿、 三氯氧磷等和二甲基甲酰胺的混合物中加热 式 17 的中间体化合物， 得到相应的取代的 3- 氯丙烯醛。在合适溶剂例如二甲基甲酰胺中， 典型地在室温下， 用羟胺处理粗品 3- 氯丙烯醛， 提供相应的 3- 氯丙烯醛肟， 然后典型地在 室温下用合适的脱水剂 ( 例如但不局限于三氯氧磷 ) 对其进行处理， 得到相应的 3- 氯丙烯 腈。通过随后在合适溶剂例如乙醇中与水合肼的反应， 中间体 3- 氯丙烯腈可以转变为式 8 的目标取代的氨基吡唑化合物。
反应路线 3
参照反应路线 4， 本发明的化合物还可通过式 8 的目标氨基吡唑化合物与烷氧基 亚甲基丙二酸酯的缩合来获得， 该缩合在弱酸例如乙酸中、 在高温 ( 典型地在回流条件下 ) 下进行， 提供式 9 的二氢吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶衍生物化合物。式 9 化合物的酯官能团的水 解 ( 通过碱水溶液例如氢氧化钠水溶液介导 )， 提供式 10 的嘧啶酮化合物， 然后将其在高温 下脱羧基， 形成式 11 的化合物。式 11 的嘧啶酮化合物转化为相应的式 12 的卤代嘧啶化合 物， 是用三氯氧磷或类似的卤化剂、 在高温下、 在胺碱例如 N， N- 二乙基苯胺的存在下进行 的。在过渡金属催化剂的存在下， 式 12 的卤代嘧啶化合物与 M-X-W-R6( 其中 M 是氢、 硼酸、 硼酸酯、 锡烷或硅烷 ) 进行反应， 然后得到本发明的式 13 的化合物， 可以按照本领域技术人 6 员已知的方法进一步将其官能化。通过与 M-X-W-R ( 其中 M 是金属， 包括但不局限于锌、 锂 和镁 ) 的反应， 式 12 的卤代嘧啶化合物可以类似地转变为本发明的式 13 的化合物。在其 2 中 R 是甲氧基苯基部分的化合物的情况下， 通过在高温下与盐酸吡啶的反应， 或与三溴化 硼反应， 提供相应的苯酚 ( 式 14 的化合物， R2 ＝ PhOH)。
反应路线 4
参照反应路线 5， 一些本发明的化合物 ( 其中 R6 是螺双环部分 ) 可由式 16 的酮 - 缩 酮化合物 ( 由商购的式 15 的甲酯化合物一步制备 ) 起始来获得 [D.Tanner， P.Somfai， Syn. Commun.， 16(12)， 1517-1522(1986)]。式 16 的甲基酮化合物转化为式 17 的烯氨酮化合物， 是在惰性溶剂中或在没有溶剂的情况下、 在 50-100℃的温度下， 通过与 N， N- 二烷基甲酰胺 的乙缩醛或 N， N- 二烷基乙酰胺的乙缩醛的反应来进行的。在弱酸例如冰醋酸中， 或在惰性 溶剂例如甲苯、 乙腈或二甲氧基乙烷中， 在回流温度下 ( 几个小时 )， 或在没有溶剂的情况 1 2 下 ( 在 50-150℃ )， 式 8 的取代的 3- 氨基吡唑化合物 ( 其中 R 和 R 如上定义， 或是氢 ) 与
式 17 的烯氨酮化合物进行反应， 产生目标式 18 的缩酮化合物。在酸性条件下， 例如乙酸、 三氟乙酸、 对甲苯磺酸或樟脑磺酸水溶液， 在室温至 100℃， 式 18 的缩酮化合物水解， 而后 得到的二醇在酸性条件下与碳环和杂环酮反应， 提供本发明的式 19 化合物。
反应路线 5
利用本发明方法制备的式 A 的示例性化合物包括下列化合物 ： 3-(7-{6-[(1- 氮杂 双 环 [2.2.2] 辛 -4- 基 甲 基 ) 氨 基 ] 吡 啶 -3- 基 }-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -3- 基 ) 苯酚， 3-(7-{6-[(3S)-1- 氮杂双环 [2.2.2] 辛 -3- 基氨基 ] 吡啶 -3- 基 }-2- 吡 啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 苯酚， 3-(7-{6-[(3R)-1- 氮杂双环 [2.2.2] 辛 -3- 基 氨基 ] 吡啶 -3- 基 }-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 苯酚， (3R)-N-{4-[3-(3- 甲 氧 基 苯 基 )-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -7- 基 ] 吡 啶 -2- 基 } 奎 宁 环 -3- 胺， (3R)-N-{5-[3-(4- 氯 -3- 甲氧基苯基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 吡
啶 -2- 基 } 奎宁环 -3- 胺， 3-{7-[(1- 氮杂双环 [2.2.2] 辛 -4- 基甲基 ) 氨基 ]-2- 吡啶 -4- 基 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 } 苯酚， 3-[3-(3- 甲氧基苯基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ]-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯， 3-[3-(3- 羟基苯基 )-2- 吡啶 -4- 基 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ]-8- 氮杂双环 [3.2.1]- 辛烷 -8- 羧酸乙酯， 3-[7-(8- 氮杂双 环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ] 苯酚， 3-[3-(4- 氯 -3- 甲 氧基苯基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ]-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧 酸乙酯， 3-[3-(4- 氯 -3- 羟基苯基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ]-8- 氮杂 双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯， 5-[7-(8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -3- 基 ]-2- 氯 苯 酚， 5-[7-(8- 乙 酰 基 -8- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ]-2- 氯苯酚， 2- 氯 -5-{7-[8-( 甲磺 酰基 )-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 ]-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 } 苯酚， 5-[7-(8- 乙 酰 基 -8- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -3- 基 ]-2- 氯苯基乙酸酯， 7-(8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-3-(4- 氯 -3- 甲氧基苯 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 3-(4- 氯 -3- 甲氧基苯基 )-7-(8- 乙基 -8- 氮杂 双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 2- 氯 -5-[7-(8- 乙基 -8- 氮 杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ] 苯酚， 7-(8- 氮杂 双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-3-(3- 甲氧基苯基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 7-(8- 乙 基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 4-[7-(8- 乙基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ] 吡啶 -2- 酚， 4-[7-(8- 乙基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2- 吡啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -3- 基 ] 苯 胺， 1-{4-[7-(8- 乙 基 -8- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -3- 基 ] 苯 基 } 脲， 3-(3- 甲 氧 基 苯 基 )-7-[4-(8- 甲基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 苯基 ]-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧 啶， 3-{7-[4-(8- 甲 基 -3， 8- 二 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 苯 基 ]-2- 吡 啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 } 苯酚， 3-(4- 氯 -3- 甲氧基苯基 )-7-[4-(8- 甲基 -3， 8- 二 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 苯 基 ]-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶， 2- 氯 -5-{7-[4-(8- 甲基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 苯基 ]-2- 吡啶 -4- 基吡唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -3- 基 } 苯 酚， 7-{4-[(1S， 4S)-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯 基 }-3-(3- 甲氧基苯基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 3-(7-{4-[(1S， 4S)-2， 5- 二 氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯基 }-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 苯酚， 3-(7-{4-[(1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯基 }-2- 吡啶 -4- 基吡 唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 苯酚， 3-(4- 氯 -3- 甲氧基苯基 )-7-{4-[(1S， 4S)-2， 5- 二氮杂 双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯基 }-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 7-{4-[(1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯基 }-3-(4- 氟 -3- 甲氧基苯基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶， 5-(7-{4-[(1S， 4S)-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯 基 }-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -3- 基 )-2- 氟 苯 酚， 3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-7-{6-[(1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧 啶， 3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-7-{4-[(1S， 4S)-5- 甲 基 -2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯基 }-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 3-(3- 甲氧基苯基 )-7-{4-[(1S，4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1]- 庚 -2- 基 ] 苯基 }-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧 啶， 3-(4- 氟 -3- 甲 氧 基 苯 基 )-7-{4-[(1S， 4S)-5- 甲 基 -2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯基 }-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 5-(7-{4-[(1S， 4S)-5- 乙基 -2， 5- 二 氮杂双环 [2.2.1]- 庚 -2- 基 ] 苯基 }-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 )-2- 氟 苯酚， 5-(7-{4-[(1S， 4S)-5- 乙酰基 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯基 }-2- 吡 啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 )-2- 氟苯酚， 7-{6-[(1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-3-(7- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧 啶， 3-(7- 氯 -1H- 吲 唑 -4- 基 )-7-{6-[(1S， 4S)-5- 甲 基 -2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 3-(7- 氟 -1H- 吲 唑 -4- 基 )-7-{6-[(1S， 4S)-5- 甲 基 -2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 吡 啶 -3- 基 }-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 3-(7-{6-[(1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂 双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 苯甲 酰 胺， 7-{4-[(1S， 4S)-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-2- 甲 基 苯 基 }-3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-7-{2- 甲基 -4-[(1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯基 }-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧 啶， 7-{2-[(1S， 4S)-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-4- 氟 苯 基 }-3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 7-{4- 氟 -2-[(1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮 杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯基 }-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧 啶， (1S， 4S)-5-{2-[3-(4- 氯 -3- 甲 氧 基 苯 基 )-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -7- 基 ]-5- 氟苯基 }-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯， 3-(4- 氯 -3- 甲氧 基苯基 )-7-{2-[(1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-4- 氟苯基 }-2- 吡啶 -4- 基 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 3-(4- 氯 -3- 甲氧基苯基 )-7-{4- 氟 -2-[(1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二 氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯基 }-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 7-{4-[(1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 -[2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯基 }-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 7-{4-[(1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-2- 氟苯基 }-3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 7-{2- 氟 -4-[(1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮 杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯基 }-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧 啶， 2- 氟 -5-(7-{4-[(1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯基 }-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -3- 基 ) 苯 酚， 3-(4- 氟 -3- 甲 氧 基 苯 基 )-7-{2- 甲 基 -4-[(1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯基 }-2- 吡啶 -4- 基吡唑 并 [1， 5-a] 嘧啶， 2- 氟 -5-(7-{2- 甲基 -4-[(1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯基 }-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 苯酚， 3-(7-{4-[(1S， 4S)-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-2- 甲 基 苯 基 }-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -3- 基 ) 苯酚， 3-(7-{2- 甲基 -4-[(1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯基 }-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 苯酚， 3-(7-{2- 氯 -4-[(1S， 4S)-2， 5- 二 氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯基 }-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 苯酚， 3-(7-{2- 氯 -4-[(1S， 4S)-5- 甲 基 -2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯 基 }-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -3- 基 ) 苯 酚， 7-{2- 氯 -4-[(1S， 4S)-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯 基 }-3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶，7-{2- 氯 -4-[(1S， 4S)-5- 甲 基 -2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯 基 }-3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶， 3-[3-(3- 羟 基 -4- 甲 基 苯 基 )-2- 吡 啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ]-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯， 5-[7-(8- 乙 基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ]-2- 氟苯 酚， 3-[3-(2， 3- 二 氟 苯 基 )-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -7- 基 ]-8- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯， 3-(3-{3-[( 甲磺酰基 ) 氨基 ]- 苯基 }-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 )-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯， {4-[7-(8- 乙基 -8- 氮杂 双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ] 苯基 } 氨基甲酸甲 酯， 4-[7-(8- 乙基 -8- 氮杂双环 [3.2.1]- 辛 -3- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧 啶 -3- 基 ]-2- 羟基苄腈， {4-[7-(8- 乙基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2- 吡啶 -4- 基 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ]-2- 甲氧基苯基 } 氨基甲酸叔丁酯， 4-[7-(8- 乙基 -8- 氮杂双 环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ]-2- 甲氧基苯胺， 2- 氨 基 -5-[7-(8- 乙 基 -8- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -3- 基 ] 苯酚， N-{4-[7-(8- 乙基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑 并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ]-2- 羟基苯基 } 甲酰胺， N-{4-[7-(8- 乙基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -3- 基 ]-2- 甲 氧 基 苯 基 } 甲 酰 胺， 3-[3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ]-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯， 7-(8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基 吡唑并 -[1， 5-a] 嘧啶， 3-[3-(7- 氯 -1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧 啶 -7- 基 ]-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯， 3-{2- 吡啶 -4- 基 -3-[7-( 三氟甲 基 )-1H- 吲唑 -4- 基 ] 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 }-8- 氮杂双环 [3.2.1]- 辛烷 -8- 羧酸 乙酯， 7-(8- 乙基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-3-(7- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡 啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 3-[3-(7- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧 啶 -7- 基 ]-8- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛 烷 -8- 羧 酸 乙 酯， 3-(7- 氯 -1H- 吲 唑 -4- 基 )-7-(8- 乙基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧 啶， 7-(8- 乙 基 -8- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2- 吡 啶 -4- 基 -3-[7-( 三 氟 甲 基 )-1H- 吲唑 -4- 基 ] 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 3-[3-(7- 氟 -1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -7- 基 ]-8- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛 烷 -8- 羧 酸 乙 酯， 3-(7- 氯 -6- 氟 -1H- 吲 唑 -4- 基 )-7-(8- 乙 基 -8- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2- 吡 啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 3-[3-(2- 氧代 -2， 3- 二氢 -1H- 苯并咪唑 -4- 基 )-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -7- 基 ]-8- 氮 杂 双 环 [3.2.1]- 辛 烷 -8- 羧 酸 乙 酯， 3-[3-(1H- 吲哚 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ]-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 烷 -8- 羧 酸 乙 酯， 3-[3-(1H- 吲 哚 -6- 基 )-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -7- 基 ]-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯， 3-[3-(2- 氧代 -2， 3- 二氢 -1H- 吡咯 并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ]-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 烷 -8- 羧 酸 乙 酯， 7-(8- 乙 基 -8- 氮 杂 双 环 -[3.2.1] 辛 -3- 基 )-3-(1H- 吲 哚 -6- 基 )-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶， 3-[3-(2- 氧 代 -2， 3- 二 氢 -1H- 吲 哚 -6- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ]-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧 酸乙酯， 2- 氯 -5-[7-(2， 2- 二甲基 -1， 3- 二氧戊环 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a]嘧 啶 -3- 基 ] 苯 酚， 7-(8- 乙 基 -8- 氮 杂 双 环 [3.2.1]- 辛 -3- 基 )-3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 3-(3-(3-(1， 3， 4二唑 -2- 基 ) 苯 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 )-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸 乙 酯， (1S， 4S)-5-{3- 氟 -4-[3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -7- 基 ] 苯基 }-2， 5- 二氮杂双环 -[2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯， 7-{4-[(1S， 4S)-2， 5- 二 氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-2- 氟苯基 }-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧 啶， 7-{2- 氟 -4-[(1S， 4S)-5- 甲 基 -2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯 基 }-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 7-{2- 氟 -4-[(1S， 4S)-5- 甲 基 -5- 氧 化 -2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯 基 }-3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 -[1， 5-a] 嘧 啶， (1S， 4S)-5-{3- 氯 -4-[3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡 啶 -4- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ]- 苯基 }-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸 叔 丁 酯， 7-[2- 氯 -4-((1S， 4S)-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )- 苯 基 ]-3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶二盐酸盐， 7-[2- 氯 -4-((1S， 4S)-5- 甲 基 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )- 苯基 ]-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基 - 吡 唑并 [1， 5-a] 嘧啶， (1S， 4S)-5-{3， 5- 二氟 -4-[3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑 并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 苯基 }-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯， 7-(4-((1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1]- 庚烷 -2- 基 )-2， 6- 二氟苯基 )-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2-( 吡 啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 7-{2， 6- 二氟 -4-[(1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯基 }-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， (1S， 4S)-5-{4-[3-(7- 氟 -1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -7- 基 ] 苯 基 }-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 羧 酸 叔 丁 酯， 7-[4-(2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )- 苯基 ]-3-(7- 氟 -1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 3-(7- 氟 -1H- 吲唑 -4- 基 )-7-{4-[(1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯基 }-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶盐酸盐， (1S， 4S)-5-{3- 氟 -4-[3-(7- 氟 -1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 苯基 }-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 羧 酸 叔 丁 酯， 7-{4-[(1S， 4S)-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-3-(7- 氟 -1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶， 3-(7- 氟 -1H- 吲 唑 -4- 基 )-7-{2- 氟 -4-[(1S， 4S)-5- 甲 基 -2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯 基 }-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶， (1S， 4S)-5-{3， 5- 二 氟 -4-[3-(7- 氟 -1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 苯基 }-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯， 7-{4-[(1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-2， 6- 二氟苯 基 }-3-(7- 氟 -1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶， 7-{2， 6- 二 氟 -4-[(1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯基 }-3-(7- 氟 -1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 3-[3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡 唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ]-8- 氮杂双环 [3.2.1]- 辛烷 -8- 羧酸乙酯， 2-{3-[3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ]-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -8- 基 } 乙醇， 3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-7-(8- 异丙基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2- 吡啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶， 3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-7-[8-( 甲 磺 酰 基 )-8- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛 -3- 基 ]-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 3-[3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -7- 基 ]-8- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛 烷 -8- 甲 酰 胺， 2-{3-[3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ]-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -8- 基 }-N， N- 二 甲 基 -2- 氧 代 乙 胺， {3-[3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -7- 基 ]-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -8- 基 } 乙腈， N- 乙基 -3-[3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡 啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ]-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酰胺， 7-(8- 乙酰 基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧 啶， 3-[3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -7- 基 ]-N， N- 二 甲 基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酰胺， (1S， 4S)-5-{[3-(4- 氯 -3- 甲氧基苯基 )-2- 吡 啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 甲基 }-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔 丁 酯， (1S， 4S)-5-{4-[3-(7- 氟 -1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯 基 }-2， 5- 二 氮 杂 双 环 -[2.2.1] 庚 烷 -2- 羧 酸 叔 丁 酯， (1S， 4S)-5-{3-[3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 苯基 }-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯， 7-{3-[(1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯 基 }-3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶， (1S， 4S)-5-{4-[3-(7- 氯 -1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -7- 基 ] 苯 基 }-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯， 3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-7-{3-[(1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯基 }-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 3-(7- 氯 -1H- 吲唑 -4- 基 )-7-{4-[(1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯 基 }-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， (2S)-2-({3-[3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ]-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -8- 基 } 羰基 ) 吡咯烷 -1- 羧酸叔 丁 酯， 3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-7-(8-L- 脯 氨 酰 基 -8- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2- 吡 啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 1-{3-[3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧 啶 -7- 基 ]-8- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛 -8- 基 } 丙 -2- 酮， 3-[3-(7- 氟 -1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ]-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧 酸乙酯， 7-{4-[(1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-2- 氟苯基 }-3-(3- 甲氧基苯 基 )-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶， 3-(7-{4-[(1S， 4S)-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -3- 基 ) 苯 酚， 3-(7-{2- 氟 -4-[(1S， 4S)-5- 甲 基 -2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯 基 }-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -3- 基 ) 苯 酚， 7-{4-[(1S， 4S)-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-2- 甲基苯基 }-3-(7- 氟 -1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧 啶， 3-(7- 氟 -1H- 吲 唑 -4- 基 )-7-{2- 甲 基 -4-[(1S， 4S)-5- 甲 基 -2， 5- 二 氮 杂 双 环 -[2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯基 }-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 7-(8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-3-(7- 氟 -1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶， {3-[3-(7- 氟 -1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ]-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -8- 基 } 乙腈， 3-(7- 氯 -1H- 吲唑 -4- 基 )-5-{4-[(1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯 基 }-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶， 3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-7-[6-(8- 甲 基 -3， 8- 二 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 吡 啶 -3- 基 ]-2- 吡 啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 3-(7- 氯 -1H- 吲唑 -4- 基 )-7-{4-[(1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯基 }-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 7-(1， 4- 二氧 杂 螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶， 3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-7-{4-[(1S， 4S)-5- 甲 基 -2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.2] 辛 -2- 基 ] 苯 基 }-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶， 7-{4-[(1S， 4S)-2， 5- 二 氮 杂 双 环 -[2.2.2] 辛 -2- 基 ] 苯基 }-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 7-{2-[(1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-4， 6- 二氟苯基 }-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶， 5-[(1S， 4S)-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-2-[3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ]-N， N- 二 甲 苯 胺， 7-{2， 4- 二 氟 -6-[(1S， 4S)-5- 甲 基 -2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯 基 }-3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶， 2-[3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ]-N， N- 二甲基 -5-[(1S， 4S)-5- 甲 基 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯胺， 7-{ 顺式 -4-[(1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 环己基 }-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-7-[ 顺式 -4-(3- 氧杂 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 环己基 ]-2- 吡 啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-7-[ 反式 -4-(3- 氧杂 -8- 氮杂双环 [3.2.1]- 辛 -8- 基 ) 环 己 基 ]-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶， 3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-7-[ 顺式 -4-(8- 氧杂 -3- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 环己基 ]-2- 吡啶 -4- 基 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-7-[ 反式 -4-(8- 氧杂 -3- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 环 己 基 ]-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶， 3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-7-{ 顺 式 -4-[(1S， 4S)-2- 氧杂 -5- 氮杂双环 [2.2.1] 庚 -5- 基 ] 环己基 }-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-7-{ 反式 -4-[(1S， 4S)-2- 氧杂 -5- 氮杂双环 [2.2.1] 庚 -5- 基 ] 环己基 }-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 7-{ 反式 -4-[(1S， 4S)-2， 5- 二氮 杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 环己基 }-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧 啶， 7-{4-[(1S， 4S)-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-3-( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 }-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 7-{4-[(1S， 4S)-2， 5- 二氮 杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-1- 萘基 }-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧 啶， 3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-7-{4-[(1S， 4S)-5- 甲 基 -2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-3-( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 }-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶， 3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-7-{4-[(1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-1- 萘基 }-2- 吡 啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 7-{4-[(1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-3， 5- 二氟苯基 }-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 7-{4-[(1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-2， 3- 二氟苯基 }-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 7-{4-[(1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-2， 5- 二氟苯 基 }-3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶， 7-{3， 5- 二 氟 -4-[(1S， 4S)-5- 甲 基 -2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯 基 }-3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶， 7-{2， 3- 二 氟 -4-[(1S， 4S)-5- 甲 基 -2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯基 }-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 7-{2， 5- 二 氟 -4-[(1S， 4S)-5- 甲 基 -2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯 基 }-3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 7-{4-[(1S， 4S)-5- 乙基 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1]- 庚 -2- 基 ]-2， 6- 二氟苯基 }-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a]嘧 啶， 7-{2， 6- 二 氟 -4-[(1S， 4S)-5- 异 丁 基 -2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯 基 }-3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶， 7-{2， 6- 二 氟 -4-[(1S， 4S)-5- 异丙基 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯基 }-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶， 7-{4-[(1S， 4S)-5- 环 丁 基 -2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-2， 6- 二氟苯基 }-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 7-(1， 4- 二氧杂螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-3-(7- 氟 -1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 7-{4-[(1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.2] 辛 -2- 基 ]-2- 氟苯基 }-3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 7-{2- 氟 -4-[(1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮 杂双环 [2.2.2] 辛 -2- 基 ] 苯基 }-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧 啶， 3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基 -7-{2， 3， 5， 6- 四氟 -4-[(1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯 基 } 吡 唑 并 [1 ， 5-a] 嘧 啶， (1S ， 4S)-5-{3- 氯 -4-[3-(7- 氟 -1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 苯基 }-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯， 7-{ 顺式 -4-[(1S， 4S)-2， 5- 二氮杂 双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 环己基 }-3-(7- 氟 -1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 3-(7- 氟 -1H- 吲唑 -4- 基 )-7-{ 顺式 -4-[(1S， 4S)-2- 氧杂 -5- 氮杂双环 [2.2.1] 庚 -5- 基 ] 环己基 }-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 3-(7- 氟 -1H- 吲唑 -4- 基 )-7-{ 反 式 -4-[(1S， 4S)-2- 氧杂 -5- 氮杂双环 [2.2.1] 庚 -5- 基 ] 环己基 }-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 3-(7- 氟 -1H- 吲唑 -4- 基 )-7-[ 顺式 -4-(8- 氧杂 -3- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 环己基 ]-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 3-(7- 氟 -1H- 吲唑 -4- 基 )-7-[ 反 式 -4-(8- 氧杂 -3- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 环己基 ]-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 3-(7- 氟 -1H- 吲唑 -4- 基 )-7-[ 顺式 -4-(3- 氧杂 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 环 己 基 ]-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶， 3-(7- 氟 -1H- 吲 唑 -4- 基 )-7-[ 反 式 -4-(3- 氧杂 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 环己基 -2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 7-{ 反式 -4-[(1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 环己基 }-3-(7- 氟 -1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 7-{2- 氯 -4-[(1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1]- 庚 -2- 基 ] 苯基 }-3-(7- 氟 -1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧 啶， 7-{4-[(1S， 4S)-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-3- 氟 苯 基 }-3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 7-{4-[(1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-2-( 三氟甲基 ) 苯基 }-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧 啶， 7-{2- 溴 -4-[(1S， 4S)-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯 基 }-3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 7-{3- 氟 -4-[(1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮 杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯基 }-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧 啶， 3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-7-{4-[(1S， 4S)-5- 甲 基 -2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-2-( 三氟甲基 ) 苯基 }-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 7-{2- 溴 -4-[(1S， 4S)-5- 甲 基 -2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯 基 }-3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶， 7-(1， 4- 二 氧 杂 螺 [4.5] 癸 -7- 烯 -8- 基 )-3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 7-{2， 6- 二氟 -4-[(1S， 4S)-5- 甲基 -5- 氧 化 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯基 }-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶， 3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-7-{5-[(1S， 4S)-2- 氧 杂 -5- 氮 杂 双 环 [2.2.1]庚 -5- 基 甲 基 ] 呋 喃 -3- 基 }-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶， (1S， 4S)-5-({4-[3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 呋喃 -2- 基 } 甲基 )-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯， 7-{5-[(1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基甲基 ] 呋喃 -3- 基 }-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， (1S， 4S)-5-({5-[3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 噻 吩 -2- 基 } 甲 基 )-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 羧 酸 叔 丁 酯， 3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-7-{5-[(1S， 4S)-2- 氧 杂 -5- 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 -5- 基 甲 基 ] 噻 吩 -2- 基 }-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 7-{5-[(1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基甲基 ] 噻吩 -2- 基 }-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， (3- 内 )-3-[3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-6- 甲基 -2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ]-8- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛 烷 -8- 羧 酸 乙 酯， 3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-7-[6-(8- 氧 杂 -3- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 吡 啶 -3- 基 ]-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶， 3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-7-{6-[(1S， 4S)-2- 氧杂 -5- 氮杂双环 -[2.2.1] 庚 -5- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-2- 吡 啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， (1S， 4S)-5-{3-[3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -7- 基 ] 苄 基 }-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 羧酸 叔 丁 酯， (1S， 4S)-5-{4-[3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 苄基 }-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1]- 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯， 3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-7-{4-[(1S， 4S)-2- 氧 杂 -5- 氮杂双环 [2.2.1]- 庚 -5- 基甲基 ] 苯基 }-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 7-{4-[(1S， 4S)-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 甲 基 ]-2- 氟 苯 基 }-3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 7-{2- 氟 -4-[(1S， 4S)-2- 氧杂 -5- 氮杂双 环 [2.2.1] 庚 -5- 基甲基 ] 苯基 }-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧 啶， 7-{2- 氟 -4-[(1R， 4R)-2- 氧杂 -5- 氮杂双环 [2.2.1] 庚 -5- 基甲基 ] 苯基 }-3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 7-{3-[(1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 甲 基 ] 苯 基 }-3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶， 7-{4-[(1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基甲基 ] 苯基 }-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡 啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 9-{3- 氟 -4-[3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 苄基 }-3， 7- 二氧杂 -9- 氮杂双环 [3.3.1] 壬烷和它们的药学可接受 的盐。
可以使用本领域技术人员已知的方法， 以无机或有机盐形式获得式 A 的化合物， 例 如 Richard C.Larock， Comprehensive Organic Transformations， VCH publishers， 411-415， 1989。本领域技术人员很清楚， 可以基于物理和化学稳定性、 流动性、 吸湿性和溶 解性来选择合适的盐形式。
带有酸性部分的式 A 化合物的药学可接受的盐可以由有机和无机碱形成。例如， 与碱金属或碱土金属例如钠、 钾、 锂、 钙或镁形成盐， 或与有机碱形成盐， 例如 N- 四烷基铵 盐， 例如 N- 四丁基铵盐。类似地， 当本发明的化合物包含碱性部分时， 盐可以由有机和无机 酸形成。例如， 盐可以由下列酸形成 ： 乙酸， 丙酸， 乳酸， 柠檬酸， 酒石酸， 琥珀酸， 富马酸， 马 来酸， 丙二酸， 扁桃酸， 苹果酸， 苯二甲酸， 盐酸， 氢溴酸， 磷酸， 硝酸， 硫酸， 甲磺酸， 萘磺酸， 苯磺酸， 甲苯磺酸， 樟脑磺酸， 和类似已知的可接受的酸。药学可接受的盐的合适例子包括 但不限于 ： 硫酸盐 ； 柠檬酸盐， 乙酸盐 ； 草酸盐 ； 盐酸盐 ； 溴化物 ； 碘化物 ； 硝酸盐 ； 硫酸氢盐； 磷酸盐 ； 酸式磷酸盐 ； 异烟酸盐 ； 乳酸盐 ； 水杨酸盐 ； 酸式柠檬酸盐 ； 酒石酸盐 ； 油酸盐 ； 鞣酸盐 ； 泛酸盐 ； 酒石酸氢盐 ； 抗坏血酸盐 ； 琥珀酸盐 ； 马来酸盐 ； 龙胆酸盐 ； 富马酸盐 ； 葡 糖酸盐 ； 葡萄糖二酸盐 ； 糖二酸盐 ； 甲酸盐 ； 苯甲酸盐 ； 谷氨酸盐 ； 甲磺酸盐 ； 乙磺酸盐 ； 苯 磺酸盐 ； 对甲苯磺酸盐 ； 双羟萘酸盐 ( 即， 1， 1′ - 亚甲基双 -(2- 羟基 -3- 萘甲酸盐 )) ； 和 脂肪酸盐， 例如己酸盐， 月桂酸盐， 豆蔻酸盐， 棕榈酸盐， 硬脂酸盐， 油酸盐， 亚油酸盐和亚麻 酸盐。化合物还可以以酯、 氨基甲酸酯及其它常规前体药物形式使用， 当以这种形式给药 时， 其可以在体内转变成活性部分。
本发明相应地提供了药物组合物， 其包含有效量式 A 化合物与药学可接受的载 体的组合或结合物。可以按照可接受的药学方法制备药物组合物， 例如， 在 Remingtons Pharmaceutical Sciences， 第 17 版， ed.Alfonoso R.Gennaro， Mack Publishing Company， Easton， Pa.(1985) 中描述的方法。 药学可接受的载体是与制剂中其它组份可相容并且是生 物学可接受的那些载体。本文使用的术语 “有效量” 是指活性化合物或药学试剂的量， 该量 可以引起例如研究人员、 兽医、 医生或其它临床医师所探求的组织、 系统、 动物、 个体或人的 生物或医学响应， 包括下列中的一或多种 ： (1) 预防疾病 ； 例如， 预防倾向于感染疾病、 病症 或失调但还没有感受或显示疾病的病变或症状的个体出现疾病、 病症或失调 ； (2) 抑制疾 病； 例如， 抑制已经感受到或显示疾病、 病症或失调的病变或症状的个体的疾病、 病症或失 调 ( 即， 抑制或减缓病变和 / 或症状的进一步发展 ) ； 和 (3) 改善疾病 ； 例如， 改善已经感受 到或显示疾病、 病症或失调的病变或症状的个体的疾病、 病症或失调 ( 即， 逆转病变和 / 或 症状 )。
可以配制纯粹的本发明的化合物， 或可以与一种或多种药学可接受的载体组合给 药。 合适载体包括但不局限于例如溶剂， 稀释剂等等， 并且可以以例如片剂、 胶囊剂、 可分散 性散剂、 颗粒剂或混悬液形式口服给药， 混悬液包含例如大约 0.05 至 5％的助悬剂， 糖浆剂 包含例如大约 10 至 50％的糖， 酏剂包含例如大约 20 至 50％的乙醇， 等等， 或以无菌注射液 或包含大约 0.05 至 5％助悬剂 ( 在等渗介质中 ) 的混悬液的形式胃肠外给药。这种药物 制剂可以包含例如大约 0.05 至大约 90％的活性组分 ( 与载体组合 )， 更通常在大约 5％和 60％重量之间。
在一些实施方案中， 透皮给予制剂， 包括通过身体表面和身体内里给药的所有方 法， 包括上皮细胞和粘膜组织。 这种给药可以用洗剂、 乳膏剂、 胶体、 泡沫体、 贴剂、 混悬液或 溶液剂形式。
所使用活性组分的有效剂量可以根据所使用的具体化合物、 给药模式和所治疗病 症的严重程度来变化。然而， 通常， 当以大约 0.5 至大约 1000mg/kg 动物体重的日剂量给 予本发明的化合物时， 任选以分开剂量给药 ( 一天两至四次 )， 或以持续释放形式给药， 可 以获得满意效果。对于大多数哺乳动物来说， 总日剂量是大约 1 至 1000mg， 优选大约 2 至 500mg。适合于内部使用的剂型包含大约 0.5 至 1000mg 活性化合物 ( 在与固体或液体药学 可接受的载体的密切混合物中 )。可以调节这种给药方案， 以提供最佳治疗响应。例如， 按 照治疗状况的急迫需要所显示的状态， 可以每天给予几个分开剂量， 或可以相应地降低剂 量。
本发明的化合物可以口服给予， 以及通过静脉内、 肌注或皮下途径给予。 固体载体 包括淀粉， 乳糖， 磷酸氢钙， 微晶纤维素， 蔗糖和高岭土， 而液体载体包括无菌水， 聚乙二醇，非离子型表面活性剂和食用油， 例如玉米、 花生和芝麻油， 它们适合于活性组分的性质和目 标给药的具体形式。 在药物组合物的制备中通常使用的佐剂可以优选包括 ： 例如调味剂， 着 色剂， 防腐剂和抗氧化剂， 例如维生素 E、 抗环血酸、 BHT 和 BHA。
从容易制备和给药的观点来说， 优选的药物组合物是固体组合物， 尤其是片剂和 填紧的或充液胶囊。口服化合物有时是合乎需要的。在某些情况下， 合乎需要的是， 直接给 予气道气雾剂形式的化合物。
本发明的化合物还可以胃肠外或腹膜内给予。这些活性化合物 ( 游离碱或药理学 可接受的盐形式 ) 的溶液或混悬液可以在水中制备， 适当地与表面活性剂例如羟丙基纤维 素混合。分散体还可以在甘油、 液体聚乙二醇和其在油中的混合物中制备。在普通储存条 件下并且使用时， 这些制剂含有防腐剂， 以防止微生物的生长。
适合于注射使用的药学形式包括无菌水溶液或分散体， 和用于临时制备无菌注射 溶液或分散体的无菌粉末。 就一切情况而论， 该形式必须是无菌的， 并且必须是容易注射的 流体。它在制备和贮存条件下必须是稳定的， 并且必须抗微生物例如细菌和真菌的污染作 用来保存。载体可以是溶剂或含有下列的分散介质 ： 例如， 水， 乙醇， 多元醇 ( 例如甘油， 丙 二醇和液体聚乙二醇 )， 其合适混合物， 和植物油。 为了治疗癌症， 本发明的化合物可以与其它抗癌剂或与放射治疗组合给予。这些 其它物质或辐射治疗可以与本发明的化合物同时或不同时给予。 这些组合治疗可以引起协 同作用， 并且导致效果提高。例如， 本发明的化合物可以与有丝分裂抑制剂 ( 例如紫杉醇或 长春花碱 )、 烷基化剂 ( 例如顺铂或环磷酰胺 )、 代谢拮抗剂 ( 例如 5- 氟尿嘧啶或羟基脲 )、 DNA 嵌入剂 ( 例如多柔比星或博来霉素 )、 拓扑异构酶抑制剂 ( 例如依托泊苷或喜树碱 )、 抗 血管形成剂 ( 例如血管抑素 ) 和抗雌激素剂 ( 例如它莫西芬 ) 组合使用。按照本发明使用 的术语化合物的 “有效量” 是指直接给予这种化合物或给予其前体药物、 衍生物或类似物， 其可以在身体内形成有效量的化合物。
按照本发明使用的术语化合物的 “有效量” 是指直接给予这种化合物或给予其前 体药物、 衍生物或类似物， 其可以在身体内形成有效量的化合物。
对本发明的药物组合物的给药方法没有特别限制， 并且可以根据患者的年龄、 性 别和症状， 在各种制剂中给予。 可以口服给予例如片剂、 丸剂、 液剂、 混悬剂、 乳剂、 颗粒剂和 胶囊剂。 可以单独给予注射制剂， 或与注射输液例如葡萄糖溶液和氨基酸溶液混合， 通过静 脉内给予。如果需要的话， 注射制剂可以通过肌肉内、 皮内、 皮下或腹膜内单独给予。栓剂 可以给予到直肠中。
对包含在按照的药物组合物中的式 A 化合物的量没有特别限制， 然而， 剂量应该 足够治疗、 改善或降低靶向症状。 按照本发明的药物组合物的剂量取决于使用方法、 患者的 年龄、 性别和病症。
本发明还提供了抑制和治疗的方法， 进一步包括给予 Ras/Raf/MEK 途径的癌基因 蛋白激酶的其它抑制剂。
本发明的药物组合物可以包含单独的本发明化合物， 或与其它癌基因蛋白激酶抑 制化合物或化学治疗剂组合。 化学治疗剂包括但不局限于 ： 依西美坦， 福美坦， 阿那曲唑， 来 曲唑， 法屈唑， 紫杉烷和衍生物例如紫杉醇或多西紫杉醇， 封囊紫杉烷， CPT-11， 喜树碱衍生 物， 蒽环霉素糖苷， 例如多柔比星， 伊达比星， 表柔比星， 依托泊苷， 诺维本， 长春花碱， 卡铂，
顺铂， 雌莫司汀， 塞来考昔， 它莫西芬， 雷洛昔芬， Sugen SU-5416， Sugen SU-6668 和贺赛汀。
上面已经描述了本发明， 通过下列非限制性实施例进一步说明本发明。 实施例
实 施 例 1： 3-(7-{6-[(1- 氮 杂 双 环 [2.2.2] 辛 -4- 基 甲 基 ) 氨 基 ] 吡 啶 -3- 基 }-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 苯酚步骤 1 ： 将 5- 乙酰基 -2- 溴吡啶 (5g， 0.025mol) 的 45mL 二甲基甲酰胺二甲基 乙缩醛的浆液加热至 110 ℃， 保持 2.5 小时。将反应混合物冷却至室温， 沉淀黄色固体， 将其过滤， 用乙醚冲洗， 在 40 ℃真空干燥过夜， 提供 5.20g(82 ％产率 )(2E)-1-(6- 溴吡 啶 -3- 基 )-3-( 二甲基氨基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮， 其不用进一步纯化即使用。
步骤 2 ： 向 5mL 无水乙醇中加入 0.73g(31.84mmol) 金属钠 ( 用己烷除去矿物油之 后 )， 在 45℃搅拌混合物 1 小时， 直到溶液变澄清为止。然后加入 3g(20.38mmol)3-( 甲氧 基苯基 ) 乙腈和 3.9g(28.66mmol) 异烟酸甲酯在 26mL 无水乙醇中的混合物， 并将得到的褐 色溶液回流加热 3 小时。冷却后， 蒸发残余物， 用硅胶色谱纯化， 用 9 ∶ 1 至 4 ∶ 1 的二氯 甲烷 / 甲醇洗脱， 提供 1.75g(34％产率 )2-(3- 甲氧基苯基 )-3- 氧代 -3- 吡啶 -4- 基 - 丙 腈。
将 1.7g(6.74mmol)2-(3- 甲氧基苯基 )-3- 氧代 -3- 吡啶 -4- 基 - 丙腈和 17mLPOCl3 的混合物在 80℃加热 18 小时。冷却后， 蒸发出 POCl3。向得到的残余物中加入甲苯， 然后蒸 干混合物。重复该步骤， 充分除去 POCl3。将冰和饱和碳酸氢钠加入到残余物中， 沉淀出固 体， 提供 1g(57％产率 )3- 氯 -2-(3- 甲氧基苯基 )-3- 吡啶 -4- 基 - 丙烯腈白色固体。MS ： 271.1[M+H]。
将 1g(3.69mmol)3- 氯 -2-(3- 甲 氧 基 苯 基 )-3- 吡 啶 -4- 基 - 丙 烯 腈 和 0.9mL(18.6mmol) 水合肼的混合物在 30mL 乙醇中回流加热 6.5 小时。将混合物冷却至室 温， 蒸发除去溶剂。将碳酸氢钠水溶液搅拌到残余物中， 并过滤收集得到的固体。用水洗涤 固体， 然后真空干燥， 提供 0.92g(94％产率 )4-[3- 甲氧基 - 苯基 ]-5- 吡啶 -4- 基 -1H- 吡 唑 -3- 胺。MS ： 267.2[M+H]。
将 4-(3- 甲氧基苯基 )-5- 吡啶 -4- 基 -1H- 吡唑 -3- 胺 (3.0g， 11.27mmol) 和盐 酸吡啶 (6.0g， 51.92mmol) 的混合物在 202℃加热一小时。然后将反应冷却至室温， 用 10mL 氢氧化铵稀释， 搅拌 30 分钟， 然后真空除去溶剂。用 15％甲醇 / 二氯甲烷洗涤得到的残余 物， 用硫酸钠干燥收集的洗液， 过滤， 蒸发， 得到残余物， 将其通过二氧化硅快速色谱纯化，
用 5％ -12％甲醇 / 二氯甲烷洗脱， 提供 2.21g(78％产率 )3-(3- 氨基 -5- 吡啶 -4- 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 苯酚米色固体。
步骤 3 ： 将 1-(6- 溴 - 吡啶 -3- 基 )-3- 二甲基氨基 - 丙烯酮 (258mg， 1.0mmol)、 3-(3- 氨基 -5- 吡啶 -4- 基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯酚 (254mg， 1.0mmol) 和 3mL 冰醋酸混合， 并在微波中、 在 120 ℃加热 3000 秒。一旦冷却， 获得黄色沉淀， 将其过滤， 用 10 ％乙酸乙 酯 / 乙醚冲洗， 然后用乙醚冲洗， 在 40 ℃减压干燥， 得到 575mg(94 ％产率 )3-[7-(6- 溴吡 啶 -3- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ] 苯酚的乙酸盐橙黄色固体。MS ： 444.1[M+H]。
步骤 4 ： 向 3-[7-(6- 溴吡啶 -3- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ] 苯 酚 (117mg， 0.25mmol) 的 1.2mL DMSO 搅拌混悬液中加入二异丙基乙胺 (0.13mL， 0.75mmol)， 而后加入 1-(1- 氮杂双环 [2.2.2] 辛 -4- 基 ) 甲胺 (74mg， 0.5mmol)。在 125 ℃加热混合 TM 物 16 小时， 冷却至室温， 用 RP-HPLC 纯化 ( 在 Gemini C18 柱上 )， 用 5-95 ％乙腈 / 水 (0.02 ％ TFA) 洗脱， 得到 18mg3-(7-{6-[(1- 氮杂双环 [2.2.2] 辛 -4- 基甲基 ) 氨基 ] 吡 啶 -3- 基 }-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 苯酚橙黄色固体， 11％产率。MS ： 504.4[M+H]。
实施例 2 ： 3-(7-{6-[(3S)-1- 氮杂双环 [2.2.2] 辛 -3- 基氨基 ] 吡啶 -3- 基 }-2- 吡 啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 苯酚
向 3-[7-(6- 溴吡啶 -3- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ] 苯酚 (117mg， 0.25mmol) 的 1.0mL DMSO 的搅拌混悬液中加入二异丙基乙胺 (0.23mL， 1.35mmol) 和 3-(S)- 氨基奎宁环二盐酸盐 (60mg， 0.3mmol)， 并将得到的混合物在 150℃微波加热 1 小 TM 时， 然后用 RP-HPLC 纯化 ( 在 Gemini C18 柱上 )， 用 5-95％乙腈 / 水 (0.02％ TFA) 洗脱， 得
到 21mg(14％产率 )3-(7-{6-[(3S)-1- 氮杂双环 [2.2.2] 辛 -3- 基氨基 ] 吡啶 -3- 基 }-2- 吡 啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 苯酚橙黄色固体。MS ： 490.4[M+H]。
实施例 3 ： 3-(7-{6-[(3R)-1- 氮杂双环 [2.2.2] 辛 -3- 基氨基 ] 吡啶 -3- 基 }-2- 吡 啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 苯酚
按 照 实 施 例 2 的 方 法， 3-[7-(6- 溴 吡 啶 -3- 基 )-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -3- 基 ] 苯 酚 和 3-(R)- 氨 基 奎 宁 环 二 盐 酸 盐 进 行 反 应， 得 到 29mg(14 ％ 产 率 )3-(7-{6-[(3R)-1- 氮杂双环 [2.2.2] 辛 -3- 基氨基 ] 吡啶 -3- 基 }-2- 吡啶 -4- 基吡 唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 苯酚黄色固体。MS ： 490.4[M+H]。
实施例 4 ： (3R)-N-{4-[3-(3- 甲 氧 基 苯 基 )-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -7- 基 ] 吡啶 -2- 基 } 奎宁环 -3- 胺
步骤 1 ： 向乙酰吡啶 (2.2mL， 20mmol) 的 22mL 二氯甲烷溶液中加入 3- 氯过氧苯 甲酸 (3.45g， 20mmol)， 并将得到的混合物回流加热 16 小时。然后蒸发溶剂， 并在硅胶上将 粗品残余物色谱分离， 用 0-40％甲醇 / 乙酸乙酯洗脱， 提供 1g(38％产率 )1-(1- 氧基 - 吡 啶 -4- 基 )- 乙酮白色固体， 其直接在下一步中使用。
步骤 2 ： 在 5mL 史 密 斯 反 应 瓶 中， 将 1-(1- 氧 基 - 吡 啶 -4- 基 )- 乙 酮 (231mg， 1.7mmol) 的 2.2mL 二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛溶液是在 110℃微波加热一小时。将得到的 混合物冷却至室温， 过滤收集沉淀， 然后用 2％乙酸乙酯 / 乙醚冲洗， 而后用乙醚冲洗。在 40℃减压干燥固体， 得到 222mg(68％产率 )3- 二甲基氨基 -1-(1- 氧基 - 吡啶 -4- 基 )- 丙 烯酮米色固体， 其在下一步中直接使用。
步骤 3 ： 将 3- 二甲基氨基 -1-(1- 氧基 - 吡啶 -4- 基 )- 丙烯酮 (222mg， 1.15mmol) 和 4-(3- 甲氧基苯基 )-5- 吡啶 -4- 基 -1H- 吡唑 -3- 胺 (308mg， 1.15mmol) 的混合物在 2mL 冰醋酸中、 在 120 ℃微波加热一小时。然后将反应混合物冷却至室温， 过滤收集得到 的黄色沉淀， 用 10％乙酸乙酯 / 乙醚冲洗， 然后用乙醚冲洗。在 40℃减压干燥固体， 得到 330mg(65％产率 )3-(3- 甲氧基苯基 )-7-(1- 氧化吡啶 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1，
5-a] 嘧啶黄色固体， 其在下一步中直接使用。MS ： 396.1[M+H]。
步骤 4 ： 将 3-(3- 甲氧基苯基 )-7-(1- 氧化吡啶 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 (264mg， 0.67mmol) 在 POCl3 中回流一小时， 然后冷却至室温。然后与甲苯一起蒸 发混合物， 用冷的饱和 NaHCO3 淬灭， 并萃取到醚中。 干燥有机相， 真空蒸发， 得到 272mg(99％ 产率 )7-(2- 氯吡啶 -4- 基 )-3-(3- 甲氧基苯基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶黄色 固体， 其在下一步中直接使用。MS ： 414.1[M+H]。
步骤 5 ： 将 7-(2- 氯 吡 啶 -4- 基 )-3-(3- 甲 氧 基 苯 基 )-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 (272mg， 0.66mmol)、 3-(S)- 氨 基 奎 宁 环 二 盐 酸 盐 (654mg， 3.29mmol) 和 DIPEA(1.28g， 9.9mmol) 的 混 合 物 在 2.0mL 无 水 DMSO 中、 在 170 ℃ 微 波 加 热 一 小 时。 用 HPLC 纯 化 得 到 的 粗 品 反 应 混 合 物， 得 到 43mg(13 ％ 产 率 )(3R)-N-{4-[3-(3- 甲 氧 基 苯 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 吡啶 -2- 基 } 奎宁环 -3- 胺黄色固体。 MS ： 504.5[M+H]。
实 施 例 5： 5-(7-{6-[(3R)-1- 氮 杂 双 环 [2.2.2] 辛 -3- 基 氨 基 ] 吡 啶 -3- 基 }-3-(4- 氯 -3- 甲氧基苯基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
步骤 1 ： 将 (2E)-1-(4- 溴 苯 基 )-3-( 二 甲 基 氨 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 (125mg， 0.5mmol)、 (4- 氯 -3- 甲氧基苯基 )-5- 吡啶 -4- 基 -1H- 吡唑 -3- 胺 (150mg， 0.5mmol ； 按 照实施例 1 步骤 2 的方法制备， 起始于 (4- 氯 -3- 甲氧基苯基 ) 乙腈 ) 和 1.5mL 冰醋酸的 混合物在 120℃微波加热 1 小时。然后减压除去乙酸， 加入饱和 NaHCO3， 用二氯甲烷 ( 含有 3％ MeOH) 萃取得到的混合物。干燥有机相， 真空蒸发， 将回收的粗品在硅胶上色谱分离， 得 到 98mg(40％产率 )7-(6- 溴吡啶 -3- 基 )-3-(4- 氯 -3- 甲氧基苯基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑 并 [1， 5-a] 嘧啶黄色固体。MS ： 494.1[M+H]。
步骤 2 ： 将 7-(6- 溴 吡 啶 -3- 基 )-3-(4- 氯 -3- 甲 氧 基 苯 基 )-2- 吡 啶 -4- 基 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 (90mg， 0.18mmol)， 3-(R)- 氨基奎宁环二盐酸盐 (35mg， 0.22mmol)、 DIPEA(47mg， 0.36mmol) 和 1.0mL 无水 DMSO 的混合物在 150℃微波加热 3900 秒。 然后用 HPLC 纯化粗品反应混合物， 得到 48mg(44％产率 )5-(7-{6-[(3R)-1- 氮杂双环 [2.2.2] 辛 -3- 基 氨基 ] 吡啶 -3- 基 }-3-(4- 氯 -3- 甲氧基苯基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶黄色 固体。MS ： 538.3[M+H]。
实施例 6 ： 3-{7-[(1- 氮杂双环 [2.2.2] 辛 -4- 基甲基 ) 氨基 ]-2- 吡啶 -4- 基吡
唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 } 苯酚
步骤1： 将 4-[3-( 甲 氧 基 ) 苯 基 ]-5- 吡 啶 -4- 基 -1H- 吡 唑 -3- 胺 (1.5g， 5.63mmol) 和乙氧亚甲基丙二酸二乙酯 (1.4mL， 6.9mmol) 的混合物在冰醋酸 (15mL) 中回 流加热 2.5 小时。将混合物冷却， 用乙醚研磨。过滤收集固体， 用乙醚洗涤， 干燥。用硅胶 快速色谱纯化粗品 ( 甲醇 / 二氯甲烷 )， 得到 1.28g(58％产率 )3-(3- 甲氧基苯基 )-7- 氧 代 -2- 吡啶 -4- 基 -4， 7- 二氢吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -6- 羧酸乙酯褐色固体。 MS ： 391.2[M+H]。
步骤 2 ： 将 3-(3- 甲氧基苯基 )-7- 氧代 -2- 吡啶 -4- 基 -4， 7- 二氢吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -6- 羧酸乙酯 (1.2g， 3.07mmol) 和 2.5N 氢氧化钠溶液 (5.5mL) 的混合物回流 加热 4 小时。将混合物冷却， 用 2N HCl 酸化， 过滤收集固体， 然后用水洗涤， 干燥， 得到 1.03g(92 ％ )3-(3- 甲氧基苯基 )-7- 氧代 -2- 吡啶 -4- 基 -4， 7- 二氢吡唑并 [1， 5-a] 嘧 啶 -6- 羧酸米色固体， 220-225℃。MS ： 363.2[M+H]。
步骤 3 ： 向 回 流 的 DowthermTM(30mL) 中 加 入 一 份 3-(3- 甲 氧 基 苯 基 )-7- 氧 代 -2- 吡啶 -4- 基 -4， 7- 二氢吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -6- 羧酸 (1.0g， 2.76mmol)， 并将得到 的混合物在 250 ℃加热 45 分钟。冷却至室温后， 过滤收集固体， 用乙醚洗涤， 干燥， 提供 0.86g(98％产率 )3-(3- 甲氧基苯基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7(4H)- 酮黄色 固体， 110-115℃。MS ： 319.2[M+H]。
步骤 4 ： 将 3-(3- 甲氧基苯基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7(4H)- 酮 (0.85g， 2.6mmol)、 N， N- 二乙苯胺 (0.9mL) 和三氯氧磷 (9.0mL) 的混合物在 110 ℃加热 2 小时。将混合物冷却， 蒸干过量的三氯氧磷， 而后用甲苯再蒸发两次。将残余物在冰浴中 冷却， 用饱和碳酸氢钠溶液中和， 用 10％甲醇 / 二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥有机层， 过滤， 蒸发滤液， 得到油状物。用硅胶快速色谱纯化粗品， 用 1％甲醇 / 二氯甲烷洗脱， 得到 1.28g(58％产率 )7- 氯 -3-(3- 甲氧基苯基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶黄色固体， 135-140℃。MS ： 337.2[M+H]。
步骤 5 ： 在 5 分钟期间内， 向冷却的 (0-5℃ )1-(1- 氮杂双环 [2.2.2] 辛 -4- 基 ) 甲胺 (0.13g， 0.9mmol) 和 N， N- 二异丙基乙胺 (0.3mL， 1.76mmol) 的乙腈 (5mL) 溶液中加入 几份 7- 氯 -3-(3- 甲氧基苯基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 (0.15g， 0.44mmol)， 并将得到的混合物在 5℃搅拌 2 小时。蒸发溶剂， 并将残余物与饱和碳酸氢钠溶液一起搅 拌。过滤收集固体， 用水洗涤， 干燥。用制备反相 HPLC( 乙腈 / 水 / 三氟乙酸 ) 纯化得到的 粗品固体， 得到 0.12g(49％产率 )(1- 氮杂双环 [2， 2， 2] 辛 -4- 基甲基 )-3-(3- 甲氧基 - 苯 基 )-2- 吡啶 -4- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ]- 胺黄色固体。MS ： 441.3[M+H]。
步骤 6 ： 将 (1- 氮杂双环 [2， 2， 2] 辛 -4- 基甲基 )-3-(3- 甲氧基 - 苯基 )-2- 吡 啶 -4- 基 - 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -7- 基 ]- 胺 (0.092g， 0.21mmol) 和 盐 酸 吡 啶 (1.2g， 10.4mmol) 的混合物在 205 ℃加热 1 小时。冷却后， 用氢氧化铵溶液碱化混合物， 蒸干溶
剂， 得到粗品残余物。用 10％甲醇 / 二氯甲烷洗涤残余物， 用无水硫酸钠干燥滤液， 过滤， 蒸发滤液， 得到油状物。用制备反相 HPLC 纯化粗品油状物 ( 乙腈 / 水 / 三氟乙酸 )， 提供 0.025g(28％产率 )3-{7-[(1- 氮杂双环 [2.2.2] 辛 -4- 基甲基 ) 氨基 ]-2- 吡啶 -4- 基吡 唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 } 苯酚黄色固体。MS ： 427.3[M+H]。
实 施 例 7： 3-(3-(3- 甲 氧 基 苯 基 )-2-( 吡 啶 -4- 基 ) 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -7- 基 )-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯
步骤 1 ： 在 -10℃， 将对甲苯磺酰基甲基异氰化物 (5g， 25.6mmol) 和 3- 氧代 -8- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛 烷 -8- 羧 酸 乙 酯 (3.8g， 19.7mmol) 的 混 合 物 在 DME(60mL) 和 乙 醇 (1.85mL) 中搅拌， 同时用 1 小时的时间分批加入叔丁醇钾， 温度保持在＜ 5℃。一旦加入完 成， 在 -10℃搅拌反应 1 小时， 然后在室温下额外搅拌 2 小时。然后减压除去溶剂， 得到橙 褐色固体。向该固体中加入水 (200mL)， 用乙醚 (4x， 150mL) 萃取。用无水硫酸镁干燥有机 萃取物， 过滤， 蒸发滤液， 得到棕色油。在二氧化硅柱上纯化粗品混合物， 用 30％乙酸乙酯 / 己烷洗脱， 得到 2.43g 3- 氰基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯 (60％产率 )。MS ： 209.2[M+H]。
步骤 2 ： 在 室 温， 将 1.4M 甲 基 溴 化 镁 (35.4mL) 的 THF/ 甲 苯 溶 液 加 入 到 3- 氰 基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯 (2.4g， 11.5mmol) 的 THF(50mL) 溶液中。搅拌 反应 3 小时， 并用氯化铵 (100mL) 淬灭。然后用乙醚 (4x， 100mL) 萃取混合物。用无水硫酸 镁干燥合并的有机萃取物， 然后过滤， 蒸发滤液， 得到 3- 乙酰基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 烷 -8- 羧酸乙酯油状物。MS ： 226.2[M+H]。
步骤 3 ： 将 3- 乙酰基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯 (1.7g， 7.68mmol) 在 25mL 二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛中的混合物加热至 110℃， 保持 48 小时。 然后将反应混 合物冷却至室温， 蒸发溶剂， 提供橙色油。用硅胶快速色谱纯化粗品， 用 50％丙酮 / 二氯甲 烷洗脱， 得到 0.86g(50％产率 )(E)-3-(3-( 二甲基氨基 ) 丙烯酰基 )-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯， 其不用进一步纯化即使用。MS ： 281.2[M+H]。
步骤 4 ： 将 (E)-3-(3-( 二甲基氨基 ) 丙烯酰基 )-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧 酸乙酯 (0.37g， 1.3mmol) 和 4-(3- 甲氧基苯基 )-3-( 吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -5- 胺 (0.35g， 1.3mmol) 的混合物在乙酸 (5mL) 中、 在 80 ℃搅拌 2 小时。将反应冷却至室温， 并蒸发溶 剂。在二氧化硅上纯化粗品混合物， 用 50％丙酮 / 二氯甲烷洗脱， 得到 3-(3-(3- 甲氧基苯 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 )-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸 乙酯黄色固体。MS ： 484.4[M+H]。
实 施 例 8： 3-(3-(3- 羟 基 苯 基 )-2-( 吡 啶 -4- 基 ) 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -7- 基 )-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯
将 3-(3-(3- 甲氧基苯基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 )-8- 氮 杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯 (0.3g， 0.6mmol) 的二氯甲烷溶液冷却至 0℃。然后加入 1M 三溴化硼的二氯甲烷溶液 (3.7mL)， 同时保持温度在 0℃。 在 0℃搅拌反应 3 小时， 而后升 温至室温。接下来用冰水淬灭反应， 将 pH 值调节至大约 7， 而后使用二氯甲烷 (3x， 100mL) 萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物， 过滤， 蒸发滤液。在二氧化硅上纯化粗品混合 物， 用 20％丙酮 / 二氯甲烷洗脱， 得到 3-(3-(3- 羟基苯基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 )-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯黄色固体。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.48(d， J ＝ 4.4Hz， 1H)， 8.41(d， J ＝ 4.8Hz， 2H)， 7.64(d， J ＝ 6Hz， 2H)， 7.38(t， J ＝ 8Hz， 1H)， 7.21(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 6.92(m， 2H)， 6.74(d， J ＝ 4.4Hz， 1H)， 4.19(m， 3H)， 2.18-1.97(m， 8H)， 1.60(brs， 2H)， 1.26(t， J ＝ 7.2Hz， 3H).MS ： 470.3[M+H]。
实施例 9 ： 3-(7-(8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 苯酚
将 3-(3-(3- 羟基苯基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 )-8- 氮 杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯 (0.1g， 0.21mmol) 和碘代三甲基硅烷 (0.64g， 3.2mmol) 的氯仿溶液回流搅拌 5 小时。将反应冷却至室温， 并蒸发溶剂。使用制备 HPLC 纯化粗 品 混 合 物， 得 到 3-(7-(8- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-( 吡 啶 -4- 基 ) 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 苯酚的三氟乙酸盐 (TFA) 黄色固体。1H NMR(400MHz， DMSO)δ9.49(s， 1H)， 8.75(s， 1H)， 8.67(d， J ＝ 4.8Hz， 2H)， 8.62(d， J ＝ 4Hz， 1H)， 7.68(d， J ＝ 4.8Hz， 2H)， 7.22(t， J ＝ 8Hz， 1H)， 7.08(d， J ＝ 4Hz， 1H)， 6.89(d， J ＝ 4Hz， 1H)， 6.83(d， J ＝ 6Hz， 1H)， 6.77(d， J ＝ 6.8Hz， 1H)， 4.10(dt， J ＝ 4.8Hz， 7.6Hz， 1H)， 2.48(m， 2H)， 2.30(m， 2H)， 2.15(m，6H).MS ： 398.3[M+H]。
实施例 10 ： 3-(3-(4- 氯 -3- 甲氧基苯基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧 啶 -7- 基 )-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯
按照实施例 7 步骤 4 的方法合成 3-(3-(4- 氯 -3- 甲氧基苯基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 )-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯， 由 (E)-3-(3-( 二 甲基氨基 ) 丙烯酰基 )-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯和 (4- 氯 -3- 甲氧基苯 基 )-5- 吡啶 -4- 基 -1H- 吡唑 -3- 胺起始。MS ： 518.3[M+H]。
实 施 例 11 ： 3-(3-(4- 氯 -3- 羟 基 苯 基 )-2-( 吡 啶 -4- 基 ) 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -7- 基 )-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯
按照实施例 8 的方法， 由 3-(3-(4- 氯 -3- 甲氧基苯基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 )-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯 ( 实施例 10 的产物 ) 起始， 通过与三溴化硼反应， 合成 3-(3-(4- 氯 -3- 羟基苯基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 )-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯。MS ： 504.3[M+H]。
实施例 12 ： 5-(7-(8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 )-2- 氯苯酚
按照实施例 9 的方法， 3-(3-(4- 氯 -3- 羟基苯基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 )-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯 ( 实施例 11 的产物 ) 与碘代三甲 基硅烷反应， 提供 5-(7-(8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a]
嘧啶 -3- 基 )-2- 氯苯酚。1H NMR(400MHz， DMSO)10.28(s， 1H)8.80(s， 1H)， 8.73(d， J＝8Hz， 2H)， 8.65(d， J ＝ 4Hz， 1Hz)， 7.76(d， J ＝ 4Hz， 2H)， 7.39(d， J ＝ 8Hz， 1H)， 7.12(m， 2H)， 6.87(d， J ＝ 8Hz， 1H)， 4.10(dt， J ＝ 5.2Hz， 7.2Hz， 1H)， 2.48(m， 2H)， 2.30(m， 2H)， 2.15(m， 6H).MS ： 432.3[M+H]。
实施例 13 ： 5-[7-(8- 乙酰基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡 唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ]-2- 氯苯酚
将 5-(7-(8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧 啶 -3- 基 )-2- 氯苯酚 (0.15g， 0.35mmol)( 实施例 12 的产物 ) 和三乙胺 (140μL， 1.05mmol) 的 1- 甲基 -2- 吡咯烷酮溶液冷却至 0℃。然后加入乙酰氯 (23μL， 0.33mmol)， 并在 0℃搅 拌反应 1 小时。将反应加热至室温， 用水和二氯甲烷稀释， 而后用饱和碳酸氢钠 (2x 50mL) 萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物， 过滤， 蒸发滤液。用反相 HPLC 纯化粗品混合 物 ( 乙腈 / 水 / 三氟乙酸 )， 提供 0.015g(7％产率 )5-[7-(8- 乙酰基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ]-2- 氯苯酚。MS ： 474.3[M+H]。
实施例 14 ： 2- 氯 -5-{7-[8-( 甲磺酰基 )-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 ]-2- 吡 啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 } 苯酚
将 5-(7-(8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧 啶 -3- 基 )-2- 氯苯酚 (0.15g， 0.35mmol)( 实施例 12 的产物 ) 和三乙胺 (140μL， 1.05mmol) 的 1- 甲基 -2- 吡咯烷酮溶液冷却至 0℃。 然后加入甲磺酰氯 (25μL， 0.33mmol)， 并在 0℃搅 拌反应 1 小时。将反应加热至室温， 用水和二氯甲烷稀释， 而后用饱和碳酸氢钠 (2x 50mL) 萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物， 过滤， 蒸发滤液。用反相 HPLC( 乙腈 / 水 / 三 氟乙酸 ) 纯化粗品混合物， 提供 0.017g(9％产率 )2- 氯 -5-{7-[8-( 甲磺酰基 )-8- 氮杂双 环 [3.2.1] 辛 -3- 基 ]-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 } 苯酚。MS ： 510.3[M+H]。
实施例 15 ： 5-[7-(8- 乙酰基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡 唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ]-2- 氯苯基乙酸酯
向 5-(7-(8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧 啶 -3- 基 )-2- 氯苯酚 (0.10g， 0.23mmol)( 实施例 12 的产物 ) 的二氯甲烷溶液中加入三乙 胺 (200μL， 1.4mmol)。然后加入乙酰氯 (36μL， 0.51mmol)， 并搅拌反应 1 小时。用饱和氯 化铵 (2x 50mL) 萃取反应。用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物， 过滤， 蒸发滤液。用制 备 TLC 纯化粗品混合物， 使用 5％甲醇 / 二氯甲烷， 提供 0.058g(48％产率 )5-[7-(8- 乙酰 基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ]-2- 氯苯 基乙酸酯。MS ： 516.4[M+H]。
实施例 16 ： 7-(8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-3-(4- 氯 -3- 甲氧基苯基 )-2- 吡 啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
按 照 实 施 例 9 的 方 法， 使 用 碘 代 三 甲 基 硅 烷， 由 3-(3-(4- 氯 -3- 甲 氧 基 苯 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 )-8- 氮杂双环 -[3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸 乙酯 ( 实施例 10 的产物 ) 制备 7-(8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-3-(4- 氯 -3- 甲氧基 苯基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶。MS 446 ： [M+H]。
实 施 例 17 ： 3-(4- 氯 -3- 甲 氧 基 苯 基 )-7-(8- 乙 基 -8- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
向 7-(8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-3-(4- 氯 -3- 甲氧基苯基 )-2- 吡啶 -4- 基 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 (0.258g， 0.58mmol)( 实施例 16 的产物 ) 和碳酸钾 (321mg， 2.3mmol) 的 N， N- 二甲基甲酰胺溶液中加入碘乙烷 (92μL， 1.16mmol)， 并搅拌反应 3 小时。然后将 反应物加入到水 (25mL) 中， 并将得到的粗品固体过滤， 干燥。用硅胶色谱纯化粗品固体， 用 5％ -10％ -15％ -20％梯度的甲醇 / 二氯甲烷洗脱， 提供 0.172g(63％产率 )3-(4- 氯 -3- 甲 氧基苯基 )-7-(8- 乙基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶。MS ： 474.3[M+H]。
实施例 18 ： 2- 氯 -5-[7-(8- 乙基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2- 吡啶 -4- 基 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ] 苯酚
将 3-(4- 氯 -3- 甲氧基苯基 )-7-(8- 乙基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2- 吡 啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 (0.09g， 0.19mmol)( 实施例 17 的产物 ) 的二氯甲烷溶液冷 却至 0℃。然后加入 1M 三溴化硼的二氯甲烷溶液 (1.12mL)， 同时保持温度在 0℃。在 0℃ 搅拌反应 3 小时， 而后升温至室温。接下来用冰水淬灭反应， 将 pH 值调节至大约 7， 而后用 二氯甲烷 (3x 100mL) 萃取。用 10％ HCl 水溶液 (2x 15mL) 萃取合并的有机萃取物。用碳 酸钠将合并的含水萃取物的 pH 值调节至大约 pH10。将得到的固体过滤， 干燥， 得到粗品。 将剩余的含水萃取物浓缩， 用 10％甲醇 / 二氯甲烷洗涤得到的固体。 真空浓缩有机物， 得到 额外的粗品。将粗品合并， 在硅胶上纯化， 用 10％甲醇 / 二氯甲烷洗脱， 得到 56mg(64％产 率 )2- 氯 -5-[7-(8- 乙基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ] 苯酚。MS ： 460.4[M+H]。
实施例 19 ： 7-(8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-3-(3- 甲氧基苯基 )-2- 吡啶 -4- 基 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
将 3-(3-(3- 甲氧基苯基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 )-8- 氮杂 双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯 (0.4g， 0.8mmol)( 实施例 7 的产物 ) 在氯仿中加热至回流。 加入两份碘代三甲基硅烷 (0.8g+0.4g， 总计 6.0mmol)， 监控反应在 5 小时内完成。 过滤收集 得到的橙黄色固体， 溶于二氯甲烷 / 甲醇 (9 ∶ 1) 中， 吸附到二氧化硅上， 在 5-15％甲醇 / 二氯甲烷中色谱分离， 提供 0.11g(33％产率 )7-(8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-3-(3- 甲 氧基苯基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶黄色固体。MS ： 412.4[M+H]。
实 施 例 20 ： 7-(8- 乙 基 -8- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-3-(2- 甲 氧 基 吡 啶 -4- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
步骤 1 ： 按照实施例 7 步骤 4 的方法， 由 (E)-3-(3-( 二甲基氨基 ) 丙烯酰基 )-8- 氮 杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯和 3-( 吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -5- 胺起始， 合成 3-(2-( 吡 啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 )-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯。MS ： 378.4[M+H]。
步骤 2： 按 照 实 施 例 9 的 方 法， 由 3-(2-( 吡 啶 -4- 基 ) 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -7- 基 )-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯起始， 合成 7-(8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶。MS ： 306.3[M+H]。
步骤 3 ： 将 7-(8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧 啶 (3.1g， 10.2mmol)、 三氟乙酸酐 (1.48mL， 10.7mmol) 和三乙胺 (4.26mL， 30.6mmol) 的混合 物在二氯甲烷 (100mL) 中搅拌 1 小时。 然后用饱和碳酸氢钠 (200mL) 和饱和氯化铵 (200mL) 萃取反应一次。用无水硫酸钠干燥有机层， 过滤， 蒸发滤液， 得到固体。用硅胶快速色谱纯 化粗品， 用 5-20％甲醇 / 二氯甲烷洗脱， 得到 2.1g(51％产率 )2， 2， 2- 三氟 -1-(3-(2-( 吡 啶 -4- 基 ) 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -7- 基 )-8- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 乙 酮。MS ： 402.3[M+H]。
步骤 4 ： 用 3 小 时 向 2， 2， 2- 三 氟 -1-(3-(2-( 吡 啶 -4- 基 ) 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -7- 基 )-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 乙酮 (2.1g， 5.2mmol) 的二氯甲烷 (125mL) 溶 液中加入三份 N- 碘代琥珀酰胺 (17g， 52.3mmol)， 然后额外搅拌反应 16 小时。用饱和硫代 硫酸钠 (2x 200mL) 萃取反应。用无水硫酸钠干燥有机层， 过滤， 蒸发滤液， 得到 3.0g 2， 2， 2- 三氟 -1-(3-(3- 碘 -2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 )-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 乙酮黄色固体。该产物没有进一步纯化就可以用于下一步。MS ： 528.1[M+H]。
步骤5： 将 2， 2， 2- 三 氟 -1-(3-(3- 碘 -2-( 吡 啶 -4- 基 ) 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -7- 基 )-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 乙酮 (3.0g， 5.7mmol)、 碳酸钾 (3.5g， 25mmol)、 甲醇 (50ml) 和水 (10mL) 的混合物搅拌 4 天。然后除去溶剂， 并在 10％甲醇 / 二氯甲烷中 搅拌剩余的粗品固体。过滤除去剩余固体， 用二氯甲烷洗涤。真空浓缩滤液， 得到 7-(8- 氮 杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-3- 碘 -2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶黄色固体， 其在 下一步中直接使用。
步骤 6 ： 按 照 实 施 例 17 的 方 法， 在 二 甲 基 甲 酰 胺 中， 7-(8- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-3- 碘 -2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 (2.9g， 5.7mmol) 与碳酸钾和碘乙 烷反应， 提供 2.3g(86％产率 )7-(8- 乙基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-3- 碘 -2-( 吡 啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶黄色固体。MS ： 460.3[M+H]。
步骤 7 ： 将 7-(8- 乙基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-3- 碘 -2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 (150mg， 0.32mmol) 和 2- 甲氧基吡啶 -4- 基硼酸 (100mg， 0.65mmol) 溶 于乙二醇二甲醚 (3mL) 中， 并向得到的溶液中加入 (1， 1’ - 二 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ) 二氯 化钯 (II) 二氯甲烷复合物 (53mg)。 然后将碳酸钾 (90mg， 2.24mmol) 水溶液 (0.5mL) 加入到 反应混合物中， 并将反应加热至 80， 保持 3 小时。 然后冷却反应， 加入饱和碳酸氢钠 (20mL)。 然后用二氯甲烷 (2x 50mL) 萃取混合物。用无水硫酸钠干燥有机层， 过滤， 蒸发滤液， 得 到固体。用硅胶快速色谱纯化粗品固体， 用 15 ％甲醇 / 二氯甲烷洗脱， 得到 0.07g(50 ％ 产率 )7-(8- 乙基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2-( 吡 啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶。MS ： 441.3[M+H]。
实施例 21 ： 4-(7-(8- 乙基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡 唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 酚
将 7-(8- 乙基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-3-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2-( 吡 啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 (0.68g， 0.15mmol) 和盐酸吡啶 (0.68g) 的混合物在 180℃ 搅拌 30 分钟。然后冷却反应， 并用饱和碳酸氢钠稀释。除去溶剂， 并用 10％甲醇 / 二氯甲 烷洗涤剩下的粗品固体。用无水硫酸钠干燥有机层， 过滤， 蒸发滤液， 得到 .049g(75 ％产 率 )4-(7-(8- 乙基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧 啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 酚黄色固体。MS ： 427.3[M+H]。
实施例 22 ： 4-(7-(8- 乙基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡 唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 苯胺
按 照 实 施 例 20 步 骤 7 的 方 法， 7-(8- 乙 基 -8- 氮 杂 双 环 [3.2.1]辛 -3- 基 )-3- 碘 -2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶与 4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 ) 苯胺反应， 提供 81mg(60％产率 )4-(7-(8- 乙基 -8- 氮杂双 环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 苯胺黄色固体。MS ： 425.3[M+H]。
实施例 23 ： 1-(4-(7-(8- 乙基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 苯基 ) 脲
将 4-(7-(8- 乙基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 苯胺 (23mg， 0.05mmol)( 实施例 22 的产物 ) 和三乙胺 (22μL， 0.16mmol) 在二氯甲烷 (1.5mL) 中的混合物加入到三光气 (8mg， 0.025mmol) 的二氯甲烷 (0.5mL) 溶液 中， 并搅拌 10 分钟。 向该混合物中加入 2M 氨 / 二 烷溶液 (2mL)， 并将得到的混合物额外搅拌 30 分钟。 用二氯甲烷 (5mL) 稀释反应， 用饱和碳酸氢钠 (2x 5mL) 萃取。 用无水硫酸钠干 燥有机层， 过滤， 蒸发滤液， 得到固体。 用硅胶快速色谱纯化粗品固体， 用 15％甲醇 / 二氯甲 烷洗脱， 得到 5.1mg(20％产率 )1-(4-(7-(8- 乙基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-( 吡 啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 苯基 ) 脲黄色固体。MS ： 468.3[M+H]。
实 施 例 24 ： 3-(3- 甲 氧 基 - 苯 基 )-7-[4-(8- 甲 基 -3， 8- 二 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )- 苯基 ]-2- 吡啶 -4- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
步骤 1 ： 按照实施例 1 步骤 1 的方法， 1-(4- 溴 - 苯基 )- 乙酮与二甲基甲酰胺二甲 基乙缩醛反应， 提供 1-(4- 溴 - 苯基 )-3- 二甲基氨基 - 丙烯酮。MS ： 254.2[M+H]。步骤 2 ： 按照实施例 7 步骤 4 的方法， 1-(4- 溴 - 苯基 )-3- 二甲基氨基 - 丙烯酮与 4-(3- 甲氧基苯基 )-3-( 吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -5- 胺反应， 提供 7-(4- 溴 - 苯基 )-3-(3- 甲 氧基 - 苯基 )-2- 吡啶 -4- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶。MS ： 457.3[M+H]。
步骤 3 ： 在氮气氛围中， 向密封管中装入 7-(4- 溴 - 苯基 )-3-(3- 甲氧基 - 苯 基 )-2- 吡啶 -4- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 (65mg， 0.14mmol)、 8- 甲基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷二盐酸盐 (25mg， 0.13mmol)、 叔丁醇钠 (37mg， 0.39mmol)、 三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 (0)(25mg， 0.027mmol)、 BINAP(66mg， 0.1mmol) 和 THF(3mL)。将管加热至 100℃过夜。 然后将溶液冷却至室温， 浓缩， 溶于 DMSO 中， 过滤， 用 HPLC 纯化， 得到 3-(3- 甲氧基 - 苯 基 )-7-[4-(8- 甲基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )- 苯基 ]-2- 吡啶 -4- 基 - 吡唑 并 [1， 5-] 嘧啶 TFA 盐黄色固体。MS ： 503.5[M+H]。
实施例 25 ： 3-{7-[4-(8- 甲基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )- 苯基 ]-2- 吡 啶 -4- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 }- 苯酚
按照实施例 8 的方法， 3-(3- 甲氧基 - 苯基 )-7-[4-(8- 甲基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )- 苯基 ]-2- 吡啶 -4- 基 - 吡唑并 [1， 5-] 嘧啶与三溴化硼反应， 然后使 用 HPLC 纯化， 提供 3-{7-[4-(8- 甲基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )- 苯基 ]-2- 吡 啶 -4- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 }- 苯酚。MS ： 489.5[M+H]。
实施例 26 ： 3-(4- 氯 -3- 甲氧基 - 苯基 )-7-[4-(8- 甲基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )- 苯基 ]-2- 吡啶 -4- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
按照实施例 24 的方法， 由 4-(4- 氯 -3- 甲氧基 - 苯基 )-5- 吡啶 -4- 基 -2H- 吡 唑 -3- 基 胺 起 始， 获 得 3-(4- 氯 -3- 甲 氧 基 - 苯 基 )-7-[4-(8- 甲 基 -3， 8- 二 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )- 苯基 ]-2- 吡啶 -4- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶的 TFA 盐形式的黄色固 体。MS ： 537.5[M+H]。
实施例 27 ： 2- 氯 -5-{7-[4-(8- 甲基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )- 苯 基 ]-2- 吡啶 -4- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 }- 苯酚
按照实施例 8 的方法， 3-(4- 氯 -3- 甲氧基 - 苯基 )-7-[4-(8- 甲基 -3， 8- 二氮杂 双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )- 苯基 ]-2- 吡啶 -4- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶与三溴化硼反应， 然 后使用 HPLC 纯化， 提供 2- 氯 -5-{7-[4-(8- 甲基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )- 苯 基 ]-2- 吡啶 -4- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 }- 苯酚。MS ： 523.5[M+H]。
实施例 28 ： 7-[4-((1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )- 苯基 ]-3-(3- 甲 氧基 - 苯基 )-2- 吡啶 -4- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
按照实施例 24 的方法， 由 4-(3- 甲氧基 - 苯基 )-5- 吡啶 -4- 基 -2H- 吡唑 -3- 基胺 和 (1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷二氢溴酸盐起始， 获得 7-[4-((1S， 4S)-2， 5- 二 氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )- 苯基 ]-3-(3- 甲氧基 - 苯基 )-2- 吡啶 -4- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶三氟乙酸盐黄色固体。MS ： 475.5[M+H]。
实施例 29 ： 3-{7-[4-((1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )- 苯基 ]-2- 吡 啶 -4- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 }- 苯酚
按照实施例 8 的方法， 7-[4-((1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )- 苯 基 ]-3-(3- 甲氧基 - 苯基 )-2- 吡啶 -4- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶与三溴化硼反应， 然后使 用 HPLC 纯化， 提供 3-{7-[4-((1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )- 苯基 ]-2- 吡 啶 -4- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 }- 苯酚三氟乙酸盐。MS ： 461.4[M+H]。
实施例 30 ： 3-{7-[4-((1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )- 苯 基 ]-2- 吡啶 -4- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 }- 苯酚
将三滴甲醛 (37％， 在水中 ) 加入到 3-{7-[4-((1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )- 苯基 ]-2- 吡啶 -4- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 }- 苯酚 (18mg)( 实施例 25 的产物 ) 和过量的三乙酰氧基硼氢化钠的 2mL DMF 溶液中。 3 小时之后， 过滤反应混合物， 用 HPLC 纯化粗品， 提供 3-{7-[4-((1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )- 苯 基 ]-2- 吡啶 -4- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 }- 苯酚三氟乙酸盐。MS ： 475.5[M+H]。
实 施 例 31 ： 7-(4-((1S， 4S)-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 基 ) 苯 基 )-3-(4- 氯 -3- 甲氧基苯基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
按 照 实 施 例 24 步 骤 1-3 的 方 法，由 4-(4- 氯 -3- 甲 氧 基 苯 基 )-5- 吡 啶 -4- 基 -2H- 吡唑 -3- 基胺和 (1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷二氢溴酸盐得到 7-(4-((1S， 4S)-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 基 ) 苯 基 )-3-(4- 氯 -3- 甲 氧 基 苯 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶三氟乙酸盐。MS ： 509.3[M+H]。
实 施 例 32 ： 7-(4-((1S， 4S)-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 基 ) 苯 基 )-3-(4- 氟 -3- 甲氧基苯基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
按 照 实 施 例 1 步 骤 2 的 方 法， 由 4- 氟 -3- 甲 氧 基 - 苯 乙 腈 起 始， 制备化合物 4-(4- 氟 -3- 甲氧基苯基 )-5- 吡啶 -4- 基 -2H- 吡唑 -3- 基胺。 按照实施例 24 步骤 1-3 的方 法， 使用步骤 3 中的 (1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷二氢溴酸盐， 4-(4- 氟 -3- 甲氧 基苯基 )-5- 吡啶 -4- 基 -2H- 吡唑 -3- 基胺， 得到 7-(4-((1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 ) 苯基 )-3-(4- 氟 -3- 甲氧基苯基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶三 氟乙酸盐。MS ： 493.5[M+H]。
实 施 例 33 ： 5-(7-(4-((1S， 4S)-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 基 ) 苯 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 )-2- 氟苯酚
按照实施例 8 的方法， 7-(4-((1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 ) 苯基 )-3-(4- 氟 -3- 甲氧基苯基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶与三溴化硼反 应， 并将得到的产物用 HPLC 纯化， 提供 5-(7-(4-((1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 基 ) 苯基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 )-2- 氟苯酚三氟乙酸盐。 MS ： 479.5[M+H]。
实 施 例 34 ： 3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-7-(6-((1S， 4S)-5- 甲 基 -2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
步骤 1 ： 按照实施例 1 步骤 3 的方法， 1-(6- 溴 - 吡啶 -3- 基 )-3- 二甲基氨基 - 丙烯 酮与 3-( 吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -5- 胺反应， 得到 7-(6- 溴吡啶 -3- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶黄色固体。
步骤 2 ： 按照实施例 1 步骤 4 的方法， 7-(6- 溴吡啶 -3- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡 唑并 [1， 5-a] 嘧啶与 (1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷二氢溴酸盐反应， 并用硅胶色 谱纯化， 得到 7-(6-((1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-2-( 吡 啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶。MS ： 370.4[M+H]。
步 骤 3 ：将 7-(6-((1S， 4S)-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 基 ) 吡 啶 -3- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 (100mg， 0.27mmol) 溶于 5mL DMF 中， 然 后加入 37％甲醛 (0.10mL， 1.35mmol) 和一滴乙酸。 搅拌溶液 5 分钟， 然后加入三乙酰氧基硼 氢化钠 (286mg， 1.35mmol)。一个小时之后， 用 2mL 氨的甲醇溶液淬灭反应。然后浓缩混合 物， 用硅胶色谱纯化， 得到 7-(6-((1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 )
吡啶 -3- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶。MS ： 384.4[M+H]。
步骤 4 ： 将 7-(6-((1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 ) 吡 啶 -3- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 (200mg， 0.52mmol) 溶于 10mL 二氯甲 烷和 1mL 乙酸中， 然后加入 N- 碘代琥珀酰亚胺 (175mg， 0.78mmol)。一个小时之后， 用氨的 甲醇溶液淬灭得到的反应， 浓缩， 用硅胶色谱纯化， 得到 3- 碘 -7-(6-((1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧 啶。MS ： 510.4[M+H]。
步骤 5 ： 向 3- 碘 -7-(6-((1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 (110mg， 0.22mmol) 的 3mL 二甲氧基 乙烷混悬液中加入 2M 碳酸钠 (0.22mL， 0.44mmol)、 4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧杂硼 杂环戊烷 -2- 基 )-1H- 吲唑 (100mg[79％纯度 ]， 0.32mmol) 和催化量的四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0)。将混合物在微波反应器中加热至 130℃， 保持 50 分钟。用 HPLC 纯化粗品， 然后用硅 胶色谱纯化， 得到目标产物游离碱。将游离碱溶于甲醇中， 然后加入 1mL 1.25M 的 HCl 的甲 醇溶液。真空浓缩溶液， 干燥， 得到 3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-7-(6-((1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二 氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶盐酸 盐。MS ： 500.3[M+H]。
实 施 例 35 ： 3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-7-(4-((1S， 4S)-5- 甲 基 -2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 ) 苯基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
步骤 1 ： 按 照 实 施 例 1 步 骤 3 的 方 法， (E)-1-(4- 溴 苯 基 )-3-( 二 甲 基 氨 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮与 3-( 吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -5- 胺反应， 得到 7-(4- 溴苯基 )-2-( 吡 啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶黄色固体。
步骤 2 ： 按照实施例 24 步骤 3 的方法， 7-(4- 溴苯基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶与 (1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷二氢溴酸盐偶合， 得到 7-(4-((1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 ) 苯基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧 啶。MS ： 369.4[M+H]。
步 骤 3-5 ： 按 照 实 施 例 34 步 骤 3-5 的 方 法， 7-(4-((1S， 4S)-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 基 ) 苯 基 )-2-( 吡 啶 -4- 基 ) 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 转 变 为 3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-7-(4-((1S， 4S)-5- 甲 基 -2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 基 ) 苯
基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶盐酸盐， 获得深红色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.73-8.70(m， 2H)， 8.57(d， J ＝ 4.4Hz， 1H)， 8.41-8.36(m， 2H)， 8.26-8.21(m， 2H)， 7.73-7.67(m， 2H)， 7.58(dd， J ＝ 7.0， 8.2HZ， 1H)， 7.38(d， J ＝ 4.8Hz， 1H)， 7.35-7.31(m， 1H)， 6.99-6.93(m， 2H)， 4.51-4.47(m， 1H)， 3.92-3.82(m， 2H)， 3.60(d， J ＝ 11.2Hz， 1H)， 3.04(s， 3H)， 2.55-2.49(m， 1H)， 2.41-2.34(m， 1H).MS ： 499.5[M+H]。
实 施 例 36 ： 3-(3- 甲 氧 基 苯 基 )-7-(4-((1S， 4S)-5- 甲 基 -2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 ) 苯基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
按 照 实 施 例 30 的 方 法，将 7-[4-((1S， 4S)-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )- 苯基 ]-3-(3- 甲氧基 - 苯基 )-2- 吡啶 -4- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶转变为 3-(3- 甲氧基苯基 )-7-(4-((1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 ) 苯 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 获得三氟乙酸盐。MS ： 489.5[M+H]。
实施例 37 ： 3-(4- 氟 -3- 甲氧基苯基 )-7-(4-((1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 ) 苯基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
按照实施例 30 的方法， 将 7-(4-((1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 ) 苯 基 )-3-(4- 氟 -3- 甲 氧 基 苯 基 )-2-( 吡 啶 -4- 基 ) 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 转 变 为 3-(4- 氟 -3- 甲氧基苯基 )-7-(4-((1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 ) 苯基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 获得三氟乙酸盐。MS ： 507.5[M+H]。
实施例 38 ： 5-(7-(4-((1S， 4S)-5- 乙基 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 )
苯基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 )-2- 氟苯酚
按照实施例 30 的方法， 由乙醛和 5-(7-(4-((1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 基 ) 苯 基 )-2-( 吡 啶 -4- 基 ) 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -3- 基 )-2- 氟 苯 酚 提 供 5-(7-(4-((1S， 4S)-5- 乙 基 -2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 基 ) 苯 基 )-2-( 吡 啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 )-2- 氟苯酚三氟乙酸盐。MS ： 507.3[M+H]。
实施例 39 ： 1-((1S， 4S)-5-(4-(3-(4- 氟 -3- 羟基苯基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ) 苯基 )-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 ) 乙酮将 化 合 物 5-(7-(4-((1S， 4S)-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 基 ) 苯 基 )-2-( 吡 啶 -4- 基 ) 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -3- 基 )-2- 氟 苯 酚 乙 酰 化， 得 到 1-((1S， 4S)-5-(4-(3-(4- 氟 -3- 羟基苯基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ) 苯 基 )-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 ) 乙酮。MS ： 521.5[M+H]。
实施例 40 ： 3-(7- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-7-(6-((1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂 双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
步骤 1 ： 在 90 ℃， 将硝基 - 间二甲苯 (3.02g， 20.0mmol)、 碘 (2.04g， 8.0mmol)、 高 碘酸 (4.1g， 18.0mmol) 和浓硫酸 (1.2mL) 的混合物在乙酸 (2.4mL) 中加热 3 天。然后冷却 反应， 倾倒在水中， 用二氯甲烷萃取。将合并的有机物冷却， 用 2N 氢氧化钠冷溶液和盐水洗 涤， 用无水硫酸镁干燥， 过滤， 真空浓缩。 用己烷研磨残余物， 过滤收集固体， 用己烷洗涤， 干 + 燥， 得到 2.3g(42％ )1- 碘 -2， 4- 二甲基 -3- 硝基苯白色固体。MS ： 278.1[M+H]
步骤 2 ： 在 10 分 钟 期 间 内， 向 铁 粉 (2.3g， 8.3mmol)、 氯 化 铵 (2.16g， 38.7mmol) 和水 (18mL) 的乙醇 (50mL) 热混悬液中分份加入 1- 碘 -2， 4- 二甲基 -3- 硝基苯。将得 TM 到的混合物回流加热 1 小时， 趁热通过 Celite 垫过滤。用乙醇和乙酸乙酯洗涤硅藻土， 真空浓缩滤液。用二氯甲烷萃取残余物， 用无水硫酸钠干燥有机物， 过滤， 蒸发滤液， 得到 + 2.0g(98％ )3- 碘 -2， 6- 二甲基 - 苯胺白色固体。MS ： 248.1[M+H]
步骤 3 ： 向 冷 却 (0-5 ℃ ) 的 3- 碘 -2， 6- 二 甲 基 - 苯 胺 (2.0g， 8.09mmol) 的 氯 仿 (20mL) 溶液中滴加乙酸酐 (1.8mL， 18.63mmol)， 并将得到的混合物搅拌 5 分钟。使反 应升温至室温， 搅拌 1 小时， 然后加入乙酸钾 (0.24g， 2.45mmol) 和亚硝酸异戊酯 (2.3mL， 17.4mmol)。然后将反应回流加热 20 小时。冷却至室温后， 蒸发溶剂， 得到褐色固体， 然后 将其用水稀释。蒸发水之后， 将得到的褐色固体残余物用浓盐酸处理， 并将混合物在 50℃ 加热 2 小时， 然后在冰浴中冷却， 用 50％氢氧化钾溶液碱化至 pH14。过滤收集固体， 用水洗 涤， 干燥， 得到 1.96g 两种异构体的 1 ∶ 1 混合物固体。分离异构体， 用 RP-HPLC 纯化， 得到 + 0.35g(17％ ) 目标异构体 4- 碘 -7- 甲基 -1H- 吲唑白色固体。MS ： 259.0[M+H]
步骤 4 ： 向 4- 碘 -7- 甲基 -1H- 吲唑 (0.113mg， 0.44mmol) 的 DMSO(5mL) 溶液中加 入乙酸钾 (0.17g， 1.73mmol)、 1， 1′ - 二 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁氯化钯 (11mg， 0.013mmol) 和 联硼酸频那醇酯 (0.14g， 0.55mmol)。将混合物脱气， 并在微波反应器中、 在 120℃加热 1.5 小时。然后通过硅藻土垫过滤反应混合物， 用水稀释滤液， 然后用乙酸乙酯 (3x 50mL) 萃 取。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物， 过滤， 真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物， 提供 7- 甲 基 -4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )-1H- 吲唑白色固体， 79％产 + 率。MS ： 259.2[M+H]
步骤 5 ： 按照实施例 34 步骤 5 的方法， 由 3- 碘 -7-(6-((1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二 氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶和 7- 甲基 -4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )-1H- 吲唑提供 3-(7- 甲 基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-7-(6-((1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 ) 吡
啶 -3- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶盐酸盐。MS ： 514.7[M+H]。
实施例 41 ： 3-(7- 氯 -1H- 吲唑 -4- 基 )-7-(6-((1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂双 环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
步骤 1 ： 在 -78 ℃， 向 2， 2， 6， 6- 四 甲 基 哌 啶 (811mg， 5.8mmol) 的 THF(10mL) 溶 液中加入 2.5M 丁基锂的己烷 (2.31mL， 5.8mmol) 溶液和 4- 溴 -1- 氯 -2- 氟 - 苯 (1.0g， 4.8mmol)。将混合物加热至 -20 ℃， 保持 2 小时， 然后加入 DMF(0.54mL， 6.9mmol)， 然后在 室温下搅拌反应 2 小时。用水 (100mL) 淬灭反应， 用 1M HCl 中和混合物， 然后用乙醚 (3x 30mL) 萃取。 用硫酸钠干燥合并的有机萃取物， 过滤， 真空浓缩。 用硅胶色谱纯化残余物， 提 供 6- 溴 -3- 氯 -2- 氟苯甲醛， 85％产率。MS ： 270.0[M+H]。
步骤 2 ： 向 6- 溴 -3- 氯 -2- 氟苯甲醛 (1.0g， 4.24mmol) 的 DME(5mL) 溶液中加入 水合肼 (5mL)。将混合物回流 3 小时， 然后冷却至室温。蒸发溶剂， 加入水 (100mL)， 并用乙 酸乙酯 (3x 30mL) 萃取有机产物。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物， 过滤， 真空浓缩。用硅 胶色谱纯化得到的残余物， 提供 4- 溴 -7- 氯 -1H- 吲唑， 51％产率。MS ： 230.9[M+H]。
步骤 3 ： 向 4- 溴 -7- 氯 -1H- 吲 唑 (500mg， 2.16mmol) 的 二 甲 亚 砜 (DMSO) 溶 液 (2mL) 中加入乙酸钾 (697mg， 7.12mmol)、 1， 1′ - 二 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁氯化钯 (77mg， 0.10mmol) 和联硼酸频那醇酯 (1.1g， 4.32mmol)。将混合物脱气， 并在微波反应器中、 在 120℃加热 2 小时。 然后通过硅藻土垫过滤溶剂， 加入水 (60mL)， 用乙酸乙酯 (3x 30mL) 萃取 产物。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物， 真空浓缩， 得到的 7- 氯 -4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )-1H- 吲唑不用进一步纯化就在下一步中使用。
步骤 4 ： 按 照 实 施 例 34 步 骤 5 的 方 法， 由 3- 碘 -7-(6-((1S， 4S)-5- 甲 基 -2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 基 ) 吡 啶 -3- 基 )-2-( 吡 啶 -4- 基 ) 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 和 7- 氯 -4-(4， 4， 5， 5- 四 甲 基 -1， 3， 2- 二 氧 杂 硼 杂 环 戊 烷 -2- 基 )-1H- 吲 唑， 提 供 3-(7- 氯 -1H- 吲 唑 -4- 基 )-7-(6-((1S， 4S)-5- 甲 基 -2， 5- 二 氮 杂 双 环 -[2.2.1] 庚 烷 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶盐酸盐。MS ： 534.3[M+H]。
实施例 42 ： 3-(7- 氟 -1H- 吲唑 -4- 基 )-7-(6-((1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂双 环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
步骤 1 ： 在 -78 ℃， 向 2， 2， 6， 6- 四甲基哌啶 (3.12mL， 18.4mmol) 的 THF(35mL) 溶 液 中 加 入 1.6M 丁 基 锂 的 己 烷 (11.5mL， 18.4mmol) 溶 液 和 1- 溴 -3， 4- 二 氟 苯 (3.38g， 17.5mmol)。将混合物加热至 -20℃， 保持 2 小时， 然后加入 DMF(1.42mL， 18.4mmol)， 将反应 加热至室温， 搅拌 2 小时。用水 (5mL) 淬灭反应， 用 1M HCl 中和， 用乙醚 (3x 30mL) 萃取。 用硫酸钠干燥合并的有机萃取物， 过滤， 真空浓缩。粗品 6- 溴 -2， 3- 二氟苯甲醛在下一步 中原态使用。
步骤 2 ： 向 6- 溴 -2， 3- 二氟苯甲醛 (5.0g， 22.6mmol) 的 DME(20mL) 溶液中加入水 合肼 (20mL)。将混合物回流 3 小时， 然后冷却至室温。蒸发溶剂， 加入水 (100mL)， 并用乙 酸乙酯 (3x 40mL) 萃取混合物。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物， 过滤， 真空浓缩。用热二 氯甲烷将残余物重结晶， 提供 4- 溴 -7- 氟 -1H- 吲唑白色固体， 21％产率。MS ： 215.0[M+H]。
步骤 3 ： 按照实施例 40 步骤 4 的方法， 由 4- 溴 -7- 氟 -1H- 吲唑， 提供 7- 氟 -4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )-1H- 吲唑白色固体， 74 ％产率。MS ： 263.1[M+H]。
步骤 4 ： 按 照 实 施 例 34 步 骤 5 的 方 法， 由 3- 碘 -7-(6-((1S， 4S)-5- 甲 基 -2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 基 ) 吡 啶 -3- 基 )-2-( 吡 啶 -4- 基 ) 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 和 7- 氟 -4-(4， 4， 5， 5- 四 甲 基 -1， 3， 2- 二 氧 杂 硼 杂 环 戊 烷 -2- 基 )-1H- 吲 唑， 提 供 3-(7- 氟 -1H- 吲 唑 -4- 基 )-7-(6-((1S， 4S)-5- 甲 基 -2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶盐酸盐。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ9.40(d， J ＝ 2Hz， 1H)， 8.81-8.75(m， 3H)， 8.69(d， J ＝ 4Hz， 1H)， 8.30-8.25(m， 2H)， 7.75(d， J ＝ 3.2Hz， 1H)， 7.57(d， J ＝ 4.4Hz， 1H)， 7.34-7.24(m， 3H)， 5.34(s， 1H)， 4.64(s， 1H)， 4.10-3.95(m， 3H)， 3.10(s， 3H)， 2.64(d， J ＝ 11.6， 1H)， 2.45(d， J ＝ 11.6， 1H).MS ： 518.7[M+H]。
实施例 43 ： 3-(7-(6-((1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 苯甲酰胺
按照实施例 34 步骤 5 的方法， 由 3- 碘 -7-(6-((1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂双 环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶和 3- 氨基 甲酰基苯基硼酸， 提供 3-(7-(6-((1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 ) 吡 啶 -3- 基 )-2-( 吡 啶 -4- 基 ) 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -3- 基 ) 苯 甲 酰 胺 盐 酸 盐。MS ： 503.3[M+H]。
实 施 例 44 ： 7-(4-((1S， 4S)-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 基 )-2- 甲 基 苯 基 )-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
步骤 1 ： 向 (1S， 4S)-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 羧 酸 叔 丁 酯 (200mg， 1.3mmol) 的 2mL 1- 甲基吡咯烷 -2- 酮溶液中加入 1-(4- 氟 -2- 甲基苯基 ) 乙酮 (387mg， 1.95mmol) 和 N- 乙基 -N- 异丙基丙 -2- 胺 (0.45mL， 2.6mmol)。在微波反应器中， 在 240℃ 将此溶液加热 1 小时。 然后将混合物冷却至室温， 而后加入 0.54g 焦碳酸二叔丁酯和 0.2mL 三乙胺。搅拌 30 分钟之后， 用 80mL 二氯甲烷稀释该混合物， 用水洗涤有机物两次。干燥有 机层， 浓缩， 用硅胶色谱纯化残余物， 得到 (1S， 4S)-5-(4- 乙酰基 -3- 甲基苯基 )-2， 5- 二氮 杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯。MS ： 331.2[M+H]。步骤 2 ： 在微波反应器中， 在 190℃， 将 (1S， 4S)-5-(4- 乙酰基 -3- 甲基苯基 )-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 羧 酸 叔 丁 酯 (95mg， 0.29mmol) 和 2mL 1， 1- 二 甲 氧 基 -N， N- 二甲基甲胺的混合物在 190 ℃加热 1 小时。然后用 80mL 二氯甲烷稀释反应 混合物， 并用水洗涤有机物两次。干燥有机层， 浓缩， 用硅胶色谱纯化残余物， 得到 (1S， 4S)-5-(4-((E)-3-( 二甲基氨基 ) 丙烯酰基 )-3- 甲基苯基 )-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 羧酸叔丁酯。MS ： 386.2[M+H]。
步骤3： 在 5 分 钟 期 间 内， 向 冷 却 的 (0-5 ℃ ) 氢 化 钠 (0.6g， 15.0mmol) 的 DMF(20mL) 混 悬 液 中 分 份 加 入 1H- 吲 唑 -4- 羧 酸 甲 酯 (2.4g， 13.62mmol)[D.Batt 等 人 J.Med.Chem.， 2000， 43， 41-58]， 并将得到的混合物在 5℃搅拌 15 分钟。然后逐滴加入苯磺 酰氯溶液 (1.9mL， 15.0mmol)， 并将得到的混合物在 5℃搅拌 30 分钟， 而后在室温下搅拌 3 小时。将混合物倾倒在冰上， 过滤收集固体， 用水洗涤， 干燥， 得到 3.91g(91％ )1-( 苯磺酰 + 基 )-1H- 吲唑 -4- 羧酸甲酯米色固体。MS ： 317.1[M+H]
步骤 4 ： 向 1-( 苯磺酰基 )-1H- 吲唑 -4- 羧酸甲酯 (3.11g， 9.83mmol) 在 THF(30mL) 和甲苯 (15mL) 混合物中的混悬液中加入硼氢化锂 (2.0M 溶液， 在 THF(2.7mL， 5.5mmol) 中 )， 并将得到的混合物搅拌， 在 70℃加热 30 分钟。在 2.5 小时期间内， 分份加入额外的 2.0M 硼氢化锂溶液 (2.0mL， 4.0mmol)， 直到所有起始的酯耗尽为止。然后冷却混合物， 并倾 倒在冰水中， 将得到的两层分离。将水层用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机 层， 过滤， 真空浓缩。 用硅胶色谱纯化粗品油状物， 得到 2.0g(71％ )[1-( 苯磺酰基 )-1H- 吲 唑 -4- 基 ] 甲醇白色固体。MS ： 289.1[M+H]。
步骤 5 ： 在室温下， 将 [1-( 苯磺酰基 )-1H- 吲唑 -4- 基 ] 甲醇 (13.0g， 45.08mmol) 和 Dess-Martin 高碘烷 (22.9g， 54.0mmol) 的混合物在二氯甲烷 (420mL) 中搅拌 1 小时。 通 过与饱和硫代硫酸钠溶液 (100mL) 和饱和碳酸氢钠溶液 (75mL) 一起搅拌 20 分钟来将反应 淬灭。分离两个层， 用二氯甲烷萃取水层。用无水硫酸钠干燥合并的有机层， 过滤， 真空浓 缩。用硅胶色谱纯化得到的粗品固体， 得到 12.65g(98％ )1-( 苯磺酰基 )-1H- 吲唑 -4- 甲 醛白色固体。MS ： 287.1[M+H]。
步骤 6 ： 在 室 温 下， 将 1-( 苯 磺 酰 基 )-1H- 吲 唑 -4- 甲 醛 (6.4g， 22.4mmol) 和 8.5g(20.3mmol) 二苯基 ( 苯基氨基 )( 吡啶 -4- 基 ) 甲基膦酸酯 ( 按照 Tet.Lett.， 1988， 39， 1717-1720 的方法制备 ) 的混合物在 THF(50mL) 和异丙醇 (10mL) 中搅拌， 并分份加入 碳酸铯 (8.6g， 26.4mmol)。搅拌反应 15 小时之后， 加入 3N HCl(20mL)， 并额外搅拌混合物 4 小时。然后用乙醚 (150mL) 稀释反应， 并用 10％ HCl(3x 150mL) 萃取。使用 NaOH 将水层 中和至 pH7-8。 然后用乙酸乙酯 (3X， 150mL) 萃取水层， 用无水硫酸钠干燥合并的有机层， 过 滤， 真空浓缩， 得到 4.6g(55％产率 )2-(1-( 苯磺酰基 )-1H- 吲唑 -4- 基 )-1-( 吡啶 -4- 基 ) 乙酮白色固体。MS ： 378.1[M+H]。
步骤 7 ： 在 0℃， 将三氯氧磷 (1.4mL， 14.9mmol) 加入到 DMF(1.84mL) 中， 并搅拌混 合物 15 分钟。向此溶液中加入 2-(1-( 苯磺酰基 )-1H- 吲唑 -4- 基 )-1-( 吡啶 -4- 基 ) 乙 酮 (1.13g， 3.0mmol) 的二氯甲烷 (10mL) 溶液， 然后将反应加热到 80℃， 保持 15 小时。然 后将反应冷却至室温， 用饱和碳酸氢钠 (300mL) 淬灭， 用 2％甲醇 / 二氯甲烷 (4x250mL) 萃 取。用无水硫酸钠干燥有机层， 过滤， 而后真空浓缩。将得到的残余物溶于二甲基甲酰胺 DMF(3mL) 中， 加入盐酸羟胺 (0.15mL， 3.6mmol)， 并搅拌反应 12 小时。然后将反应冷却至 0℃， 加入三氯氧磷 (0.64mL， 6.0mmol)， 并在室温下搅拌混合物过夜。用饱和碳酸氢钠淬灭 反应， 用 3％甲醇 / 二氯甲烷 (4x 200mL) 萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层， 过滤， 而 后真空浓缩， 得到粗品 (E)-3- 氯 -2-(1H- 吲唑 -4- 基 )-3-( 吡啶 -4- 基 ) 丙烯腈。将粗品 (E)-3- 氯 -2-(1H- 吲唑 -4- 基 )-3-( 吡啶 -4- 基 ) 丙烯腈溶于乙醇 (16mL) 中， 并加入肼 一水合物 (0.44mL， 9.0mmol)， 将得到的反应在 80℃搅拌 6 小时。将反应冷却至室温， 蒸发 除去溶剂。用硅胶快速色谱纯化粗品， 用 2-12％甲醇 / 二氯甲烷洗脱， 得到 0.58g(71％产率 )4-(1H- 吲唑 -4- 基 )-3-( 吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -5- 胺。MS ： 277.2[M+H]。
步骤 8 ： 按照实施例 7 步骤 4 的方法， 由 (1S， 4S)-5-(4-((E)-3-( 二甲基氨基 ) 丙 烯酰基 )-3- 甲基苯基 )-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯 (41mg， 0.11mmol) 和 4-(1H- 吲唑 -4- 基 )-3-( 吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -5- 胺 (34mg， 0.12mmol)， 提供 (1S， 4S)-5-(4-(3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 )-3- 甲基 苯基 )-2， 5- 二氮杂双环 -[2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯， 其在下一步中以粗品形式使用。 MS ： 599.8[M+H]。
步骤 9 ： 将粗品 5-(4-(3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧 啶 -7- 基 )-3- 甲基苯基 )-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸酯溶于 3mL 4N HCl( 用甲 醇稀释浓 HCl) 中， 并在室温下搅拌 1 小时。 然后浓缩混合物， 用氨的甲醇溶液碱化， 用 HPLC 纯化。 将游离碱溶于甲醇中， 然后加入 1mL 1.25M 的 HCl 的甲醇溶液。 真空浓缩溶液， 而后干 燥， 得到 7-(4-((1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 )-2- 甲基苯基 )-3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 - 盐酸盐。MS ： 499.4[M+H]。
实施例 45 ： 3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-7-(2- 甲基 -4-((1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂 双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 ) 苯基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
按 照 实 施 例 30 的 方 法，由 7-(4-((1S， 4S)-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 基 )-2- 甲基苯基 )-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶提 供 3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-7-(2- 甲基 -4-((1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1]- 庚 烷 -2- 基 ) 苯基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶盐酸盐。MS ： 513.4[M+H]。
实 施 例 46 ： 7-(2-((1S， 4S)-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 基 )-4- 氟 苯 基 )-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
按照实施例 44 的方法， 由 1-(2， 4- 二氟苯基 ) 乙酮提供 7-(2-((1S， 4S)-2， 5- 二 氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 )-4- 氟苯基 )-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡 唑并 [1， 5-a] 嘧啶盐酸盐。1H NMR(400MHz， CD3OD)δ8.73-8.68(m， 3H)， 8.19-8.14(m， 2H)， 7.75-7.66(m， 3H)， 7.59(dd， J ＝ 7.4， 8.2Hz， 1H)， 7.38-7.28(m， 2H)， 7.00(dd， J ＝ 2.2， 11.8Hz， 1H)， 6.85(dt， J ＝ 2.0， 8.0Hz， 1H)， 4.65(s， 1H)， 4.22(s， 1H)， 3.57-3.5(m， 1H)， 2.20-2.08(m， 1H)， 2.02-1.94(m， 1H).MS ： 503.7[M+H]。
实施例 47 ： 7-(4- 氟 -2-((1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 ) 苯基 )-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
按 照 实 施 例 30 的 方 法，由 7-(2-((1S， 4S)-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 基 )-4- 氟苯基 )-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶提供 7-(4- 氟 -2-((1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 ) 苯基 )-3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶盐酸盐。MS ： 517.7[M+H]。
实施例 48 ： (1S， 4S)-5-(2-(3-(4- 氯 -3- 甲氧基苯基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 )-5- 氟苯基 )-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1]- 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯
按照实施例 44 步骤 1-2 的方法， 由 1-(2， 4- 二氟苯基 ) 乙酮起始， 而后按照实施 例 7 步骤 4 的方法， 使用 4-(4- 氯 -3- 甲氧基苯基 )-3-( 吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -5- 胺， 提 供 (1S， 4S)-5-(2-(3-(4- 氯 -3- 甲 氧 基 苯 基 )-2-( 吡 啶 -4- 基 ) 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -7- 基 )-5- 氟苯基 )-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯三氟乙酸盐。MS ： 627.3[M+H]。
实 施 例 49 ： 7-(2-((1S， 4S)-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 基 )-4- 氟 苯 基 )-3-(4- 氯 -3- 甲氧基苯基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
按 照 实 施 例 44 步 骤 9 的 方 法， 由 (1S， 4S)-5-(2-(3-(4- 氯 -3- 甲 氧 基 苯 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 )-5- 氟苯基 )-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯得到 7-(2-((1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 )-4- 氟苯 基 )-3-(4- 氯 -3- 甲氧基苯基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶三氟乙酸盐。MS ： 527.1[M+H]。
实施例 50 ： 3-(4- 氯 -3- 甲氧基苯基 )-7-(4- 氟 -2-((1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮 杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 ) 苯基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
按 照 实 施 例 30 的 方 法， 7-(2-((1S， 4S)-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 基 )-4- 氟苯基 )-3-(4- 氯 -3- 甲氧基苯基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 的还原烷基化， 提供 3-(4- 氯 -3- 甲氧基苯基 )-7-(4- 氟 -2-((1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮 杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 ) 苯基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶三氟乙酸盐。 MS ： 541.1[M+H]。
实 施 例 51 ： 7-(4-((1S， 4S)-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 基 ) 苯 基 )-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
按照实施例 44 的方法， 由 1-(4- 氟苯基 ) 乙酮起始， 获得 7-(4-((1S， 4S)-2， 5- 二 氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 ) 苯基 )-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶盐酸盐。MS ： 485.7[M+H]。
实 施 例 52 ： 7-(4-((1S， 4S)-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 基 )-2- 氟 苯 基 )-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
按照实施例 44 的方法， 由 1-(2， 4- 二氟苯基 ) 乙酮起始， 获得 7-(4-((1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 )-2- 氟苯基 )-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶盐酸盐。MS ： 503.1[M+H]。
实施例 53 ： 7-(2- 氟 -4-((1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 ) 苯基 )-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
按 照 实 施 例 30 的 方 法， 7-(4-((1S， 4S)-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 基 )-2- 氟苯基 )-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶的 还原烷基化， 提供 7-(2- 氟 -4-((1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 ) 苯 基 )-3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-2-( 吡 啶 -4- 基 ) 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶， 以盐酸盐形式分 1 离。 H NMR(400MHz， CD3OD)δ8.72-8.68(m， 2H)， 8.62(d， J ＝ 4.4Hz， 1H)， 8.2-8.16(m， 2H)， 8.05-7.96(m， 1H)， 7.79(d， J ＝ 0.8Hz， 1H)， 7.75-7.70(m， 1H)， 7.61(dd， J ＝ 6.8， 8.4Hz， 1H)， 7.35(dd， J ＝ 0.8， 7.2Hz， 1H)， 7.30(dd， J ＝ 1.2， 4.0Hz， 1H)， 6.82-6.70(m， 2H)， 4.50(s， 1H)， 3.92-3.80(m， 2H)， 3.63(d， J ＝ 11.2Hz， 1H)， 3.04(s， 3H)， 2.55-2.48(m， 1H)， 2.40-2.33(m， 1H).MS ： 517.1[M+H]。
实 施 例 54 ： 5-(7-(4-((1S， 4S)-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 基 ) 苯 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 )-2- 氟苯酚
按 照 实 施 例 8 的 方 法， 由 3-(4- 氟 -3- 甲 氧 基 苯 基 )-7-(4-((1S， 4S)-5- 甲 基 -2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 基 ) 苯 基 )-2-( 吡 啶 -4- 基 ) 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧啶和三溴化硼， 得到 2- 氟 -5-(7-(4-((1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 基 ) 苯基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 苯酚， 以盐酸盐形式 1 分 离。 HNMR(400MHz， CD3OD)δ8.84-8.79(m， 2H)， 8.58(d， J ＝ 4.8Hz， 1H)， 8.38-8.32(m， 4H)， 7.35(d， J ＝ 4.8Hz， 1H)， 7.20(dd， J ＝ 8.0， 10.8Hz， 1H)， 7.13(dd， J ＝ 2， 8.4Hz， 1H)， 6.98-6.90(m， 3H)， 4.49(s， 1H)， 3.91-3.78(m， 3H)， 3.63(d， J ＝ 11.2Hz， 1H)， 3.03(s， 3H)， 2.54-2.44(m， 1H)， 2.39-2.28(m， 1H).MS ： 493.2[M+H]。
实施例 55 ： 3-(4- 氟 -3- 甲氧基苯基 )-7-(2- 甲基 -4-((1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二 氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 ) 苯基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
步骤 1 ： 按照实施例 7 步骤 4 的方法， 由 (1S， 4S)-5-(4-((E)-3-( 二甲基氨基 ) 丙 烯酰基 )-3- 甲基苯基 )-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯 (41mg， 0.11mmol) 和 4-(4- 氟 -3- 甲氧基苯基 )-3-( 吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -5- 胺， 得到 7-(4-((1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 )-2- 甲基苯基 )-3-(4- 氟 -3- 甲氧基苯基 )-2-( 吡 啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶。MS ： 507.2[M+H]。
步骤 5 ： 按 照 实 施 例 30 的 方 法， 7-(4-((1S， 4S)-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 基 )-2- 甲基苯基 )-3-(4- 氟 -3- 甲氧基苯基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶的还原烷基化， 得到 3-(4- 氟 -3- 甲氧基苯基 )-7-(2- 甲基 -4-((1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 ) 苯基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 以三 氟乙酸盐形式分离。MS ： 521.3[M+H]。
实施例 56 ： 2- 氟 -5-(7-(2- 甲基 -4-((1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 ) 苯基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 苯酚
按 照 实 施 例 8 的 方 法， 由 3-(4- 氟 -3- 甲 氧 基 苯 基 )-7-(2- 甲 基 -4-((1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 ) 苯基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶和三溴化硼， 得到 2- 氟 -5-(7-(2- 甲基 -4-((1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 ) 苯基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 苯酚， 以三氟 乙酸盐形式分离。MS ： 507.3[M+H]。
实施例 57 ： 3-(7-(4-((1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 )-2- 甲基苯
基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 苯酚
按照实施例 7 步骤 4 的方法， 由 3-(3- 氨基 -5- 吡啶 -4- 基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯酚和 (1S， 4S)-5-(4-((E)-3-( 二甲基氨基 ) 丙烯酰基 )-3- 甲基苯基 )-2， 5- 二氮杂双 环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯， 得到 3-(7-(4-((1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 基 )-2- 甲基苯基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 苯酚， 以三氟乙 酸盐形式分离。MS ： 475.3[M+H]。
实 施 例 58 ： 3-(7-(2- 甲 基 -4-((1S， 4S)-5- 甲 基 -2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 基 ) 苯基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 苯酚
按 照 实 施 例 30 的 方 法， 3-(7-(4-((1S， 4S)-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 基 )-2- 甲基苯基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 苯酚的还原烷 基化， 得到 3-(7-(2- 甲基 -4-((1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 ) 苯基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 苯酚， 以三氟乙酸盐形式分离。MS ： 489.3[M+H]。
实施例 59 ： 3-(7-(4-((1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 )-2- 氯苯 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 苯酚
步骤 1 ： 按照实施例 44 步骤 1-2 的方法， 由 1-(2- 氯 -4- 氟苯基 ) 乙酮起始， 制备 (1S， 4S)-5-(3- 氯 -4-((E)-3-( 二甲基氨基 ) 丙烯酰基 ) 苯基 )-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯。
步骤 2 ： 按照实施例 7 步骤 4 的方法， 由 (1S， 4S)-5-(3- 氯 -4-((E)-3-( 二甲基氨 基 ) 丙烯酰基 ) 苯基 )-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯和 3-(3- 氨基 -5- 吡 啶 -4- 基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯酚， 得到 3-(7-(4-((1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 基 )-2- 氯苯基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 苯酚三氟乙酸盐。 MS ： 495.3[M+H]。
实 施 例 60 ： 3-(7-(2- 氯 -4-((1S， 4S)-5- 甲 基 -2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 基 ) 苯基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 苯酚
按 照 实 施 例 30 的 方 法， 3-(7-(4-((1S， 4S)-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 基 )-2- 氯苯基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 苯酚的还原烷基 化， 得 到 3-(7-(2- 氯 -4-((1S， 4S)-5- 甲 基 -2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 基 ) 苯 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 苯酚， 以三氟乙酸盐形式分离。MS ： 509.3[M+H]。
实 施 例 61 ： 7-(4-((1S， 4S)-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 基 )-2- 氯 苯 基 )-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
按 照 实 施 例 44 步 骤 8 的 方 法， 由 (1S， 4S)-5-(3- 氯 -4-((E)-3-( 二 甲 基 氨 基 ) 丙 烯 酰 基 ) 苯 基 )-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 羧 酸 叔 丁 酯 和 4-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-3-( 吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -5- 胺 (34mg， 0.12mmol)， 提供 7-(4-((1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 )-2- 氯苯基 )-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶三氟乙酸盐 ( 用三氟乙酸脱保护之后 )。MS ： 519.2[M+H]。
实施例 62 ： 7-(2- 氯 -4-((1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 ) 苯基 )-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
按 照 实 施 例 30 的 方 法， 7-(4-((1S， 4S)-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 基 )-2- 氯苯基 )-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶的还 原烷基化， 得到 7-(2- 氯 -4-((1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 ) 苯 基 )-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 以三氟乙酸盐形式分离。 MS ： 533.3[M+H]。
实 施 例 63 ： 3-[3-(3- 羟 基 -4- 甲 基 苯 基 )-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -7- 基 ]-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯三氟乙酸盐
步骤 1 ： 按照实施例 7 步骤 4 的方法， 由 (E)-3-(3-( 二甲基氨基 ) 丙烯酰基 )-8- 氮 杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯 (0.37g， 1.3mmol) 和 3-( 吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -5- 胺， 提供 3-(2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 )-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧 酸乙酯。
步骤 2 ： 用 3 小时向 3-(2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 )-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯 (0.8g， 2.1mmol) 的二氯甲烷 (75mL) 溶液中分四份加入 N- 碘代 琥珀酰亚胺 (5.7g， 25mmol)， 然后额外搅拌反应 16 小时。 用饱和硫代硫酸钠 (2x 200mL) 洗 涤反应混合物， 用无水硫酸钠干燥有机层， 过滤， 而后真空浓缩， 得到 0.8g 3-(3- 碘 -2-( 吡 啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 )-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯黄色固
体。该产物不用进一步纯化就用于下一步。MS ： 504.3[M+H]。
步骤 3 ： 向 3-(3- 碘 -2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 )-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯 (100mg， 0.20mmol) 的 1.5mL 二甲氧基乙烷混悬液中加入 2M 碳 酸钠 (0.5mL)、 3- 甲氧基 -4- 甲基硼酸 (40mg， 0.24mmol) 和催化量的 (1， 1′ - 二 ( 二苯基 膦基 ) 二茂铁 ) 二氯化钯 (II) 二氯甲烷复合物 (16mg， 0.02mmol)。将混合物在微波反应器 中加热至 100℃， 保持 60 分钟。加入额外部分的 3- 甲氧基 -4- 甲基硼酸 (20mg， 0.12mmol) 和 (1， 1′ - 二 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ) 二氯化钯 (II) 二氯甲烷复合物 (10mg， 0.012mmol)， 并使混合物在微波反应器中、 在 100℃额外反应 40 分钟。用硅胶色谱纯化粗品， 用梯度的 99 ∶ 1 至 97 ∶ 3 二氯甲烷 / 甲醇的梯度洗脱， 提供 67mg(68％产率 )3-[3-(3- 甲氧基 -4- 甲 基 - 苯基 )-2- 吡啶 -4- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ]-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧 酸乙酯橙色油状物。MS ： 498.4[M+H]。
步骤 4 ： 按 照 实 施 例 8 的 方 法， 在 二 氯 甲 烷 中， 3-[3-(3- 甲 氧 基 -4- 甲 基 - 苯 基 )-2- 吡啶 -4- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ]-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙 酯与三溴化硼反应， 提供 3-[3-(3- 羟基 -4- 甲基苯基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧 啶 -7- 基 ]-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯三氟乙酸盐白色固体 (15％产率 )( 用 制备 HPLC 纯化 ( 水 / 乙腈 / 三氟乙酸 ) 之后 )。MS ： 484.0[M+H]。
实施例 64 ： 5-(7-(8- 乙基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡 唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 )-2- 氟苯酚
步骤1： 按 照 实 施 例 20 步 骤 7 的 方 法， 7-(8- 乙 基 -8- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-3- 碘 -2-( 吡 啶 -4- 基 ) 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 (150mg， 0.326mmol) 与 4- 氟 -3- 甲氧基苯基硼酸 (167mg， 0.983mmol) 反应， 得到 7-(8- 乙基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-3-(4- 氟 -3- 甲氧基苯基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶黄色固体。 MS458.1[M+H]。
步 骤 2 ：按 照 实 施 例 8 的 方 法， 7-(8- 乙 基 -8- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-3-(4- 氟 -3- 甲氧基苯基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶与三溴化 硼反应， 而后使用制备 TLC 纯化， 使用 5-10 ％甲醇 / 二氯甲烷梯度， 提供 4.8mg(3.3 ％产 5-a] 嘧 率 )5-(7-(8- 乙基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 啶 -3- 基 )-2- 氟苯酚黄色固体。MS 444.3[M+H]。
实 施 例 65 ： 3-(3-(2， 3- 二 氟 苯 基 )-2-( 吡 啶 -4- 基 ) 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -7- 基 )-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯
按 照 实 施 例 20 步 骤 7 的 方 法， 3-(3- 碘 -2-( 吡 啶 -4- 基 ) 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -7- 基 )-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯 (100mg， 0.199mmol) 与 2， 3- 二氟苯基硼 酸 (141mg， 0.89mmol) 反应， 得到 47.1mg(48.5％ )3-(3-(2， 3- 二氟苯基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 )-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯黄色固体 ( 利用制 备 TLC、 用 4％甲醇 / 二氯甲烷洗脱之后 )。MS 490.3[M+H]。
实施例 66 ： 3-(3-(3-( 甲基磺酰氨基 ) 苯基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 )-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯
按 照 实 施 例 20 步 骤 7 的 方 法， 3-(3- 碘 -2-( 吡 啶 -4- 基 ) 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -7- 基 )-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯 (100mg， 0.199mmol) 与 3-( 甲基磺酰 氨基 ) 苯基硼酸 (192mg， 0.89mmol) 反应， 得到 76.3mg(70.3％ )3-(3-(3-( 甲基磺酰氨基 ) 苯基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 )-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧 酸乙酯黄色固体 ( 制备 TLC、 用 4％甲醇 / 二氯甲烷洗脱之后 )。MS547.3[M+H]。
实施例 67 ： 4-(7-(8- 乙基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡 唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 苯基氨基甲酸甲酯
将 4-(7-(8- 乙基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 苯胺 (65mg， 0.15mmol) 和三乙胺 (62μL， 0.45mmol) 在二氯甲烷 (3mL) 中的混合物加入到三光气 (23mg， 0.075mmol) 的二氯甲烷 (0.5mL) 溶液中， 并将得到的混合 物搅拌 10 分钟。 然后将甲醇 (2mL) 加入到反应中， 并将得到的混合物额外搅拌 30 分钟。 用 二氯甲烷 (5mL) 稀释反应， 用饱和碳酸氢钠 (2x 5mL) 洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层， 过 滤， 真空浓缩， 得到固体。 用硅胶快速色谱纯化粗品固体， 用 15％甲醇 / 二氯甲烷洗脱， 得到 48mg(66％产率 )4-(7-(8- 乙基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑 并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 苯基氨基甲酸甲酯黄色固体。MS 483.3[M+H]。
实施例 68 ： 4-(7-(8- 乙基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡 唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 )-2- 羟基苄腈步骤 1 ： 向 4- 溴 -2- 氟苄腈 (5g， 25mmol) 的四氢呋喃溶液中加入甲醇钠 (125mmol) 的甲醇 (20mL) 溶液， 并在 40℃搅拌反应 3 小时。然后将反应冷却至室温， 加入 AmberlystTM 15， 并搅拌混合物 2 小时。 过滤反应， 真空浓缩有机物， 得到 4- 溴 -2- 甲氧基苄腈白色固体， 其可以在下一个反应中直接使用。MS 212.1[M+H]。
步骤 2 ： 按照实施例 40 步骤 4 的方法， 将 4- 溴 -2- 甲氧基苄腈转变为 2- 甲氧 基 -4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 ) 苄腈， 其在下一反应中直接使 用。
步骤3： 按 照 实 施 例 20 步 骤 7 的 方 法， 7-(8- 乙 基 -8- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-3- 碘 -2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶与 2- 甲氧基 -4-(4， 4， 5， 5- 四甲 基 -1， 3， 2- 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 ) 苄腈进行反应， 提供 4-(7-(8- 乙基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 )-2- 甲氧基苄腈褐色固 体， 其在下一反应中直接使用。
步 骤 4 ：按 照 实 施 例 8 的 方 法， 4-(7-(8- 乙 基 -8- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-( 吡 啶 -4- 基 ) 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -3- 基 )-2- 甲 氧 基 苄 腈 (0.066g， 0.14mmol) 与 1M 三 溴 化 硼 的 二 氯 甲 烷 溶 液 (4.6mL) 反 应，提 供 0.019g(30 ％ 产 率 )4-(7-(8- 乙基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧 啶 -3- 基 )-2- 羟基苄腈黄色固体。MS 451.3[M+H]。
实施例 69 ： 4-(7-(8- 乙基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡 唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 )-2- 甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯
按 照 实 施 例 20 步 骤 7 的 方 法， 7-(8- 乙 基 -8- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-3- 碘 -2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶与 2- 甲氧基 -4-(4， 4， 5， 5- 四甲 基 -1， 3， 2- 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 ) 苯基氨基甲酸叔丁酯进行反应， 提供 0.28g(39％产 率 )4-(7-(8- 乙基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧 啶 -3- 基 )-2- 甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯黄色固体。MS 555.5[M+H]。
实施例 70 ： 4-(7-(8- 乙基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡 唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 )-2- 甲氧基苯胺
向 4-(7-(8- 乙基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 )-2- 甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯 (281mg， 0.51mmol) 的二氯甲烷 (5mL) 溶 液中加入三氟乙酸 (0.5mL)。搅拌反应 5 小时， 而后真空浓缩。将粗品固体混悬在饱和碳 酸氢钠 (100mL) 中， 用 5％甲醇 / 二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层， 过滤， 真空浓缩， 得到 0.22g(94％产率 )4-(7-(8- 乙基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-( 吡 啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 )-2- 甲氧基苯胺黄色固体。MS 455.4[M+H]。
实 施 例 71 ： 2- 氨 基 -5-(7-(8- 乙 基 -8- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-( 吡 啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 苯酚
按照实施例 8 的方法， 4-(7-(8- 乙基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-( 吡 啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 )-2- 甲氧基苯胺 (0.21g， 0.46mmol) 与 1M 三溴化 硼的二氯甲烷溶液 (4.6mL) 反应， 提供 0.068g(34％产率 )2- 氨基 -5-(7-(8- 乙基 -8- 氮杂 双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 苯酚黄色固体。 MS 441.3[M+H]。
实施例 72a 和 72b ： N-(4-(7-(8- 乙基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-( 吡 啶 -4- 基 ) 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -3- 基 )-2- 羟 基 苯 基 ) 甲 酰 胺 (WYE-126925)， N-(4-(7-(8- 乙基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧 啶 -3- 基 )-2- 甲氧基苯基 ) 甲酰胺
将 甲 酸 (19mg， 0.42mmol) 和 乙 酸 酐 (34.5mg， 0.34mmol) 的 混 合 物 在 60 ℃ 搅 拌 2 小时， 而后冷却至室温， 并在 0 ℃加入到 2- 氨基 -5-(7-(8- 乙基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 苯酚和 4-(7-(8- 乙基 -8- 氮 杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 )-2- 甲氧基苯 胺 (1 ∶ 1， 58mg， 0.13mmol) 混合物的 1mL THF 溶液中。搅拌反应 2 小时， 而后用饱和碳 酸钾淬灭。用 5％甲醇 / 二氯甲烷萃取混合物， 用无水硫酸钠干燥合并的有机层， 过滤， 而 后真空浓缩。用制备 TLC 纯化粗品， 用 10％甲醇 / 二氯甲烷洗脱， 得到 4.1mg 实施例 72a N-(4-(7-(8- 乙 基 -8- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-( 吡 啶 -4- 基 ) 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 )-2- 羟基苯基 ) 甲酰胺橙黄色固体 (MS 469.4[M+H]) 和 6.4mg 实施例 72b N-(4-(7-(8- 乙基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧
啶 -3- 基 )-2- 甲氧基苯基 ) 甲酰胺橙黄色固体 (MS 483.3[M+H])。
实 施 例 73 ： 3-[3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -7- 基 ]-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯
按照实施例 63 步骤 3 的方法， 由 6-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧杂硼杂环戊 烷 -2- 基 )-1H- 吲唑和 3-(3- 碘 -2- 吡啶 -4- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 )-8- 氮杂 双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯， 提供 3-[3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ]-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯， 40％产率 ( 用 RP-HPLC 纯化之 后 )。MS 494.3[M+H]。
实 施 例 74 ： 7-(8- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡 啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶按照实施例 9 的方法， 在回流氯仿中， 3-[3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡 唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ]-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯与碘代三甲基硅烷反 应， 提供 7-(8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶黄色固体， 90％产率 ( 硅胶色谱之后， 用 95 ∶ 5 至 4 ∶ 1 二氯甲烷 / 甲醇、 而 后 80 ∶ 20 ∶ 1 二氯甲烷 / 甲醇 / 氢氧化铵水溶液的梯度洗脱 )。MS ： 422.2[M+H]。
实 施 例 75 ： 3-[3-(7- 氯 -1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -7- 基 ]-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯
按照实施例 63 步骤 3 的方法， 由 3-(3- 碘 -2- 吡啶 -4- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧 啶 -7- 基 )-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯和 7- 氯 -4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )-1H- 吲唑， 得到 3-[3-(7- 氯 -1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡 唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ]-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯 (42％产率， 用 RP-HPLC 纯化之后 )。MS 528.0[M+H]。
实施例 76 ： 3-{2- 吡啶 -4- 基 -3-[7-( 三氟甲基 )-1H- 吲唑 -4- 基 ] 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 }-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯
步骤 1 ： 在 -78℃， 向 2， 2， 6， 6- 四甲基哌啶 (725mg， 5.18mmol) 的 THF(10mL) 溶液 中加入 2.5M 丁基锂的己烷 (2.07mL， 5.18mmol) 和 4- 溴 -2- 氟 -1- 三氟甲基 - 苯 (1.2g， 4.9mmol) 溶液。 将混合物加热至 -20℃， 保持 2 小时， 而后用水 (100mL) 淬灭反应， 用 1M HCl 中和， 用乙醚 (3x 30mL) 萃取。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物， 过滤， 真空浓缩。用硅胶 色谱纯化残余物， 提供 6- 溴 -2- 氟 -3- 三氟甲基 - 苯甲醛， 82％产率。MS ： 270.0[M+H]。
步骤 2 ： 向 6- 溴 -2- 氟 -3- 三氟甲基 - 苯甲醛 (1.0g， 3.7mmol) 的二甲氧基乙烷 DME(5mL) 溶液中加入水合肼 (5mL)。将混合物回流 3 小时， 而后冷却至室温。蒸发溶剂， 加 入水 (100mL)， 并用乙酸乙酯 (3x 30mL) 萃取反应混合物。用硫酸钠干燥合并的有机层， 过 滤， 而后真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物， 得到 4- 溴 -7-( 三氟甲基 )-1H- 吲唑， 42％产 率。MS 264.9[M+H]。
步骤 3 ： 向 4- 溴 -7-( 三氟甲基 )-1H- 吲唑 (500mg， 1.89mmol) 的 DMSO(5mL) 溶液 中加入乙酸钾 (610g， 6.23mmol)、 1， 1′ - 二 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁氯化钯 (77mg， 0.09mmol) 和联硼酸频那醇酯 (576g， 2.27mmol)。将混合物脱气， 并在 100℃、 在油浴中加热过夜。然
后通过 CeliteTM 垫过滤反应， 将水 (60mL) 加入到滤液中， 用乙酸乙酯 (3x 30mL) 萃取混合 物。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物， 过滤， 而后真空浓缩， 提供 4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )-7- 三氟甲基 -1H- 吲唑， 其没有进一步纯化就在下一步中 使用。
步骤 4 ： 按照实施例 63 步骤 3 的方法， 由 3-(3- 碘 -2- 吡啶 -4- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 )-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯和 4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )-7- 三氟甲基 -1H- 吲唑， 得到 3-{2- 吡啶 -4- 基 -3-[7-( 三 氟甲基 )-1H- 吲唑 -4- 基 ] 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 }-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧 酸乙酯 (32mg， 37％产率 )( 用 RP-HPLC 纯化之后 )。MS ： 562.3[M+H]。
实 施 例 77 ： 7-(8- 乙 基 -8- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-3-(7- 甲 基 -1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 三氟乙酸盐
按照实施例 63 步骤 3 的方法， 由 7- 甲基 -4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧杂硼 杂环戊烷 -2- 基 )-1H- 吲唑和 7-(8- 乙基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-3- 碘 -2- 吡 啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 提供 7-(8- 乙基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-3-(7- 甲 基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶三氟乙酸盐黄色固体， 18％产率 ( 用 RP-HPLC 纯化之后 )。MS ： 464.3[M+H]。
实施例 78 ： 3-[3-(7- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧 啶 -7- 基 ]-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯， 三氟乙酸盐
按照实施例 63 步骤 3 的方法， 由 7- 甲基 -4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧杂硼 杂环戊烷 -2- 基 )-1H- 吲唑和 3-(3- 碘 -2- 吡啶 -4- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 )-8- 氮
杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯， 提供 3-[3-(7- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ]-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯， 三氟乙酸盐黄色固 体， 8％产率 ( 用 RP-HPLC 纯化之后 )。MS ： 508.3[M+H]。
实 施 例 79 ： 3-(7- 氯 -1H- 吲 唑 -4- 基 )-7-(8- 乙 基 -8- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 三氟乙酸盐
按照实施例 63 步骤 3 的方法， 由 7- 氯 -4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧杂硼 杂环戊烷 -2- 基 )-1H- 吲唑和 7-(8- 乙基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-3- 碘 -2- 吡 啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 提供 3-(7- 氯 -1H- 吲唑 -4- 基 )-7-(8- 乙基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 三氟乙酸盐黄色固体， 35％产率 ( 用 RP-HPLC 纯化之后 )。MS ： 484.1[M+H]。
实施例 80 ： 7-(8- 乙基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2- 吡啶 -4- 基 -3-[7-( 三 氟甲基 )-1H- 吲唑 -4- 基 ] 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 三氟乙酸盐
按 照 实 施 例 63 步 骤 3 的 方 法，由 4-(4， 4， 5， 5- 四 甲 基 -[1， 3， 2] 二 氧 杂 硼 杂 环 戊 烷 -2- 基 )-7- 三 氟 甲 基 -1H- 吲 唑 和 7-(8- 乙 基 -8- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-3- 碘 -2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶， 提 供 7-(8- 乙 基 -8- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2- 吡啶 -4- 基 -3-[7-( 三氟甲基 )-1H- 吲唑 -4- 基 ] 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 三氟乙酸盐黄色固体， 8％产率 ( 用 RP-HPLC 纯化之后 )。MS ： 518.3[M+H]。
实 施 例 81 ： 3-[3-(7- 氟 -1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -7- 基 ]-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯， 三氟乙酸盐
按照实施例 63 步骤 3 的方法， 由 7- 氟 -4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧杂硼杂 环戊烷 -2- 基 )-1H- 吲唑和 3-(3- 碘 -2- 吡啶 -4- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 )-8- 氮 杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯， 得到 3-[3-(7- 氟 -1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡 唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ]-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯， 三氟乙酸盐黄色固体， 19％产率 ( 用 RP-HPLC 纯化之后 )。MS ： 512.3[M+H]。
实施例 82 ： 3-(7- 氯 -6- 氟 -1H- 吲唑 -4- 基 )-7-(8- 乙基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 三氟乙酸盐
步骤 1 ： 按 照 实 施 例 41 步 骤 1-3 的 方 法， 由 5- 溴 -2- 氯 -1， 3- 二 氟 苯， 得到 7- 氯 -6- 氟 -4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )-1H- 吲唑白色固体。 MS ： 297.1[M+H]。
步骤2： 按 照 实 施 例 63 步 骤 3 的 方 法， 由 7- 氯 -6- 氟 -4-(4， 4， 5， 5- 四 甲 基 -1， 3， 2- 二 氧 杂 硼 杂 环 戊 烷 -2- 基 )-1H- 吲 唑 和 7-(8- 乙 基 -8- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-3- 碘 -2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶， 提 供 3-(7- 氯 -6- 氟 -1H- 吲 唑 -4- 基 )-7-(8- 乙基 -8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 三氟乙酸盐黄色固体， 7％产率 ( 用 RP-HPLC 纯化之后 )。MS ： 502.1[M+H]。
实施例 83 ： 3-[3-(2- 氧代 -2， 3- 二氢 -1H- 苯并咪唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑 并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ]-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯
步骤 1 ： 向 4- 溴 - 苯并 [1， 2， 5] 噻二唑 (1.15g， 5.35mmol) 的甲醇 (10mL) 溶液 中加入硼氢化钠 (203mg， 5.35mmol) 和氯化钴 (II) 六水合物 (120mg， 0.533mmol)。将混 合物回流 3 小时， 而后冷却至室温， 过滤， 除去黑色固体。蒸发溶剂， 加入水 (100mL)， 并用 乙醚 (3x 30mL) 萃取混合物。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物， 过滤， 而后真空浓缩， 提供 3- 溴 - 苯 -1， 2- 二胺 (810mg， 81％产率 )。MS ： 187.0[M+H]。
步骤 2 ： 向 3- 溴 - 苯 -1， 2- 二胺 (810mg， 4.33mmol) 的 THF(10mL) 溶液中加入三 光气 (2.57g， 8.66mmol) 和三乙胺 (1.15mL， 13mmol)， 并将得到的反应在 50℃加热过夜。然 后蒸发溶剂， 加入水 (60mL)， 并用乙酸乙酯 (3x 30mL) 萃取混合物。用硫酸钠干燥合并的 有机萃取物， 过滤， 而后真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物， 得到 4- 溴 -1， 3- 二氢 - 苯并咪 唑 -2- 酮 (701mg)， 76％产率。MS ： 211.0[M-H]。
步骤 3 ： 向 4- 溴 -1， 3- 二氢 - 苯并咪唑 -2- 酮 (701mg， 3.29mmol) 的 DMSO(2mL) 溶液中加入乙酸钾 (803g， 10.9mmol)、 1， 1 ′ - 二 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁氯化钯 (134mg， 0.16mmol) 和 联 硼 酸 频 那 醇 酯 (1.67g， 6.58mmol)， 并 将 反 应 脱 气， 在 微 波 反 应 器 中、 在 TM 150℃加热 30 分钟。然后通过 Celite 垫过滤反应混合物， 加入水 (60mL)， 用乙酸乙酯 (3x 30mL) 萃取混合物。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物， 过滤， 而后真空浓缩， 得到 4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )-1， 3- 二氢 - 苯并咪唑 -2- 酮， 其没有进一 步纯化就在下一步中使用。
步骤 4 ： 按照实施例 63 步骤 3 的方法， 由 3-(3- 碘 -2- 吡啶 -4- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 )-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯和 4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2- 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )-1， 3- 二氢 - 苯并咪唑 -2- 酮， 得到 3-[3-(2- 氧代 -2， 3- 二 氢 -1H- 苯并咪唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ]-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯 (47mg， 45％ )( 用 RP-HPLC 纯化之后 )。MS ： 510.4[M+H]。
实 施 例 84 ： 3-[3-(1H- 吲 哚 -4- 基 )-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -7- 基 ]-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯
按照实施例 63 步骤 3 的方法， 由 3-(3- 碘 -2- 吡啶 -4- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧 啶 -7- 基 )-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯和 4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧 杂硼杂环戊烷 -2- 基 )-1H- 吲哚， 得到 3-[3-(1H- 吲哚 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ]-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯， 51％产率 ( 用 RP-HPLC 纯化之 后 )。MS ： 493.4[M+H]。
实 施 例 85 ： 3-[3-(1H- 吲 哚 -6- 基 )-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -7- 基 ]-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯
按照实施例 63 步骤 3 的方法， 由 3-(3- 碘 -2- 吡啶 -4- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧 啶 -7- 基 )-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯和 6-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧 杂硼杂环戊烷 -2- 基 )-1H- 吲哚， 提供 3-[3-(1H- 吲哚 -6- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ]-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯， 47％产率 ( 用 RP-HPLC 纯化之 后 )。MS ： 493.3[M+H]。
实施例 86 ： 3-[3-(2- 氧代 -2， 3- 二氢 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 )-2- 吡 啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ]-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯
步骤 1 ： 按 照 实 施 例 40 步 骤 4 的 方 法， 由 4- 溴 羟 吲 哚 提 供 4-(4， 4， 5， 5- 四 甲 基 -[1， 3， 2] 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )-1， 3- 二氢 - 吲哚 -2- 酮， 其没有纯化就在下一步 中使用。
步骤 2 ： 按照实施例 63 步骤 3 的方法， 由 3-(3- 碘 -2- 吡啶 -4- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 )-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯和 4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )-1， 3- 二氢 - 吲哚 -2- 酮， 提供 3-[3-(2- 氧代 -2， 3- 二 氢 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ]-8- 氮 杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯， 41％产率 ( 用 RP-HPLC 纯化之后 )。MS ： 511.2[M+H]。
实 施 例 87 ： 7-(8- 乙 基 -8- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-3-(1H- 吲 哚 -6- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
按 照 实 施 例 63 步 骤 3 的 方 法，由 7-(8- 乙 基 -8- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-3- 碘 -2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 和 6-(4， 4， 5， 5- 四 甲 基 -[1， 3， 2] 二 氧 杂 硼 杂 环 戊 烷 -2- 基 )-1H- 吲 哚， 得 到 7-(8- 乙 基 -8- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-3-(1H- 吲哚 -6- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 31％产率 ( 用 RP-HPLC 纯化之后 )。MS ： 449.3[M+H]。
实施例 88 ： 3-[3-(2- 氧代 -2， 3- 二氢 -1H- 吲哚 -6- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ]-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯
步骤 1 ： 按 照 实 施 例 40 步 骤 4 的 方 法， 由 6- 溴 羟 吲 哚 提 供 6-(4， 4， 5， 5- 四 甲 基 -[1， 3， 2] 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )-1， 3- 二氢 - 吲哚 -2- 酮， 其不用纯化就可以用于 下一步。
步骤 2 ： 按照实施例 63 步骤 3 的方法， 由 3-(3- 碘 -2- 吡啶 -4- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 )-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯和 6-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二 氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )-1， 3- 二氢 - 吲哚 -2- 酮， 得到 3-[3-(2- 氧代 -2， 3- 二氢 -1H- 吲 哚 -6- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ]-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧 酸乙酯， 42％产率 ( 用 RP-HPLC 纯化之后 )。MS ： 509.3[M+H]。
实施例 89 ： 2- 氯 -5-[7-(2， 2- 二甲基 -1， 3- 二氧戊环 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡 唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ] 苯酚
步骤 1 ： 将 4g(27.74mmol)1-[(4R)-2， 2- 二甲基 -1， 3- 二氧戊环 -4- 基 ] 乙酮 ( 按 照 Synthetic Communications， 16(12)， 1517-22， 1986 的方法制备 ) 的 DMF-DMA(40mL) 溶 液加热至 100℃， 保持 19 小时。然后减压除去溶剂， 得到褐色粘性油状物。用 BiotageTM 色 谱 ( 柱 40s) 纯化粗品油， 用乙酸乙酯 / 己烷 (1 ∶ 2) 和 100％乙酸乙酯的梯度进行洗脱， 得 到 (2E)-3-( 二甲基氨基 )-1-[(4R)-2， 2- 二甲基 -1， 3- 二氧戊环 -4- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮 浅棕色油状物 (1.4g， 25.3％ )。MS ： 200.2[M+H]。
步骤 2 ： 将 (2E)-3-( 二甲基氨基 )-1-[(4R)-2， 2- 二甲基 -1， 3- 二氧戊环 -4- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮 (0.100g， 0.5mmol) 和 3-(5- 氨基 -3- 吡啶 -4- 基 -1H- 吡唑 -4- 基 )- 苯 酚 (0.173g， 0.606mmol) 的乙酸 (5mL) 溶液在 100℃加热 19 小时。然后真空除去溶剂。将 得到的粗品油状物 (0.194g) 用二氯甲烷 (20mL) 稀释， 并用饱和碳酸氢钠水溶液 (2x5mL) 和盐水 (5mL) 洗涤有机物。用硫酸镁干燥有机物， 过滤， 真空浓缩。用 BiotageTM 色谱 ( 柱 40s) 纯化残余物， 用乙酸乙酯洗脱， 得到 2- 氯 -5-{7-[(4S)-2， 2- 二甲基 -1， 3- 二氧
戊环 -4- 基 ]-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 } 苯酚黄色结晶固体 (0.048g， 4.7％ )。MS ： 423[M+H]。
实 施 例 90 ： 7-(8- 乙 基 -8- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
步骤 1 ： 使用实施例 76 步骤 3 的方法， 将 4- 溴 -1H- 吲唑转变为 4-(4， 4， 5， 5- 四 甲基 -1， 3， 2- 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )-1H- 吲唑， 其不用进一步纯化就可以在下一个反 应中使用。
步骤2： 使 用 实 施 例 20 步 骤 7 的 方 法， 7-(8- 乙 基 -8- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-3- 碘 -2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶与 24-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )-1H- 吲唑进行反应， 提供 6.3mg(4％产率 )7-(8- 乙基 -8- 氮 杂双环 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶黄
色固体。1H NMR(400MHz， CD3OD)8.57(d， J ＝ 4.4Hz， 1H)， 8.51(m， 2H)， 7.71(d， J ＝ 5.2Hz，2H)， 7.65(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.52(m， 2H)， 7.24(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 7.13(d， J ＝ 4.4Hz， 1H)， 4.42(m， 1H)， 3.22(q， J ＝ 7.2， 2H)， 2.68(m， 2H)， 2.30-2.49(m， 8H)， 1.46(t， J ＝ 7.2Hz， 3H). MS ： 450.3[M+H]。
实施例 91 ： 3-(3-(3-(1， 3， 4-二唑 -2- 基 ) 苯基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1，5-a] 嘧啶 -7- 基 )-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧酸乙酯
步骤 1 ： 在氮气氛围下， 将 3- 溴苯并酰肼 (6.01g， 27.9mmol) 的原甲酸三乙酯 (40mL， 240mmol) 混悬液进行回流， 并大力搅拌过夜。冷却至室温后， 真空除去溶剂， 得到淡 黄色浆液， 其静置时结晶。用乙酸乙酯 / 己烷重结晶， 得到 2-(3- 溴苯基 )-1， 3， 4二唑(4.86g ； 77％ )。MS ： 223/225[M+H]。
步骤 2 ： 向 2-(3- 溴苯基 )-1， 3， 496二唑 (1.06g， 4.71mmol)、 4， 4， 4′， 4′， 5， 5，102083835 A CN 102083843说明书79/120 页5 ′， 5 ′ - 八甲基 -2， 2 ′ - 双 (1， 3， 2- 二氧杂硼杂环戊烷 )(1.40g， 5.51mmol) 和乙酸钾 (1.32g， 13.45mmol) 的混合物中加入 DMSO(30mL) 和 ([1， 1′ - 二 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯化钯 (II)(0.0993g， 0.136mmol)。将容器封盖， 并在氮气氛围下放置， 加热到 80℃， 大 力搅拌大约 4.5 小时。将反应冷却至室温过夜， 而后倒入水和乙酸乙酯中， 并将得到的混 TM 合物通过 Celite 垫过滤。分离各层， 用第二部分乙酸乙酯洗涤水相。用硫酸镁干燥合并 的有机物， 然后过滤， 真空浓缩， 得到褐色浆液， 其静置时凝固。将粗品固体溶于二氯甲烷 和乙酸乙酯的混合物中， 吸附到二氧化硅上， 在 40g 二氧化硅柱上纯化， 得到目标硼酸酯， 2-(3-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 ) 苯基 )-1， 3， 4二唑 (0.28g ； 21.8％ ) 类白色固体。MS ： 273.2[M+H]。
步 骤 3： 将 小 管 中 装 入 3-(3- 碘 -2-( 吡 啶 -4- 基 ) 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -7- 基 )-8- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛 烷 -8- 羧 酸 乙 酯 (0.1006g， 0.200mmol)、 2-(3-(4， 4， 5， 5- 四 甲 基 -1， 3， 2- 二 氧 杂 硼 杂 环 戊 烷 -2- 基 ) 苯 基 )-1， 3， 4二 唑 (0.0779g， 0.286mmol)、 [1， 1′ - 二 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯化钯 (II)(0.0102g， 0.012mmol) 和 DME(2mL)。向该混合物中加入 2M 碳酸钠水溶液 (0.3mL， 0.600mmol)， 并将得到的不均匀的 橙黄色混合物剧烈地脱气， 在氮气氛围下放置， 加热到 80℃。3 小时之后， 将反应冷却到室 TM 温， 搅拌过夜。用乙腈稀释粗品反应物， 并通过硫酸镁和 Celite 的垫过滤。真空除去溶剂 之后， 用半制备 RP HPLC 将得到的暗褐色浆液纯化， 得到 3-(3-(3-(1， 3， 4二唑 -2- 基 ) 苯基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 )-8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 -8- 羧 酸乙酯亮黄色固体 (0.0408g ； 39％ )。MS ： 522.1[M+H]。
实施例 92 ： (1S， 4S)-5-{3- 氟 -4-[3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 苯基 }-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯
步骤 1 ： (1S， 4S)-5-(4- 乙酰基 -3- 氟苯基 )-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧 酸叔丁酯向 (1S， 4S)-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 羧 酸 叔 丁 酯 (0.2g， 1mmol) 的 4mL 的 HMPA 溶液中加入 1-(2， 4- 二氟苯基 ) 乙酮 (0.151mL， 1.2mmol) 和碳酸钾 (0.552g， 4mmol)。在油浴中， 在 70℃将此溶液加热 36 小时。然后将混合物冷却至室温， 用 100mL 乙 醚稀释， 用水洗涤三次。然后用乙醚洗涤水层， 合并有机层。用硫酸钠干燥合并的乙醚层， i 浓缩， 得到残余物， 将其用硅胶色谱 (12 ∶ 88， PrOH ∶己烷 ) 纯化， 得到 0.290g(87％ )(1S， 4S)-5-(4- 乙酰基 -3- 氟苯基 )-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯白色固体。 MS ： 335.2[M+H]。
步骤 2 ： (1S， 4S)-5-{4-[(2E)-3-( 二甲基氨基 ) 丙 -2- 烯酰基 ]-3- 氟苯基 }-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯
将 (1S， 4S)-5-(4- 乙酰基 -3- 氟苯基 )-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔 丁酯 (0.42g， 1.26mmol) 和叔丁氧基二 ( 二甲基氨基 ) 甲烷 (0.8mL， 3.8mmol) 的 3mL THF 溶 液在密封管中、 在 100℃加热过夜。浓缩反应混合物， 而后用 1mL 水稀释， 沉淀出目标产物。 倾析水层， 用水洗涤残余物。将残余物溶于 EtOAc 中， 用水洗涤， 用 Na2SO4 干燥， 过滤。蒸发 滤液， 得到 0.455g(93％ )(1S， 4S)-5-{4-[(2E)-3-( 二甲基氨基 ) 丙 -2- 烯酰基 ]-3- 氟苯 基 }-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯黄色固体。MS ： 390.2[M+H]。
步骤 3 ： 1H- 吲唑 -4- 羧酸甲酯
向冷却 (0-5℃ ) 的甲基 -3- 氨基 -2- 甲基苯甲酸酯 (16.6mL， 19.0g， 0.12mol) 的 氯仿 (200mL) 溶液中逐滴加入乙酸酐 (24.8mL， 0.26mol)， 而后搅拌 5 分钟。将得到的混合 物升温至室温， 搅拌 1 小时， 而后加入乙酸钾 (3.35g， 0.034mol) 和亚硝酸异戊酯 (33.0mL， 0.25mol)， 并回流加热 20 小时。将混合物冷却至室温， 蒸发溶剂， 得到褐色固体。将水加入 到固体中， 而后蒸发， 得到固体残余物。用浓盐酸处理残余物， 并将得到的混合物在 50℃加 热 2 小时。 用冰浴冷却后， 用 50％氢氧化钾溶液将溶液碱化至 pH14。 过滤收集得到的固体， 用水洗涤， 干燥， 得到 17.8g 的 1H- 吲唑 -4- 羧酸甲酯米色固体。MS ： 177.0[M+H]。
步骤 4 ： 1-( 苯磺酰基 )-1H- 吲唑 -4- 羧酸甲酯
在 5 分钟期间内， 向冷却的 (0-5℃ ) 氢化钠 (0.6g， 15.0mmol) 的 DMF(20mL) 混悬 液中分份加入 1H- 吲唑 -4- 羧酸甲酯 (2.4g， 13.62mmol)[D.Batt 等人 J.Med.Chem.， 2000， 43， 41-58]， 并将得到的混合物在 5℃搅拌 15 分钟。然后逐滴加入苯磺酰氯溶液 (1.9mL， 15.0mmol)， 并将得到的混合物在 5℃搅拌 30 分钟， 而后在室温下搅拌 3 小时。 将混合物倾倒 在冰上， 过滤收集固体， 用水洗涤， 干燥， 得到 3.91g(91％ )1-( 苯磺酰基 )-1H- 吲唑 -4- 羧 酸甲酯米色固体。MS ： 317.0[M+H]。
步骤 5 ： [1-( 苯磺酰基 )-1H- 吲唑 -4- 基 ] 甲醇
向 1-( 苯磺酰基 )-1H- 吲唑 -4- 羧酸甲酯 (3.11g， 9.83mmol) 在 THF(30mL) 和甲 苯 (15mL) 混合物的混悬液中加入硼氢化锂 (2.0M 溶液， 在 THF(2.7mL， 5.5mmol) 中 )， 并将 得到的混合物搅拌， 在 70℃加热 30 分钟。在 2.5 小时期间内， 分份加入额外的 2.0M 硼氢 化锂溶液 (2.0mL， 4.0mmol)， 直到所有起始的酯耗尽为止。然后冷却混合物， 并倾倒在冰水 中， 将得到的两层分离。将水层用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层， 过滤， 真空浓缩。用硅胶色谱纯化粗品油状物 (3 ∶ 1 己烷 / 乙酸乙酯， 然后 3 ∶ 2 己烷 / 乙酸乙 酯 )， 得到 2.0g(71％ )[1-( 苯磺酰基 )-1H- 吲唑 -4- 基 ] 甲醇白色固体。MS ： 289.1[M+H]。
步骤 6 ： 1-( 苯磺酰基 )-1H- 吲唑 -4- 甲醛
在 室 温 下， 将 [1-( 苯 磺 酰 基 )-1H- 吲 唑 -4- 基 ] 甲 醇 (13.0g， 45.08mmol) 和 Dess-Martin 高碘烷 (22.9g， 54.0mmol) 的混合物在二氯甲烷 (420mL) 中搅拌 1 小时。通 过与饱和硫代硫酸钠溶液 (100mL) 和饱和碳酸氢钠溶液 (75mL) 一起搅拌 20 分钟来将反 应淬灭。分离两层， 用二氯甲烷萃取水层。用无水硫酸钠干燥合并的有机层， 过滤， 真空浓 缩。 将得到的粗品固体溶于二氯甲烷中， 并使其流过硅胶塞， 得到 12.65g(98％ )1-( 苯磺酰 基 )-1H- 吲唑 -4- 甲醛白色固体。MS ： 287.1[M+H]。
步骤 7 ： 2-[1-( 苯磺酰基 )-1H- 吲唑 -4- 基 ]-1- 吡啶 -4- 基乙酮
将 1-( 苯磺酰基 )-1H- 吲唑 -4- 甲醛 (12.33g， 43.07mmol)、 二苯基 ( 苯基氨基 ) ( 吡啶 -4- 基 ) 甲基磷酸酯 (17.6g， 42.27mmol， 按照 Tet.Letters 39， 1717-1720， 1988 的 方法制备 )、 碳酸铯 (16.44g， 50.46mmol)、 四氢呋喃 (246mL) 和异丙醇 (82mL) 的混合物在 45℃加热 3.5 小时。将黄色混合物冷却至室温， 并倾倒在 3N HCl(250mL) 的冰冷溶液中， 在室温下搅拌 18 小时。用乙醚 (2X200mL) 萃取黄色溶液， 用 10％ HCl(2X100mL) 反萃取乙 醚萃取物。将合并的 HCl 萃取物冷却至 0-5℃， 使用 2.5N NaOH 中和至 pH7-8。过滤收集 固体， 用冰冷水洗涤， 干燥， 得到 15.5g(97％ )2-(1-( 苯磺酰基 )-1H- 吲唑 -4- 基 )-1-( 吡 啶 -4- 基 ) 乙酮米色固体。MS ： 378.0[M+H]。
步骤 8 ： 4-(1H- 吲唑 -4- 基 )-3- 吡啶 -4- 基 -1H- 吡唑 -5- 胺
向冷却 (0-5 ℃ ) 的二甲基甲酰胺溶液 (13.0mL， 254.3mmol) 中逐滴加入三氯氧 磷溶液 (9.9mL， 106.2mmol)， 并将得到的混合物搅拌 20 分钟。向该混合物中逐滴加入 2-(1-( 苯 磺 酰 基 )-1H- 吲 唑 -4- 基 )-1-( 吡 啶 -4- 基 ) 乙 酮 (8.0g， 21.2mmol) 的 氯 仿 (80mL) 溶液， 加热到 80℃， 搅拌 18 小时。将反应冷却至室温， 用冰冷的饱和碳酸氢钠溶液 (500mL) 淬灭。用 5％甲醇 / 二氯甲烷 (4X150mL) 萃取之后， 用无水硫酸钠干燥有机层， 过 滤， 蒸发滤液， 得到半固体。将粗品混合物溶于二甲基甲酰胺 (26mL) 中， 而后加入盐酸羟 胺 (1.77g， 25.45mmol)， 并在室温下搅拌 2.5 小时。冷却至 0℃后， 加入三氯氧磷 (3.0mL， 32.2mmol)， 并在室温下搅拌混合物过夜。用冰冷的饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。过滤收集 固体， 用少量的冰冻水洗涤， 干燥。 将粗品固体 3- 氯 -2-(1H- 吲唑 -4- 基 )-3-( 吡啶 -4- 基 ) 丙烯腈溶于乙醇 (80mL) 中， 而后加入肼一水合物 (3.0mL， 95.6mmol)， 并回流加热 2.5 小时。 冷却至室温后， 蒸发除去溶剂。 用硅胶快速色谱纯化粗品， 用甲醇 / 二氯甲烷 (2-12％梯度 ) 洗脱， 得到 4.7g(80％产率 )4-(1H- 吲唑 -4- 基 )-3-( 吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -5- 胺米色固 体。MS ： 277.1[M+H]。
步骤 9 ： (1S， 4S)-5-{3- 氟 -4-[3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 苯基 }-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯
在 室 温 下， 将 (1S， 4S)-5-{4-[(2E)-3-( 二 甲 基 氨 基 ) 丙 -2- 烯 酰 基 ]-3- 氟 苯 基 }-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 羧 酸 叔 丁 酯 (2.3g， 5.9mmol)、 4-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-3-( 吡 啶 -4- 基 )-1H- 吡 唑 -5- 胺 (1.59g， 5.75mmol) 和 三 氟 乙 酸 (4.4mL， 57.5mmol) 的混合物在 25mL 乙醇中搅拌过夜。蒸发反应混合物， 冷却， 并与饱和碳酸氢钠 溶液一起搅拌。过滤收集固体， 用水洗涤， 干燥。用硅胶色谱纯化粗品固体 (3-6％ iPrOH/ CH2Cl2)。通过用热 EtOH 或 EtOH/ 己烷重结晶来实现进一步纯化， 得到 2.43g(70 ％ )(1S， 4S)-5-{3- 氟 -4-[3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -7- 基 ] 苯 基 }-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯黄色固体。MS ： 603.2[M+H]。
实 施 例 93 ： 7-{4-[(1S， 4S)-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
将 (1S， 4S)-5-{3- 氟 -4-[3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧 啶 -7- 基 ] 苯基 }-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯 (2.43g， 4.0mmol) 溶于 60mL 甲醇中， 而后加入 30mL 浓盐酸， 并将得到的混合物在室温下搅拌 3 小时。过滤收集沉 淀的固体， 然后用少量甲醇洗涤。蒸干滤液， 并将残余物溶于最小量的甲醇中。过滤收集得
到的固体， 用最小量的甲醇洗涤， 并将固体合并。 将冰冷却的饱和碳酸氢钠溶液加入到粗品 中。过滤后， 用短硅胶柱纯化粗品固体 (80 ∶ 18 ∶ 2， 二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵 )， 得到 1.9g(95％ )7-{4-[(1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-2- 氟苯基 }-3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶黄色固体。MS ： 503.3[M+H].
实施例 94 ： 7-{2- 氟 -4-[(1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯基 }-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
在 室 温 下， 将 7-{4-[(1S， 4S)-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡 啶 -4- 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 (1.9g， 3.78mmol)、 37 ％ HCHO(1.0mL， 13.3mmol)、 NaBH(OAc)3(2.12g， 10.04mmol) 和 6 滴乙酸的混合物在 35mL DMF 中搅拌 3 小时。蒸干 DMF， 并将 80mL 7N 氨的甲醇溶液加入到残余物中， 搅拌 2 小时， 蒸干 溶剂。将饱和碳酸氢钠溶液搅拌到得到的残余物中。过滤收集固体， 用水洗涤， 干燥。用快 速色谱 (80 ∶ 20， CH2Cl2/ 甲醇 ) 纯化粗品固体， 得到 1.7g(87％ ) 黄色固体。用热乙醇将 该固体重结晶， 得到 1.4g(72％ )7-{2- 氟 -4-[(1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯基 }-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶黄色固体。MS ： 279.6[M+ACN+2H]。
实施例 95 ： 7-{2- 氟 -4-[(1S， 4S)-5- 甲基 -5- 氧化 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯基 }-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
在室温下， 将 7-{2- 氟 -4-[(1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯基 }-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 (0.23g， 0.45mmol) 和 3- 氯 过苯甲酸 (0.09g， 0.40mmol) 的混合物在二氯甲烷中搅拌 3 小时。蒸发溶剂， 并将残余物与 饱和碳酸氢钠溶液一起搅拌。过滤收集得到的固体， 用水洗涤， 干燥。用硅胶色谱纯化粗品 固体， 用 20％甲醇 / 二氯甲烷洗脱， 然后用 10％甲醇和 1％氢氧化铵 ( 在二氯甲烷中 ) 的混 合物洗脱， 得到 0.121g(51 ％ )7-{2- 氟 -4-[(1S， 4S)-5- 甲基 -5- 氧化 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯基 }-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶黄色 固体。MS ： 287.7[M+ACN+2H]。
实施例 96 ： (1S， 4S)-5-{3- 氯 -4-[3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ]- 苯基 }-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯
步骤 1 ： (1S， 4S)-5-(4- 乙酰基 -3- 氯苯基 )-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧 酸叔丁酯向 (1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯 (4.13g， 20.86mmol) 的 20mL DMF 溶 液 中 加 入 2 ′ - 氯 -4 ′ - 氟 苯 乙 酮 (3.0g， 17.4mmol) 和 碳 酸 钾 (7.2g， 52.14mmol)。将混合物在 100℃加热 16 小时， 冷却至室温， 用 200mL 二氯甲烷稀释。干燥有 机层， 浓缩， 得到残余物， 将其用硅胶色谱纯化 ( 用 15 ∶ 85 至 30 ∶ 70EtOAc/ 己烷的梯度进 行洗脱 )， 得到 4.02g(66％ )(1S， 4S)-5-(4- 乙酰基 -3- 氯苯基 )-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯米色固体。MS351.1[M+H]。
步骤 2 ： (1S， 4S)-5-(4-((E)-3-( 二甲基氨基 ) 丙烯酰基 )-3- 氯苯基 )-2， 5- 二氮 杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯
将 (1S， 4S)-5-(4- 乙酰基 -3- 氯苯基 )-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸 叔丁酯 (2.457g， 7.00mmol) 和 5.00mL 的 C- 叔丁氧基 -N， N， N ′， N ′ - 四甲基甲二胺的 混合物加热至 100 ℃， 保持 3 小时。然后真空浓缩混合物， 用 75mL 乙醚浸提胶状残余物。 用 75mL 水和 75mL 饱和 NaCl 溶液洗涤溶液， 用无水硫酸镁干燥， 过滤， 真空除去溶剂， 得到 2.679g(97％ )(1S， 4S)-5-(4-((E)-3-( 二甲基氨基 ) 丙烯酰基 )-3- 氯苯基 )-2， 5- 二氮杂 双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯浅黄色泡沫体， 其不用纯化就可以使用。 MS ： 406.3[M+H]。
步骤 3 ： (1S， 4S)-5-{3- 氯 -4-[3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ]- 苯基 }-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯
向 (1S， 4S)-5-(4-((E)-3-( 二甲基氨基 ) 丙烯酰基 )-3- 氯苯基 )-2， 5- 二氮杂 双 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 羧 酸 叔 丁 酯 (2.638g， 6.50mmol) 和 4-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-3-( 吡 啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -5- 胺 (1.877g， 6.79mmol) 的 30mL 甲醇溶液中加入 5mL 三氟乙酸， 并 将得到的溶液在室温下、 在氮气氛围下搅拌 108 小时。 将混合物在 200mL 二氯甲烷和 200mL 饱和碳酸氢钠溶液之间分配。 分离有机相， 用额外的 100mL 二氯甲烷萃取水相。 将合并的有 机相用无水硫酸镁干燥， 过滤， 真空除去溶剂。用硅胶色谱纯化得到的黄色 / 褐色泡沫， 提 供 3.374g(84％ )(1S， 4S)-5-{3- 氯 -4-[3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ]- 苯基 }-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯黄色泡沫。MS ： 619.3[M+H]。
实 施 例 97 ： 7-[2- 氯 -4-((1S， 4S)-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )- 苯 基 ]-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶二 - 盐酸盐
用 2-3 分钟向 (1S， 4S)-5-{3- 氯 -4-[3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基 - 吡唑 并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ]- 苯基 }-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯 (3.370g，
5.44mmol) 的 50mL 甲醇溶液中加入 25mL 浓盐酸溶液。将得到的暗红色溶液在室温下搅拌 30 分钟。真空除去溶剂， 用 50mL 甲醇浸提残余物。将得到的晶体过滤， 并用新鲜的甲醇冲 洗。将湿产物快速转入干燥器中， 高真空干燥过夜， 提供 2.638g(82％ )7-[2- 氯 -4-((1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )- 苯基 ]-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基 - 吡 唑并 [1， 5-a] 嘧啶二盐酸盐黄色 / 橙黄色晶体。MS ： 280.6[M+CH3CN+2H]。
实 施 例 98 ： 7-[2- 氯 -4-((1S， 4S)-5- 甲 基 -2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )- 苯基 ]-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
步骤1： 将 7-[2- 氯 -4-((1S， 4S)-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )- 苯 基 ]-3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡 啶 -4- 基 - 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 二 盐 酸 盐 (2.800g， 4.73mmol) 用 50mL 半饱和的碳酸氢钠溶液浸提， 注意避免不可控的泡沫。将得到的固体过 滤， 用几份水洗涤， 真空干燥， 得到 2.287g(93％ )7-[2- 氯 -4-((1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )- 苯基 ]-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶游 离碱黄色固体。
步骤2： 向 7-[2- 氯 -4-((1S， 4S)-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )- 苯 基 ]-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 (2.283g， 4.40mmol) 的 20mL 二甲基甲酰胺溶液中加入 37％甲醛水溶液 (1.10mL， 14.77mmol)， 而后加入 3 滴乙酸 和硼氢化钠 (2.797g， 13.15mmol)。略微地用热风器加热混合物， 用额外的 20mL 二甲基甲 酰胺稀释， 以便帮助溶解。除去一些不溶性物质之后， 在室温下搅拌混合物 2.5 小时。然后 通过旋转蒸发将其浓缩至干， 并将残余物用 20mL 7N 氨的甲醇溶液浸提。在室温下将得到 的混合物搅拌 15 小时。然后过滤， 除去少量的不溶性物质， 并真空浓缩滤液。用 50mL 二氯 甲烷浸提残余物， 过滤。用额外的几份二氯甲烷洗涤固体。真空浓缩合并的滤液和洗液， 得 到黄色固体， 将其用硅胶色谱纯化， 得到 1.756g 黄色粉末。将该物质在 150mL 二氯甲烷和 150mL 半饱和的碳酸氢钠溶液之间分配。分离有机相， 用 50mL 二氯甲烷萃取水相。用无水 硫酸镁干燥合并的有机相， 过滤， 真空浓缩， 得到 1.746g 7-[2- 氯 -4-((1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )- 苯基 ]-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基 - 吡唑并
[1， 5-a] 嘧啶黄色粉末。MS ： 533.1[M+H]。
实施例 99 ： (1S， 4S)-5-{3， 5- 二氟 -4-[3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑 并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 苯基 }-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯
步骤 1 ： (1S， 4S)-5-(4- 乙酰基 -3， 5- 二氟苯基 )-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 羧酸叔丁酯
向 1-(2， 4， 6- 三氟苯基 ) 乙酮 (3.9g， 22.5mmol) 的 30mL 六甲基磷酰胺溶液中加入 (1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯 (3.0g， 15mmol) 和碳酸钾 (6.2g， 45mmol)。在室温下搅拌此溶液 4 天。用 200mL 乙醚稀释混合物， 并用 200mL 水洗涤。用乙 醚萃取水溶液两次。用水洗涤合并的有机层三次， 然后干燥， 浓缩。用硅胶色谱纯化残余物 ( 异丙醇， 己烷 )， 得到 3.3g(62％产率 )(1S， 4S)-5-(4- 乙酰基 -3， 5- 二氟苯基 )-2， 5- 二氮 杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯。MS ： 353.1[M+H]。
步骤 2 ： (1S， 4S)-5-(4-((E)-3-( 二甲基氨基 ) 丙烯酰基 )-3， 5- 二氟苯基 )-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯
将 (1S， 4S)-5-(4- 乙酰基 -3， 5- 二氟苯基 )-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧 酸叔丁酯 (3.3g， 9.4mmol) 和 30mL 1， 1- 二甲氧基 -N， N- 二甲基甲胺的混合物回流 35 小 时。浓缩反应混合物， 用硅胶色谱 ( 异丙醇， 二氯甲烷 ) 纯化残余物， 得到 3.8(99％ )(1S， 4S)-5-(4-((E)-3-( 二甲基氨基 ) 丙烯酰基 )-3， 5- 二氟苯基 )-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯。MS ： 408.3[M+H]。
步骤 3 ： (1S， 4S)-5-{3， 5- 二氟 -4-[3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 苯基 }-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯
向 2， 2， 2- 三 氟 乙 酸 (0.54mL) 的 18mL 甲 醇 溶 液 中 加 入 (1S， 4S)-5-(4-((E)-3-( 二甲基氨基 ) 丙烯酰基 )-3， 5- 二氟苯基 )-2， 5- 二氮杂双环 -[2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯 (1.1g， 2.6mmol) 和 4-(1H- 吲唑 -4- 基 )-3-( 吡啶 -4- 基 )-1H- 吡 唑 -5- 胺 (0.72g， 2.6mmol)。在室温下搅拌此溶液 3 天。用氨的甲醇溶液碱化混合物， 吸 附到硅胶上， 用硅胶色谱 ( 异丙醇， 二氯甲烷 ) 纯化， 得到 1.4g(87％产率 )(1S， 4S)-5-{3， 5- 二氟 -4-[3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 苯基 }-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯。MS ： 621.3[M+H]。
实施例 100 ： 7-(4-((1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 )-2， 6- 二氟苯 基 )-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
将 (1S， 4S)-5-(4-(3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-2-( 吡 啶 -4- 基 ) 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -7- 基 )-3， 5- 二 氟 苯 基 )-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 羧 酸 叔 丁 酯 (1.4g， 2.3mmol) 的 6N HCl/ 甲醇 (19mL 浓 HCl 和 19mL 甲醇 ) 溶液搅拌 1 小时。浓缩混合物， 用氨 的甲醇溶液碱化， 吸附到硅胶上， 用硅胶色谱 ( 氨， 甲醇， 二氯甲烷 ) 纯化， 得到 1.1g(93％ 产率 )7-(4-((1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 )-2， 6- 二氟苯基 )-3-(1H- 吲 唑 -4- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶。MS ： 521.3[M+H]。
实 施 例 101 ： 7-{2， 6- 二 氟 -4-[(1S， 4S)-5- 甲 基 -2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯基 }-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
向 7-(4-((1S， 4S)-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 基 )-2， 6- 二 氟 苯 基 )-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 (1.1g， 2.1mmol) 的 30mLDMF 溶液中加入甲醛 (0.47mL， 6.3mmol) 和三乙酰氧基硼氢化钠 (1.3g， 6.3mmol)。在室温 下搅拌此溶液 2 小时， 然后浓缩。将残余物与 15mL 7N 氨的甲醇溶液一起搅拌过夜。浓缩 溶液， 用硅胶色谱纯化 ( 甲醇， 二氯甲烷 )， 得到 0.95g(84％产率 )7-(2， 6- 二氟 -4-((1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 ) 苯基 )-3-(1H- 吲唑 -4- 基 )-2-( 吡 啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶。MS ： 535.4[M+H]。
实施例 102 ： (1S， 4S)-5-{4-[3-(7- 氟 -1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 苯基 }-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯
步骤 1 ： 6- 溴 -2， 3- 二氟 - 苯甲醛在氮气氛围中， 向干燥烧瓶中加入 9.24mL 2， 2， 6， 6- 四甲基哌啶 (0.054mol， 1.05 当量 ) 和 103.5mL 四氢呋喃 (THF)， 然后将其冷却至 -78 ℃。逐滴加入 21.7mL 正丁基锂 (0.054mol， 1.05 当量 )， 而后加入 5.86mL 1- 溴 -3， 4- 二氟代苯 (0.052mol， 1.0 当量 ) 的 6mL THF 溶液。 将得到的混合物在 -78℃搅拌 2 小时， 加入 4.21mL N， N- 二甲基甲酰胺 (DMF) (0.054mol， 1.05 当量 )。将混合物加热至 -20℃， 然后逐滴加入 44ml 1N HCl 进行淬灭。然 后用乙醚萃取此溶液， 用 1N HCl 洗涤有机层三次， 而后用盐水洗涤。用硫酸镁 (MgSO4) 干 燥有机层之后， 真空浓缩， 得到 11.12g 6- 溴 -2， 3- 二氟 - 苯甲醛棕色油状物， 其不用纯化 就在下一个反应中使用。
步骤 2 ： 4- 溴 -7- 氟 -1H- 吲唑
将 11.2g 份额的 6- 溴 -2， 3- 二氟 - 苯甲醛溶于 51mL 二甲氧基乙烷中。向其中加 入 51mL 肼， 而后回流 2.5 小时 ； 用薄层色谱 (TLC) 监控反应。蒸发二甲氧基乙烷， 并在冰浴 中冷却剩下的残余物。加入冰， 滤出得到的白色固体， 用冷水洗涤。然后在二氯甲烷中加热 固体， 过滤。 蒸干滤液， 在二氯甲烷中加热， 再次过滤。 总计回收 6.19g 4- 溴 -7- 氟 -1H- 吲
唑白色固体， 32％产率。MS ： 215.0， 217.0[M+H]。
步骤 3 ： 7- 氟 -1H- 吲唑 -4- 甲醛
在干燥烧瓶中， 在氮气氛围中， 向 0.614g 氢化钠 (0.015mol， 1.1 当量 ) 中加入 46mL THF。在冰浴中将混合物冷却至 0℃。向该混合物中加入 3g 4- 溴 -7- 氟 -1H- 吲唑 (0.014mol， 1.0 当量 )， 而后在 0℃搅拌 5 分钟。 将得到的粉红色混合物加热至室温， 另外搅 拌 15 分钟， 而后反应变成褐色。然后将其冷却至 -78℃， 慢慢地加入 1.7M 叔丁基锂的戊烷 溶液 (0.039mol， 2.8 当量 )， 同时在 -78℃搅拌 10 分钟。向该混合物中逐滴加入 2.16mL 二 甲基甲酰胺的 7.5mL 四氢呋喃溶液。将混合物在 -78℃搅拌 5 分钟。然后加热至室温。另 外搅拌 30 分钟之后， 用 2M 盐酸 (HCl) 淬灭产物混合物， 用乙酸乙酯萃取。用 MgSO4 干燥有 机层， 蒸干。获得定量产率 (2.51g) 的 7- 氟 -1H- 吲唑 -4- 甲醛粉红色固体， 其中含有少量 的 DMF。MS ： 165.2[M+H]。
步骤 4 ： 1- 苯磺酰基 -7- 氟 -1H- 吲唑 -4- 甲醛
将 2.29g 份额的 7- 氟 -1H- 吲唑 -4- 甲醛 (0.014mol， 1.0 当量 ) 溶于 100mLTHF 中。向其中加入 0.614g NaH(0.015mol， 1.1 当量 )， 而后搅拌 20 分钟。向反应混合物中加 入 3.6mL 苯磺酰氯 (0.028mol， 2.0 当量 )， 并搅拌反应一个小时。将反应用水淬灭， 用二氯 甲烷萃取。 用 MgSO4 干燥有机层， 蒸干， 得到湿的橙色固体， 然后将其用乙醚洗涤， 产生 3.54g 1- 苯磺酰基 -7- 氟 -1H- 吲唑 -4- 甲醛淡橙色固体， 83％产率。MS ： 305.2[M+H]。下列 3 个 步骤的方法基于共同待审申请 ( 美国临时申请 61/067,843) 所公开的实施例。
步 骤 5： 2-(1- 苯 磺 酰 基 -7- 氟 -1H- 吲 唑 -4- 基 )-1- 吡 啶 -4- 基 - 乙 酮 (CAT1788145) 和 2-(7- 氟 -1H- 吲唑 -4- 基 )-1- 吡啶 -4- 基 - 乙酮
利 用 实 施 例 44 步 骤 6 的 方 法， 1- 苯 磺 酰 基 -7- 氟 -1H- 吲 唑 -4- 甲 醛 与 二 苯 基 ( 苯 基 氨 基 )( 吡 啶 -4- 基 ) 甲 基 磷 酸 酯 反 应， 提 供 2-(1- 苯 磺 酰 基 -7- 氟 -1H- 吲 唑 -4- 基 )-1- 吡 啶 -4- 基 - 乙 酮 和 2-(7- 氟 -1H- 吲 唑 -4- 基 )-1- 吡 啶 -4- 基 - 乙 酮 的 4 ∶ 1 混合物。该混合物不用纯化就随后使用。产物 ： 2-(1- 苯磺酰基 -7- 氟 -1H- 吲 唑 -4- 基 )-1- 吡啶 -4- 基 - 乙酮， MS ： 396.1[M+H]， 和 2-(7- 氟 -1H- 吲唑 -4- 基 )-1- 吡 啶 -4- 基 - 乙酮， 256.3[M+H]。
步骤 6 ： 4-(7- 氟 -1H- 吲唑 -4- 基 )-5- 吡啶 -4- 基 -2H- 吡唑 -3- 基胺按照实施例 44 步骤 7 的方法， 将 2-(1- 苯磺酰基 -7- 氟 -1H- 吲唑 -4- 基 )-1- 吡 啶 -4- 基 - 乙酮和 2-(7- 氟 -1H- 吲唑 -4- 基 )-1- 吡啶 -4- 基 - 乙酮的 4 ∶ 1 混合物转变 为 4-(7- 氟 -1H- 吲唑 -4- 基 )-5- 吡啶 -4- 基 -2H- 吡唑 -3- 基胺。MS ： 295.2[M+H]。
步骤 7 ： (1S， 4S)-5-(4- 乙酰基苯基 )-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔 丁酯
按照实施例 44 步骤 1 的方法， (1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸 叔丁酯与 1-(4- 氟苯基 ) 乙酮反应， 提供 (1S， 4S)-5-(4- 乙酰基苯基 )-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯类白色固体。MS ： 317.2[M+H]。
步骤 8 ： 5-[4-(3- 二甲基氨基 - 丙烯酰基 )- 苯基 ]-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 羧酸叔丁酯
按照实施例 92 步骤 2 的方法， (1S， 4S)-5-(4- 乙酰基苯基 )-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯与叔丁氧基二 ( 二甲基氨基 ) 甲烷反应， 提供 5-[4-(3- 二甲基氨基 - 丙烯酰基 )- 苯基 ]-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯浅黄色固体。 MS ： 372.3[M+H]。下列步骤的方法基于共同待审申请 ( 美国临时申请 61/067,843) 所公开 的实施例。
步骤 9 ： (1S， 4S)-5-{4-[3-(7- 氟 -1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 苯基 }-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯
按照实施例 98 步骤 4 的方法， 由 4-(7- 氟 -1H- 吲唑 -4- 基 )-5- 吡啶 -4- 基 -2H- 吡 唑 -3- 基胺 (0.38g， 1.3mmol) 和 5-[4-(3- 二甲基氨基 - 丙烯酰基 )- 苯基 ]-2， 5- 二氮杂双 环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯 (0.53g， 1.4mmol)， 提供区域异构体 5-{4-[3-(7- 氟 -1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡 啶 -4- 基 - 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -7- 基 ]- 苯 基 }-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1]- 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯和 5-{4-[3-(7- 氟 -1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基 - 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -5- 基 ]- 苯 基 }-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 羧 酸 叔 丁 酯 的 3.7 ∶ 1 的混合物。用快速色谱分离这些异构体， 使用 1％至 3％ MeOH/CH2Cl2 的梯度， 提供 (1S， 4S)-5-{4-[3-(7- 氟 -1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 苯基 }-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯黄色固体。MS ： 603.3[M+H]。
实施例 103 ： 7-[4-(2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )- 苯基 ]-3-(7- 氟 -1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
将一份 (1S， 4S)-5-{4-[3-(7- 氟 -1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 苯基 }-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯 (0.32g， 5.2mmol) 溶于 10.8mL 4N HCl( 用甲醇稀释的浓 HCl) 中， 而后利用质谱， 直到反应完成为止。真空浓缩混 合物， 用快速色谱纯化， 使用 9 ∶ 1 ∶ 0.1MeOH/CH2Cl2/ 氢氧化铵， 提供 0.24g 7-[4-(2， 5- 二
氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )- 苯基 ]-3-(7- 氟 -1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基 - 吡唑 并 [1， 5-a] 嘧啶黄色固体 (92％产率 )。MS ： 503.3[M+H]。
实施例 104 ： 3-(7- 氟 -1H- 吲唑 -4- 基 )-7-{4-[(1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯基 }-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶盐酸盐
将 0.22g 份 额 的 7-[4-(2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )- 苯 基 ]-3-(7- 氟 -1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶溶于 7.8mL DMF 中， 加入 0.16mL37 ％甲醛 (2.2mmol， 5.0 当量 ) 水溶液， 而后加入 0.05mL 乙酸 (0.9mmol， 2.0 当量 )。将该混合物搅拌 15 分钟， 然后加入 0.46g 三乙酰氧基硼氢化钠 (Na(OAc)3BH) (2.2mmol， 5.0 当量 )， 搅拌反应一小时。用 5mL 7N 氨 / 甲醇淬灭产物混合物， 另外搅拌 30 分钟。然后真空浓缩反应， 用快速色谱纯化， 使用 9 ∶ 1 ∶ 0.1MeOH/CH2Cl2/ 氢氧化铵。然 后将黄色固体溶于二氯甲烷中， 用饱和碳酸氢钠洗涤， 用 MgSO4 干燥， 蒸干， 产生 0.22g 黄色 固体。然后将该固体溶于 5mL 甲醇中， 并在冰浴中冷却。向其中加入 0.34mL 3N HCl 的甲 醇溶液， 并在 0℃搅拌混合物 15 分钟。真空浓缩产物混合物， 得到 0.2g 3-(7- 氟 -1H- 吲 唑 -4- 基 )-7-[4-(5- 甲基 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )- 苯基 ]-2- 吡啶 -4- 基 - 吡 唑并 [1， 5-a] 嘧啶盐酸盐橙红色固体 (83％产率 )。MS ： 517.3[M+H]。
实施例 105 ： (1S， 4S)-5-{3- 氟 -4-[3-(7- 氟 -1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡 唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 苯基 }-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯
将 2.31g 份额的 5-[4-(3- 二甲基氨基 - 丙烯酰基 )-3- 氟 - 苯基 ]-2， 5- 二氮杂 双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯 (1.1 当量， 5.9mmol) 溶于 37mL 甲醇中。向其中加入
1.59g 4-(7- 氟 -1H- 吲唑 -4- 基 )-5- 吡啶 -4- 基 -2H- 吡唑 -3- 基胺 (1.0 当量， 5.4mmol)， 而后加入 1.1mL 三氟乙酸， 并在室温下搅拌反应 16 小时。真空浓缩反应， 用饱和碳酸氢钠 (NaHCO3) 水溶液中和， 过滤。用水洗涤固体， 真空干燥。用二氧化硅快速色谱进行纯化， 用 5％ -10％甲醇 / 乙酸乙酯洗脱， 得到 2.37g 5-{3- 氟 -4-[3-(7- 氟 -1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡 啶 -4- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ]- 苯基 }-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸 叔丁酯黄色固体 (70.7％产率 )。MS ： 621.3[M+H]。
实 施 例 106 ： 7-{4-[(1S， 4S)-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-2- 氟 苯 基 }-3-(7- 氟 -1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
按 照 实 施 例 103 的 方 法， 由 5-{3- 氟 -4-[3-(7- 氟 -1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡 啶 -4- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ]- 苯基 }-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸 叔丁酯， 提供 7-[4-(2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 氟 - 苯基 ]-3-(7- 氟 -1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶。MS ： 521.2[M+H] ； 261.2[M+2H]。
实施例 107 ： 3-(7- 氟 -1H- 吲唑 -4- 基 )-7-{2- 氟 -4-[(1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二 氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯基 }-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
将 1.44g 份 额 的 7-[4-(2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 氟 - 苯 基 ]-3-(7- 氟 -1H- 吲 唑 -4- 基 )-2- 吡 啶 -4- 基 - 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 (2.8mmol， 1.0当量 ) 溶于 50mL DMF 中， 加入 1mL 37 ％甲醛 (13.8mmol， 5.0 当量 ) 水溶液。向该混合 物中加入 0.32mL 乙酸 (5.5mmol， 2.0 当量 ))， 并搅拌溶液 15 分钟。加入 2.93g 份额的 Na(OAc)3BH(13.8mmol， 5.0 当量 )， 搅拌反应一小时。 用 30mL 7N 氨 /MeOH 淬灭产物混合物， 另外搅拌 30 分钟。然后将反应物在水和乙酸乙酯之间分配， 用乙酸乙酯再次萃取水层。合 并有机层， 用 MgSO4 干燥， 真空浓缩， 得到黄色油状物。 一旦向油状物中加入水， 沉淀出固体。 将得到的固体过滤， 干燥， 提供 1.3g 3-(7- 氟 -1H- 吲唑 -4- 基 )-7-[2- 氟 -4-(5- 甲基 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )- 苯基 ]-2- 吡啶 -4- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶黄色固体 (88％产率 )。MS ： 535.2[M+H]。
实施例 108 ： (1S， 4S)-5-{3， 5- 二氟 -4-[3-(7- 氟 -1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 苯基 }-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯
按 照 实 施 例 100 步 骤 3 的 方 法，由 4-(7- 氟 -1H- 吲 唑 -4- 基 )-3-( 吡 啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -5- 胺和 (1S， 4S)-5-(4-((E)-3-( 二甲基氨基 ) 丙烯酰基 )-3， 5- 二 氟 苯 基 )-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1]- 庚 烷 -2- 羧 酸 叔 丁 酯， 制 备 (1S， 4S)-5-(3， 5- 二 氟 -4-(3-(7- 氟 -1H- 吲 唑 -4- 基 )-2-( 吡 啶 -4- 基 ) 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -7- 基 ) 苯 基 )-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯。MS ： 639.2[M+H]。
实施例 109 ： 7-{4-[(1S， 4S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-2， 6- 二氟苯 基 }-3-(7- 氟 -1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
按 照 实 施 例 102 的 方 法，由 (1S， 4S)-5-(3， 5- 二 氟 -4-(3-(7- 氟 -1H- 吲唑 -4- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 ) 苯基 )-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 羧 酸 叔 丁 酯， 制 备 7-(4-((1S， 4S)-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 基 )-2， 6- 二氟苯基 )-3-(7- 氟 -1H- 吲唑 -4- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶。MS ： 539.3[M+H]。
实 施 例 110 ： 7-{2， 6- 二 氟 -4-[(1S， 4S)-5- 甲 基 -2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 苯基 }-3-(7- 氟 -1H- 吲唑 -4- 基 )-2- 吡啶 -4- 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
按 照 实 施 例 101 的 方 法， 由 7-(4-((1S， 4S)-2， 5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 基 )-2， 6- 二氟苯基 )-3-(7- 氟 -1H- 吲唑 -4- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 制备 7-(2， 6- 二氟 -4-((1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 ) 苯 基 )-3-(7- 氟 -1H- 吲唑 -4- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶。MS ： 553.2[M+H]。
实施例 111-210 概括在表 1 中。
标准生物和药理试验方法
用标准药理学试验方法评价代表性的本发明化合物， 显示本发明的化合物具有显 著的抗癌活性， 并且是 Raf 激酶的抑制剂。基于标准药理试验方法中所示的活性， 本发明的
化合物可因此用作抗肿瘤剂。 尤其是， 这些化合物可有效用于治疗、 抑制肿瘤的生长或将肿 瘤消除， 例如， 下列的那些肿瘤 ： 乳腺， 肾， 膀胱， 甲状腺， 口腔， 喉， 食道， 胃， 结肠， 卵巢， 肺， 胰腺， 肝， 前列腺和皮肤。本发明的化合物可用作抗炎药剂， 并且具有与 Raf 激酶有关的抗 炎活性。
测试 RAF 激酶抑制剂
测试式 A 的化合物作为 B-Raf 激酶、 突变体 B-Raf 激酶和 C-Raf 激酶的 Raf 激酶抑 制剂， 这些激酶与抑制肿瘤细胞的生长有关， 肿瘤细胞含有受体酪氨酸激酶、 K-Ras 和 Raf 激酶的致癌形式。
B-RAF 激酶 ：
试剂： Flag/GST 标 记 的 重 组 人 B-Raf( 用 Sf9 昆 虫 细 胞 制 备 )， 人非活性 Mek-1-GST( 用大肠杆菌制备的重组蛋白 ) ； 和磷酸基 -MEK1 特异性多克隆的 Ab( 得自于 Cell Signaling Technology(Cat.#9121))。
测试 B-RAF 激酶抑制剂
B-Raf1 激酶试验方法 ： B-Raf-1 用于磷酸化 GST-MEK1。用磷酸基特异性抗体 ( 得 自于 Cell Signaling Technology， Cat.#9121)( 其检测 MEK1 上的 217 和 221 位置的两个 丝氨酸残基的磷酸化 ) 测定 MEK1 磷酸化。
按照本发明， 使用下列激酶试验方案 ：
B-Raf 试验储备溶液
1. 试验稀释缓冲液 (ADB) ： 20mM MOPS， pH7.2， 25mM β- 磷酸甘油， 5mM EGTA， 1mM 原钒酸钠， 1mM 二硫苏糖醇， 0.01％ Triton X-100。
2. 镁 /ATP 鸡尾酒 ： ADB 溶液 (minus Triton X-100) 加上 200μM 冷的 ATP 和 40mM 氯化镁。
4. 活性激酶 ： 活性 B-Raf ： 每个试验点使用 0.2nM。
5. 非活性 GST-MEK1 ： 使用 2.8nM 的最终浓度。
6.TBST-Tris(50mM， pH7.5)， NaCl(150mM)， Tween-20(0.05％ )
7. 抗 GST Ab(GE)
8. 抗 pMEK Ab(Upstate)
9. 抗兔 Ab/ 铕缀合物 (Wallac)。
B-RAF 试验方法 ：
1. 每个试验 ( 即， 96 孔板的每个孔 ) 加入 25μL ADB( 含有 B-Raf 和 Mek)。
2. 加入 25μL 0.2mM ATP 和 40mM 氯化镁 ( 在镁 /ATP 鸡尾酒中 )。
3. 在室温培养 45 分钟 ( 偶尔进行摇动 )。
4. 将该混合物转到抗 -GST Ab 包被的 96 孔板 (Nunc Immunosorb 板， 用 a-GST 包 被 ) 中。在使用之前， 将板用 TBS-T 重新洗涤 3 次。
5. 在低温室中， 在 30℃培养。
6. 用 TBST 洗涤 3 次， 加入抗 - 磷酸基 MEK1(1 ∶ 1000， 根据批量稀释 )。
7. 在摇动的培养箱中， 在室温培养 60 分钟。
8. 用 TBST 洗涤 3 次， 加入抗兔 Ab/ 铕缀合物 (Wallac)(1 ∶ 500， 根据批量稀释 )。
9. 在平台振荡器上， 在室温培养 60 分钟。10. 用 TBS-T 将板洗涤 3 次。
11. 加入 100μL Wallac Delfia 增强溶液， 并搅拌 10 分钟。
12. 用 Wallac Victor 型平板读数器来读板。
13. 对 于 单 个 点，收 集 数 据 并 分 析，按 照 Mallon R. 等 人 (2001)Anal. Biochem.294 ： 48 所描述的方法测定 IC50 值。
测试 C-RAF 激酶抑制剂
在 先 前 描 述 的 Raf-MEK-MAP 激 酶 级 联 反 应 试 验 (Mallon R， 等 人 (2001)Anal. Biochem.294 ： 48) 中进行试验， 只不过 C-Raf 激酶购买于 Upstate， LakePlacid， NY， 并且每 个试验点使用 0.215nM 的浓度。
测试 B-RAF 激酶的突变体的抑制剂
在 先 前 描 述 的 Raf-MEK-MAP 激 酶 级 联 反 应 试 验 (Mallon R， 等 人 (2001)Anal. Biochem.294 ： 48) 中进行试验， 只不过使用 B-Raf 激酶突变体 (V600E)。
结果分析
用＞ 80％抑制的单点试验 (single point assay)， 对式 A 的化合物进行 B-RafIC50 值的测定。单点试验 ： 10mg/mL 时的％抑制 (％抑制＝ 1- 式 A 化合物处理的样品 / 未经处 理的对照样品 )。测定各个化合物浓度的％抑制。IC50 值测定 - 典型地， 用 1μM 至 3nM 或 0.1μM 至 300pm( 半对数稀释 ) 的化合物浓度进行 B-Raf 试验。
所选择的式 A 化合物显示出 Raf 激酶 IC50 值范围是从 1μM 至 0.1nM， 表明化合物 是 Raf 激酶 ( 包括 B-Raf 激酶、 突变体 B-Raf 激酶和 C-Raf 激酶 ) 的有效抑制剂。数据概 括在表 2 中。
表 2. 式 A 化合物的 B-Raf IC50 值数据
实施例 平均 IC50(μM)
实施例 1 2 3 4 5 6 7平均 IC50(uM) 0.002 0.002 0.001 ＞1 0.006 0.057 0.087127102083835 A CN 102083843说8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 实施例 26 27明书110/120 页0.001 0.004 0.054 0.002 0.0004 0.0003 0.002 0.01 0.009 0.044 0.0006 0.071 0.835 ＞1 ＞1 ＞1 NT 0.001 平均 IC50(uM) 0.01 ＜ 0.0003128102083835 A CN 102083843说28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48明书111/120 页0.016 0.0005 ＜ 0.003 0.0018 0.0087 ＜ 0.0003 0.0023 0.0015 0.0082 0.021 0.0005 0.0005 0.0007 ＜ 0.0003 0.0004 0.134 0.0006 ＜ 0.0003 0.0032 0.0008 ＞ 1.0129102083835 A CN 102083843说49 50 51 52 53 54 实施例 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68明书112/120 页0.255 ＞ 1.0 0.0008 ＜ 0.0003 ＜ 0.0003 0.15 平均 IC50(uM) NT ＜ 0.0003 ＜ 0.0003 ＜ 0.0003 ＜ 0.0003 ＜ 0.0003 ＜ 0.0003 ＜ 0.0003 ＜ 0.0003 0.003 0.302 0.329 ＞ 1.0 0.058130102083835 A CN 102083843说69 70 71 72a 72b 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 实施例 83 84 85 86 87明NT NT NT书113/120 页0.566 0.417 0.002 NT 0.0003 0.004 0.017 0.0007 0.004 0.048 0.0004 0.002 平均 IC50(uM) ＞ 1.0 ＞ 1.0 0.036 0.27 0.032131102083835 A CN 102083843说88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108明书114/120 页＞ 1.0 NT 0.046 0.162 NT ＜ 0.0003 0.0001 0.00059 NT ＜ 0.0003 ＜ 0.0003 0.0016 ＜ 0.0002 ＜ 0.0001 0.00204 ＜ 0.0003 0.00024 NT ＜ 0.0003 ＜ 0.0003 NT132102083835 A CN 102083843说109 110 111 实施例 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128明书115/120 页＜ 0.0003 ＜ 0.0001 NT 平均 IC50(uM) 0.0228 0.067 0.0049 0.0091 0.0618 0.0028 0.0067 0.0091 0.0064 ＞ 0.1 0.0191 NT 0.0376 0.0449 0.0612 0.0313 0.0394133102083835 A CN 102083843说129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 实施例 141 142 143 144 145 146 147 148明书116/120 页0.0021 0.0759 0.0010 0.0004 ＜ 0.0003 ＜ 0.0003 ＜ 0.0003 ＜ 0.0003 0.0038 0.0004 0.0012 0.0012 平均 IC50(uM) 0.0023 0.0022 0.0007 0.0006 0.0744 0.0063 ＞ 0.1 0.0073134102083835 A CN 102083843说149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169明书117/120 页0.0032 0.0399 0.0064 0.0064 0.0037 0.0114 0.0035 0.0006 0.0012 0.0209 0.002 0.0253 0.0027 0.0005 ＜ 0.0003 0.0096 0.0006 0.0004 ＜ 0.0003 ＜ 0.0003 ＜ 0.0003135102083835 A CN 102083843说实施例 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189明书118/120 页平均 IC50(uM) ＜ 0.0003 NT 0.0003 0.0004 0.0004 0.001 0.001 0.004 0.0067 0.0086 0.0018 0.0021 0.0013 ＜ 0.0003 ＜ 0.0003 0.0017 0.0011 ＜ 0.0003 0.0019 0.0014136102083835 A CN 102083843说190 191 192 193 194 195 196 197 198 实施例 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209明书119/120 页＜ 0.0003 0.0561 0.0004 0.0188 0.0091 0.013 0.0115 0.0057 0.0036 平均 IC50(uM) 0.0055 0.0058 0.0084 ＞ 0.1 0.012 0.010 0.00035 0.0015 0.0005 0.042 0.0006137102083835 A CN 102083843说210明书120/120 页0.0007
NT ＝未检测138