用于治疗哮喘的药物组合物
本申请是分案申请，其母案是申请日为2002年8月27日、申请号为02816685.X和发明名称为“用于治疗哮喘的药物组合物”的申请。
技术领域
本发明涉及不含氯氟烃类物质(CFC′s)的气溶胶混悬制剂。更特定地，本发明涉及基本不含CFC′s的制剂和在药物应用中，尤其是在计量剂量的加压吸入器(MDI′s)中有特殊功用的制剂。
背景技术
已经证明计量剂量的吸入器是有效的口和鼻传递系统，其已被广泛用来为哮喘病患者传递支气管扩张的和甾类化合物，而且还用其来传递其它化合物如戊双脒和非-支气管扩张药类抗炎药。以这种方式给药的化合物起效迅速或没有任何显著的副作用，这使得许多化合物都被制备成通过这种途径进行给药的形式。药物一般通过一种一般包含一种或多种具有适宜的蒸气压并适于口或鼻给药的推进剂的推进系统来进行传递。更优选的推进剂系统一般包含CFC推进剂11、CFC推进剂12、CFC推进剂114或其混合物。经常通过将较不易挥发的液体赋形剂与推进剂进行混合来调节该推进剂系统的蒸气压。
但是，推进剂CFC 11、CFC 12和CFC 114属于一类与大气中臭氧的消耗有关的被称为氯氟烃类物质的化合物。已经假定臭氧可阻断某些有害的UV线，因此，大气臭氧含量的降低将导致皮肤癌的发病率增加。在20世纪70年代，采取了一些措施来减少CFC从气雾剂的发射。使用其它推进剂如烃类或以不同的方式对产品进行传递。因为CFC在药用中的用量相对较低，即低于总CFC发射量的1％，并且因为健康效益与计量剂量的吸入器有关，所以那时没有采取措施来限制计量剂量的吸入器中CFC推进剂的应用。
但是，连续的和更完善的臭氧测量已经表明较早采取的对CFC用量的限制措施并不够，因此，必需采取另外的更有效的措施来显著降低CFC的排放。已经提出的建议是基本停止CFC的制造。因此，从中期和长期度来看不能继续使用CFC。虽然已经进行了一些努力来使用不加压的计量剂量的吸入器，但是这些装置中的许多一直没有取得完全的成功。涉及这些装置的一些性能问题有：传递的剂量不均匀、机械复杂性、每单位气雾剂容器所需剂量的规定、要符合严格的调控标准、以及因为其对于患者应用而言，特别是当患者急需该药物时，其由于体积大和/或笨重而难以用于个体。
因此，需要不含CFC的加压的气溶胶制剂，如基本不含CFC′s的计量剂量的吸入器类物质。无-CFC的推进剂系统必需符合一些加压的计量剂量的吸入器的标准。其必需无毒、稳定和不与药物以及阀/驱动器中的其它主要成分发生反应。发现的一种适宜的推进剂是CF3CHFAF3，也被称为HFA 227、HFC 227或1，1，1，2，3，3，3七氟丙烷。此后，这种推进剂将被称为HFA 227。然而，HFA227的某些物理性质，即的极性和溶解度不同于常用的CFC推进剂。常用的表面活性剂在HFA 227中是可溶的。此外，在药物以溶液形式进行传递的情况中，药物不易溶解于这种推进剂中。当用HFA 227替代CFC推进剂时，HFA 227和之前使用的CFC推进剂之间的极性差异可导致药物的不同传递。虽然在CFC推进剂中并不会发生，但在该非-CFC推进剂中药物可能成乳、沉淀或结块。另一种该类非-氯氟烃推进剂是氢氟碳134a，也被称为1，1，1，2-四氟乙烷或HFA 134a。此后，这种推进剂将被称为HFA 134a。
现有技术中位于计量剂量的吸入器中的包含莫米松和HFA 227的制剂用乙醇来将结晶状的莫米松和推进剂共同进行混悬。这些制剂在长时间内都具有改善的稳定性。
上述的特定组合不能提供所需的溶解度、稳定性、低毒性、准确剂量、合适的粒度(如果是混悬液的话)和/或与常用的计量剂量的吸入器的阀部件的相容性。因此，需要一种不存在上述缺点的用于治疗哮喘的不含CFC的制剂以及制备该制剂的方法。
本发明的概述
因此，本发明涉及一种制造基本不含CFC′s的具有改善的稳定性和与药物的相容性并相对易于制造的无毒制剂的方法。
本发明还涉及一种包含用于吸入的气溶胶混悬制剂的计量剂量的吸入器，所述用于吸入的气溶胶混悬制剂包括：有效量的莫米松糠酸盐；有效量的福莫特罗延胡索酸盐；和1，1，1，2，3，3，3，-七氟丙烷；其中莫米松糠酸盐与福莫特罗延胡索酸盐的比例为约400μg莫米松糠酸盐∶约12μg福莫特罗延胡索酸盐至约50μg莫米松糠酸盐∶约6μg福莫特罗延胡索酸盐，其中福莫特罗延胡索酸盐与莫米松糠酸盐一起絮凝，并且其中该制剂基本不含载体。
本发明还涉及一种包含用于吸入的气溶胶混悬制剂的计量剂量的吸入器，所述用于吸入的气溶胶混悬制剂包含：有效量的莫米松糠酸盐；有效量的福莫特罗延胡索酸盐；约0.05％至约0.3％重量的膨胀剂；和1，1，1，2-四氟乙烷；其中莫米松糠酸盐与福莫特罗延胡索酸盐的比例为约400μg莫米松糠酸盐∶约12μg福莫特罗延胡索酸盐至约50μg莫米松糠酸盐∶约6μg福莫特罗延胡索酸盐，并且其中福莫特罗延胡索酸盐与莫米松糠酸盐一起絮凝。
本发明还涉及一种制备用于吸入的气溶胶混悬制剂的方法，所述用于吸入的气溶胶混悬制剂包含：有效量的莫米松糠酸盐；有效量的福莫特罗延胡索酸盐；和1，1，1，2，3，3，3，-七氟丙烷；其中莫米松糠酸盐与福莫特罗延胡索酸盐的比例为约400μg莫米松糠酸盐∶约12μg福莫特罗延胡索酸盐至约50μg莫米松糠酸盐∶约6μg福莫特罗延胡索酸盐，并且其中福莫特罗延胡索酸盐与莫米松糠酸盐一起絮凝于所述气溶胶混悬制剂中，并且其中所述制剂不含膨胀剂，该方法包含的步骤有：将微粒化的莫米松糠酸盐和福莫特罗延胡索酸盐的干燥粉末混合物与干燥粉末形式的表面活性剂进行混合，形成一种均匀的混合物；将所述混合物填充到一种计量剂量的吸入器罐中；用一种计量阀卷盖住所述罐；并用非氯氟烃推进剂对所述罐进行填充。本发明还涉及用上述方法所制备的产品。
本发明还设计一种包含用于吸入的气溶胶混悬制剂的计量剂量的吸入器，所述用于吸入的气溶胶混悬制剂包含：有效量的莫米松糠酸盐；有效量的福莫特罗延胡索酸盐；干燥粉末状表面活性剂；和1，1，1，2，3，3，3，-七氟丙烷；其中莫米松糠酸盐与福莫特罗延胡索酸盐的比例为约400μg莫米松糠酸盐∶约12μg福莫特罗延胡索酸盐至约50μg莫米松糠酸盐∶约6μg福莫特罗延胡索酸盐，其中福莫特罗延胡索酸盐与莫米松糠酸盐一起絮凝，其中所述制剂不含另外添加的赋形剂，和一旦启动该计量剂量的吸入器则其中计量剂量的吸入器发射出具有均匀药物含量的剂量。
本发明还涉及一种包含用于吸入的气溶胶混悬制剂的计量剂量的吸入器，所述用于吸入的气溶胶混悬制剂包含：有效量的莫米松糠酸盐；有效量的福莫特罗延胡索酸盐；和1，1，1，2，3，3，3，-七氟丙烷；其中莫米松糠酸盐与福莫特罗延胡索酸盐的比例为约400μg莫米松糠酸盐∶约12μg福莫特罗延胡索酸盐至约50μg莫米松糠酸盐∶约6μg福莫特罗延胡索酸盐，其中福莫特罗延胡索酸盐与莫米松糠酸盐一起絮凝，和其中所述制剂包含小于0.1％的莫米松糠酸盐的环氧化物降解产物。
本发明还涉及一种包含用于吸入的气溶胶混悬制剂的计量剂量的吸入器，所述用于吸入的气溶胶混悬制剂包含：有效量的莫米松糠酸盐；有效量的福莫特罗延胡索酸盐；和1，1，1，2，3，3，3，-七氟丙烷；其中莫米松糠酸盐与福莫特罗延胡索酸延的比例为约400μg莫米松糠酸盐∶约12μg福莫特罗延胡索酸盐至约50μg莫米松糠酸盐∶约6μg福莫特罗延胡索酸盐，其中福莫特罗延胡索酸盐与莫米松糠酸盐一起絮凝，其中一旦该计量剂量的吸入器被激活，所分配的细颗粒的百分比为约55％至约85％并且其中所述细颗粒具有小于约4.7μm的粒度。
附图简要说明
图1是含HFA227并且不含膨胀剂的福莫特罗延胡索酸盐/莫米松糠酸盐6/50μg激动组合吸入器三单元的平均莫米松糠酸盐-AndersenCascade Impactor曲线。
图2是含HFA227并且不含膨胀剂的福莫特罗延胡索酸盐/莫米松糠酸盐6/50μg激动组合吸入器三个单元的平均福莫特罗延胡索酸盐Andersen Cascade Impactor曲线。
图3是含有HFA 134a和少量膨胀剂的福莫特罗延胡索酸盐/莫米松糠酸盐6/50μg激动组合吸入器三个单元的平均福莫特罗延胡索酸盐Andersen Cascade Impactor曲线。
图4是含有HFA 134a和少量膨胀剂的福莫特罗延胡索酸盐/莫米松糠酸盐6/50μg激动组合吸入器三个单元的平均莫米松糠酸盐Andersen Cascade Impactor曲线。
本发明的详细描述
莫米松糠酸盐——![]()
洗剂、霜、以及软膏的活性成分——是一种化学名为9，21-二氯-11(β)，17-二羟基-16(α)-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮17-(2糠酸盐)的抗炎性皮质类固醇。其特别不溶于水；微溶于甲醇、乙醇、和异丙醇；可溶解于丙酮和氯仿；并且易溶于四氢呋喃。其在辛醇和水之间的分配系数高于5000。莫米松可以以各种水合物、结晶和对映异构形式存在，例如可以以单水合物的形式存在。这种产品可以得自Schering-Plough Corporation，Kenilworth，新泽西。
福莫特罗延胡索酸盐是一种选择性β2-肾上腺素能支气管扩张药。其化学名为(±)-2-羟基-5-[(1RS)-1-羟基-2-[[(1RS)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]-氨基]乙基]甲酰苯胺延胡索酸盐二水合物。福莫特罗延胡索酸盐是一种白色至淡黄色的结晶粉末，据报道，其易溶于冰醋酸，可溶于甲醇，略溶于乙醇或异丙醇，微溶于水，并且特别难溶于丙酮、乙酸乙酯、和乙醚。福莫特罗延胡索酸盐可以以各种水合物、结晶和对应异构形式存在，例如可以以单水合物的形式存在。这种产品可由Novartis Corporation，East Hanover，新泽西通过商业途径获得。
本发明是其中的药物是福莫特罗延胡索酸盐和莫米松糠酸盐、或其最终盐、对映异构体和包合物的特殊应用。
莫米松糠酸盐和福莫特罗延胡索酸盐的重量比可以为约1∶1的莫米松糠酸盐∶福莫特罗延胡索酸盐，或约50∶1的莫米松糠酸盐∶福莫特罗延胡索酸盐，或约20∶1的莫米松糠酸盐∶福莫特罗延胡索酸盐，或约12∶1的莫米松糠酸盐∶福莫特罗延胡索酸盐，或约16∶1的莫米松糠酸盐∶福莫特罗延胡索酸盐，或约10∶1的莫米松糠酸盐∶福莫特罗延胡索酸盐，或约8∶1的莫米松糠酸盐∶福莫特罗延胡索酸盐。
这些比例粗略地等于的剂量范围为每个剂量6μg福莫特罗延胡索酸盐∶50μg莫米松糠酸盐，或每个剂量约6μg∶100μg的福莫特罗延胡索酸盐∶莫米松糠酸盐，或每个剂量约8μg∶100μg的福莫特罗延胡索酸盐∶莫米松糠酸盐，或每个剂量约6μg∶200μg的福莫特罗延胡索酸盐∶莫米松糠酸盐，或每隔剂量约8μg∶200μg的福莫特罗延胡索酸盐∶莫米松糠酸盐，或每个剂量约12μg∶200μg的福莫特罗延胡索酸盐∶莫米松糠酸盐，或每个剂量约12μg∶400μg的福莫特罗延胡索酸盐∶莫米松糠酸盐。
虽然许多其它制剂使用一种单推进剂，但现有技术中以推进剂为基础的药物气溶胶制剂一般使用液体氯氟烃类物质的混合物作为推进剂。正如在现有技术中所公知的那样，推进剂既是活性物质的基质又是赋形剂的基质。氟代三氯甲烷、二氯二氟甲烷和二氯四氟乙烷在用于通过吸入进行给药的气溶胶制剂中是最常用的。但是，在臭氧层的破坏中已经涉及该类氯氟烃类物质(CFC′s)并且其生产已经逐步停止。据说HFA 134a和HFA 227对臭氧的危害小于许多氯氟烃类推进剂，所以在本发明的范围内考虑使用单独或联合形式的该物质。但是，也可以用常规的氯氟烃类物质或其混合物作为本发明制剂的推进剂。
正如本领域技术人员所公知的那样，载体和/或膨胀剂是一种惰性物质，可将活性药物成分(活性药物成分们)和如果存在的情况下的赋形剂(赋形剂们)分散于其中或其上。当本发明的制剂用HFA 227作为推进剂时，已经令人吃惊地发现并不是一定需要载体。因此，公开了一种包含用于吸入的气溶胶混悬制剂的计量剂量的吸入器，所述用于吸入的气溶胶混悬制剂包含：有效量的莫米松糠酸盐；有效量的福莫特罗延胡索酸盐；和1，1，1，2，3，3，3，-七氟丙烷；其中莫米松糠酸盐与福莫特罗延胡索酸盐的比例为约400μg的莫米松糠酸盐∶约12μg的福莫特罗延胡索酸盐至约50μg莫米松糠酸盐∶约6μg福莫特罗延胡索酸盐，其中福莫特罗延胡索酸盐与莫米松糠酸盐一起絮凝，并且其中所述制剂基本不含载体。
用于制备本发明制剂的方法优选地使用HFA 227或HFA 134a或其组合以及莫米松糠酸盐和福莫特罗延胡索酸盐，并且其可使用或不使用液体赋形剂以及可以使用或不使用表面活性剂。赋形剂促进了药物与推进剂的兼容性并且还将输出压力降低到可接受的范围内，即约2.76-5.52×105牛顿/m2绝对压力(40至80psi)，优选地为3.45-4.83×105牛顿/m2绝对压力(50至70psi)。所选择的赋形剂必需不与药物起反应，相对无毒，并且应当具有低于约3.45×105牛顿/m2绝对压力(50psi)的蒸气压。
这里所用的术语“中链脂肪酸”指的是以-COOH基结尾并具有6-12个碳原子，优选地具有8-10个碳原子的烷基链。术语“短链脂肪酸”指的是以-COOH基结尾并具有4-8个碳原子的烷基链。术语“醇”包括C1-C3醇，如甲醇、乙醇和异丙醇。
优选的赋形剂有：可以以Miglyol 840的商品名获得的(得自HulsAmerica，Inc.Piscataway，N.J.)的中链脂肪酸的丙二醇二酯；可以以Miglyol 812(得自Huls)的商品名获得的中链脂肪酸的甘油三酯；可以以Vertrel 245(得自E.l.DuPont de Nemours and Co.Inc.Wilmington，Del.)的商品名获得的全氟代二甲基环丁烷；可以以八氟环丁烷(得自PCRGainsville，Fla.)的商品名获得的全氟代环丁烷；可以以EG 400的商品名(得自BASF Parsippany，N.J.)获得的聚乙二醇；薄荷醇(得自Pluess-Stauffer International Stanford，Conn.)；可以以lauroglycol(得自GattefosseElmsford，N.Y.)的商品名获得的丙二醇单月桂酸酯；可以以Transcutol(得自Gattefosse)的商品名获得的二甘醇单乙醚；可以以Labrafac Hydro WL 1219(得自Gattefosse)的商品名获得的中链脂肪酸的多元醇化的甘油酯；醇，如乙醇、甲醇和异丙醇；可获得的桉树油(得自Pluses-Stauffer International)；及其混合物。
为了如有助于维持一种稳定的药物混悬液并对计量阀进行润滑，在气溶胶制剂中通常包括表面活性剂。因为药物形式松散地絮凝于推进剂中并且不表现出沉淀或变坚实的倾向，所以本发明的制剂不需要表面活性剂来维持易分散性(如在使用前直接适度搅拌)。在未受到干扰地进行储存的HFA 227的情况中，药物颗粒以其絮凝状态维持混悬。因此，可以视情况添加或不添加表面活性剂以降低药物和推进剂间的表面和界面张力。在用药物、推进剂和赋形剂来形成混悬液的情况中，表面活性剂是可需要或不需要的。在用药物、推进剂和赋形剂形成溶液的情况中，表面活性剂是必需或不必需的，其部分取决于特定药物或赋形剂的溶解度。表面活性剂可以是不与药物发生发应并可大大降低药物、赋形剂和推进剂之间的表面张力和/或作为阀润滑剂的任何适宜的无毒化合物。优选的表面活性剂有：可以以油酸NF6321(得自Henkel Corp.Emery Group，Cincinnati，Ohio)的商品名获得的油酸；氯化十六烷基吡啶鎓(得自Arrow Chemical，Inc.Westwood，N.J.)；可以以Epikuron 200的商品名(得自Lucas Meyer Decatur，lil.)获得的大豆卵磷脂；可以以Tween 20(得自ICI Specialty Chemicals，Wilmington，Del.)的名称聚氧化乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯；可以以Tween60(得自ICI)的商品名获得的聚氧化乙烯(20)脱水山梨醇单硬脂酸酯；可以以Tween 80(得自ICI)的商品名获得的聚氧化乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯；可以以Brij 76(得自ICI)的商品名获得的聚氧化乙烯(10)硬脂醚；可以以Brij 92(得自ICI)的名称获得的聚氧化乙烯(2)油醚；可以以Tetronic 150R1(得自BASF)的商品名获得的聚氧化乙烯-聚氧化丙烯-乙二胺嵌段共聚物；可以以Pluronic L-92、PluronicL-121和Pluronic F68(得自BASF)的商品名获得的聚氧化丙烯-聚氧化乙烯嵌段共聚物；可以以Alkasurf CO-40(得自Rhone-Poulenc Mississauga Ontario，加拿大)的商品名获得的蓖麻油乙氧基化物；和其混合物。
与在乙醇中微溶的其它药物一样，莫米松糠酸盐在包含乙醇的制剂中有表现出结晶生长的倾向。不促进药物粒度生长的制剂参数是公知的。这些参数提供了将所需乙醇浓度最小化、降低产生不愉快味觉感的可能和可提供更适于儿童和其它乙醇耐受性低的人应用的组合物的优点。
优选某些最低的乙醇水平来提供药物从计量剂量的分配器中的一致和可预测的传递。这种最低水平为总制剂的约1％重量，其提供了边缘限度上可接受的药物传递。增加乙醇的数量可以改善药物的传递特性。但是，为了预防制剂中的药物结晶生长，优选地限制乙醇的浓度。实验数据表明莫米松糠酸盐的重量与乙醇重量的比例在防止粒度增加方面很重要。
可以如下所述的那样将活性成分放到盛放该制剂的容器中：以一步或多步的形式将盛放药物的容器填充药物、乙醇和表面活性剂，优选地以一步的形式来进行填充。类似地，可以以同样的或多步的形式向该容器中加入推进剂或推进剂的混合物。本发明制剂的混悬液包含成分的絮凝物。絮凝物是形成抵抗完全沉淀的晶格型结构的颗粒集合。该晶格的松散结构使得该集合易于被打破和在小的激动下易于分散。更特定地，当将莫米松混悬于推进剂中时，随着时间的流逝莫米松颗粒将倾向于絮凝在该混悬液的中心。在该计量剂量的吸入器罐被激动或摇动时，这些颗粒易于分散。令人吃惊地是，向该混悬液中添加福莫特罗并不会改变这种现象。当推进剂是HFA 227时，福莫特罗延胡索酸盐和莫米松糠酸盐在混悬液中形成絮凝物，从而使得莫米松和福莫特罗彼此聚集在一起。当推进剂是HFA 134a是，优选地存在约0.05％至约0.3％重量的膨胀剂或载体如乳糖以增强该吸入器被激动时的药物传递。对于以134a为基础的制剂而言，福莫特罗、莫米松和乳糖具有沉积到罐底部的趋势，这是因为HFA 134a的密度低于HFA 227；因此，对于均匀的药物传递而言，优选地在激动该计量前将罐进行振摇以重新形成混悬液。在HFA 134a混悬液中可以使用的其它膨胀剂包括例如甘露醇、葡萄糖、蔗糖和海藻糖。
本发明的制剂可以用现有技术中制备其它气雾剂组合物的常规操作来进行制备。一般而言，将除推进剂外的所有组分进行混合并将其放入到气雾剂容器中。然后可以将该容器冷却至低于推进剂沸点的温度，然后在将计量阀安装到该容器之前向其中加入所需数量的已冷却的推进剂。或者，可以在装填推进剂之前给该容器安装上一种计量阀，然后通过该阀向其中引入所需数量的推进剂。
可以用常规的填充装置将本发明的制剂填充到该气雾剂容器中。因为HFA 227和HFA 134a可能与目前气雾剂阀部件所用的弹性化合物不相容，所以必需代之以其它的材料如白丁钠橡胶或使用减轻HFA227或134a对阀组分不利作用的赋形剂和视情况而定的可使用或不使用的表面活性。本发明的混悬液优选地是用现有技术中公知的压力装填或冷装填法来进行制备的。
取决于特殊的应用，该容器可充满用于单剂量或多剂量的预定数量的制剂。一般而言，该容器的是多剂量容积，因此，每次给药传递的剂量基本均匀是十分重要的。例如，在该制剂用于支气管扩张的情况中，该容器一般装载有用于200次激动的足够量的制剂。
可以通过对制剂的适宜物理性质进行观测来对适宜的混悬液进行部分筛选，其中所述适的制剂的适宜物理性质即颗粒聚集速率、聚集物的大小和颗粒乳状液分层/沉积的速率并将这些与可接受的标准进行比较。因此，可以通过对在整个建议储存温度范围内药物的溶解度进行测量来对适宜的溶液进行筛选/评估。
对于计量剂量的吸入器而言，混悬液从功效和稳定性考虑来看是特别优选的。根据该制剂的特性，本领域技术人员可以选择添加一种或多种防腐剂、缓冲剂、抗氧剂、甜味剂和/或矫味剂或其它味道遮蔽剂。
可获得的计量阀传递容积的范围为每次激动约25至约100微升，同时对于特定情况的治疗而言所需的药物数量一般为每次阀激动约10至约500μg。这两种相结合的因素造成了将给定制剂的乙醇参数控制在上述参数点之内的限制。该类量的决定是本领域技术人员所公知的。
在适于治疗下呼吸系统病症如哮喘的本发明制剂的情况中，至少相当一部分药物是以具有可吸入粒度的混悬颗粒的形式存在的，其中所述可吸入粒度例如其最长直径为约0.5至约10微米。在适于治疗上呼吸系统病症如鼻炎的制剂的情况中，允许有一些较大的药物颗粒，但是优选前面所述的粒度范围。在活性化合物形成混悬液的情况中，粒度相对均匀，基本所有颗粒的范围优选地为0.1-25微米，优选地为0.5-10微米，更优选地为为1-5微米。大于25微米的颗粒可能被截留在口咽腔中，同时优选地不使用小于0.5微米的颗粒，这是因为这些颗粒最可能被呼出，从而不能达到患者的肺。
治疗易于用如下实施例3、4和5所述的有效量的莫米松糠酸盐和福莫特罗延胡索酸盐进行治疗的呼吸道疾病的方法也在本发明的范围内。该药物可以根据实施例3、4和5所述的剂量每天给药一次或两次。
本发明的另一个方面包括一些新型制剂，这些制剂包含一种用第三种粉状表面活性进行了分散的两种药物粉末——莫米松糠酸盐和福莫特罗延胡索酸盐的混合良好的三元混合物的分散体系，其中所述第三种粉状表面活性剂如，例如卵磷脂、硬脂酸、棕榈酸、硬脂酸镁、棕榈酸镁、月桂酸镁和本领域技术人员公知的其它适宜的干燥粉末状混合表面活性剂。
例如可以在Turbula Mixer T2C中将该干燥粉末混合约5分钟或本领域技术人员公知的该类时间长度以得到一种均匀的粉末混合物。可以用粉末填充装置将这种分散系统各自计量到各吸入器中，其中所述粉末填充装置如例如用Autodose Powdernium-One Too Many System，装填到15mL铝聚四氟乙烯涂布的(FPT-氟化乙烯共聚物)或其它共聚物涂布的罐中。然后，可以将该罐压折安装上63微升阀等并用推进剂填充装置，如例如Pamasol Model P2008/012装填HFA-227或HFA-134a推进剂。然后，正如本领域技术人员所公知的那样，将用混悬产品进行了填充的罐用超声波仪如例如Branson 5210sonicator超声约5分钟。
这些颗粒制剂使得可以制造一种表现出一致的药物含量均匀性(DCU)而不需要使用另外的赋形剂和/或添加剂的两种药物组合MDI。 使用这种类型的干燥2-步装填操作预防了装填过程中活性成分结晶生长的可能并确保了在装填过程的初期、中期和末期中被装填的产品中有一致的粒度分布。这种制备和装填过程确保了颗粒在混悬介质HFA-227中的充分分散，同时不存在结晶生长、不结块和一旦进行剂量传递时具有足够的药物含量均匀性。
在下面的实施例中对本发明的某些方面进行了进一步的描述。在实施例中，除非特别说明，否则“百分比”指的是重量百分比。下面的实施例对本发明进行了进一步的描述。
制备下面的干燥粉末混合物样品。
实施例1
![]()
正如显而易见的那样，莫米松糠酸盐与福莫特罗延胡索酸盐的重量比大概为约10∶1。对于制备而言，直接将上述量的莫米松糠酸盐、福莫特罗延胡索酸盐和卵磷脂在Turbula混合器中混合约5分钟。其后，用Autodose Powdernium粉末装填装置等将该混合物计量到15mL罐中。其后，将一种63微升的阀轧接到其上并向其中加入高至约10g/罐的推进剂。然后，将其超声5分钟。
实施例2
![]()
表2描述了当在最终的计量剂量的吸入器罐中联合使用HFA-227时活性成分和表面活性剂的各种数量。
在下面的实施例中对本发明的某些其它方面进行了进一步的描述。在该实施例中，除非在上下文中进行了清楚地说明，否则“百分比”表示的还是重量百分比。下面的实施例对本发明进行了进一步的描述。
实施例3、4和5提供了本发明制剂各种成分各种数量的实例。
实施例3
制剂原型
(药物∶药物)
比例
莫米松糠酸盐
(％)
福莫特罗
延胡索酸盐
(％)
油酸
(％)
乙醇
(％)
HFA-227
(％)
A(100μg∶8μg)
0.112
0.009
0.001
2.378
97.5
B(50μg∶6μg)
0.056
0.007
0
2.437
97.5
C(100μg∶8μg)
0.112
0.009
0.011
2.368
97.5
D(200μg∶12
μg)
0.224
0.014
0.011
2.251
97.5
E(100μg∶8μg)
0.112
0.009
0
2.379
97.5
F(50μ∶6μ)
0.056
0.007
0.001
2.436
97.5
G(50μg∶6μg)
0.056
0.007
0.011
2.426
97.5
H(50μg∶6μg)
0.056
0.007
0.011
1.5
98.426
I(50μg∶6μg)
0.056
0.007
0.011
1.75
98.176
J(50μg∶6μg)
0.056
0.007
0.0
1.5
98.437
K(50μg∶6μg)
0.056
0.007
0.0
1.75
98.187
L(200μg∶12
μg)
0.224
0.014
0.011
1.5
98.251
M(200μg∶12
μg)
0.224
0.014
0.011
1.75
98.001
N(200μg∶12
μg)
0.224
0.014
0.0
1.5
98.262
O(200μg∶12
μg)
0.224
0.014
0.0
1.75
98.012
实施例4
制剂原型
(药物∶药物)
比例
莫米松糠酸盐
(％)
福莫特罗
延胡索酸盐
(％)
油酸
(％)
乙醇
(％)
HFA-134a
(％)
A(100μg∶8μg)
0.112
0.009
0.001
2.378
97.5
B(50μg∶6μg)
0.056
0.007
0
2.437
97.5
C(100μg∶8μg)
0.112
0.009
0.011
2.368
97.5
制剂原型
(药物∶药物)
比例
莫米松糠酸盐
(％)
福莫特罗
延胡索酸盐
(％)
油酸
(％)
乙醇
(％)
HFA-134a
(％)
D(200μg∶12μg)
0.224
0.014
0.011
2.251
97.5
E(100μg∶8μg)
0.112
0.009
0
2.379
97.5
F(50μ∶6μ)
0.056
0.007
0.001
2.436
97.5
G(50μg∶6μg)
0.056
0.007
0.011
2.426
97.5
H(50μg∶6μg)
0.056
0.007
0.011
1.5
98.426
I(50μg∶6μg)
0.056
0.007
0.011
1.75
98.176
J(50μg∶6μg)
0.056
0.007
0.0
1.5
98.437
K(50μg∶6μg)
0.056
0.007
0.0
1.75
98.187
L(200μg∶12μg)
0.224
0.014
0.011
1.5
98.251
MP(200μg∶12μg)
0.224
0.014
0.011
1.75
98.001
N(200μg∶12μg)
0.224
0.014
0.0
1.5
98.262
O(200μg∶12μg)
0.224
0.014
0.0
1.75
98.012
实施例5
制剂原型
(药物∶药物)
比例
莫米松糠酸盐
(％)
福莫特罗
延胡索酸盐
(％)
油酸
(％)
乙醇
(％)
HFA-227/HFA-
134a
(50∶50)
(％)
A(100μg∶8μg)
0.112
0.009
0.001
2.378
97.5
B(50μg∶6μg)
0.056
0.007
0
2.437
97.5
C(100μg∶8μg)
0.112
0.009
0.011
2.368
97.5
D(200μg∶12μg)
0.224
0.014
0.011
2.251
97.5
E(100μg∶8μg)
0.112
0.009
0
2.379
97.5
F(50μ∶6μ)
0.056
0.007
0.001
2.436
97.5
G(50μg∶6μg)
0.056
0.007
0.011
2.426
97.5
制剂原型
(药物∶药物)
比例
莫米松糠酸盐
(％)
福莫特罗
延胡索酸盐
(％)
油酸
(％)
乙醇
(％)
HFA-227/HFA-
134a
(50∶50)
(％)
H(50μg∶6μg)
0.056
0.007
0.011
1.5
98.426
I(50μg∶6μg)
0.056
0.007
0.011
1.75
98.176
J(50μg∶6μg)
0.056
0.007
0.0
1.5
98.437
K(50μg∶6μg)
0.056
0.007
0.0
1.75
98.187
L(200μg∶12μg)
0.224
0.014
0.011
1.5
98.251
M(200μg∶12μg)
0.224
0.014
0.011
1.75
98.001
N(200μg∶12μg)
0.224
0.014
0.0
1.5
98.262
O(200μg∶12μg)
0.224
0.014
0.0
1.75
98.012
如实施例6和7所述的那样用Andersen Cascade Impactor对本发明的制剂进行了进一步的分析。Andersen Cascade Impactor被广泛地用于测量空气传播颗粒的粒度分别并且更特定地用于测量药物气雾剂的粒度分布。当在最后碰撞阶段后使用后备过滤器时，八阶段的Andersen Impactor将样品分成九种尺寸间隔。在图1至4中，这相当于粒度小于10μm的0阶段的颗粒至阶段8中0.65至0.43μm的粒度，最后阶段相当于粒度小于0.43μm的过滤器。在图中在“咽喉“处的粒度测量相当于Impactor的入口。细颗粒分数被定义为粒度小于4.7μm的颗粒的百分比。细颗粒剂量被定义为在各次激动时各剂量中大小小于4.7μm的μg数量。μg/喷射是被激动时脱离计量剂量的吸入器的被射出的药物的总量。用Andersen Cascade Impactor对制剂射出剂量的粒度分布进行测量对于本领域技术人员而言是公知的。
实施例6
福莫特罗/莫米松6/50μg/激动组合吸入器的Andersen Cascade Impactor数据-HFA227，无膨胀剂系统
![]()
![]()
用Andersen Cascade Impactor对在计量剂量的吸入器中在不存在膨胀剂或载体的情况下使用HFA 227的包含6μg福莫特罗延胡索酸盐和50μg莫米松糠酸盐的制剂进行分析以分析活性药物组分的数量和随着时间的流逝脱离吸入器的活性物质的粒度。正如可以看出的那样，随着时间的流逝和在特定条件下的温度循环过程中，莫米松和福莫特罗的细颗粒剂量维持在可接受的限度内(在4个月时对于莫米松为19.7至10.4，对于福莫特罗为2.6至2.2)。随着时间的流逝，两种活性物质的计量剂量也都在可接受的限度内(在4个月时对于莫米松而言为62.9至63.3，对于福莫特罗而言为6.6至6.5)。这种数据分别相当于图1和2中所述的莫米松和福莫特罗的粒度分布。这种数据表示了两种活性物质改善的和可接受的药物传递。
虽然表明莫米松糠酸盐的细颗粒分数下降了近一半，但这是由于所用莫米松糠酸盐的等级较差。产品序列等级与混悬于产品中的相应药物粒度范围的下降相关。测得包含高比例的高于5至10微米的大结晶的药物可产生具有位于一般有效的局部肺用药物的范围之外的气动学粒度分布的产品。包含较粗药物产品的产品随着时间和温度的改变还表现出不可接受的颗粒生长。
莫米松糠酸盐的良好粒度分布改善了该计量剂量的吸入器被激动时脱离该吸入器的制剂的细颗粒分数。实际上，在-10℃和40℃的两周温度循环后，在上面实施例中所用莫米松的等级具有约50％的细颗粒粒度百分比变化。但是，单独使用莫米松糠酸盐但是具有较细的莫米松糠酸盐等级的相似的mdi在相同的循环条件下仅表现出约15％或更低的细颗粒大小变化。这使得莫米松的细颗粒分数增加，从而改善了莫米松的药物传递。因此，已经发现当使用较细粒度的药物时，可制造出具有随着时间和温度的变化不表现出颗粒生长的混悬药物颗粒的产品。气动学粒度分布也很好地位于一般有效的肺用药物的范围内，例如50％以上的颗粒小于4.7微米。其还表明随着时间和温度的进行没有显著的颗粒生长。
在包含莫米松糠酸盐的口服MDI的情况中，下面给出了在用Andersen Cascade Impactor和1-升的入口，对于100μg/激动强度而言有可接受的产品性的一种实例。应当注意的是该数据是以该计量剂量的吸入器的两次激动为基础的。
表1
ANDERSEN CASCADE IMPACTOR
阶段
沉积在板上的颗粒量
组1-入口+0阶段
8-22μg
ANDERSEN CASCADE IMPACTOR
阶段
沉积在板上的颗粒量
组2-阶段1+阶段
12-21μg
组3-阶段3+阶段4
122-140μg
组4-阶段5+过滤器
22-41μg
组1中细颗粒的百分比为约4.9％至约9.8％。组2的细颗粒百分比为约7.3％至约9.4％。以上表的数据为基础，阶段3至过滤器(组3和4)的粒度小于约4.7μm的细颗粒百分比应优选地为约55％至约85％，优选地为65％至80％，或约80％，或约85％，以及约81％至约89％。最后，组4的细颗粒百分比为约13.4％至约18.3％。
可以用各种方法来对包含在该药品中的混悬的莫米松糠酸盐药物的大小进行控制。在将药物进行批量制造前可以对药物进行更有效地研磨。这可能包括降低微粒化饲料速率、使用离心分级以除去较大的颗粒和增加被饲料到微粒化机中的物质的循环数，例如双微粒化。或者，可以在产品批量制造前将药物进行喷雾干燥，例如用超临界流体技术来进行以产生均匀的小药物颗粒。可进一步改变制造方法，例如通过降低批量制造温度、降低用来制备药物浓缩物的醇的水平、或降低匀化时间来进行。最后，还可以使用现有技术中公知的用于控制药物粒度的其它方法，例如使用表面活性剂或其它粒度生长阻滞法。
实施例7
福莫特罗/莫米松6/50μg/激动组合吸入器的Andersen Cascade Impactor数据-HFA 134a，低膨胀剂系统
![]()
![]()
用Andersen Cascade Impactor对在计量剂量的吸入器中使用带有作为膨胀剂的乳糖的HFA 134a的包含6μg福莫特罗延胡索酸盐和50μg莫米松糠酸盐的制剂进行分析以分析活性药物组分的数量和随着时间的流逝脱离吸入器的活性物质的粒度。正如可以看出的那样，随着时间的流逝和在特定条件下的温度循环过程中莫米松和福莫特罗的细颗粒剂量维持在可接受的限度内(对于莫米松为13.6至8.8，对于福莫特罗为2.4至2.1)。此外，随着时间的流逝，实际传递的计量剂量也维持在可接受的限度内(对于莫米松而言为64.1至63.7，对于福莫特罗而言为6.9至6.6)。这种数据分别相当于图3和4中所述的莫米松和福莫特罗的粒度分布。莫米松和福莫特罗的细颗粒分数都维持在可接受的限度内。这些数据还表明通过计量剂量的吸入器改善了两种活性物质的药物传递。此外，如实施例6中所述的那样，单独使用莫米松糠酸盐但是具有较细等级的莫米松糠酸盐的相似的mdi在相同的循环条件下细颗粒大小仅表现出约15％或更小的改变。这使得莫米松细颗粒分数增加，从而改善了莫米松的药物传递。
实施例8
在40℃和75％的相对湿度下对4个月的时间中本发明制剂的降解产物进行了分析。
杂质
HFA227，无膨
胀
HFA134A，低膨
胀
福莫特罗降解产物-2566
0.10
0.21
已知的总福莫特罗降解产物
w/o SCH-2566
0.10
0.09
未知的总福莫特罗降解产物
0.13
0.38
总福莫特罗降解产物
w/o XSCH-2566
0.23
0.47
化合物E
0.06
0.23
已知的总莫米松降解产物
w/o化合物E
0
0
未知的总莫米松降解产物
0.13
0.13
总莫米松降解产物
0.19
0.35
总相关物质
0.51
1.03
正如可以看出的那样，整体看来，与包含HFA 134a的被增容的制剂相比，包含HFA 227的没有被增容的制剂的降解产物低的多。特定地，HFA 227制剂包含一种小于0.1％的被称为化合物E的降解产物，其是一种与莫米松糠酸盐有关的环氧化物型降解物。包含小于0.1％的化合物E的包含莫米松糠酸盐的制剂符合FDA有关在包含莫米松糠酸盐的可吸入制剂中存在这种特定化合物的规定。
实施例9
福莫特罗/莫米松6/50μg/激动组合吸入器的药物含量均匀性-HFA 227，无膨胀剂系统
![]()
![]()
实施例10
福莫特罗/莫米松6/50μg/激动组合吸入器的药物含量均匀性-HFA 134a，低膨胀剂系统
![]()
![]()
在整个120次给药MDI的寿命期中对该吸入器的药物含量均匀性(DCU)进行测量以确定在产品的寿命期内活性物质的剂量是否一致。对各制剂(HFA 227或HFA 134a)的五罐产品进行分析并对传递120次药物激动的各罐和在不同激动时脱离吸入器的活性物质的量进行测量，其中所述不同激动例如第11、12、13、14次(开始)59、60、61、62(中间)和117、118、119和120次(结束时)。测定开始、中间和结束时激动的均值，测定总平均值并在上面的实施例9和10中对其进行了陈述。虽然HFA 227制剂在MDI寿命期内的药物发射量的相对标准偏差较低，但是两种制剂的经时含量均匀性都产生了可接受的结果。
上面对本发明各实施方案的描述代表了本发明的不同方面，但不能认为其穷尽或限制了公开的明确形式。本领域技术人员无疑可以对其进行许多修改和变化。认为本发明的范围将完全由所附的权利要求来进行定义。