一种药物包被血栓过滤器.pdf

本发明公开了一种药物包被血栓过滤器，其组成包括：血栓过滤器、药物载体和药物；所述血栓过滤器位于最里层，药物载体包被在血栓过滤器的表面，药物负载于药物载体中。本发明提供了一种以血栓过滤器为骨架，在其表面涂覆含有溶栓抗凝药物的药物载体材料构成药物包被层，可有效防止局部血栓阻塞、下腔静脉阻塞及其并发症的药物包被血栓过滤器。

1.  一种药物包被血栓过滤器，其特征在于：该药物包被过滤器包括：血栓过滤器(1)、药物载体(2)和药物(3)；所述血栓过滤器(1)位于最里层，药物载体(2)包被在血栓过滤器(1)的表面，药物(3)负载于药物载体(2)中。

2.  根据权利要求1所述的一种药物包被血栓过滤器，其特征在于：所述药物载体(2)由聚合物构成，并且所述药物载体(2)有若干层，每层由一种或多种的聚合物混合而成；所述药物(3)为：抗血栓药物，或者，溶血栓药物，或者，抗血栓药物和溶血栓药物混合而成；该药物(3)分布在药物载体(2)中，每层由一种或多种药物混合构成。

3.  根据权利要求2所述的一种药物包被血栓过滤器，其特征在于：
所述构成药物载体(2)的聚合物种类为：可生物降解的合成聚合物，或非生物降解的合成聚合物，或天然聚合物；
所述可生物降解的合成聚合物为：聚氨基酸、聚乳酸、共聚醚-酯、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚己内酯、聚酸酐；
所述非生物降解的合成聚合物为：乙烯、丙烯、苯乙烯、氯乙烯、丙烯酸酯等取代烯烃均聚或共聚的产物，或者，聚氨酯、聚酯、聚醚、聚酰胺等主链中含有非碳原子的均聚或共聚物，或者，聚硅氧烷、聚磷腈等非碳主链的均聚或共聚物；
所述天然聚合物为：淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、壳聚糖及其衍生物；
所述药物(3)中，
抗血栓药物为：肝素类、茚满二酮类、香豆素类、水蛭素类；
溶血栓药物为：链激酶、重组链激酶、尿激酶、组织型纤溶酶原激活剂、单链尿激酶型纤溶酶原激活剂、乙酰化纤溶酶原-链激酶激活剂复合物、蚓激酶、克栓酶、阿尼普酶、尿激酶原、葡激酶、蛇毒溶血栓酶、瑞替普酶、兰替普酶、替尼普酶、孟替普酶、K1K2Pu嵌合体、抗纤维蛋白单克隆抗体与PA的结合体t-PA59D8。

4.  根据权利要求1所述的一种药物包被血栓过滤器，其特征在于：所述血栓过滤器(1)为：不锈钢血栓过滤器、或钴铬合金血栓过滤器、或镍钛合金血栓过滤器，或高分子材料血栓过滤器。

5.  根据权利要求1所述的一种药物包被血栓过滤器，其特征在于：所述血栓过滤器(1)表面可进行改性处理：抛光，或者粗化处理，或添加偶联剂层。

6.  根据权利要求1所述的一种药物包被血栓过滤器，其特征在于：所述药物载体(2)总厚度为：1μm～50μm。

7.  根据权利要求1所述的一种药物包被血栓过滤器，其特征在于：所述药物(3)上在过滤器上每平方厘米的含量为：1μg～500μg；并且每平方厘米优选含量为：20μg～200μg。

8.  根据权利要求1所述的一种药物包被血栓过滤器，其特征在于：所述血栓过滤器(1)为不规则橄榄形，整体为网状结构。

一种药物包被血栓过滤器
技术领域
本发明涉及一种药物包被血栓过滤器，特别是一种以现有血栓过滤器为骨架，在其表面涂覆溶血栓抗凝药物，可有效防止局部血栓阻塞、下腔静脉阻塞及其并发症的药物包被血栓过滤器。
背景技术
肺动脉栓塞(简称肺栓塞pulmonary embolism，PE)是由于周围深静脉血栓或右心腔的血栓脱落进入肺循环，堵塞肺动脉或其分支，进而引发的一系列以肺循环功能障碍为主的临床病理生理改变。临床表现呈非特异性，有气短、胸痛、咳嗽、咯血或突发性昏厥等症状。若栓塞发生在肺动脉主干或阻塞面积过大，导致肺动脉血流阻断超过50％，即可出现严重心肺功能衰竭甚至死亡，其死亡率占临床猝死病因的5％。
研究表明，引起PE发生的栓子主要来源于肢体深静脉或盆腔静脉脱落的血栓，占栓子来源的60％～90％。而深静脉血栓是主要的临床常见病，发病率逐年上升，死亡率极高，严重危及病人的生命。一般传统手术治疗创伤面较大，且危险性大；而经皮下腔静脉滤器置放术是采用经皮穿刺方法介入的治疗，与传统的外科手术相比更为简单、安全、有效，近年来已被广泛采用。如中国专利申请ZL02264778.3、ZL200420084495.2、ZL200620030819.3、ZL200720173001.1、ZL200820111457.X等公开了多种形式的腔静脉过滤器，通过滤器结构的变化，可达到不损伤血管、提高稳定性及更好地捕捉血栓等目的。总体来看，现行的滤器主要分为可回收滤器和不可回收滤器，其中可回收滤器在实际应用中存在以下缺点：
错误！未找到引用源。由于组织粘连、包裹等原因，临时滤器可能无法顺利回收，如果强行回收可能造成腔静脉撕裂等并发症；
错误！未找到引用源。无法长期有效地起到捕栓作用。
而不可回收滤器虽然能起到长期的捕栓作用，但作为异物长期留存于体内，又存在着以下不可避免的缺点：
错误！未找到引用源。来自远端血栓的蔓延、下腔静脉滤器捕捉的血栓或者下腔静脉滤器本身作为人体异物诱发，终至累及整个下腔静脉管腔，造成局部血栓形成、下腔静脉阻塞等严重并发症，此类滤器引起有症状腔静脉阻塞发生率为2％～10％，无症状腔静脉阻塞发生率高达30％；
②长期甚至终生服用抗凝药给患者尤其是年轻患者带来诸多不便。
因此，到目前为止市场上的腔静脉过滤器并不能完全满足患者的需求。为避免现有腔静脉过滤器的弊端，不同于已有途径，本发明提出采用药物包被过滤器的方式，即选择合适的药物、药物载体和涂层结构在过滤器表面进行药物包被，并通过涂层厚度和药物含量来控制药物释放周期，从而起到持续溶栓、消栓作用，达到抑制腔静脉栓塞发生的目的。
发明内容
发明目的：为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种可有效防止局部血栓阻塞、下腔静脉阻塞及其并发症的药物包被血栓过滤器。
技术方案：为了实现以上目的，本发明所述的一种药物包被血栓过滤器，包括：血栓过滤器、药物载体和药物；所述血栓过滤器位于最里层，药物载体包被在血栓过滤器的表面，药物负载于药物载体中。
本发明中，所述药物载体由聚合物构成，并且所述药物载体有若干层：一层或多层，每层由一种或多种的聚合物混合而成；
所述药物为：抗血栓药物，或者，溶血栓药物，或者，抗血栓药物和溶血栓药物混合而成；该药物有若干层，每层由一种或多种药物混合构成。
药物载体的厚度和所用聚合物的种类以及药物单位面积的含量，同时控制着药物的释放速度。
其中药物载体中的聚合物为：生物降解的，或非生物降解的合成聚合物，或天然聚合物；
可生物降解的合成聚合物包括但不限于：聚氨基酸、聚乳酸(PLA)、共聚醚-酯、聚乙醇酸(PGA)、聚原酸酯(Polyorthester，POE)、聚己内酯(PCL)、聚酸酐(poly(anhydrides))等。
非生物降解的合成聚合物包括但不限于：
①乙烯、丙烯、苯乙烯、氯乙烯、丙烯酸酯等取代烯烃均聚或共聚的产物，优选采用：聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯酸、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸乙酯、聚丙烯酸丁酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸丁酯、聚丁二烯、聚丙烯腈；
②聚氨酯、聚酯、聚醚、聚酰胺等主链中含有非碳原子的均聚或共聚物；优选采用：如聚醚氨酯、聚对苯二甲酸二乙二醇酯、聚对苯二甲酸二丁二醇酯、聚环己二甲酸二乙二醇酯、聚环己二甲酸二丙二醇酯、聚环己二甲酸二丁二醇酯、聚酰胺6、聚酰胺66、聚酰胺610、聚酰胺1010、聚四氢呋喃醚、聚氧乙烯、聚氧丙烯；
③聚硅氧烷、聚磷腈等非碳主链的均聚或共聚物。
可用的聚合物还包括天然聚合物，优选：淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、壳聚糖及其衍生物。
本发明中所述药物可以由抗血栓药物或溶血栓药物构成，或者，同时由抗血栓药物和溶血栓药物混合构成；所述药物可以由一种或多种药物混合构成。
所述药物中抗血栓药物包含不限于：肝素类、茚满二酮类、香豆素类、水蛭素类；
所述溶血栓药物包含但不限于：链激酶、重组链激酶、尿激酶、组织型纤溶酶原激活剂、单链尿激酶型纤溶酶原激活剂、乙酰化纤溶酶原-链激酶激活剂复合物、阿替普酶、蚓激酶、克栓酶、阿尼普酶、尿激酶原、葡激酶、蛇毒溶血栓酶、瑞替普酶、兰替普酶、替尼普酶、孟替普酶、K1K2Pu嵌合体、抗纤维蛋白单克隆抗体与PA的结合体t-PA59D8。
本发明中所述血栓过滤器包含但不限于：不锈钢血栓过滤器、或钴铬合金血栓过滤器、或镍钛合金血栓过滤器或者高分子材料血栓过滤器。
本发明所述的血栓过滤器表面可以不进行处理，亦可以进行改性处理；改性处理方式为：抛光，或者粗化处理，或添加偶联剂层，用以提高与载药聚合物层之间的黏附能力。
本发明中，所述药物载体总厚度为：1μm～50μm，可以由一层聚合物构成，也可以包括两层或两层以上的聚合物；在各聚合物层中，可以包含相同或不同，等量或不等量的药物。
所述聚合物药物层上每平方厘米的药物含量为：1μg～500μg；优选采用：20μg～200μg。各个药物分布于各聚合物层中，各层所含药物的品种和含量可以相同也可以不同。
本发明中，所述血栓过滤器可采用已有的血栓过滤器，优选采用：不规则橄榄形，整体为网状结构的血栓过滤器；特别优选专利ZL022647783.3所述的血栓过滤器。
有益效果：本发明提供的一种药物包被血栓过滤器，与现有技术相比，优点是：由于本发明可以通过设定药物负载层的厚度来控制药物释放的时间，免去了每天吃药的麻烦；由于本发明的药物载体可以同时负载抗血栓药物和溶血栓药物，使本发明同时具有捕栓和溶栓作用，更有效的降低了局部血栓的形成，静脉阻塞等的并发症，降低了病人的治疗费用，提高病人的存活率及保证了病人的生活质量。
附图说明
图1为本发明药物过滤器溶血栓工作示意图；
图2为本发明的结构示意图；
图3为本发明中血栓过滤器的一种结构示意图。
具体实施方式：
下面结合附图和具体实施例，进一步阐明本发明，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。
如图1所示的一种药物包被血栓过滤器，置入血管内拦截血栓并粉碎，同时释放溶栓抗凝药物，起到持续捕栓和溶栓的作用；
如图2和图3所示的一种药物包被血栓过滤器的结构示意图，包括：血栓过滤器1、药物载体2和药物3；所述血栓过滤器1位于最里层，结构如图3所示；药物载体2由三层聚合物构成，分别为聚合物层21、聚合物层22和聚合物层23；该药物载体2包被在血栓过滤器1的表面，药物3负载在药物载体2中。
实施例1
一种药物包被的血栓过滤器，以316L不锈钢为滤器基材，整体为橄榄形，呈网状分布，滤器表面涂层为负载链霉素的偏氟乙烯-六氟丙烯共聚物层，涂层厚度为5μm，药物含量为每平方厘米150μg。药物在体外试验中可以在90天内通过聚合物溶胀形成的微孔通道逐步释放，起到溶血栓抗凝的效果。
实施例2
一种药物包被的血栓过滤器，以NiTi合金为滤器基材，表面涂层为负载链霉素的偏氟乙烯-六氟丙烯共聚物层，涂层厚度为5μm，药物含量为每平方厘米150μg。药物在体外试验中可以在90天内通过聚合物溶胀形成的微孔通道逐步释放，起到溶血栓抗凝的效果。
实施例3
一种药物包被的血栓过滤器，以NiTi合金为滤器基材，表面涂层为负载链霉素的偏氟乙烯-六氟丙烯共聚物层，涂层厚度为5μm，药物含量为每平方厘米200μg。药物在体外试验中可以在90天内通过聚合物溶胀形成的微孔通道逐步释放，起到溶血栓抗凝的效果。
实施例4
一种药物包被的血栓过滤器，以NiTi合金为滤器基材，表面涂层为负载链霉素的甲基丙烯酸-β-羟乙酯/甲基丙烯酸丁酯的共聚物层，涂层厚度为3μm，药物含量为每平方厘米130μg。药物在体外试验中可以在70天内通过聚合物溶胀形成的微孔通道逐步释放，起到溶血栓抗凝的效果。
实施例5
一种药物包被的血栓过滤器，以NiTi合金为滤器基材，表面涂层为负载链霉素的乙基纤维素接枝聚丙烯酸叔丁酯共聚物层，涂层厚度为3μm，药物含量为每平方厘米130μg。药物在体外试验中可以在70天内通过聚丙烯酸叔丁酯溶胀以及纤维素降解形成的微孔通道逐步释放，起到溶血栓抗凝的效果。
实施例6
一种药物包被的血栓过滤器，以NiTi合金为滤器基材，表面涂层为负载兰替普酶的聚乳酸-羟基乙酸共聚物，涂层厚度为6μm，药物含量为每平方厘米160μg。药物在体外试验中可以在60天内通过聚合物降解实现从涂层内部逐步释放，起到溶血栓抗凝的效果。
实施例7
一种药物包被的血栓过滤器，以NiTi合金为滤器基材，表面涂层为负载兰替普酶的聚己内酯-聚乳酸共聚物，涂层厚度为7μm，药物含量为每平方厘米170μg。药物在体外试验中可以在70天内通过聚合物降解实现从涂层内部逐步释放，起到溶血栓抗凝的效果。
实施例8
一种药物包被的血栓过滤器，以NiTi合金为滤器基材，表面涂层为聚合物底层和聚合物药物层。其中底层的聚合物为聚对二甲苯，厚度为3μm；外层的聚合物为聚乳酸-羟基乙酸共聚物，厚度为3μm，含每平方厘米150μg的链霉素。药物在体外试验中可以在50天内通过聚合物降解实现从涂层内部逐步释放，起到溶血栓抗凝的效果。
实施例9
一种药物包被的血栓过滤器，以NiTi合金为滤器基材，表面涂层为聚合物底层和聚合物药物层。其中底层的聚合物为肝素化的聚醚氨酯，厚度为3μm；外层的聚合物为聚乳酸-羟基乙酸共聚物，厚度为3μm，含每平方厘米150μg的链霉素。链霉素在体外试验中可以在50天内通过聚合物PLGA降解实现从涂层内部逐步释放；一段时间后底层药物肝素将通过外层孔隙持续释放约120天，起到溶血栓抗凝的效果。
实施例10
一种药物包被的血栓过滤器，以NiTi合金为滤器基材，表面涂层从里到外依次为聚合物底层、聚合物药物层以及聚合物表面层。其中底层的聚合物为肝素化的聚醚氨酯，厚度为3μm；聚合物药物层采用的聚合物为乳酸-羟基乙酸共聚物，厚度为3μm，含每平方厘米150μg的链霉素；表面层的聚合物为乳酸-羟基乙酸共聚物，厚度为1μm。在体外试验中，首先是外层PLGA进行降解，起到延迟释药时间约5天，而后链霉素可以在90天内通过实现从涂层内部逐步释放；一段时间后底层药物肝素将通过外层孔隙持续释放约120天，起到溶血栓抗凝的效果。
实施例11
一种药物包被的血栓过滤器，以NiTi合金为滤器基材，表面涂层从里到外依次为聚合物底层、聚合物药物层I以及聚合物药物层II。其中底层的聚合物为聚对二甲苯，厚度为1μm；聚合物药物I采用的聚合物为乳酸-羟基乙酸共聚物，厚度为3μm，含每平方厘米100μg的链霉素；聚合物药物II采用的聚合物为乳酸-羟基乙酸共聚物，厚度为3μm，含每平方厘米150μg的链霉素。链霉素在体外试验中可以在50天内通过聚合物PLGA降解实现从涂层内部快速释放，之后持续释放约90天，起到溶栓抗凝的效果。