他喷他多组合物 相关申请
本申请要求在 2007 年 11 月 23 日提交的美国临时专利申请序列第 61/004,029 号 的优先权， 其通过引用被并入本文。
发明背景
他喷他多 (Tapentadol)， 即 3-(3- 二甲氨基 -1- 乙基 -2- 甲基 - 丙基 )- 苯酚 ( 化 合物 1)， 是具有双重作用模式的中枢作用止痛剂 ： μ- 类鸦片受体激动和去甲肾上腺素再 吸收抑制。它的双重作用模式提供与更强的麻醉性止痛剂例如氢可酮、 氧可酮和吗啡相似 水平的止痛并具有更可容许的副作用概况。 他喷他多最初被公开于欧洲专利第 EP 693,475 号中， 而且目前正在 FDA 审查中。
用于口服施用的他喷他多传统制剂导致药物在胃肠道中的快速释放， 并且因此它 的止痛作用迅速开始。然而， 观察到止痛作用的迅速减少。因此， 使用他喷他多的治疗需要 以相对短的间隔反复 ( 常常每天高达 4 至 10 次 ) 施用药物组合物以维持患者血浆中活性 成分的必需浓度。 对反复给药的需要可导致施用中的差错并且不能够维持血浆中期望的浓 度， 其对于患者顺应性和治疗目标是有害的， 特别是如果该病症是慢性疼痛或疼痛相关的 病症。因此， 存在具有用于活性成分他喷他多口服施用的缓慢或控制释放的药物组合物的 未满足的需要。 此外， 存在对于适合用于长期治疗疼痛和疼痛相关病症的组合物的需要， 特 别是因为这种病症在社会上年老群体中持续。
普瑞巴林 ( 化合物 2)， 一种 γ- 氨基丁酸 (GABA) 类似物， 是一种抗惊厥剂， 其被用 作神经性疼痛的部分发作的辅助疗法， 并被用于广泛性焦虑症中。普瑞巴林被设计为加巴
喷丁的更强接班者， 而且它被辉瑞以商标名推向市场。最近的研究已经显示， 普瑞巴林在治疗例如纤维肌痛和脊髓损伤等疾患中的慢性疼痛方面是有效的。
加巴喷丁 ( 化合物 3) 是与普瑞巴林相似的另一种 GABA 类似物并且最初被合成以 模仿神经递质 γ- 氨基丁酸 (GABA) 的化学结构， 但是人们不相信其作用于相同的脑受体。 它确切的作用机理是未知的， 但是它对神经性疼痛的治疗作用被认为包括电压门控的 N 型 钙离子通道。
大多数抗炎症药物例如非类固醇抗炎症药物 (NSAID) 已与严重的上胃肠道并发 症的增加的危险相联系。 人们相信该危险是剂量依赖性的并且当施用多于一种抗炎症药物 时可能更大。因此， 在任何可能的时候， 应该以单一疗法来施用抗炎症药物。在非阿司匹林 类非类固醇抗炎症 (NA-NSAID) 药物的情况下， 该危险可能更显著。已经一致地将作为整体的 NA-NSAID 的吸收与上胃肠道并发症 (UGIC) 的 4 至 5 倍增加联系起来。证据表明所述危 险是剂量依赖性的。近期的荟萃分析 (meta-analysis) 中估计的集中的心血管相对危险性 (RR) 对于低剂量是 3.0(95％ CI， 2.6-3.4)， 对于中剂量是 4.1(95％ CI， 3.6-4.5) 而对于高 剂量是 6.9(95％ CI， 5.8-8.1)。 近期研究表明， 作为一个治疗性分类的 NA-NSAID 具有的 RR 为 4.1(95％ CI， 3.6-4.8)。
美 洛 昔 康 ( 化 合 物 4)， 一 种 昔 康 (oxicam) 衍 生 物， 是非类固醇抗炎症药物 (NSAID) 的烯醇酸组的成员。据报道它是选择性 COX-2 抑制剂。美洛昔康在化学上被称作 4- 羟基 -2- 甲基 -N-(5- 甲基 -2- 噻唑基 )-2H-1， 2- 苯并噻嗪 -3- 氨甲酰 -1， 1- 二氧化物。 它是以商标名 在商业上可得的。美洛昔康被指出缓解骨关节炎和类风湿性关节 炎、 2 岁或更大患者的少关节性或多关节性青少年类风湿性关节炎的征兆和症状。
萘普生 ( 化合物 5) 是用于减少由例如骨关节炎、 类风湿性关节炎、 银屑病关节炎、 痛风、 强直性脊柱炎、 受伤 ( 如骨折 )、 经期痉挛、 肌腱炎、 滑囊炎的病症导致的轻度至中度 疼痛、 发热、 炎症和僵硬并且用于治疗原发性痛经的另一种非类固醇抗炎症药物 (NSAID)。 在化学上被称作 (+)-(S)-2-(6- 甲氧基萘 -2- 基 ) 丙酸的萘普生和萘普生钠以各种商标名 被推向市场， 其包括 ： Aleve、 Anaprox、 Naprogesic、 Naprosyn、 Naprelan 和 Synflex。还有 报道说萘普生像其他 NSAID 那样在胃肠道中产生紊乱。另外的 NSAID 包括但不限于化合 物 6 即双氯芬酸 (Diclofenac) ； 化合物 7 即塞来考昔 (Celecoxib) ； 化合物 8 即二氟尼柳 (Diflunisal) ； 化合物 9 即依托度酸 (Etodolac) ； 化合物 10 即非诺洛芬 (Fenoprofen) ； 化 合物 11 即布洛芬 (Ibuprofen) ； 化合物 12 即吲哚美辛 (Indomethacin) ； 化合物 13 即酮洛 芬 (Ketoprofen) ； 以及化合物 14 即酮咯酸 (Ketorolac)。
曲马多 ( 化合物 15) 是中枢作用的合成类鸦片止痛剂。它在化学上是盐酸 (±) 顺 -2-[( 二甲氨基 ) 甲基 ]-1-(3- 甲氧苯基 ) 环 - 己醇。商业上可得的形式是作为 Ultram 片剂的盐酸盐。 曲马多已被用于治疗成人的中度至中重度疼痛。 曲马多是非 NSAID 止痛剂， 相信其不导致与非类固醇抗炎症药物 (NSAID) 相关的胃溃疡和内出血的增加的危险。然 而， 它仍具有一些通常报道的副作用， 包括恶心、 便秘、 头晕、 头痛、 嗜睡和呕吐。 其他报道的 副作用包括搔痒、 出汗、 口干燥、 腹泻、 疹、 视觉障碍和眩晕。 因此， 还将期望通过开较低剂量 的曲马多药方来预防或减少这些副作用而不使疼痛的缓解打折扣。
文献报告表明， NSAID 例如萘普生可抑制钠和锂的排泄。因此期望控制它们的剂 量以减轻患者体内的副作用而不使疼痛缓解的程度打折扣。相似地， 用 GABA 类似物如普瑞 巴林治疗的受治疗者更通常地报道了头晕、 瞌睡、 口干燥、 水肿、 视力模糊、 体重增加和 “思 维异常” ( 主要是难于专心 / 注意 )。
对于没有与曲马多、 普瑞巴林和 NSAID 相关的副作用的药物存在强的未满足的医 疗需要。考虑到这种药物常常被上年纪的患者长时间用于治疗通常是慢性的疼痛， 能够帮 助减少任一种或两种药物类型的剂量和频率而不使治疗效果打折扣的组合物将满足这一 未满足的医疗需要。
已经将类鸦片与包括非类鸦片止痛剂的其他药物组合以尝试降低产生相等程度 止痛所需的类鸦片的量并减少类鸦片的副作用。已经报道了这些组合产物中的一些也具 有协同的止痛作用。参见例如 A.Takemori， Annals New York Acad.Sci.， 281,262(1976)， 其中包括类鸦片止痛剂和非止痛药物的组合的组合物被报道展现各种作用， 例如次加性 的 ( 抑制性的 )、 累加性的或超加性的。而且， R.Taber 等， J.Pharm.Expt.Thera.， 169(1)， 29(1969) 描述了吗啡和另一种类鸦片止痛剂美沙酮的组合。 美国专利第 4,571,400 号公开 类鸦片止痛剂二氢可待因和非类鸦片止痛剂布洛芬的组合。还参见美国专利第 4,587,252 和 4,569,937 号， 其公开其他布洛芬类鸦片组合。A.Pircio 等， Arch.Int.Pharmacodyn.， 235,116(1978) 报告了另一种类鸦片止痛剂布托啡诺和非类鸦片止痛剂醋氨酚的 1 ∶ 125 混合物具有比 1 ∶ 10 混合物更大的作用。
还已经制备了非类鸦片止痛剂的组合以避免与类鸦片相关的副作用， 而且注意到 所述组合具有需要较少的每种成分的好处并可提供累加作用。参见例如 G.Stacher 等， Int.J.Clin.Pharmacol.Biopharmacy， 17,250(1979)， 美国专利第 4,260,629 号和美国专 利第 4,132,788 号。然而， 已经存在针对非类鸦片止痛混合物的每日消耗以及大量或长时 间的单独非类鸦片止痛剂的消耗的警告 ( 参见 D.Woodbury 和 E.Fingl， 在第 349 页 )。另 外， 布洛芬、 阿司匹林和一些其他 NSAID 可导致胃肠副作用， 特别是如果反复使用。参见 例 如 M.J.S.Langman， Am.J.Med.84( 增 刊 2A) ： 15-19， 1988 ； P.A.Insel 在 “Goodman and Gilman′ s The Pharmacological Basis of Therapeutics(Goodman 和 Gilman 的治疗的药 理学基础 )” ， Gilman AG， Rail TW， Nies AS， 等 ( 编辑 ) 中， Pergamon Press， 第 8 版， 1990， 第 26 章， 第 664-668 页。
人们相信神经性疼痛是由神经系统中的原发性损害或功能异常所致。 由于外周神 经系统的损伤以及中枢神经系统损伤后的中枢性疼痛， 神经性疼痛已被归类为外周神经性 疼痛。神经性疼痛的患病率估计是约 1％。已经显示神经性疼痛是治疗抵抗的。然而， 许多 剂已被用来治疗神经性疼痛， 所述剂包括 NSAID、 类鸦片、 抗抑郁剂、 抗惊厥剂、 兴奋性氨基 酸拮抗剂、 GABA 能激动剂 (GABAergic agonists)、 P 物质拮抗剂等等。通常为神经性疼痛 推荐低剂量的卡马西平 (carbamazepine) 和阿米替林 (amitriptyline)。文献中已经记录 了 GABA 激动剂例如加巴喷丁、 普瑞巴林等等的副作用。因此， 期望减少它们的剂量以为患 者减轻它的副作用而不使疼痛缓解的程度打折扣。
为了缓解疼痛目前已经推荐了包括施用单一药物的许多治疗。已经显示， 麻醉性 和非麻醉性止痛剂和 NSAID 展示减轻疼痛的特性。还已经报道了一些抗癫痫剂例如加巴喷 丁和普瑞巴林在糖尿病性神经病中具有减轻疼痛的特性。
尽管从目前的单一药物疼痛缓解方案获得了益处， 但是这些方案具有缺陷。对于 没有与他喷他多、 曲马多、 GABA 类似物或 NSAID 相关的副作用的药物存在强的未满足的医 疗需要。 所关心的一个领域涉及由许多当今可得的疼痛治疗方案所致的不期望的副作用的 发生率。有节制地为了疼痛而将类鸦片止痛剂例如吗啡开处方， 这是由于众所周知的成瘾作用和显著的中枢神经系统 (CNS) 副作用和胃肠副作用。此外， 已知他喷他多引发不利作 用， 包括恶心、 呕吐、 嗜睡、 头晕、 发痒、 镇静、 口干燥、 出汗和便秘。
然而， 用于治疗对其有需要的患者的药物组合物包含缓慢释放 (slowrelease) 他喷他多和第二止痛剂， 其中所述第二止痛剂是曲马多、 γ- 氨基丁酸 (GABA) 类似物或 NSAID。此外， 先有技术没有公开治疗疼痛或与疼痛相关的疾患的方法， 其包括向对其有需 要的哺乳动物施用包含缓慢释放他喷他多和第二止痛剂的药物组合物， 其中所述第二止痛 剂是曲马多、 γ- 氨基丁酸 (GABA) 类似物或 NSAID， 是未公开的。这是由于存在对于提供高 效疼痛缓解并具有减少的不期望作用的止痛药物治疗 (medication) 的持续需要。
简述
本发明提供一种药物组合， 其包含缓慢释放他喷他多和第二止痛剂。所述第二止 痛剂可以是曲马多、 γ- 氨基丁酸 (GABA) 类似物或 NSAID。本发明还提供治疗哺乳动物中 疼痛和疼痛相关疾患的方法， 其包括向所述哺乳动物施用有效量的包含缓慢释放他喷他多 和第二止痛剂的组合物。
在另一个实施方案中， 本发明通过向对其有需要的受治疗者施用包含约 25 至约 400mg 缓慢 ( 控制 ) 释放的他喷他多和第二止痛剂以及药学上可接受的载体以提供更好的 疼痛治疗的止痛药物组合， 提供用于治疗与糖尿病性神经病、 类风湿性关节炎、 骨关节炎以 及诸如此类相关的中度至重度疼痛病症的他喷他多 / 止痛剂组合， 其中所述第二止痛剂是 约 5 至约 500mg 的盐酸曲马多、 约 5 至约 500mg 的 GABA 激动剂或约 5 至约 500mg 的 NSAID。 在所述药物组合物中， 他喷他多是控制释放形式而盐酸曲马多、 GABA 类似物或 NSAID 以立 即释放 (immediate release) 形式、 延长 ( 控制 ) 释放形式或延迟释放形式与药学上可接 受的载体一起存在。 公开的组合物的优点是活性成分例如曲马多、 GABA 类似物或 NSAID 向患者的减少 给药， 其可以促进更好的患者顺应性。此外， 所述组合物包含约 25 至约 400mg 缓慢释放他 喷他多和第二止痛剂以及药学上可接受的载体以提供更好的疼痛治疗， 其中所述第二止痛 剂是盐酸曲马多、 GABA 激动剂或 NSAID。
附图简述
图 1 说明缓慢释放盐酸他喷他多 100mg 和萘普生 250mg 片剂中盐酸他喷他多的体 外溶解概况的比较。
图 2 基于第 1-6 周的平均值说明组合药物的 VAS 评分从基线的 LS 平均改变与他 喷他多和萘普生单一疗法的平均改变的比较， 其中所述组合药物包含缓慢释放他喷他多 100mg 和萘普生 250mg。
图 3 说明四个治疗组的从基线的每周 LS 平均改变。
图 4 说明四种制剂的平均 VAS 疼痛评分改变 ； 他喷他多 100MG、 普瑞巴林 250MG 和 缓慢释放他喷他多 100MG+ 普瑞巴林 250MG 的固定剂量组合。
图 5 说明三种制剂的平均 VAS 疼痛评分改变 ； 曲马多 50mg、 他喷他多 100MG、 安慰 剂和缓慢释放他喷他多 100MG+ 曲马多 50MG 的固定剂量组合。
图 6 说明四种制剂的平均 VAS 疼痛评分改变 ； 他喷他多 100MG、 加巴喷丁 250MG 和 缓慢释放他喷他多 100 加上加巴喷丁 250MG 的固定剂量组合。
详述
本发明的一个目的是提供可被用来治疗疼痛和疼痛相关疾病的方法， 其中所述方 法包含向对其有需要的患者施用治疗有效量的缓慢释放他喷他多和第二止痛剂， 其中所述 第二止痛剂是曲马多、 γ- 氨基丁酸 (GABA) 类似物或 NSAID。
两种止痛剂例如缓慢释放他喷他多和第二止痛剂可以以单一药物共同施用， 或者 它们可作为两种药物分别施用。此外， 第一药物 ( 他喷他多 ) 可以以这样的方案被施用， 所 述方案另外包含第二药物的分别施用或与第一药物的组合施用。
在再一个实施方案中， 本发明提供以次优 (suboptimal) 剂量施用的缓慢释放他 喷他多和第二止痛剂。
在再一个实施方案中， 本发明提供以足够产生协同作用的量和时间施用的缓慢释 放他喷他多和第二止痛剂。
在再一个实施方案中， 本发明提供一种组合物， 其中所述第二活性剂被包括在立 即释放包衣中。
在再一个实施方案中， 本发明提供一种双层组合物， 其中一层包含他喷他多而另 一层包含第二活性剂。
在再一个实施方案中， 提供了通过向对其有需要的受治疗者施用包含与药学上可 接受的载体混合的 5-500mg 他喷他多或第二止痛剂的药物组合物而治疗中度至重度疼痛 的方法， 其中所述第二止痛剂是约 5 至约 500mg 的盐酸曲马多、 约 5 至约 500mg 的 GABA 激 动剂或约 5 至约 500mg 的 NSAID。 更进一步， 向患者施用缓慢释放他喷他多的滴定给药方案。所述滴定给药方案提 供由缓慢释放他喷他多给药的引入造成的不利作用的发生的显著减少， 因此增加了患者顺 应性和药物治疗耐受性。
在再一个实施方案中， 本发明提供用于医学治疗 ( 例如治疗疼痛如神经性疼痛 ) 的他喷他多和第二止痛剂或其药学上可接受的盐的组合物。
在再一个实施方案中， 本发明提供使用他喷他多和第二止痛剂或其药学上可接受 的盐来制备用于治疗哺乳动物物种 ( 例如人类 ) 中疼痛的药物的方法。
发明详述
本发明所用的术语 “止痛剂” 旨在包含用来缓解疼痛的任何药物， 其包括扑热息痛 ( 醋氨酚 )、 非类固醇抗炎症药物 (NSAID) 例如水杨酸类物质 (salicylates)、 麻醉药物例如 吗啡、 具有麻醉特性的合成药物例如曲马多、 GABA 类似物像普瑞巴林、 加巴喷丁和各种其他 的。通常不被认为是止痛剂的其他类药物被用来治疗神经性疼痛综合征 ； 这些包括三环抗 抑郁剂和抗惊厥剂。
用于本发明目的的术语 “条带范围 (band range)” 被定义为当比较完成了包衣产 物的制造后 ( 储存之前 ) 通过控制释放制剂获得的溶解概况 ( 曲线 ) 与包衣产物被暴露于 加速储藏条件下之后获得的溶解概况时该制剂的体外溶解测量的差别， 其被表示为沿着溶 解曲线的任何溶解时间点上的从包衣产物释放的活性剂的百分比的改变。
本文所用的术语 “共同施用” 是指两种药物 ( 剂 ) 的一同施用 ( 例如作为混合物同 时地 )， 或者施用可以是顺序的。他喷他多的顺序施用可在第二止痛剂的施用之前或之后， 在互相间隔几分钟之内或在另一种剂施用后多达约 48 小时。优选地， 他喷他多的施用将在 施用第二止痛剂约 24 小时内， 并且更优选地在施用第二止痛剂约 12 小时内。
本文所用的术语 “有效量” 是指产生所选作用的剂量。例如， 有效量的止痛剂是与 不治疗相比足以减少患者疼痛的量。
本发明所用的术语 “GABA 类似物” 是指抑制几种神经递质例如谷氨酸、 去甲肾上腺 素和 P 物质的释放的哺乳动物神经递质 γ- 氨基丁酸 (GABA) 的任何类似物。GABA 类似物 的非限制性的实例包括普瑞巴林、 加巴喷丁、 它们的药学上等效的盐、 同分异构体、 多晶型 物、 水合物、 络合物或包合物 (clatharate) 以及诸如此类。
本说明书所用的术语 “NSAID” 是指任何非类固醇抗炎症药物。非限制性的实例包 含塞来考昔、 双氯芬酸、 二氟尼柳、 依托度酸、 非诺洛芬、 氟比洛芬 (Flurbirofen)、 布洛芬、 吲哚美辛、 酮洛芬、 酮咯酸、 甲芬那酸、 美洛昔康、 萘丁美酮、 萘普生、 噁丙嗪 (Oxaprozin)、 吡 罗昔康、 舒林酸和托美汀以及它们的药学上等效的盐、 同分异构体、 多晶型物、 水合物、 络合 物或包合物以及诸如此类。GABA 类似物的非限制性的实例是加巴喷丁、 普瑞巴林或其药学 上可接受的盐。
在再一个实施方案中， 本发明提供一种组合物， 其中所述第二活性剂被包括在立 即释放包衣中。权利要求 1-5 任一项所述的药物组合物， 其中当在 37℃下在 900ml 的 0.1N 的 HCl 中以 75rpm 使用 USP 篮网法 (Basket Method) 测量时， 所述组合物展示导致以下的 体外溶解概况 ： 在 2 小时后释放按重量计约 0％至约 30％的他喷他多， 在 4 小时后释放按重 量计约 5％至约 22％的他喷他多， 在 6 小时后释放按重量计约 15％至约 30％的他喷他多， 并且在 8 小时后释放按重量计超过约 40％的他喷他多。
本文所用的术语 “药物 (medicament)” 是指适合于对患者施用药学活性化合物的 药物组合物。
术语 “药学上可接受的盐” 是指保持被公开的化合物的生物有效性和特性的盐， 而 且其不是生物上或另外不希望的。在许多情况下， 被公开的化合物能够依靠氨基或羧基或 者与其相似的基团的存在而形成酸式盐或碱式盐。 盐和适合的酸或碱的制备是本领域已知 的。
本文所用的术语 “次优剂量” 是指低于该化合物用于单一化合物治疗时的最适剂 量的剂量。
本文所用的术语 “累加作用” 是指将从单独化合物获得的作用加起来所得到的作 用。
本文所用的术语 “协同作用” 是指比将两种单独化合物的作用加起来所得到的累 加作用还大的作用。
本文所用的术语 “疾病的治疗” 是指对已发展疾病、 病症或疾患的患者的管理和看 护。治疗的目的是与疾病、 病症或疾患作斗争。治疗包括施用活性化合物以消除或控制疾 病、 病症或疾患以及减轻与所述疾病、 病症或疾患相关的症状或并发症。
本文所用的术语 “疾病的预防” 被定义为在疾病临床发病之前对具有患疾病的危 险的个体的管理和看护。预防的目的是与疾病、 病症或疾患的发展作斗争， 并且包括施用 活性化合物以防止或推迟症状或并发症的发病以及预防或推迟相关疾病、 病症或疾患的发 展。
本文所用的术语 “疼痛和疼痛相关的病症” 被定义为由于包括神经性疼痛、 骨关节 炎、 类风湿性关节炎、 纤维肌痛、 和背部、 肌肉骨骼疼痛、 强直性脊柱炎、 青少年类风湿性关节炎、 偏头痛、 牙痛、 腹痛、 局部缺血性疼痛、 手术后疼痛在内的医学病症或者因为麻醉或手 术悔悟 (contrition) 所致的任何疼痛。
术语存在于内部固体颗粒相或外部固体连续相中的 “延长释放物质” 是指一种或 多种亲水聚合物和 / 或一种或多种疏水聚合物和 / 或一种或多种其它类型的疏水物质例如 一种或多种蜡、 脂肪醇和 / 或脂肪酸酯。存在于内部固体颗粒相中的 “延长释放物质” 可以 与存在于外部固体连续相中的 “延长释放物质” 相同或不同。
本文所用的术语 “缓慢释放” 或 “控制释放” 适用于不同于立即释放的从制剂的任 何释放， 其中活性成分的释放在性质上是缓慢的。这包括可互换地用于药学语境的各种术 语如延长释放、 延迟释放、 持续释放、 控制释放、 定时释放、 特异性释放和靶向释放等等。
术语 “持续释放候选药物” 涵盖药物的使之成为候选药物的所有特征， 其中所述候 选药物用来配制延长释放型如短的消除半衰期和所致的每天多于一次的给药， 以延长型给 出的单剂产物获得更好的临床结果并避免与立即释放等等相关的副作用。
本说明书所用的术语 “粘合剂 (binding agent)” 是指任何通常已知的药学上可接 受的粘合剂， 例如聚乙烯吡咯烷酮、 羟丙基纤维素、 羟乙基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、 乙基 纤维素、 聚甲基丙烯酸酯、 聚乙烯醇、 蜡以及诸如此类。还可使用前述粘合剂的混合物。优 选的粘合剂是水溶性物质例如具有 25,000 至 3,000,000 的平均分子量的聚乙烯吡咯烷酮。 粘合剂可构成核心总重量的大约 0 至约 40％并且优选地核心总重量的约 3％至约 15％。 在 一个实施方案中， 核心中粘合剂的使用是任选的。 术语 “药学上可接受的衍生物” 是指他喷他多或曲马多或 GABA 类似物或 NSAID 的 各种药学上等效的同分异构体、 对映体、 络合物、 盐、 水合物、 多晶型物、 酯等等。
术语 “治疗有效量” 是指引发哺乳动物体内生物应答的量， 其包括次优量。
本说明书所用的术语 “亲水聚合物” 包括但不限于羟丙基甲基纤维素、 羟丙纤维素 钠、 羧甲基纤维素、 羧甲基纤维素钙、 海藻酸铵、 海藻酸钠、 海藻酸钾、 海藻酸钙、 海藻酸丙二 醇酯、 海藻酸、 聚乙烯醇、 聚维酮 (povidone)、 卡波姆、 果胶酸钾 (potassium pectate)、 果胶 钾 (potassiumpectinate) 等等。
本说明书所用的术语 “疏水聚合物” 包括但不限于乙基纤维素、 羟乙基纤维素、 甲 TM TM TM 基丙烯酸铵共聚物 (Eudragit RL 或 Eudragit RS)、 甲基丙烯酸共聚物 (Eudragit L 或 TM Eudragit S)、 甲基丙烯酸 - 丙烯酸乙酯共聚物 (EudragitTM L 100-5)、 甲基丙烯酸酯中性 TM 共聚物 (Eudragit NE 30D)、 甲基丙烯酸二甲氨基乙酯 - 甲基丙烯酸酯共聚物 (EudragitTM E 100)、 乙烯基甲基醚 / 马来酸酐共聚物、 它们的盐和酯 (GantrezTM) 等等。
可被用于内部固体颗粒相和 / 或外部固体连续相中的其他疏水物质包括但不限 于蜡例如蜂蜡、 巴西棕榈蜡、 微晶蜡和地蜡 ； 脂肪醇例如十八醇十六醇混合物 (cetostearyl alcohol)、 硬脂醇、 十六醇、 十四醇等 ； 以及脂肪酸酯例如单硬脂酸甘油酯、 单油酸甘油酯、 乙酰化的单酸甘油酯、 三硬脂精、 三棕榈精、 十六烷基酯蜡、 硬脂酸棕榈酸甘油酯、 二十二烷 酸甘油酯、 氢化蓖麻油等等。
用于组合物的 NSAID 的非限制性实例包括塞来考昔、 双氯芬酸、 二氟尼柳、 依托度 酸、 非诺洛芬、 氟比洛芬、 布洛芬、 吲哚美辛、 酮洛芬、 酮咯酸、 甲芬那酸、 美洛昔康、 萘丁美 酮、 萘普生、 噁丙嗪、 吡罗昔康、 舒林酸和托美汀以及它们的药学上等效的盐、 同分异构体、 多晶型物、 水合物、 络合物或包合物以及诸如此类。 GABA 类似物的非限制性的实例是加巴喷
丁、 普瑞巴林或其药学上可接受的盐。
当在 37℃下在 900ml 的 0.1N 的 HCl 中以 75rpm 使用 USP 篮网法测量时， 被公开的 药物组合物可展示导致以下的体外溶解概况 ： 在 2 小时后释放按重量计约 0％至约 30％的 他喷他多， 在 4 小时后释放按重量计约 5％至约 22％的他喷他多， 在 6 小时后释放按重量计 约 15％至约 30％的他喷他多， 并且在 8 小时后释放按重量计超过约 40％的他喷他多。
曲马多物质是 (1R， 2R 或 1S， 2S)-( 二甲基氨甲基 )-1-(3- 甲氧苯基 )- 环 - 己醇 ( 曲马多 )、 它的 N- 氧化物衍生物 ( “曲马多 N- 氧化物” ) 和它的 O- 去甲基衍生物 ( “O- 去 甲基曲马多” ) 或其混合物中的任一个。它还包括曲马多物质的单独的立体异构体、 立体异 构体混合物包括外消旋物、 胺的药学上可接受的盐例如盐酸盐、 溶剂化物和多晶型物。曲 马多可通过商业从 Grunenthal 获得， 或者可通过美国专利第 3,652,589 号中所述的步骤制 备， 其通过引用被并入本文。
一种组合包含缓慢释放他喷他多和第二止痛剂， 其中所述第二止痛剂是曲马多、 γ- 氨基丁酸 (GABA) 类似物或 NSAID。被公开的组合物优选地含有治疗有效量的他喷他 多或其药学上可接受的盐， 其中他喷他多在每剂量单位约 5 至约 800mg， 优选地约 50 至约 600mg， 更优选地约 100 至约 400mg 而且更优选地约 200 至约 300mg( 作为盐酸他喷他多计 算 ) 的范围内， 以及治疗有效量的第二止痛剂， 其中所述第二止痛剂是约 5 至约 500mg 的曲 马多、 约 5 至约 500mg 的曲马多 γ- 氨基丁酸 (GABA) 类似物和约 5 至约 500mg 的曲马多 NSAID。 被公开的组合物可以是例如颗粒 (granule)、 球体 (spheroid)、 团块 (pellet)、 多 微粒 (multiparticulate)、 胶囊、 贴剂 (patch) 片剂、 囊剂 (sachet)、 控制释放悬液或含有 这种颗粒、 球体、 团块或多微粒的任何其他适合的剂型。
所述组合物可以是例如包衣的片剂， 其中所述包衣包含至少一种不溶于水的形成 透水薄膜的聚合物、 至少一种增塑剂和至少一种水溶性聚合物以及第二活性剂。在优选的 形式中， 所述包衣可具有至少一种不溶于水的形成透水薄膜的聚合物， 其从包衣干重的约 20％至约 90％变化， 至少一种增塑剂的比例从包衣干重的约 5％至约 30％变化， 而且至少 一种水溶性聚合物的比例从包衣干重的约 10％至约 75％变化。
一种优选的不溶于水的形成透水薄膜的聚合物是乙基纤维素。 一种优选的不溶于 水的聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。一种优选的增塑剂是癸二酸二丁酯。
本发明的组合中一种或多种活性成分可被适当地并入基质。 这可以是本领域技术 人员已知的任何基质， 其在至少约 12 小时的时间内提供缓慢释放他喷他多， 并且优选地提 供治疗有效范围内的他喷他多的体外溶解速率和体内吸收速率。 本发明的组合可优选地使 用缓慢释放基质。可选地， 可以使用具有提供缓慢释放他喷他多的包衣的普通释放基质。
用于本发明的组合中的缓慢释放基质还可含有药学领域常规的其他药学上可接 受的成分， 例如稀释剂、 润滑剂、 粘合剂、 成粒助剂、 着色剂、 调味剂、 表面活性剂、 pH 调节剂、 抗粘附剂和助流剂例如癸二酸二丁酯、 氢氧化铵、 油酸和胶体二氧化硅。 可使用任何已知的 稀释剂例如微晶纤维素、 乳糖和磷酸二钙来制备该组合。 适合的润滑剂是例如硬脂酸镁、 硬 脂酰醇富马酸钠。适合的粘合剂是例如羟丙基甲基纤维素、 聚维酮和甲基纤维素。适合的 崩解剂是淀粉、 淀粉羟基乙酸钠、 交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠。
适合于本发明的表面活性物是泊洛沙姆 188.RTM、 聚山梨醇酯 80 和硫酸月桂酯
钠。本发明的适合的流动性助剂是滑石胶体无水二氧化硅。可被用来制备基质的非限制性 水溶性聚合物包括具有约 1000 至约 6000 范围内的平均分子量的 PEG。可使用药学领域常 规的任何薄膜 (film) 包衣物质来将含有本发明的缓慢释放他喷他多的组合方便地用薄膜 包衣， 但是优选地使用水性薄膜包衣。
可选地， 按照本发明的包含缓慢释放他喷他多和第二止痛剂的组合， 其中所述 第 二 止 痛 剂是 曲马多、 γ- 氨基 丁酸 (GABA) 类 似物 或 NSAID， 可包 含具 有缓 慢释放 包 衣的普通释放基质。优选地， 所述组合包含薄膜包衣的球体， 其含有活性成分和滚圆剂 (spheronising agent)。滚圆剂可以是任何适合的药学上可接受的物质， 其可以与活性成 分一起滚圆以形成球体。本发明的优选的滚圆剂是微晶纤维素。所用的微晶纤维素可以适 合地为例如 AvicelTM PH 101 或 AvicelTM PH 102(FMC 公司 )。球体可任选地含有药学领域 常规的其他药学上可接受的成分例如粘合剂、 膨松剂 (bulking agent) 和着色剂。适合的 粘合剂可包含水溶性聚合物、 水溶性羟烷基纤维素例如羟丙基纤维素， 或者不溶于水的聚 合物 ( 其还可贡献控制释放特性 ) 例如丙烯酸聚合物或共聚物如乙基纤维素。适合的膨松 剂包括乳糖。
用允许活性成分在水性培养基中低速释放的物质包衣球体。 可被用于本发明的适 合的缓慢释放包衣物质包括不溶于水的蜡和聚合物例如聚甲基丙烯酸盐 ( 例如 EudragitTM 聚合物 ) 或不溶于水的纤维素特别是乙基纤维素。任选地， 可包括水溶性的聚合物例如聚 乙烯吡咯烷酮或者水溶性纤维素例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素。任选地， 可加入 其他水溶性剂例如聚山梨醇酯 80。
进一步地在可选的实施方案中， 还可在膜中包含流量促进剂 (flux-enhancing agent)， 或者缓慢释放包衣可包括上述聚合物中的一种。所述流量促进剂可增加吸入核心 的液体体积以使剂型能够分散通过通道和 / 或多孔膜的基本上所有他喷他多。流量促进剂 可以是水溶性物质或肠溶物质。用作流量促进剂的优选物质的实例包括但不限于氯化钠、 氯化钾、 蔗糖、 山梨醇、 甘露醇、 聚乙二醇 (PEG)、 丙二醇、 羟丙基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、 羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、 邻苯二甲酸醋酸纤维素、 聚乙烯醇、 甲基丙烯酸共聚物、 TM 泊洛沙姆 ( 例如 LUTROL F68、 LUTROLF127、 LUTROL F108， 其可通过商业从 BASF 获得 ) 及 其混合物。用于本发明的优选的流量促进剂是 PEG 400。
流量促进剂还可以是可混溶 / 溶解于水的药物例如他喷他多或它的药学上可接 受的盐， 或者流量促进剂可以是在肠的环境下可溶的药物。 如果流量促进剂是药物， 那么本 发明的药物组合物具有提供被选作流量促进剂的药物的立即释放的增加的优势。流量促 进剂从膜或持续释放包衣中溶解或浸出以在膜或持续释放包衣中形成使得液体进入核心 并溶解活性成分的通道。在优选的实施方案中， 流量促进剂构成包衣总重量的大约 0 至约 40％， 最优选地包衣总重量的约 2％至约 20％的。
还可使用通常已知的赋形剂例如增塑剂来制备膜或缓慢释放包衣。 一些通常已知 的增塑剂包括但不限于己二酸、 壬二酸、 苯甲酸 (enzoate)、 柠檬酸、 硬脂酸、 isoebucate、 癸 二酸、 柠檬酸三乙酯、 柠檬酸三正丁酯、 乙酰基柠檬酸三正丁酯、 柠檬酸酯以及 John Wiley & Sons 出版的 Encyclopedia of Polymer Science and Technology( 聚合物科技百科全 书 )， 第 10 卷 (1969) 中所述的所有那些增塑剂。优选的增塑剂是三醋精、 乙酰化的单酸甘 油酯、 葡萄籽油、 橄榄油、 芝麻油、 乙酰基柠檬酸三丁酯、 乙酰基柠檬酸三乙酯、 甘油山梨醇、草酸二乙酯、 苹果酸二乙酯、 富马酸二乙酯、 琥珀酸二丁酯、 丙二酸二乙酯、 邻苯二甲酸二辛 酯、 癸二酸二丁酯、 柠檬酸三乙酯、 柠檬酸三丁酯、 甘油三丁酸酯以及诸如此类。 虽然所用的 确切量取决于所用的增塑剂的类型， 但是通常可使用基于膜或持续释放包衣的总重量的 0 至约 25％的量， 而且优选地可使用约 2％至约 15％的增塑剂。
通常， 核心周围的膜或缓慢释放包衣将构成基于核心和包衣的总重量的约 1％至 约 20％而且优选地约 2％至约 10％。
在优选的实施方案中， 核心周围的膜或持续释放包衣还可包含将允许药物从核心 的控制释放的通道。 如本文所用， 术语通道包括用于从剂型释放他喷他多的孔 (aperture)、 口、 穿孔 (bore)、 洞、 减弱区或可腐蚀元件 (credible element) 例如腐蚀形成渗透性通 道的明胶塞。用于本发明的通道是众所周知的并且被描述于美国专利第 3,845,770、 3,916,899、 4,034,758、 4,077,407、 4,783,337 和 5,071,607 号中。
显示下面的实施例 1-13 以对本发明进行说明， 其涉及包含缓慢释放他喷他多和 第二止痛剂的组合， 其中所述第二止痛剂是曲马多、 γ- 氨基丁酸 (GABA) 类似物或 NSAID。 根据本发明， 在其中我们已经将盐酸曲马多、 特定的 GABA 类似物普瑞巴林和加巴喷丁、 特 定的 NSAID 美洛昔康和萘普生仅用作说明性目的的实例， 而且这些实例决不限制本发明的 范围。本领域技术人员将知道可如何使用其他 GABA 类似物或其他 NSAID 例如塞来考昔、 双 氯芬酸、 二氟尼柳、 依托度酸、 非诺洛芬、 氟比洛芬、 布洛芬、 吲哚美辛、 酮洛芬、 酮咯酸、 甲芬 那酸、 美洛昔康、 萘丁美酮、 萘普生、 噁丙嗪、 吡罗昔康、 舒林酸和托美汀并使用本领域已知 的其他制造方法来修饰所述组合。
实施例 1 ：
表1
缓慢释放他喷他多 100mg 和萘普生 250mg 片剂的组合
第一活性成分 mg/ 片剂 盐酸他喷他多 微晶纤维素 胶体二氧化硅 聚乙烯吡咯烷酮 氢化植物油 水* 包衣 乙基纤维素水分散体 聚乙烯吡咯烷酮 聚乙二醇 水* 第二活性成分实施例 1 100.0 10.0 1.5 4.5 5.0 Q.S15.00 5.0 2.0 Q.S13102065852 A CN 102065862说萘普生 聚维酮 K 30USP 微晶纤维素 交联羧甲基纤维素钠 硬脂酸镁 水*明书250.0 12 25 15 3 Q.S.11/27 页在加工过程中被除去
制造过程
使用标准的包衣过程在两个阶段中制造了包含缓慢释放盐酸他喷他多片剂和萘 普生的组合。在阶段 I 中， 将盐酸他喷他多制成核心， 所述核心进一步被包衣了缓慢释放包 衣以得到缓慢释放他喷他多核心。在阶段 II 中， 这一缓慢释放包衣的盐酸他喷他多核心被 包衣了含有萘普生的立即释放层， 细节在下面给出 ；
阶段 I， 核心的制备 ： 将盐酸他喷他多与微晶纤维素和胶体二氧化硅以及一种填 充剂或填充剂的混合物混合并且使用本领域适合的方法利用含有聚乙烯吡咯烷酮或聚乙 烯醇的粘合剂溶液形成颗粒。形成颗粒的盐酸他喷他多被干燥并筛选。使用含有或不含助 流剂的氢化植物油将它进一步润滑。使用压缩 (compression) 机器将润滑的混合物压缩成 片剂。
包衣溶液和包衣 ： 使用不溶于水的透水的聚合物乙基纤维素的水分散体与水溶性 的聚合物聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素制备包衣溶液。将用螺旋桨式搅拌器制备 的聚乙二醇混合物并使用适合的均质器 (homogenizer) 将该混合物均质化。使用包衣溶 液将核心片剂包衣， 其利用标准的包衣器如 O′ Hara 盘式包衣器， 尖端设置为 4” ， 喷洒速 率为 25mL/ 枪 /min， 排气温度是约 45 ℃， 雾化压力为 10-35psi， 盘速度为 5-8rpm， 气流为 350CFM。
阶段 II ： 在阶段 II 中， 使用本领域已知的颗粒化技术制备萘普生制剂， 然后将其 与崩解剂和润滑剂混合。使用压缩包衣机器对阶段 I 中制备的他喷他多缓慢释放片剂包衣 萘普生制剂的润滑的混合物， 其中他喷他多缓慢释放片剂被用作核心而萘普生制剂的立即 层 (immediate layer) 形成外层。
使用上述包衣器将萘普生包衣应用于缓慢释放包衣的 100mg 盐酸他喷他多片剂。 在这萘普生包衣的密封包衣的 100mg 盐酸他喷他多片剂上， 使用相似的包衣完成颜色包 衣。在 46-47℃的温度， 40-60psi 的雾化压力下， 以 180 克每分钟 / 三枪的喷洒速率完成喷 洒。盘速度为 4-8rpm 而空气体积为 1000±100。
最后， 将颜色包衣的片剂干燥并任选地使用 Cindrella 蜡将其抛光， 并且将完成 的最终片剂包装进含有适合的干燥剂的 HDPE 瓶并经历适当的稳定性和临床研究。在实施 例 1 中， 按照表 1 配制包含 100mg 的缓慢释放他喷他多和 250mg 的萘普生的药物组合物。
这里示例的制造过程只是为了说明， 并且可使用本领域确立的许多方法来制备药 物组合物。其他举例说明的制剂被列在下面的表 2-5 中 ；
实施例 2 ：
表2
缓慢释放他喷他多 100mg 和萘普生 250mg 片剂的组合
14*102065852 A CN 102065862
说明书量 mg 100.0 2.0 1.0 1.0 Q.S 104.012/27 页第一活性成分 mg/ 片剂 盐酸他喷他多 聚乙烯醇 胶体二氧化硅 (AbrosilTM 200) 硬脂酰醇富马酸钠 水* 核心重量 包衣 乙基纤维素 (EthocelTM PR 100) 聚乙烯吡咯烷酮 (KollidonTM 90F) 癸二酸二丁酯 变性醇 * 第二活性成分 mg/ 片剂 萘普生 聚维酮 K 30USP 微晶纤维素 交联羧甲基纤维素钠 硬脂酸镁 水*
*9.20 4.14 2.66 Q.S250.0 12 25 15 3 Q.S.在加工过程中被除去 实施例 3 表3 缓慢释放他喷他多 100mg 和萘普生 250mg 片剂的组合 第一活性成分 mg/ 片剂 盐酸他喷他多 聚乙烯醇 胶体二氧化硅 (AbrosilTM 200) 硬脂酰醇富马酸钠 水* 核心重量 量 mg 100.0 2.0 1.0 1.0 Q.S 104.0包衣 乙基纤维素 (EthocelTM PR 100) 聚乙烯吡咯烷酮 (KollidonTM 90F) 癸二酸二丁酯 变性醇 * 第二活性成分 mg/ 片剂 萘普生 聚维酮 K 30USP 微晶纤维素 交联羧甲基纤维素钠 硬脂酸镁 水*
*9.87 3.47 2.67 Q.S250.0 12 25 15 3 Q.S.在加工过程中被除去 实施例 4 表4 缓慢释放他喷他多 100mg 和萘普生 250mg 片剂的组合
*在加工过程中被除去实施例 5 表5 缓慢释放他喷他多 200mg 和萘普生 500mg 片剂的组合 第一活性成分 mg/ 片剂 盐酸他喷他多 聚乙烯醇 胶体二氧化硅 (AbrosilTM 200) 硬脂酰醇富马酸钠 水* 核心重量 包衣 乙基纤维素 (EthocelTM PR 100) 聚乙烯吡咯烷酮 (KollidonTM 90F) 癸二酸二丁酯 变性醇 * 第二活性成分 mg/ 片剂 萘普生 聚维酮 K 30USP 微晶纤维素 交联羧甲基纤维素钠 硬脂酸镁 水* 500.0 20 40 25 6 Q.S. 12.28 6.50 3.75 Q.S 量 mg 200.0 4.0 2.0 2.0 Q.S 2.8在加工过程中被除去
核心的制备 ； 将盐酸他喷他多和胶体二氧化硅混合并通过 1.0mm 的筛子。将聚乙 烯醇溶解于纯净水中。使用聚乙烯醇的水溶液在流化床成粒器 Glatt GPCGl 上将混合的盐 酸他喷他多和胶体二氧化硅粉末制成颗粒， 然后干燥。 制成颗粒之后， 将颗粒与硬脂酰醇富 马酸钠混合， 然后通过 1.0mm 的筛子。然后使用 Manesty Betapress 将混合物压缩成片剂 核心。
包衣的制备 ； 将乙醇和异丙醇称重并混合。将癸二酸二丁酯和乙基纤维素加入并 溶解于乙醇和异丙醇， 同时使用螺旋桨式搅拌器 Coframo RZR1 搅拌。允许乙基纤维素和癸 二酸二丁酯完全溶解。加入聚乙烯吡咯烷酮。将溶液搅拌直到所有成分溶解。将溶液通 过具有 #7 喷口的高压均质器 MiniDeBee 2000(Bee International)。在多孔的包衣盘即 O’ Hara Labcoat I1136” 盘 (Vector LCDS) 中使用包衣溶液将片剂核心进行包衣。包衣参
17*102065852 A CN 102065862说明书15/27 页数列在表 6 中 ；
表6
实施例 6
在再一个实例中， 本发明公开可被有效地用于治疗疼痛和疼痛相关疾病的药物组 合物， 其中所述组合物包含对需要的患者而言治疗有效量的缓慢释放他喷他多和 NSAID， 所 述药物组合物可以以其他方式被配制。例如， 包含缓慢释放他喷他多和 NSAID 如萘普生的 组合被制备为双层片剂， 如下所示例 ：
第1层：
盐酸他喷他多 200mg
微晶纤维素 10-25％
聚乙烯醇 3-5％
乙基纤维素 (5-20cp) 10-20％
羟乙基纤维素 5-15％
胶体二氧化硅 2-5％
硬脂酰醇富马酸钠 1-2％
第2层：
萘普生 250mg
微晶纤维素 5-20％
聚维酮 10-15％
交联羧甲基纤维素钠 5-10％
硬脂酸镁 0.5-2％
第 1 层的制备 ： 将盐酸他喷他多、 微晶纤维素和胶体二氧化硅与聚乙烯醇一起制 成颗粒并干燥。 将干燥的颗粒与乙基纤维素和羟乙基纤维素混合并用硬脂酰醇富马酸钠润 滑。
第 2 层的制备 ： 将与微晶纤维素混合的萘普生和聚维酮一起制成颗粒。将颗粒干
燥并与交联羧甲基纤维素钠混合并且最终用硬脂酸镁润滑。
压缩 ： 将第 1 层和第 2 层装入双层旋转压缩机器的进料斗中并压缩至期望的硬度。
实施例 7
表7
实施例 8 表8
制造过程， 缓慢释放盐酸他喷他多和美洛昔康
使用标准的颗粒形成和包衣过程制造了包含缓慢释放盐酸他喷他多片剂和美洛 昔康的组合。在成粒器上将盐酸他喷他多和乳糖一起制成颗粒并喷洒乙基纤维素和水。将 成粒的盐酸他喷他多干燥并筛选。将盐酸他喷他多颗粒与十八醇十六醇混合物混合在一 起。将滑石和硬脂酸镁与盐酸他喷他多混合在一起， 并将颗粒压缩成片剂。使用包衣组分 来包衣压缩的片剂。使用标准的包衣器如 O′ Hara 盘式包衣器将上述制备的被包衣的缓 慢释放他喷他多片剂用欧巴代 Clear(YS-1-7006) 溶液进一步密封包衣， 所述包衣器尖端 设置为 4” ， 喷洒速率为 25mL/ 枪 /min， 排气温度是约 45℃， 雾化压力为 10-35psi， 盘速度为 5-8rpm， 气流为 350CFM。使用上述包衣器将美洛昔康包衣应用于包衣的 100mg 盐酸他喷他 多片剂。在这 7.5mg 美洛昔康包衣密封包衣的 100mg 盐酸他喷他多片剂上， 使用相似的包 衣完成颜色包衣。在 46-47℃的温度， 40-60psi 的雾化压力下， 以 180 克每分钟 / 三枪的喷 洒速率完成喷洒。盘速度为 4-8rpm 而空气体积为 1000±100。
最后， 将颜色包衣的片剂干燥并使用 Cindrella 蜡将其抛光， 并且将完成的最终
片剂包装进含有适合的干燥剂的 HDPE 瓶并经历适当的稳定性和临床研究。
实施例 9
表9
实施例 10 表 10
实施例 11 表 11
实施例 12 表 12
实施例 13 表 13
还可使用本领域中确立的方法来制备公开的组合物。还可使用表 14 和 15 中列出 的一般制备来制备它。
表 14
表 15 第一活性成分 盐酸他喷他多 聚维酮 K 301USP 磷酸三钠 硬脂酸镁 膜 醋酸纤维素 (398-10)′ 85％三醋 精 5％ PEG40010％ 三醋精 PEG400 第二活性成分 第二止痛剂 吐温 HPMC 核心的百分比 90.54％ 4.38％ 4.58％ 0.50％ 膜的百分比 85.00％ 5.00％ 10.00％ 第二层的百分比 43.50％ 2.00％ 54.50％施用方法
本发明还包括治疗疼痛和疼痛相关病症的方法。 这是使用针对每种组合的良好控 制的人类临床试验而建立的。 一个典型的研究确定了包含缓慢释放他喷他多和普瑞巴林的
组合、 包含缓慢释放他喷他多和萘普生 (NSAID) 的组合和包含缓慢释放他喷他多和曲马多 的组合的效力。 比较这些组合中的每种与使用相应药物的单一疗法对患者的疼痛和疼痛相 关病症的治疗。
临床试验 ：
在所有研究中使用了下面的一般方法 ；
随机化 ： 使用计算机产生的 10 个为一区组 (block) 的随机数字进行随机化。单一 疗法或组合疗法治疗的随机编码被置于活组织检查中心的顺序编号的、 不透明的、 密封的 信封中。 当征集了患者并取得他们的同意时， 操作员打开下一个编号的信封， 所述操作员在 治疗前不知道随机编码。
尺度和测量 ： 使用从 0-100mm 分级的直观模拟标度尺 (visual analoguescale) (VAS) 评估了疼痛。在第 1 周、 第 2 周、 第 3 周、 第 4 周、 第 5 周和第 6 周每次就诊时进行疼 痛评分。大夫使用标准方法教导患者如何使用从 0 至 100mm 的 VAS 评分来为治疗中经受的 疼痛强度进行分级。在该尺度上， 左端点 0 被定义为无疼痛， 而右端点 100 被定义为患者可 想象到的最重的疼痛。线上不存在进一步的标记。疼痛的强度由离左端点的毫米距离表 示。让患者为施用药物之后的疼痛强度分级， 而且通过患者每周的疼痛评分日志来评估疼 痛。开药的医生获得了特定患者的所有 VAS 表格。
统计分析 ： 数据被表示为平均值 ±SD。使用非配对的 student t 检验分析了 VAS 的差别， 并且使用用于中位数差别的 Mann-Whitney U 检验分析了两组之间疼痛评分减少的 差别。相似的统计检验视情况被用于其他结果变量的组间比较。小于 0.5 的双尾 P 值被认 为证明统计显著性。SAS 软件被用于统计分析。
研究 I， 他喷他多和 NSAID 组合 ；
患者 ： 使用固定剂量的缓慢释放他喷他多 ER 和萘普生片剂、 他喷他多和萘普生片 剂在治疗膝盖骨关节炎中的效力的 6 周的、 多中心的、 双盲的、 随机化的、 平行的、 三臂比较 来证实效力。该研究登记了 50 名从 18 至 75 岁的患者， 其患有与功能性 1-111 类骨关节炎 相关的中度至重度疼痛。这样设计所述登记以使每臂中有最少 30 位患者完成研究。满足 筛选的纳入和排除标准的患者在签署受试者同意书之后进入 7 天的清除期， 其间停用所有 止痛剂。在研究的第一周开始时的第 2 次就诊中， 报告了指数膝关节 (index knee joint) 中直观模拟标度尺 (VAS) 上的 240mm 疼痛强度的适宜患者的 VAS 基线分数被测量并随机分 配到三臂中的一个 ： 固定剂量的他喷他多 ER 和萘普生或者他喷他多臂或者萘普生臂。 表 16 显示该研究的患者概况。
表 16
药物和治疗臂 ： 治疗臂和药物方案列在下面。 治疗臂 每天每位患者的药物 1. 治疗 A ； 安慰剂2. 治疗 B ； 盐酸他喷他多 100mg X 2
3. 治疗 C ： 萘普生 250mg X 2
4. 治疗 D ： 盐酸他喷他多 200mg+ 萘普生 500MG 的组合
为患者分配安慰剂或盐酸他喷他多 100mg 或萘普生 250mg 或者固定剂量的他喷他 多 100mg 加上萘普生 250mg 的组合。具有对治疗无应答的疼痛的或者具有不可接受的副作 用的患者被停止。患者在第 1 周、 第 2 周、 第 3 周、 第 4 周、 第 5 周和第 6 周回来进行效力测 量。
效力的首要量度是来自患者就诊的关节炎疼痛强度 VAS( 直观模拟标度尺 ) 评分。 关节炎 VAS 是评估疼痛强度的最常用的、 证实的工具， 而且是 FDA 推荐用来评估药物产品止 痛潜力的工具。
我们考虑到， 使用固定剂量的缓慢释放盐酸他喷他多和萘普生的临床显著益处将 是与盐酸他喷他多或萘普生的单一疗法相比在疼痛评分 (VAS) 上至少 15％的减少。可选 地， 当被用作共同施用的组合时， 与单一疗法相比萘普生或他喷他多至少 15％的剂量减少 被视为显著益处。
通过来自临床试验的下述结果来达到本发明的目的。将总共 206 位患者随机化并 评估安全性。在这些人中， 170 人可用于评估意向治疗 (ITT) 群体。ITT 群体包括了所有安 全性可评估的患者， 其具有在基线就诊 ( 第 2 次就诊 ) 和第 1 周就诊 ( 第 3 次就诊 )( 即治 疗中第一个主要效力变量 (primary efficacy variable) 采集点 ) 中记录的主要效力信 息。ITT 群体还包括了由于缺少治疗效力而在第 1 周就诊之前退出的所有患者。登记的患 者的中位数年龄是 61 岁而骨关节炎的中位数持续时间是 10 年。 对于在与膝盖骨关节炎相关的疼痛强度中主要效力变量， 固定剂量的包含缓慢释 放他喷他多和萘普生的组合与使用他喷他多或萘普生的单一疗法相比产生了统计显著的 和临床有意义的减少。
他喷他多和 GABA 类似物组合， 研究 II
该研究是双盲的、 随机化的、 安慰剂作对照的和两期跨越的设计。在 2 周的磨合期 后， 将 32 位糖尿病患者 ( 患有 2 型糖尿病的 17 男、 15 女， 年龄 [ 平均值 ±SE]61.7±1.6 岁， 糖尿病持续时间 8.8±1.5 年， 疼痛神经病的持续时间 2.2±0.4 年 ) 随机化以在 4 周内接受 安慰剂或盐酸他喷他多 100mg 或普瑞巴林 250mg/ 加巴喷丁 250mg 或缓慢释放盐酸他喷他 多 100mg+ 普瑞巴林 250mg 或加巴喷丁 250mg FDC， 在 2 周的清除期之后再将它们的治疗交 换 4 周。在就寝时间前对患者的双脚施用喷雾剂。两周一次地使用直观模拟标度尺 (VAS) 评估了疼痛和其他感觉症状。患者特性显示在表 17 中。
表 17
数据是 n 或平均值、 SE. 年龄范围 ； HbAlc 参考范围 4.2-5.9％。
每位患者患有长期的难治疼痛神经病， 并且已经尝试了各种药物例如醋氨酚、 度 洛西汀、 阿米替林或加巴喷丁， 并且已经因为症状无应答或由于不可接受的副作用而停药。 适宜的受治疗者包括未对他们的神经性疼痛进行任何其他药物治疗而且具有稳定的糖尿 病控制的 1 型和 2 型糖尿病患者。排除标准包含反复无常的血糖控制、 伴有足动脉搏动消 失的外周血管疾病 (PVD)、 主动性脚溃烂的存在、 使用舌下三硝酸甘油酯的治疗、 使用勃起 功能障碍药物的患者、 影响患者对疼痛评估的因素以及外周神经病的其他病因的存在。在 研究期间不对糖尿病治疗做重大改变。
在磨合期开始时从神经病学上评估患者， 之后随机分配患者以在 4 周中接受安慰 剂或盐酸他喷他多 100mg 或普瑞巴林 250mg/ 加巴喷丁 250mg 或盐酸他喷他多 100mg+ 普瑞 巴林 250mg/ 加巴喷丁 250mg FDC。两周一次地由患者记录疼痛的 10-cm 直观模拟标度尺 (VAS)， 其中 0 是指完全无疼痛而 10 是指所经历的最重的疼痛。治疗作用被定义为每个治 疗阶段 Lickert 标尺上最终评分和基线评分之间的差别。
固定剂量的包含缓慢释放他喷他多和普瑞巴林 / 加巴喷丁的组合符合本发明的 目的， 其与使用他喷他多或普瑞巴林的单一疗法相比， 对于在与糖尿病性神经病相关的疼 痛强度中主要效力变量产生了统计显著的和临床有意义的减少。我们考虑到， 使用固定剂 量的缓慢释放盐酸他喷他多和普瑞巴林 / 加巴喷丁的临床显著益处将是与其他治疗相比 在疼痛评分 (VAS) 上至少 15％的减少。
他喷他多和曲马多组合， 研究 III
在人的临床试验中测试了缓慢释放盐酸他喷他多和盐酸曲马多的固定剂量的组 合。在这研究 III 中， 临床试验中使用的 40 位患者遭受被定义为长于 6 个月的疼痛的慢性 非癌症疼痛 (CNCP)， 其包括神经性疼痛、 骨关节炎、 类风湿性关节炎、 纤维肌痛， 而且背部和 肌肉骨骼疼痛被包含在临床试验中。没有为了根据疼痛类型将患者分离而作出努力， 我们 也没有评估基于疼痛类型的疼痛缓解程度。患有偏头痛、 牙痛、 腹痛 ( 来自慢性胰腺炎、 肾 结石等等 ) 和血管疾病所致的局部缺血性疼痛的那些患者被排除在外， 因为它们通常不被 分类为 CNCP。将具有成瘾 ( 酒精或药物 ) 历史的患者从试验中排除。患者特性和 VAS 疼痛 评分被列在下面的表 18 和表 19 中 ；
28*102065852 A CN 102065862
说明书26/27 页表 18
表 19
固定剂量的包含缓慢释放他喷他多和曲马多的组合符合本发明的目的， 其与使用 他喷他多或曲马多的单一疗法相比， 对于在与糖尿病性神经病相关的疼痛强度中主要效力 变量产生了统计显著的和临床有意义的减少。我们考虑到， 使用固定剂量的缓慢释放盐酸 他喷他多和曲马多 ( 实施例 13) 的临床显著益处将是与其他治疗相比在疼痛评分 (VAS) 上 至少 15％的减少。
结果
下面的结果符合本发明的目的 ：
图 1 说明根据实施例 1 配制的缓慢释放盐酸他喷他多 100mg 和萘普生 250mg 片剂 中盐酸他喷他多的体外溶解概况。
图 2 基于第 1-6 周的平均值比较了组合药物的 VAS 评分从基线的 LS 平均改变与 他喷他多和萘普生单一疗法的平均改变， 其中所述组合药物包含缓慢释放他喷他多 100mg 和萘普生 250mg( 实施例 1)。对于主要终点 ( 在 6 周中从基线的 LS 平均改变 )， 存在缓慢 释放他喷他多和萘普生 250mg 固定剂量组合中关节炎疼痛强度 VAS 中的基线的 49.0％的改 变， 相比之下对于他喷他多是 38％， 对于萘普生是 28％， 而对于安慰剂组是 21％。
图 3 显示四个治疗组的从基线的每周 LS 平均改变。 当患者在第一周接受盐酸他喷 他多 100mg X 2 或萘普生 250mg X 2 或 100mg 他喷他多和 250mg 萘普生 ( 实施例 1) 的组
合 X 2 时， 出现药物应答的差异。从第 1 周至第 6 周， 对所有药物的应答相对安慰剂增加。 对组合药物的应答显著高于使用萘普生或他喷他多的单一疗法所致的那些。
图 4 显示四种治疗的平均 VAS 疼痛评分改变 ； 他喷他多 100MG、 普瑞巴林 250MG 和 缓慢释放他喷他多 100MG+ 普瑞巴林 250MG 的固定剂量组合 ( 实施例 10)。
图 5 显示三种治疗的平均 VAS 疼痛评分改变 ； 曲马多 50mg、 他喷他多 100MG、 安慰 剂和缓慢释放他喷他多 100MG+ 曲马多 50MG( 实施例 13) 的固定剂量组合。
图 6 显示四种治疗的平均 VAS 疼痛评分改变 ； 他喷他多 100MG、 加巴喷丁 250MG 和 缓慢释放他喷他多 100 加上加巴喷丁 250MG 的固定剂量组合 ( 实施例 11)。
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