一种治疗遗尿症的药物 【技术领域】
本发明涉及医用配置品， 具体涉及以植物为原料的中成药。技术背景 遗尿是以小便不能控制， 或昼间不能自约， 或睡眠中尿床为主要表现的病证。 多见 于儿童， 一般至 4 岁时仅 20％有遗尿， 10 岁时 5％有遗尿， 有少数患者遗尿症状持续到成年 期。没有明显尿路或神经系统器质性病变者称为原发性遗尿， 约占 70％～ 80％。继发于下 尿路梗阻 ( 如尿道瓣膜 )、 膀胱炎、 神经原性膀胱 ( 神经病变引起的排尿功能障碍 ) 等疾患 者称为继发性遗尿， 患儿除夜间尿床外， 日间常有尿频、 尿急或排尿困难、 尿流细等症状。
此病在 《黄帝内经》 中早有记载。如 《灵枢·本输》 篇日 ： “三焦者……入络膀胱， 约下焦， 实则闭癃， 虚则遗溺。 ” 不但提出了遗溺的病名， 而且阐发了其发病机理。不过遗溺 所指范围较广， 明确提出与本病症相类的尿床的为巢元方 《诸病源候论》 ， 内有 《尿床候》 的 记载。
目前对本症的治疗， 西医尚无特效疗法， 加压素和抗胆碱类药较为多用， 但其存在 起效时间久、 副作用大和停药后易反弹的缺点。中医中药治疗遗尿症的历史悠久， 《备急千 金要方》 及 《外台秘要》 均载有关于小儿遗尿的治方和针灸疗法 ； 明清两代医家， 对本症的认 识更有所发展， 明代张介宾认为， 肺气虚与遗尿有关， 《景岳全书》 提出治水者必须治气， 治 肾者必须治肺之法， 设立肺肾同治， 标本兼顾的治则。 历代各医家在长期医疗实践中积累了 一整套中医中药治疗遗尿的临床经验。
在遗尿症的治疗方面， 中药较西药确有很大的优势， 具有效果显著、 副作用小、 价 格便宜等特点， 但一般中药汤剂组方复杂、 服用不方便， 不利于遗尿症的长期服药治疗， 因 此以效果良好的方药为基础深入研究各个组成药物的有效成分、 有效部位， 研制服用方便 的中药制剂将成为中药治疗遗尿症今后的发展趋势。
缩泉丸是临床上运用较多且效果良好的治疗遗尿症的制剂， 该制剂是将益智仁 ( 盐炒 )300g、 乌药 300g、 山药 300g 三味药直接打粉制成丸剂。缩泉丸适用于肾气不足， 下 元虚冷， 膀胱约束无权之证， 但固精涩肠、 缩尿止泻不力， 对于肾气虚亏而见小便频数、 遗尿 日久不愈者， 则效果不佳。此外， 由于缩泉丸是将原料药直接打粉制成丸剂， 因此还存在下 述不足 ： 1、 服用剂量较大， 一天 3 次， 每次 3 ～ 6g ； 2、 原料药粉的比表面积大， 刺激性、 吸湿 性及化学活性也相应增加， 部分药物易起变化， 挥发性成分易散失， 同时， 杂质含量高， 微生 物易超标。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种改良的治疗遗尿症的药物。
中医认为， 肾与膀胱相表里， 肾气不足则膀胱虚冷， 不能约束小便， 故小便频数或 遗尿。因此， 本发明在现有的缩泉丸处方的基础上加味金樱子， 使金樱子与益智、 乌药和山 药的功效产生协同作用， 以增强固精缩尿、 涩肠止泻之功， 改善治疗遗尿症的效果。本发明的具体技术方案如下所述 ：
一种用于治疗遗尿症的药物， 其特征在于它是由以下重量份的原料药制成的中药 制剂 ：
益智仁 5 ～ 7 份、 乌药 5 ～ 7 份、 金樱子 3.5 ～ 5.5 份和山药 2 ～ 4 份。
本发明所述的药物可以是由所述原料药直接打粉加入制备不同剂型时所需的赋 形剂以常规方法制成常见的口服剂型， 也可以是由所述原料药提取有活性成份后再加入制 备不同剂型时所需的赋形剂以常规方法制成常见的口服剂型。所述的口服剂型是丸剂、 颗 粒剂、 胶囊剂或片剂。
本发明所述的药物， 其中所述的丸剂的制备方法由以下步骤组成 ：
(1) 将益智仁、 乌药、 金樱子、 山药分别粉碎， 过 100 目筛， 得各药的细粉 ；
(2) 将步骤 (1) 所得各药的细粉， 混合均匀， 以水为润湿剂， 泛制成丸， 干燥， 即得 丸剂。
本发明所述的药物， 其中所述的颗粒剂的制备方法由以下步骤组成 ：
(1) 先将益智仁、 乌药 8 ～ 14 倍量水， 置入挥发油提取器煎煮 3 ～ 8h， 收集挥发油， 得挥发油、 水煎液和药渣 ； (2) 将步骤 (1) 所得挥发油用 3 ～ 10 倍量的 β-CD 的饱合水溶液进行包合， 滤过， 干燥， 得挥发油包合物 ；
将步骤 (1) 所得药渣加金樱子加水合煮二次， 每次 1.5h， 第一次加 8 ～ 12 倍量 水， 第二次加 8 ～ 10 倍量水， 再滤过， 滤液与步骤 (1) 所得水煎液合并 ； 此后， 在 60 ～ 80℃ 和 -0.01 ～ -0.1MPa 的条件下减压浓缩至相对密度为 1.05 ～ 1.15(50 ℃ )， 加入乙醇至 乙醇在浓缩液中的浓度为 60 ％～ 80 ％， 静置过夜， 抽滤， 减压浓缩至稠膏， 在 60 ～ 80 ℃ 和 -0.01 ～ -0.1MPa 的条件下真空干燥， 粉碎， 过筛， 加入粉碎并过 100 筛的山药粉和步骤 (2) 所得挥发油包合物， 混合均匀， 再加入赋形剂， 用乙醇为润湿剂制粒， 干燥， 整粒， 分装于 铝塑薄膜袋中， 即得颗粒剂 ； 其中， 所述的赋形剂为淀粉、 糊精、 糖粉和乳糖等填充剂。
本发明所述的药物， 其中所述的胶囊剂的制备方法是， 将上述制备颗粒剂步骤 (2) 整粒后制得的颗粒在用铝塑薄膜袋前填充于胶囊中即得。
本发明所述的药物， 其中所述的片剂的制备方法由以下步骤组成 ：
(1) 先将益智仁、 乌药 8 ～ 14 倍量水置入挥发油提取器， 煎煮 3 ～ 8h， 收集挥发油， 得挥发油、 水煎液和药渣 ；
(2) 将步骤 (1) 所得挥发油用 3 ～ 10 倍量的 β-CD 的饱合水溶液进行包合， 滤过， 干燥， 得挥发油包合物 ；
将步骤 (1) 所得药渣加金樱子加水合煮二次， 每次 1.5h， 第一次加 8 ～ 12 倍量 水， 第二次加 8 ～ 10 倍量水， 再滤过， 滤液与步骤 (1) 所得水煎液合并 ； 此后， 在 60 ～ 80℃ 和 -0.01 ～ -0.1MPa 的条件下减压浓缩至相对密度为 1.05 ～ 1.15(50 ℃ )， 加入乙醇至 乙醇在浓缩液中的浓度为 60 ％～ 80 ％， 静置过夜， 抽滤， 减压浓缩至稠膏， 在 60 ～ 80 ℃ 和 -0.01 ～ -0.1MPa 的条件下真空干燥， 粉碎， 过筛， 加入粉碎并过 100 筛的山药粉， 混合均 匀， 再加入赋形剂， 用乙醇为润湿剂制粒， 干燥， 整粒 ； 其中， 所述的赋形剂为淀粉、 糊精、 糖 粉和乳糖等填充剂 ； 所述的润湿剂为水和不同浓度乙醇 ；
(3) 将步骤 (2) 整粒后制得的颗粒与挥发油包合物混合均匀， 压片制成片剂。
由现代中医理论可知， 肾主封藏， 与膀胱相表里， 开窍于前后二阴， 肾气不足则膀 胱虚冷， 不能约束小便， 故小便频数或遗尿或肠失固摄而致久泄久痢。本发明所述的药物 中， 益智仁为君药， 金樱子为臣药， 乌药和山药合为佐药。 全方中金樱子与益智仁、 山药均具 收涩之性， 三者相须为用， 益肾健脾， 涩肠止泻， 固涩止遗之力强 ； 再配以辛散之乌药， 使下 焦得温， 膀胱气化复常， 固摄有权， 则尿频、 遗尿、 久泄久痢可除。本方配伍特点是在温肾固 摄的基础上调气散寒， 寓收于散， 寓合于开， 使气化复常， 而津液得敛。 共奏 “温肾祛寒， 缩尿 止遗， 涩肠止泻” 之功， 主治肾气不足所致的遗尿证， 症见遗尿不止、 小便清长或小便余沥不 尽， 舌淡， 脉沉弱， 兼治久泻， 久痢。
此外， 本发明颗粒剂、 胶囊剂或片剂采用了现代提取、 精制和成型工艺， 去除了大 量杂质成分， 较普通丸剂的服用量显著减少。 具体实施方式
例 1( 丸剂 )
1、 处方 ：
益智仁 ( 盐炒 )300g， 乌药 300g， 金樱子 210g， 山药 120g。
2、 制备方法 ：
将益智仁、 乌药、 金樱子和山药分别打粉， 过 100 目筛， 得各药材细粉 ； 将所得细粉 混匀， 以水为润湿剂， 泛制法制成丸， 干燥， 制成每 20 丸重 1g 的丸剂。该丸剂光洁度好， 大 小均匀， 崩解快， 不易吸湿， 便于运输， 贮藏。
3、 用法和用量 ：
口服， 一次 3 ～ 6g， 一日 3 次。
例 2( 片剂 )
1、 处方 ：
益智仁 ( 盐炒 )300g， 乌药 300g， 金樱子 210g， 山药 120g。
2、 制备方法 ：
将益智仁、 乌药、 金樱子分别加水浸泡 2h， 山药打粉过 100 目筛 ； 先取益智仁、 乌药 加 8 倍量水， 置入挥发油提取器， 煎煮 3h， 收集挥发油， 得挥发油、 水煎液和药渣 ； 将挥发油 与 3 倍量的 β-CD 的饱合水溶液进行包合， 滤过， 干燥， 得挥发油包合物 ； 药渣与金樱子继续 加水煎煮二次， 每次 1.5h， 二次加水量均为药材总量的 8 倍， 滤过， 滤液与上述水煎液合并， 减压浓缩 ( 温度为 60℃ ) 至药液相对密度为 1.05 ～ 115(50℃ )， 加乙醇使药液含醇量达 60％， 静置过夜， 抽滤， 滤液减压浓缩至稠膏， 真空干燥 ( 温度为 60℃， 真空度为 -0.08MPa)， 粉碎， 过筛， 加入山药粉， 混合均匀， 再加 20％淀粉， 用 90％乙醇润湿制粒， 干燥， 整粒 ； 颗粒 加入挥发油的包合物， 压制成片， 得每片重 0.50g 的片剂。该片剂光洁度好， 硬度适宜， 崩解 快， 不易吸湿， 理化性质稳定， 便于运输， 保管。
3、 用法和用量 ：
口服， 一次 2 ～ 3 片， 一日 3 次。
例 3( 颗粒剂 )
1、 处方 ：
益智仁 ( 盐炒 )240g， 乌药 240g， 金樱子 180g， 山药 80g。2、 制备方法 ：
将益智仁、 乌药、 金樱子分别加水浸泡 3h， 山药打粉过 100 目筛 ； 先取益智仁、 乌药 加 10 倍量水， 置入挥发油提取器， 煎煮 5h， 收集挥发油， 得挥发油、 水煎液和药渣 ； 将挥发油 与 8 倍量的 β-CD 的饱合水溶液进行包合， 滤过， 干燥， 得挥发油包合物 ； 药渣与金樱子继 续加水煎煮二次， 每次 1.5h， 二次加水量均为药材总量的 10 倍， 滤过， 滤液与上述水煎液合 并， 减压浓缩 ( 温度为 70℃ ) 至药液相对密度为 1.05 ～ 115(50℃ )， 加乙醇使药液含醇量达 70％， 静置过夜， 抽滤， 滤液减压浓缩至稠膏， 真空干燥 ( 温度为 70℃， 真空度为 -0.05MPa)， 粉碎， 过筛， 加入山药粉和挥发油的包合物， 混合均匀， 再加 20％的乳糖， 用 90％乙醇润湿 制粒， 干燥， 整粒， 分装于铝塑薄膜袋中， 得每袋 5 ～ 10g 的颗粒剂。
3、 用法和用量 ：
口服， 一次 1 袋， 一日 3 次。
例 4( 胶囊剂 )
1、 处方 ：
益智仁 ( 盐炒 )210g， 乌药 210g， 金樱子 165g， 山药 100g。
2、 制备方法 ： 将益智仁、 乌药、 金樱子分别加水浸泡 4h， 山药打粉过 100 目筛。先取益智仁、 乌 药加 14 倍量水， 置入挥发油提取器， 煎煮 8h， 收集挥发油， 得挥发油、 水煎液和药渣 ； 将挥发 油与 10 倍量的 β-CD 的饱合水溶液进行包合， 滤过， 干燥， 得挥发油包合物 ； 药渣与金樱子 继续加水煎煮二次， 每次 1.5h， 第一次加 12 倍量水， 第二次加 10 倍量水， 滤过， 滤液与上述 水煎液合并， 减压浓缩 ( 温度为 80℃ ) 至药液相对密度为 1.05 ～ 1.15(50℃ )， 加乙醇使 药液含醇量达 80％， 静置过夜， 抽滤， 滤液减压浓缩至稠膏， 真空干燥 ( 温度为 80℃， 真空度 为 -0.06MPa)， 粉碎， 过筛， 加入山药粉和挥发油的包合物， 混合均匀， 再加 20％的淀粉， 用 90％乙醇润湿制粒， 干燥， 整粒， 填充于 0 号胶囊中， 得每粒 0.42g 的胶囊剂。
3、 用法和用量 ：
口服， 一次 2 ～ 3 粒， 一日 3 次。
例 5( 药效实验 )
1、 供试药物
治疗组 1 ： 取实施例 1 的丸剂研细， 用生理盐水配成重量百分浓度为 30％的混悬 液。
治疗组 2 ： 取实施例 2 的片剂研细， 用生理盐水配成重量百分浓度为 30％的混悬 液。
治疗组 3 ： 取实施例 3 的颗粒剂研细， 用生理盐水配成重量百分浓度为 30％的混悬 液。
治疗组 4 ： 取实施例 3 的胶囊剂内容物研细， 用生理盐水配成重量百分浓度为 30％ 的混悬液。
缩泉丸组 ： 取市售的缩泉丸研细， 用生理盐水配成重量百分浓度为 30 ％的混悬 液。
生理盐水组 ： 为市售的生理盐水。
2、 实验动物 ：
SD 大鼠， SPF 级， 雌雄各半， 体重 300g±5g。广州中医药大学实验动物中心提供， 合格证号 ： SKXK 粤 2008-0020， 粤监证字 2008A002。48 只大鼠随机分为治疗组 1 ～ 4 及缩 泉丸组和生理盐水组， 每组 8 只。组动物饲养环境 ： 室温为 23±2℃， 相对湿度为 40-75％， 实验前预先置于代谢笼中适应 2 日。
3、 实验方法 ：
按大鼠的体重， 治疗组 1 ～ 4 和对照组以 2mL/200g 给药， 生理盐水组给予等量的 生理盐水， 连续给药 5 日， 每日 1 次， 于第 5 日禁食不禁水 12h， 各组均按体重 2mL/100g 给予 水负荷， 15min 后给药， 先轻压动物下腹， 排尽余尿， 然后每小时收集尿液 1 次， 连续收集 5h 的尿液并记录于下表 1。
由于本实验是在生理或接近生理状态下进行， 所得结果较为可靠， 但因实验时间 较长， 故气温、 湿度等环境对结果有一定影响， 在收集尿液的容器内， 预先放入 1cm 左右深 的常水， 可减少尿液的挥发。
表 1 可见， 4 个治疗组与生理盐水对照组， 第 1h， 2h， 5h 及 5h 总尿量 P 值均小于 0.05， 有显著性变化， 说明本制剂确有止遗尿药效 ； 与缩泉丸组相比， 4 个治疗组在第 1h， 3h， 及 5h 总尿量 P 值均小于 0.05， 表明与传统缩泉丸相比， 本发明制剂均能够改善止尿作 用。
表 1 止遗尿药效验证结果
注： ** 实施案例所得制剂与生理盐水组相比 P ＜ 0.01， * 与生理盐水组相比 P ＜ 0.05 ； △△实施案例组与缩泉丸组相比 P ＜ 0.01， △与缩泉丸组相比 P ＜ 0.05。7