CN200880023740.X
2008.05.07
CN101754968A
2010.06.23
撤回
无权
发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07D 487/04申请公布日:20100623|||实质审查的生效IPC(主分类):C07D 487/04申请日:20080507|||公开
C07D487/04; A61K31/5025; A61P35/00; A61P29/00
C07D487/04
诺瓦提斯公司
H-G·卡普拉罗; P·因巴赫; G·卡拉瓦蒂; P·菲雷
瑞士巴塞尔
2007.05.09 EP 07107833.1
北京市中咨律师事务所 11247
黄革生;林柏楠
本发明涉及新的式(I)化合物，以及与这些化合物相关的其它发明实施方案。由于它们的抑制蛋白激酶例如特别是PI3激酶的能力，所述化合物例如可用于治疗动物体或人体。
1. 式I化合物和/或其N-氧化物、溶剂合物和/或其(优选可药用的)盐：其中R1是未取代的或取代的芳基或杂环基；且R2是取代的苯基或取代的萘基。2. 根据权利要求1的式I化合物，其中R1是未取代的或取代的芳基或杂环基，其中芳基具有6-18个碳原子，且为单-、双-或多元环状(优选至多三环，更优选至多双环)不饱和的碳环基团，其在环中具有共轭的双键，特别是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基，这些基团的每个为未取代的或被一个或多个、优选至多3个独立选自下列基团的取代基所取代：C1-C7-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；C2-C7-烯基；C2-C7-炔基；C6-C18-芳基-C1-C7-烷基，其中芳基优选是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基并且是未取代的或被下列基团取代：C1-C7-烷基例如甲基或乙基、吡咯烷基特别是吡咯烷子基、哌嗪基特别是哌嗪子基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基例如甲氧基和/或卤代-C1-C7-烷基例如三氟甲基；[吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌啶基(特别是哌啶子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、吗啉代、硫代吗啉代、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基]-C1-C7-烷基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基是未取代的或被下列基团取代的：C1-C7-烷基例如甲基或乙基、吡咯烷基特别是吡咯烷子基、哌嗪基特别是哌嗪子基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基例如甲氧基、氧代和/或卤代-C1-C7-烷基例如三氟甲基，例如吡咯烷子基-C1-C7-烷基、2-氧代吡咯烷子基-C1-C7-烷基、哌啶子基-C1-C7-烷基、吗啉代-C1-C7-烷基、硫代吗啉代-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基-哌嗪子基-C1-C7-烷基或N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未取代的吡咯烷子基-C1-C7-烷基；[吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌啶基(特别是哌啶子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基]-氧基-C1-C7-烷基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基和噻唑基是未取代的或被下列基团取代的：C1-C7-烷基例如甲基或乙基、吡咯烷基特别是吡咯烷子基、哌嗪基特别是哌嗪子基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基例如甲氧基、氧代和/或卤代-C1-C7-烷基例如三氟甲基；[吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌啶基(特别是哌啶子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基]-羰基-C1-C7-烷基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基或哒嗪基是未取代的或被下列基团取代的：C1-C7-烷基例如甲基或乙基、吡咯烷基特别是吡咯烷子基、哌嗪基特别是哌嗪子基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基例如甲氧基、氧代和/或卤代-C1-C7-烷基例如三氟甲基；卤代-C1-C7-烷基，例如三氟甲基；羟基-C1-C7-烷基，例如羟基甲基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基，例如3-甲氧基丙基或2-甲氧基乙基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；苯基氧基-或萘基氧基-C1-C7-烷基；苯基-C1-C7-烷氧基-或萘基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；氨基-C1-C7-烷基，例如氨基甲基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基和/或(单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基)-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基；单-或二-[C6-C18-芳基-C1-C7-烷基，其中芳基优选是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基，且是未取代的或被下列基团取代的：C1-C7-烷基例如甲基或乙基、吡咯烷基特别是吡咯烷子基、哌嗪基特别是哌嗪子基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基例如甲氧基和/或卤代-C1-C7-烷基例如三氟甲基；萘基-或苯基-C1-C7-烷基]-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基；羧基-C1-C7-烷基；苯甲酰基-或萘甲酰基氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基；苯基-或萘基磺酰基氨基-C1-C7-烷基，其中苯基或萘基是未取代的或被一个或多个特别是1-3个C1-C7-烷基基团所取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基；氰基-C1-C7-烷基；卤素，特别是氟(优选的)、氯(优选的)或溴；羟基；C1-C7-烷氧基；C6-C18-芳基-C1-C7-烷氧基，其中芳基优选是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基，且是未取代的或被下列基团取代的：C1-C7-烷基例如甲基或乙基、C1-C7-烷氧基、吡咯烷基特别是吡咯烷子基、哌嗪基特别是哌嗪子基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基例如甲氧基和/或卤代-C1-C7-烷基例如三氟甲基；羟基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基；卤素-C1-C7-烷氧基；氨基-C1-C7-烷氧基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基；N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基羰基氨基-C1-C7-烷氧基；C6-C14-芳基羰基氨基-C2-C7-烷氧基(C6-C14-芳基-C(＝O)-NH-C2-C7-烷氧基或C6-C14-芳酰基-NH-C2-C7-烷氧基)，其中C6-C14-芳基是未取代的或者被一个或多个、特别是至多3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基、卤素-C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素和氰基；N-未取代的、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基；苯基-或萘基氧基；苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基；[吡咯基、吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、咪唑基(特别是咪唑子基)、咪唑烷基(特别是咪唑烷子基)、哌啶基(特别是哌啶子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基、噻唑基、吗啉基(特别是吗啉代)、硫代吗啉基(特别是硫代吗啉代)、S-氧代硫代吗啉基(特别是S-氧代硫代吗啉代)或S，S-二氧代硫代吗啉基(特别是S，S-二氧代硫代吗啉代)]-C1-C7-烷氧基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基和噻唑基是未取代的或被下列基团取代的：C1-C7-烷基例如甲基或乙基、吡咯烷基特别是吡咯烷子基、哌嗪基特别是哌嗪子基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基例如甲氧基、氧代和/或卤代-C1-C7-烷基例如三氟甲基；[吡咯基、吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、咪唑基(特别是咪唑子基)、咪唑烷基(特别是咪唑烷子基)、哌啶基(特别是哌啶子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基、噻唑基、吗啉基(特别是吗啉代)、硫代吗啉基(特别是硫代吗啉代)、S-氧代硫代吗啉基(特别是S-氧代硫代吗啉代)或S，S-二氧代硫代吗啉基(特别是S，S-二氧代硫代吗啉代)]-氧基-C1-C7-烷氧基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基和噻唑基是未取代的或者被下列基团取代：C1-C7-烷基例如甲基或乙基、吡咯烷基特别是吡咯烷子基、哌嗪基特别是哌嗪子基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基例如甲氧基、氧代和/或卤素-C1-C7-烷基例如三氟甲基；C3-C8-环烷氧基；吡啶羰基氨基-C1-C7-烷氧基；C6-C14-芳基氨基羰基氨基-C2-C7-烷氧基(C6-C14-芳基-NH-C(＝O)-NH-C2-C7-烷氧基)，其中C6-C14-芳基是未取代的或者被一个或多个、特别是至多3个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-C7-烷基、卤素-C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素和氰基；吡啶基氨基羰基氨基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷酰基氧基；苯甲酰基-或萘甲酰基氧基；氨基；单-或二-(C1-C7-烷基、C3-C8-环烷基和/或羟基-C1-C7-烷基)-氨基；单-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基；C1-C7-烷酰基氨基；未取代的或氨基-、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或苯基-或萘基-C1-C7烷基)氨基-取代的苯甲酰基-或萘甲酰基氨基；C1-C7-烷氧基羰基氨基；(苯基或萘基)-C1-C7-烷氧基羰基氨基；C1-C7-烷基磺酰基氨基；苯基-或萘基磺酰基氨基，其中苯基或萘基是未取代的或被一个或多个特别是1-3个C1-C7-烷基所取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基；C1-C7-烷酰基；未取代或取代的苯甲酰基，其中取代基优选是一个或多个、例如至多3个独立地选自下列的取代基取代：羟基、C1-C7-烷氧基和氰基；C1-C7-烷硫基；卤代-C1-C7-烷硫基诸如三氟甲硫基；C1-C7-烷-磺酰基；C3-C8-环烷基-磺酰基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷硫基；苯硫基或萘硫基；苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基；C1-C7-烷酰基硫代；苯甲酰基-或萘硫基；C1-C7-烷酰基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基；羧基(-COOH)；C1-C7-烷氧基-羰基；苯氧基-或萘氧基羰基；苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基；C1-C10-特别是C1-C4-亚烷基二氧基，例如亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基；氨基甲酰基；N-单-或N，N-二-[C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷基、N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7烷基)氨基-C1-C7-烷基、吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)-C1-C7-烷基、哌啶基(特别是哌啶子基)-C1-C7-烷基、哌嗪基-或N-(C1-C7-烷基)哌嗪基(特别是哌嗪子基或4-C1-C7-烷基哌嗪子基)-C1-C7-烷基、单-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、(N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基)-C1-C7-烷基，苯基、吡啶基、噁唑基或噻唑基，它们各自是未取代的或被下列基团取代的：C1-C7-烷氧基、卤素特别是氟、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、羟基-C1-C7-烷基氨基、羟基-C1-C7-烷基、氨基或N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基，C3-C8-环烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、嘧啶基、吡嗪基和/或哒嗪基]-氨基-羰基，例如N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基；N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基；吡咯烷-1-羰基；氨基-N-吡咯烷-1-羰基；N-单-或N，N-二(C1-C7-烷基)氨基-吡咯烷-1-羰基；哌啶-1-羰基吗啉-4-羰基；吗啉代羰基、硫代吗啉代羰基、S-氧代-或S，S-二氧代-硫代吗啉代-羰基、硫代吗啉-4-羰基；S-氧代-硫代吗啉-4-羰基；S，S-二氧代硫代吗啉-4-羰基；哌嗪-1-羰基；N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-羰基；N-C1-C7-烷氧基羰基-哌嗪-1-羰基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未取代的吡咯烷基-C1-C7-烷基-羰基；氰基；C1-C7-亚烯基或-亚炔基；C1-C7-烷基磺酰基(＝C1-C7-烷基-磺酰基)；苯基-或萘基磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或被一个或多个特别是1-3个独立地选自C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基和氰基的基团所取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基；氨磺酰基；N-单或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-、萘基-、苯基-C1-C7-烷基-、吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)-C1-C7-烷基、哌啶基(特别是哌啶子基)-C1-C7-烷基、哌嗪基(特别是哌嗪子基)-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基哌嗪基(特别是4-C1-C7-烷基哌嗪子基)-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、苯基，其是未取代的或被下列基团取代的：C1-C7-烷氧基、卤素特别是氟、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、羟基-C1-C7-烷基或N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-C1-C7-烷基；吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌啶基(特别是哌啶子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基和/或噻唑基)-氨基磺酰基；吡唑基；吡唑烷基；吡咯基；吡啶基，其是未取代的或被C1-C7-烷氧基例如甲氧基和/或卤代-C1-C7-烷基例如三氟甲基取代的；吡咯烷基例如吡咯烷-1-基；氧代-吡咯烷基例如2-氧代-吡咯烷-1-基；哌啶基；氧代-哌啶基例如2-氧代哌啶-1-基；吗啉基例如吗啉代；硫代吗啉基例如硫代吗啉代；S-氧代-硫代吗啉基例如S-氧代-硫代吗啉代；S，S-二氧代硫代吗啉基例如S，S-二氧代-硫代吗啉代；哌嗪基；N-C1-C7-烷基-哌嗪基；4-(苯基-C1-C7-烷基)-哌嗪基；4-(萘基-C1-C7-烷基)-哌嗪基；4-(C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基；4-(苯基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基；4-(萘基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基；噁唑基；噻唑基；三唑基(例如1，2，4-三唑-1-基)；氨基甲酰基-三唑基例如氨基甲酰基-1，2，4-三唑-1-基、例如3-氨基甲酰基-1，2，4-三唑-1-基；吡唑基例如吡唑-1-基；卤代-C1-C7烷基-吡唑基例如3-三氟甲基-吡唑-1-基；卤代苯基-吡唑基例如3-(卤代苯基)-吡唑-1-基、例如3-(4-氯苯基)-吡唑-1-基)；嘧啶-(2-、4-或5-)基；苯并咪唑(特别是-1-)基、(例如5-)C1-C7-烷氧基-取代的苯并咪唑(特别是-1-)基；吡咯并-嘧啶基特别是吡咯并[2，3-d]嘧啶-(例如1-)基)；C1-C7-烷基-取代的吡咯并-嘧啶基例如2-C1-C7-烷基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-(例如1-)基(即2-C1-C7-烷基-5，7-二氮杂吲哚-1-基)；1H，4H，5H-三氢吡唑并[2，3-c]哌啶-1-基(即5-氮杂-3，4，5，6-四氢吲唑-1-基)，其是未取代的或被1或2个取代基取代，所述取代基独立选自C1-C7-烷基(例如甲基、特别是在5-位)和卤代-C1-C7-烷基(例如三氟甲基、特别是在3-位)；硝基和/或还选自C3-C8-环烷基、苯基或萘基，它们各自是未取代的或被一个或多个例如至多2个基团取代，所述基团独立地选自卤素、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷烃磺酰基、硝基和氰基；四唑基例如四唑-5-基；吲哚-(例如5-)基；吲唑基(例如吲唑-5-基)；(例如3-)C1-C7-烷基-吲唑-(例如5-)基；和吡咯并-吡啶基例如吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基(即5-氮杂-吲哚-1-基)，和杂环基为不饱和的、饱和的或部分饱和的杂环基团，且为单环，或双环或三环；并且具有3-24个、更优选4-16个、最优选4-10个环原子、最优选具有5或6个环原子；其中一个或多个、优选1-4个、特别是1或2个碳环原子被选自氮、氧和硫的杂原子所代替；特别为选自下列基团的杂环基基团：环氧乙烷基、氮杂环丙烯基、氮杂环丙烷基、1，2-氧硫杂环戊基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、(S-氧代或S，S-二氧代)-硫代吗啉基、吲嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、香豆素基、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、吡咯并-嘧啶基、1H，4H，5H-三氢吡唑并[2，3-c]哌啶-1-基、吡咯并-吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、色烯基、异色满基、色满基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基和2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基，这些基团各自是未取代的或被一个或多个、优选至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C7-烷基，其是未取代的或者被羟基、C1-C7-烷氧基、卤素例如在三氟甲基中或氰基-C1-C7-烷基取代，例如羟基-C1-C7-烷基例如羟基甲基、或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基例如甲氧基甲基，氨基-或C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氧代基、氨基、单或二(C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基和/或C3-C8-环烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷氧基羰基-氨基、苯甲酰基氨基、氨基苯甲酰基氨基、C1-C7-烷氧基羰基氨基、(苯基或萘基)-C1-C7-烷氧基羰基氨基、氨基甲酰基、N-单或N，N-二取代氨基甲酰基，特别是N-单或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷基和/或C3-C8-环烷基)-氨基羰基、[杂环基(特别是吡唑基、吡咯烷基、吡啶基、哌啶基、氧代哌啶基、哌嗪基、三唑基、噻唑基、吗啉基、硫代吗啉基、S-氧代硫代吗啉基、苯并咪唑基、吡咯并-嘧啶基、或1H，4H，5H-三氢吡唑并[2，3-c]哌啶-1-基){其中杂环基为未取代的或被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代：C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、卤代苯基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、苯基磺酰基其中苯基为未取代的或被一个或多个、优选至多三个独立地选自以下基团的取代基取代：C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、硝基和氰基、杂环基羰基其中杂环基通过环氮与羰基结合，特别是哌啶并羰基、吗啉代-羰基、硫代吗啉代-羰基或S-氧代-或S，S-二氧代硫代吗啉代羰基，C1-C7-烷磺酰基、氨基磺酰基、N-单或N，N-二取代氨基磺酰基、氰基和硝基}]-氨基羰基、苯基氨基羰基、N-[N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7烷基)-氨基-C1-C7-烷基]-氨基羰基、单或二-[C1-C7-烷氧基、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、噻唑基、羟基-C1-C7-烷基氨基和/或N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基]-取代的苯基-氨基羰基，杂环基(特别是吡唑基、吡咯烷基、吡啶基、哌啶基、氧代哌啶基、哌嗪基、三唑基、吗啉基、硫代吗啉基、S-氧代硫代吗啉基、苯并咪唑基、吡咯并-嘧啶基、或1H，4H，5H-三氢吡唑并[2，3-c]哌啶-1-基)通过环碳原子或优选环氮原子结合，且其为未取代的或被一个或多个、特别是至多三个选自以下基团的取代基取代：C1-C7-烷基、卤素-C1-C7-烷基、卤代苯基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基，苯基磺酰基其中苯基为未取代的或被一个或多个、优选至三个独立选自C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、硝基和氰基、杂环基羰基的取代基取代，杂环基羰基中其中杂环基通过环氮与羰基结合，特别是哌啶子基羰基、吗啉代-羰基、硫代吗啉代-羰基或S-氧代-或S，S-二氧代硫代吗啉代羰基，C1-C7-烷酰基、未取代的或取代的苯甲酰基，其中取代基优选一个或多个、例如至多三个独立地选自羟基、C1-C7-烷氧基和氰基的取代基，C1-C7-烷基磺酰基、未取代的或取代的苯磺酰基其中取代基优选一个或多个，例如至多三个独立地选自以下基团的取代基：羟基、C1-C7-烷氧基和氰基，氨基磺酰基、N-单-或N，N-二取代氨基磺酰基、优选N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基磺酰基、氰基和硝基，且R2为取代的苯基或取代的萘基，其被一个或多个，例如一个至三个，独立地选自如下的取代基所取代：C1-C7-烷基；C2-C7-链烯基；C2-C7-炔基；C6-C18-芳基-C1-C7-烷基，其中芳基优选是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基并且是未取代的或被下列基团取代：C1-C7-烷基、吡咯烷基、哌嗪基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基和/或卤代-C1-C7-烷基；[吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基]-C1-C7-烷基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基是未取代的或被下列基团取代的：C1-C7-烷基、吡咯烷基、哌嗪基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氧代和/或卤代-C1-C7-烷基；[吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基]-氧基-C1-C7-烷基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基和噻唑基是未取代的或被下列基团取代的：C1-C7-烷基、吡咯烷基、哌嗪基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氧代和/或卤代-C1-C7-烷基；[吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基]-羰基-C1-C7-烷基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基或哒嗪基是未取代的或被下列基团取代的：C1-C7-烷基、吡咯烷基、哌嗪基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氧代和/或卤代-C1-C7-烷基；卤代-C1-C7-烷基；羟基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；苯基氧基-或萘基氧基-C1-C7-烷基；苯基-C1-C7-烷氧基-或萘基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；氨基-C1-C7-烷基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基和/或(单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基)-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基；单-或二-[C6-C18-芳基-C1-C7-烷基，其中芳基优选是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基，且是未取代的或被下列基团取代的：C1-C7-烷基、吡咯烷基、哌嗪基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基和/或卤代-C1-C7-烷基；(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基；羧基-C1-C7-烷基；苯甲酰基-或萘甲酰基氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基；苯基-或萘基磺酰基氨基-C1-C7-烷基，其中苯基或萘基是未取代的或被一个或多个特别是1-3个C1-C7-烷基基团所取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基；氰基-C1-C7-烷基；卤素；羟基；C1-C7-烷氧基特别是甲氧基、乙氧基或丙氧基，其是未取代的或者被一个或多个选自下列的基团取代：吡咯烷基特别是吡咯烷子基、哌嗪基特别是哌嗪子基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基例如甲氧基、卤素-C1-C7-烷基例如三氟甲基和/或环醚基团，例如环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，特别是氧杂环丁烷-2-基或氧杂环丁烷-3-基，并且每个环醚基团是未取代的或者在相同碳原子(其与所述的C1-C7-烷氧基连接)被取代基取代，所述的取代基独立地选自吡咯烷基特别是吡咯烷子基、哌嗪基特别是哌嗪子基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷羰基氨基(例如甲基-、乙基-、丙基-、异丙基-酰胺基)、N-单-和/或N，N-二-C3-C7-环烷羰基氨基(例如环丙基酰胺基)、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-卤素-烷羰基氨基(例如三氟甲基酰胺基)、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷氧基羰基氨基(例如甲氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基等)，其中N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷氧基羰基氨基的烷基是未取代的或者被下列基团取代：芳基，特别是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基(例如苄基氧基羰基氨基)、吡咯烷基特别是吡咯烷子基、哌嗪基特别是哌嗪子基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基例如甲氧基和/或卤素-C1-C7-烷基例如三氟甲基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基例如甲氧基、卤素-C1-C7-烷基例如三氟甲基；C6-C18-芳基-C1-C7-烷氧基，其中芳基优选是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基，且是未取代的或被下列基团取代的：C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、吡咯烷基、哌嗪基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基和/或卤代-C1-C7-烷基；羟基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基；卤素-C1-C7-烷氧基；氨基-C1-C7-烷氧基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基；N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基羰基氨基-C1-C7-烷氧基；C6-C14-芳基羰基氨基-C2-C7-烷氧基(C6-C14-芳基-C(＝O)-NH-C2-C7-烷氧基或C6-C14芳酰基-NH-C2-C7-烷氧基)，其中C6-C14-芳基是未取代的或者被一个或多个、特别是至多3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基、卤素-C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素和氰基；N-未取代的、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基；苯基-或萘基氧基；苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基；[吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基、噻唑基、吗啉基、硫代吗啉基、S-氧代硫代吗啉基或S，S-二氧代硫代吗啉基]-C1-C7-烷氧基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基和噻唑基是未取代的或被下列基团取代的：C1-C7-烷基、吡咯烷基、哌嗪基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氧代和/或卤代-C1-C7-烷基；[吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基、噻唑基、吗啉基、硫代吗啉基、S-氧代硫代吗啉基或S，S-二氧代硫代吗啉基]-氧基-C1-C7-烷氧基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基和噻唑基是未取代的或者被下列基团取代：C1-C7-烷基、吡咯烷基、哌嗪基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氧代和/或卤素-C1-C7-烷基；C3-C8-环烷氧基；吡啶羰基氨基-C1-C7-烷氧基；C6-C14-芳基氨基羰基氨基-C2-C7-烷氧基，其中C6-C14-芳基是未取代的或者被一个或多个、特别是至多3个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-C7-烷基、卤素-C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素和氰基；吡啶基氨基羰基氨基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷酰基氧基；苯甲酰基-或萘甲酰基氧基；氨基；单-或二-(C1-C7-烷基、C3-C8-环烷基和/或羟基-C1-C7-烷基)-氨基；单-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基；C1-C7-烷酰基氨基；未取代的或氨基-、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或苯基-或萘基-C1-C7烷基)氨基-取代的苯甲酰基-或萘甲酰基氨基；C1-C7-烷氧基羰基氨基；(苯基或萘基)-C1-C7-烷氧基羰基氨基；C1-C7-烷基磺酰基氨基；苯基-或萘基磺酰基氨基，其中苯基或萘基是未取代的或被一个或多个特别是1-3个C1-C7-烷基所取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基；C1-C7-烷酰基；未取代或取代的苯甲酰基，其中取代基优选是一个或多个、例如至多3个独立地选自下列的取代基取代：羟基、C1-C7-烷氧基和氰基；C1-C7-烷硫基；卤代-C1-C7-烷硫基；C1-C7-烷-磺酰基；C3-C8-环烷基-磺酰基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷硫基；苯硫基或萘硫基；苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基；C1-C7-烷酰基硫代；苯甲酰基-或萘硫基；C1-C7-烷酰基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基；羧基(-COOH)；C1-C7-烷氧基-羰基；苯氧基-或萘氧基羰基；苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基；C1-C10-特别是C1-C4-亚烷基二氧基；氨基甲酰基；N-单-或N，N-二-[C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷基、N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7烷基)氨基-C1-C7-烷基、吡咯烷基-C1-C7-烷基、哌啶基-C1-C7-烷基、哌嗪基-或N-(C1-C7-烷基)哌嗪基-C1-C7-烷基、单-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、(N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基)-C1-C7-烷基；苯基、吡啶基、噁唑基或噻唑基，它们各自是未取代的或被下列基团取代的：C1-C7-烷氧基、卤素、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、羟基-C1-C7-烷基氨基、羟基-C1-C7-烷基、氨基或N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基、C3-C8-环烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、嘧啶基、吡嗪基和/或哒嗪基]-氨基-羰基；N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基；吡咯烷-1-羰基；氨基-N-吡咯烷-1-羰基；N-单-或N，N-二(C1-C7-烷基)氨基-吡咯烷-1-羰基；哌啶-1-羰基吗啉-4-羰基；吗啉代羰基、硫代吗啉代羰基、S-氧代-或S，S-二氧代-硫代吗啉代-羰基、硫代吗啉-4-羰基；S-氧代-硫代吗啉-4-羰基；S，S-二氧代硫代吗啉-4-羰基；哌嗪-1-羰基；N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-羰基；N-C1-C7-烷氧基羰基-哌嗪-1-羰基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未取代的吡咯烷基-C1-C7-烷基-羰基；氰基；C1-C7-亚烯基或-亚炔基；C1-C7-烷基磺酰基；苯基-或萘基磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或被一个或多个特别是1-3个独立地选自C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基和氰基所取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基；氨磺酰基；N-单或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-、萘基-、苯基-C1-C7-烷基-、吡咯烷基-C1-C7-烷基、哌啶基-C1-C7-烷基、哌嗪基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基哌嗪基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、苯基，其是未取代的或被下列基团取代的：C1-C7-烷氧基、卤素、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、羟基-C1-C7-烷基或N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-C1-C7-烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基和/或噻唑基)-氨基磺酰基；吡唑基、吡唑烷基；吡咯基；吡啶基，其是未取代的或被C1-C7-烷氧基和/或卤代-C1-C7-烷基取代的；吡咯烷基；氧代-吡咯烷基；哌啶基；氧代-哌啶基；吗啉基；硫代吗啉基；S-氧代-硫代吗啉基；S，S-二氧代硫代吗啉基；哌嗪基；N-C1-C7-烷基-哌嗪基；4-(苯基-C1-C7-烷基)-哌嗪基；4-(萘基-C1-C7-烷基)-哌嗪基；4-(C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基；4-(苯基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基；4-(萘基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基；噁唑基；噻唑基；三唑基例如1，2，4-三唑-1-基；氨基甲酰基-三唑基；吡唑基；卤代-C1-C7烷基-吡唑基；卤代苯基-吡唑基；嘧啶-基；苯并咪唑基；C1-C7-烷氧基-取代的苯并咪唑基；吡咯并-嘧啶基；C1-C7-烷基-取代的吡咯并-嘧啶基；1H，4H，5H-三氢吡唑并[2，3-c]哌啶-1-基，其是未取代的或被1或2个取代基取代，所述取代基独立选自C1-C7-烷基和卤代-C1-C7-烷基；硝基和/或还选自C3-C8-环烷基、苯基或萘基，它们各自是未取代的或被一个或多个例如至多2个基团取代，所述基团独立地选自卤素、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷烃磺酰基、硝基和氰基；四唑基；吲哚基；吲唑基；C1-C7-烷基-吲唑基和吡咯并-吡啶基。3. 根据权利要求2的式I化合物和/或其N-氧化物、溶剂合物和/或其(优选可药用的)盐，其中R1如权利要求2中所述，且R2为如权利要求1中所述的具有两个取代基的取代的苯基，其中一个取代基是在间位的C1-C7-烷氧基，特别是甲氧基，另一个是如在权利要求2中对取代的苯基R2所提及的取代基之一。4. 根据权利要求1的式I化合物和/或其N-氧化物、溶剂合物和/或其(优选可药用的)盐，其中R1为芳基，其具有6-18个碳原子，且为单-、双-或多元环状(优选至多三环，更优选至多双环)不饱和的碳环基团，其在环中具有共轭的双键，特别是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基，这些基团的每个为未取代的或被一个或多个、优选1-3个独立选自下列基团的取代基所取代：C1-C7-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；C2-C7-烯基；C2-C7-炔基、吡咯烷基特别是吡咯烷子基、哌嗪基特别是哌嗪子基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基例如甲氧基、氧代和/或卤代-C1-C7-烷基例如三氟甲基，例如吡咯烷子基-C1-C7-烷基、2-氧代吡咯烷子基-C1-C7-烷基、吗啉代-C1-C7-烷基、硫代吗啉代-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基-哌嗪子基-C1-C7-烷基或N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未取代的吡咯烷子基-C1-C7-烷基；羟基-C1-C7-烷基，例如羟基甲基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基，例如3-甲氧基丙基或2-甲氧基乙基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基，例如氨基甲基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基和/或(单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基)-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基；卤素-C1-C7-烷氧基；氨基-C1-C7-烷氧基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基；N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基羰基氨基-C1-C7-烷氧基、吗啉基例如吗啉代；硫代吗啉基例如硫代吗啉代；S-氧代硫代吗啉基例如S-氧代硫代吗啉代；S，S-二氧代硫代吗啉基例如S，S-二氧代硫代吗啉代、吗啉代羰基、硫代吗啉代羰基、S-氧代-或S，S-二氧代-硫代吗啉代-羰基、硫代吗啉-4-羰基；S-氧代-硫代吗啉-4-羰基；S，S-二氧代硫代吗啉-4-羰基；哌嗪-1-羰基；N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-羰基；N-C1-C7-烷氧基羰基-哌嗪-1-羰基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未取代的吡咯烷基-C1-C7-烷基-羰基；氰基；C1-C7-烷-磺酰基；C3-C8-环烷基-磺酰基，或为不饱和的、部分饱和或饱和的，优选为不饱和的并具有4至10个环原子其中1至3个为氮的杂环基，特别为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基或咪唑基，其中每个为未取代的或被一个或多个、优选一个或两个、独立选自以下基团的取代基取代：未取代的或被羟基、卤素或氰基-C1-C7-烷基取代的C1-C7-烷基，卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或C3-C8-环烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷氧基羰基-氨基、苯基或萘基-C1-C7-烷氧基羰基-氨基、氨基甲酰基，N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或C3-C8-环烷基)-氨基甲酰基，选自以下基团的杂环基：吡唑基、吡咯烷基、吡啶基、哌啶基、氧代哌啶基、哌嗪基、三唑基、吗啉基、硫代吗啉基、S-氧代硫代吗啉基、苯并咪唑基、吡咯并嘧啶基和1H，4H，5H-三氢吡唑并[2，3-c]哌啶-1-基，其通过环碳原子或优选环氮结合，且其是未取代的或被一个或多个、特别是最多三个独立地选自以下基团的取代基取代：C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、卤代苯基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、苯基磺酰基其中苯基为未取代的或被一个或多个、优选最多三个独立地选自C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、硝基和氰基的取代基取代，哌啶子基羰基、吗啉代-羰基、硫代吗啉代-羰基或S-氧代-或S，S-二氧代硫代吗啉代羰基、C1-C7-烷基磺酰基、氨基磺酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基磺酰基、氰基和硝基；且R2为苯基或萘基，特别为苯基，其中苯基或萘基被一个或多个、优选1至3个、更优选1或2个取代基—特别在间位和/或对位—选自以下的基团取代：C1-C7-烷基、未取代或被一个至三个独立选自羟基和C1-C7-烷氧基的基团取代的苯基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、羟基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷酰基)-氨基-C1-C7-烷氧基，C1-C7-烷氧基羰基氨基-C1-C7-烷氧基，C6-C14-芳基羰基氨基-C2-C7-烷氧基其中C6-C14-芳基为未取代的或被一个或多个、特别是最多三个独立地选自以下基团的取代基取代：C1-C7-烷基、卤素-C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基特别是甲氧基、卤素特别是氟和氰基、吡咯基-C1-C7-烷氧基、吡唑基-C1-C7-烷氧基、吡唑烷基-C1-C7-烷氧基，吡咯烷基-C1-C7-烷氧基其中吡咯烷基为未取代的或被氧代、咪唑基-C1-C7-烷氧基、咪唑烷基-C1-C7-烷氧基取代，其中咪唑烷基为未取代的或被氧代基取代，哌啶基-C1-C7-烷氧基、哌嗪基-C1-C7-烷氧基，其中哌嗪基为未取代的或被C1-C7-烷基取代，吗啉基-C1-C7-烷氧基、硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基、S-氧代-硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基、S，S-二氧代硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基、C3-C8-环烷氧基、杂环基羰基氨基-C1-C7-烷氧基其中杂环基具有3至10个环原子、并具有一个或多个选自O、S和N特别是N的杂环原子，诸如吡啶基羰基氨基-C2-C7-烷氧基、C6-C14-芳基氨基羰基氨基-C2-C7-烷氧基其中C6-C14-芳基如上文所定义，优选为苯基或萘基，且在每种情况下为未取代的或被一个或多个、特别是最多三个独立地选自以下基团的取代基取代：C1-C7-烷基、卤素-C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素特别是氟和氰基、杂环基氨基羰基氨基-C1-C7-烷氧基其中杂环基具有3至10个环原子、并且具有一个或多个选自O、S和N特别是N的杂环原子，诸如吡啶基氨基羰基氨基-C2-C7-烷氧基、C1-C7-烷基-磺酰基、C3-C8-环烷基-磺酰基、硝基、氰基，和其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C7-烷氧基：吡咯烷基特别是吡咯烷子基、哌嗪基特别是哌嗪子基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基诸如甲氧基、卤素-C1-C7-烷基诸如三氟甲基和/或环醚基团诸如环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，特别是氧杂环丁烷-2-基或氧杂环丁烷-3-基，每个环醚基团为未取代的或在与所述C1-C7-烷氧基基团连接的相同的碳处被取代，其取代基独立地选自吡咯烷基特别是吡咯烷子基、哌嗪基特别是哌嗪子基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基羰基氨基(例如甲基-、乙基-、丙基-、异丙基-酰胺基)，N-单-和/或N，N-二-C3-C7-环烷基羰基氨基(例如环丙基甲酰胺基)、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-卤素-烷基羰基氨基(例如三氟甲基甲酰胺基)，N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷氧基羰基氨基(例如甲氧基羰基氨基、叔-丁氧基羰基氨基)，其中N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷氧基羰基氨基基团的烷基基团是未取代的或被以下基团取代：芳基特别是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基(例如苄基氧基羰基氨基)，吡咯烷基特别是吡咯烷子基、哌嗪基特别是哌嗪子基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基诸如甲氧基，和/或卤素-C1-C7-烷基诸如三氟甲基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基诸如甲氧基、卤素-C1-C7-烷基诸如三氟甲基。5. 根据权利要求1的式I化合物和/或其N-氧化物、溶剂合物和/或其(优选可药用的)盐，其中R1为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基或咪唑基，其中每个为未取代的或被一个或多个、优选一个或两个独立地选自以下基团的取代基取代：C1-C7-烷基、卤素-C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、氨基、C1-C7-烷氧基羰基氨基，未取代的或被一个或多个、优选一个或两个独立地选自以下基团取代的吡啶基：C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、氨基、C1-C7-烷氧基羰基氨基和氰基，哌啶基、1-(C1-C7-烷氧基)-哌啶-4-基、哌嗪子基，4-(C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪子基、吗啉代、硫代吗啉代、S-氧代或S，S-二氧代硫代吗啉代、(未取代的或氰基和/或羟基-取代的-苯基)-磺酰基、氰基、C1-C7-烷基-磺酰基和C3-C8-环烷基-磺酰基；和R2为苯基或萘基、特别是苯基，其中每个为未取代的或被一个或多个、特别是一个或两个选自以下的取代基取代：C1-C7-烷基、未取代的或被一个至三个独立地选自羟基和C1-C7-烷氧基的基团取代的苯基、C1-C7-烷氧基、羟基-C2-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C2-C7-烷氧基、(C1-C7-烷氧基-C2-C7-烷氧基)-C2-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基羰基氨基-C2-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、C6-C14-芳基羰基氨基-C1-C7-烷氧基其中C6-C14-芳基为未取代的或被一个或多个、特别是最多三个独立地选自以下基团的取代基取代：C1-C7-烷基、卤素-C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素特别是氟和氰基、吡啶羰基氨基-C2-C7-烷氧基、C1-C7-烷基氨基羰基氨基-C1-C7-烷氧基、C6-C14-芳基氨基羰基氨基-C2-C7-烷氧基(C6-C14-芳基-NH-C(＝O)-NH-C2-C7-烷氧基)其中C6-C14-芳基为未取代的或被一个或多个、特别是最多三个独立地选自以下基团的取代基取代：C1-C7-烷基、卤素-C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素特别是氟和氰基、吡啶基氨基羰基氨基-C2-C7-烷氧基、吡咯基-C1-C7-烷氧基、吡咯烷基-C1-C7-烷氧基其中吡咯烷基为未取代的或被氧代基取代，咪唑基-C1-C7-烷氧基、咪唑烷基-C1-C7-烷氧基其中咪唑烷基为未取代的或被氧代基取代、吗啉基-C1-C7-烷氧基、硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基、S-氧代硫代吗啉基、S，S-二氧代硫代吗啉基、哌啶基-C1-C7-烷氧基其中哌啶基为未取代的或被C1-C7-烷基取代、哌嗪基-C1-C7-烷氧基其中哌嗪基为未取代的或被C1-C7-烷基取代、卤素、C1-C7-烷基磺酰基、硝基、氰基和C1-C7-烷氧基，其为未取代的或被一个或多个选自以下基团的取代基取代：吡咯烷基特别是吡咯烷子基、哌嗪基特别是哌嗪子基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基诸如甲氧基、卤素-C1-C7-烷基诸如三氟甲基和/或环醚基团诸如环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，特别是氧杂环丁烷-2-基或氧杂环丁烷-3-基，每个环醚基团为未取代的或在与所述C1-C7-烷氧基基团连接的相同的碳处被取代，取代基选自吡咯烷基特别是吡咯烷子基、哌嗪基特别是哌嗪子基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基羰基氨基(例如甲基-、乙基-、丙基-、异丙基-甲酰胺基)、N-单-和/或N，N-二-C3-C7-环烷基羰基氨基(例如环丙基甲酰胺基)、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-卤素-烷基羰基氨基(例如三氟甲基甲酰胺基)、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷氧基羰基氨基(例如甲氧基羰基氨基、叔-丁氧基羰基氨基)，其中N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷氧基羰基氨基基团的烷基基团是未取代的或被以下基团取代：芳基特别是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基(例如苄氧基羰基氨基)、吡咯烷基特别是吡咯烷子基、哌嗪基特别是哌嗪子基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基，C1-C7-烷氧基诸如甲氧基、和/或卤素-C1-C7-烷基诸如三氟甲基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基诸如甲氧基、卤素-C1-C7-烷基诸如三氟甲基。6. 根据权利要求1的式I化合物和/或其N-氧化物、溶剂合物和/或其可药用盐，其选自下列名称的化合物：6-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(6-氟-吡啶-3-基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪；6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-吡啶-3-基-咪唑并[1，2-b]哒嗪；(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪；5-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-吡啶-2-腈；6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪；5-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-烟腈；5-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-吡啶-2-基胺；5-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-吡啶-2-醇；4-{5-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯；3-(6-氯-吡啶-3-基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪；6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪；5-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-[2，3′]联吡啶-6′-腈；5-[6-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-[2，3′]联吡啶-6′-腈；3-(6-氯-吡啶-3-基)-6-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪；5-[6-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-吡啶-2-醇；6-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-3-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪；5-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺；6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-(3-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪；6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-吡嗪-2-基-咪唑并[1，2-b]哒嗪；6-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-2-甲基-3-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪；5-[6-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-烟腈；6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；4-{3-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-吡唑-1-磺酰基}-苄腈；6-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吡唑-3-基]-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪；3-{3-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-吡唑-1-磺酰基}-苄腈；5-{6-[4-(2-氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺，和(2-{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。7. 根据权利要求1的式I化合物和/或其N-氧化物、溶剂合物和/或其可药用盐，其选自具有下式结构和下表所给取代基的编号为26至116的化合物：8. 根据权利要求1-7的任意一项的用于治疗、包括预防性治疗温血动物特别是人的式I化合物、其N氧化物、其互变异构体和/或其可药用盐。9. 根据权利要求8的式I化合物、其N氧化物、其互变异构体和/或其可药用盐，其中它们用于对抗一种或多种疾病，所述疾病选自增殖性、炎性疾病、过敏性疾病、阻塞性呼吸道疾病和通常伴随移植发生的疾病，特别是一种或多种对PI3-激酶-相关蛋白激酶家族的激酶的活性的抑制有响应的疾病，所述激酶特别是脂质激酶和/或PI3激酶(PI3K)和/或mTOR和/或DNA蛋白激酶和/或ATM和/或ATR和/或hSMG-1。10. 药物制剂，该药物制剂包含根据权利要求1-9中任意一项的式I化合物、其N-氧化物、其互变异构体和/或其可药用盐以及至少一种可药用载体。11. 制备药物制剂的方法，该方法包括将根据权利要求1-9中任意一项的式I化合物、其N-氧化物、其互变异构体和/或其可药用盐与至少一种可药用载体材料混合。12. 制备根据权利要求1-7中任意一项的化合物的方法，所述方法包括a)使式II化合物其中R2如式I化合物中所定义，并且X是卤素优选氯、溴或碘，或是三氟甲磺酰基氧基，在交叉偶联条件下与式III的硼酸或硼酸酯或有机锡化合物反应，R1-D (III)其中R1如式I化合物中所定义且通过碳原子结合至D，并且D是游离形式或酯化形式的-B(OH2)，例如为二烷氧基酯或为式A的基团，或是-Sn(alk)3，其中alk是烷基，优选C1-C7-烷基，更优选甲基，或b)使式IV的硼酸或硼酸酯或有机锡化合物，其中R2如式I化合物中所定义，且D是游离形式或酯化形式的-B(OH2)，例如为a)中所示的式A基团，或是-Sn(alk)3，其中alk是烷基，优选C1-C7-烷基，更优选甲基，在交叉偶联条件下与式V化合物反应，R1-X (V)其中R1如式I化合物中所定义，并且X是卤素特别是氯、溴或碘，或是三氟甲磺酰基氧基，或c)使式VI化合物其中R1如式I化合物中所定义，并且X是卤素特别是氯、溴或碘，或是三氟甲磺酰基氧基，在交叉偶联条件下与式VII的硼酸或硼酸酯或有机锡化合物反应，R2-D (VII)其中R2如式I化合物中所定义，且D是游离形式或酯化形式的-B(OH2)，例如为a)中所示的式A基团，或是-Sn(alk)3，其中alk为烷基，优选C1-C7-烷基，更优选甲基，或d)使式VIII的哒嗪化合物其中R2如式I化合物中所定义，与式IX的卤代酮反应，其中R1如式I化合物中所定义，且Y是卤素特别是氯或溴，或e)为了制备其中R1为吡唑-3-基的式I化合物，将式X化合物与肼或其水合物和/或盐反应，其中R2如式I化合物所定义，并且，如果需要的话，可以将根据上述反应a)至e)中的任一反应可获得的式I化合物转化为不同的式I化合物，将可获得的式I化合物的盐转化为其不同的盐，将可获得的游离式I化合物转化为其盐，和/或将可获得的式I化合物的异构体从一种或多种不同的可获得的式I异构体中分离。
作为PI3K脂质激酶抑制剂的取代的咪唑并哒嗪 本发明涉及新的3-杂环-6-芳基-取代的2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪、制备它们的方法、用于治疗人或动物体的这些化合物、其单独或者与一种或多种其它药物活性化合物联合用于治疗(该术语包括预防和/或治疗)疾病的用途，所述疾病是炎性或阻塞性呼吸道疾病(例如哮喘)、与移植有关的疾病或增殖性疾病(例如肿瘤疾病(可以是实体或液体性的))，特别是一种或多种对PI3-激酶-相关蛋白激酶家族的激酶活性的抑制有响应的上述疾病，所述激酶特别是脂质激酶和/或PI3激酶(PI3K)和/或mTOR和/或DNA蛋白激酶和/或ATM和/或ATR和/或hSMG-1；还涉及在动物特别是人类中治疗此类疾病的方法；且涉及此类化合物，单独或者与一种或多种其它药物活性化合物联合应用，在制备治疗动物特别是人类中的所述疾病的药物制剂中的用途。 3-杂环-6-芳基-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪优选是一种或多种式I化合物和/或其N-氧化物、溶剂合物和/或其(优选可药用的)盐： 其中 R1是未取代的或取代的芳基或杂环基；且 R2是取代的苯基或取代的萘基。 除非另外说明，在本公开的内容中，在上下文中使用的一般术语优选具有下列意义，所有使用的较上位的术语可以彼此独立被更具体的定义所代替或者保留，从而定义本发明的更优选的实施方案。 前缀“低级”或“C1-C7-”代表具有至多并包括最多7个(特别是至多并包括最多4个)碳原子的基团，所述基团是直链的，或者是具有单个或多个分支的支链的。 低级烷基(或C1-C7-烷基)优选是1-7个并包括1和7个(优选1-4个并包括1和4个)碳原子的烷基，并且为直链或支链的；优选地，低级烷基为丁基，例如正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基；丙基，例如正丙基或异丙基；乙基；或优选甲基。 本公开中(例如实施例中)给出的位于中心的2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪环系的取代基的位置的编号通过小数字2、3和6在式I中给出。 卤素(或卤代)特别为氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴。 在未取代或取代的烷基中，烷基优选含有至多20、更优选至多12个碳原子(在烷基氧基中也如此)，并且特别是C1-C7-烷基；为直链或为一个或多个支链的；且为未取代的或被一个或多个选自下面芳基中所述取代基的基团取代(在任何位置取代，例如末端位置取代)，所述基团特别选自卤素和氰基。 单-或二取代的氨基优选是被如上所定义的未取代或取代的烷基、如下所定义的未取代或取代的环烷基或酰基(优选只带有一个酰基)取代的氨基，所述酰基例如是C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷基氧基羰基、苯基-和/或萘基-C1-C7-烷氧基羰基；优选的是N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷基氧基羰基、苯基-和/或萘基-C1-C7-烷氧基羰基)-氨基。 单-或二-取代的氨基甲酰基优选是被如上所定义的未取代或取代的烷基或者如下所定义的未取代或取代的环烷基取代的氨基甲酰基；优选的是N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、C3-C8-环烷基和/或C3-C8-环烷基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基。 在未取代或取代的杂环基中(也在未取代或取代的杂环基羰基中)，杂环基优选为不饱和的(＝在环中携有最大可能数目的共轭双键，则杂环基为杂芳基)、饱和的或部分饱和的杂环基团，且优选单环，或者就本发明的广义方面而言，优选双环或三环；并且具有3-24个(更优选4-16个，最优选4-10个)环原子，最优选具有5或6个环原子；其中一个或多个(优选1-4个，特别是1或2个)碳环原子被选自氮、氧和硫的杂原子所代替，键合的环优选具有4-12个(特别是5-7个)环原子；该杂环基团(杂环基)为未取代的或被一个或多个(特别是1-3个)独立选自下述取代的芳基中所定义的取代基所取代；其中所述杂环基特别为选自下列基团的杂环基基团：环氧乙烷基、氮杂环丙烯基、氮杂环丙烷基、1，2-氧硫杂环戊基、噻吩基(＝噻吩基)、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、(S-氧代或S，S-二氧代)-硫代吗啉基、吲嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基(特别是1，4-二氮杂环庚烷基)、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、香豆素基(cumaryl)、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、吡咯并-嘧啶基特别是吡咯并[2，3-d]嘧啶-(例如1-)基、1H，4H，5H-三氢吡唑并[2，3-c]哌啶-1-基、吡咯并-吡啶基例如吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基(即5-氮杂-吲哚-1-基)、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、色烯基、异色满基、色满基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基和2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基，这些基团各自是未取代的或被一个或多个(优选至多三个)取代基取代，所述取代基独立地选自上面对取代的芳基所提到的那些和氧代，特别选自C1-C7-烷基，其是未取代的或者被羟基、C1-C7-烷氧基、卤素(例如在三氟甲基中)或氰基-C1-C7-烷基取代，例如羟基-C1-C7-烷基(例如羟基甲基)、或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基(例如甲氧基甲基)，氨基-或C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、卤素、羟基、(特别是C1-C7-)烷氧基、氧代基、氨基、单或二(C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基和/或C3-C8-环烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷氧基羰基-氨基、苯甲酰基氨基、氨基苯甲酰基氨基、C1-C7-烷氧基羰基氨基、(苯基或萘基)-C1-C7-烷氧基羰基氨基、氨基甲酰基、N-单或N，N-二取代氨基甲酰基，特别是N-单或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷基和/或C3-C8-环烷基)-氨基羰基，[杂环基(特别是吡唑基诸如吡唑并、吡咯烷基诸如吡咯烷-1-基，吡啶基诸如吡啶-(2-，3-或4-)基、哌啶基诸如哌啶-1-基、氧代哌啶基诸如2-氧代哌啶-1-基、哌嗪基诸如哌嗪-1-基、三唑基诸如1，2，4-三唑-1-基、噻唑基、吗啉基诸如吗啉代、硫代吗啉基诸如硫代吗啉代、S-氧代硫代吗啉基诸如S-氧代硫代吗啉代、苯并咪唑(特别是-1-)基、吡咯并-嘧啶基特别是吡咯并[2，3-d]嘧啶-(例如1-)基、或1H，4H，5H-三氢吡唑并[2，3-c]哌啶-1-基){其中杂环基为未取代的或被一个或多个、特别是至三个、独立地选自以下基团的取代基取代：C1-C7-烷基、卤素-C1-C7-烷基、卤代苯基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、苯基磺酰基其中苯基为未取代的或被一个或多个、优选至多三个独立地选自以下基团的取代基取代：C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、硝基和氰基、杂环基羰基(＝杂环基-C(＝O)-)其中杂环基通过环氮与羰基结合，特别是哌啶并羰基、吗啉代-羰基、硫代吗啉代-羰基或S-氧代-或S，S-二氧代硫代吗啉代羰基、C1-C7-烷磺酰基诸如甲磺酰基、氨基磺酰基、N-单或N，N-二取代的氨基磺酰基、优选N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基磺酰基、氰基和硝基}]-氨基羰基，苯基氨基羰基、N-[N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7烷基)-氨基-C1-C7-烷基]-氨基羰基、单或二-[C1-C7-烷氧基、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、噻唑基(例如噻唑-5-基)、羟基-C1-C7-烷基氨基和/或N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基]-取代的苯基-氨基羰基，杂环基(特别是吡唑基、吡咯烷基、吡啶基、哌啶基、氧代哌啶基、哌嗪基、三唑基、吗啉基、硫代吗啉基、S-氧代硫代吗啉基、苯并咪唑基、吡咯并-嘧啶基、或1H，4H，5H-三氢吡唑并[2，3-c]哌啶-1-基(意指5-氮杂-3，4，5，6-四氢吲唑-1-基))通过环碳原子或优选环氮原子结合，且其为未取代的或被一个或多个、特别是至三个选自以下基团的取代基取代：C1-C7-烷基、卤素-C1-C7-烷基、卤代苯基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基，苯基磺酰基其中苯基为未取代的或被一个或多个、优选至多三个独立选自C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、硝基和氰基的取代基取代，杂环基羰基(＝杂环基-C(＝O)-)其中杂环基通过环氮与羰基结合，特别是哌啶子基羰基、吗啉代-羰基、硫代吗啉代-羰基或S-氧代-或S，S-二氧代硫代吗啉代羰基、C1-C7-烷酰基、未取代的或取代的苯甲酰基，其中取代基优选一个或多个、例如最多三个独立地选自羟基、C1-C7-烷氧基和氰基的取代基，C1-C7-烷基磺酰基，未取代的或取代的磺酰基其中取代基优选一个或多个、例如最多三个独立地选自以下基团的取代基：羟基、C1-C7-烷氧基和氰基、氨基磺酰基，N-单-或N，N-二取代氨基磺酰基、优选N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基磺酰基，氰基和硝基，和/或，在本发明的广义方面，进一步为未取代的或取代的芳基、为未取代的或取代的环烷基和未取代的或取代的杂环基-特别是在未取代的或取代的杂环基R1的情况下，其中杂环基取代基优选在相对于结合的氨基羰基基团的间位或对位上。 通过N-原子键合的未取代或取代的杂环基优选是如前段所定义的未取代或取代的杂环基，其包含至少一个氮原子(其优选是不带电荷的，未进一步质子化或形成N-氧化物)，通过该氮原子各个基团键合至分子的其余部分，特别是前段中提到的具体杂环基之一，其中杂环化合物中存在环NH，通过从环NH上除去氢原子由该杂环化合物形成所述基团。 N-单-或N，N-二取代的氨磺酰基优选是被如上所定义的未取代或取代的烷基或如下所定义的未取代或取代的环烷基取代的氨磺酰基；优选的是N-单-或N，N-二-(C1-C7)-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、C3-C8-环烷基和/或C3-C8-环烷基-C1-C7-烷基)-氨磺酰基。 未取代或取代的环烷基优选是如下环烷基：其含有3-18、更优选3-10、最优选3-8个环碳原子，且是未取代的或被一个或多个(特别至多3个、更优选1或2个)取代基取代，所述取代基独立地选自下面对取代的芳基所述的那些。 在未取代或取代的芳基中，芳基优选具有6-18个碳原子，且为单-、双-或多元环状(优选至多三环，更优选至多双环)不饱和的碳环基团，其在环中具有共轭的双键，特别是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基(indacenyl)、苊基、芴基、非那烯基(phenalenyl)、菲基或蒽基。特别优选的是萘基和优选的苯基。芳基为未取代的或被一个或多个例如1-3个优选独立选自下列基团的取代基所取代(在取代的芳基的情况下)：C1-C7-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；C2-C7-链烯基；C2-C7-炔基；C6-C18-芳基-C1-C7-烷基，其中芳基优选是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基并且是未取代的或被下列基团取代：C1-C7-烷基(例如甲基或乙基)、吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)和/或卤代-C1-C7-烷基(例如三氟甲基)；[吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌啶基(特别是哌啶子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、吗啉代、硫代吗啉代、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基]-C1-C7-烷基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基是未取代的或被下列基团取代的：C1-C7-烷基(例如甲基或乙基)、吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)、氧代和/或卤代-C1-C7-烷基(例如三氟甲基)，例如吡咯烷子基-C1-C7-烷基、2-氧代吡咯烷子基-C1-C7-烷基、哌啶子基-C1-C7-烷基、吗啉代-C1-C7-烷基、硫代吗啉代-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基-哌嗪子基-C1-C7-烷基或N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未取代的吡咯烷子基-C1-C7-烷基；[吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌啶基(特别是哌啶子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基]-氧基-C1-C7-烷基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基和噻唑基是未取代的或被下列基团取代的：C1-C7-烷基(例如甲基或乙基)、吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)、氧代和/或卤代-C1-C7-烷基(例如三氟甲基)；[吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌啶基(特别是哌啶子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基]-羰基-C1-C7-烷基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基或哒嗪基是未取代的或被下列基团取代的：C1-C7-烷基(例如甲基或乙基)、吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)、氧代和/或卤代-C1-C7-烷基(例如三氟甲基)；卤代-C1-C7-烷基，例如三氟甲基；羟基-C1-C7-烷基，例如羟基甲基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基，例如3-甲氧基丙基或2-甲氧基乙基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；苯基氧基-或萘基氧基-C1-C7-烷基；苯基-C1-C7-烷氧基-或萘基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；氨基-C1-C7-烷基，例如氨基甲基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基和/或(单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基)-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基；单-或二-[C6-C18-芳基-C1-C7-烷基，其中芳基优选是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基，且是未取代的或被下列基团取代的：C1-C7-烷基(例如甲基或乙基)、吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)和/或卤代-C1-C7-烷基(例如三氟甲基)；(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基；羧基-C1-C7-烷基；苯甲酰基-或萘甲酰基氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基；苯基-或萘基磺酰基氨基-C1-C7-烷基，其中苯基或萘基是未取代的或被一个或多个特别是1-3个C1-C7-烷基基团所取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基；氰基-C1-C7-烷基；卤素，特别是氟(优选的)、氯(优选的)或溴；羟基；C1-C7-烷氧基诸如甲氧基、乙氧基或丙氧基，其是未取代的或者被一个或多个选自下列的基团取代：吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)、卤素-C1-C7-烷基(例如三氟甲基)和/或环醚基团(例如环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，特别是氧杂环丁烷-2-基或氧杂环丁烷-3-基，并且每个环醚基团是未取代的或者在相同碳原子(其与所述的C1-C7-烷氧基连接)(即在氧杂环丁烷-3-基在3-位被取代的情况中形成例如氧杂环丁烷-3-二基)被取代基取代，所述的取代基独立地选自吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷羰基氨基(例如甲基-、乙基-、丙基-、异丙基-甲酰胺基)、N-单-和/或N，N-二-C3-C7-环烷羰基氨基(例如环丙基甲酰胺基)、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-卤素-烷羰基氨基(例如三氟甲基甲酰胺基)、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷氧基羰基氨基(例如甲氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基等)(其中N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷氧基羰基氨基的烷基是未取代的或者被下列基团取代：芳基(特别是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基)(例如当N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷氧基羰基氨基是甲氧基羰基氨基并且其甲基被芳基(其是苯基)取代时，给出苄基氧基羰基氨基)、吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)和/或卤素-C1-C7-烷基(三氟甲基)、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)和/或卤素-C1-C7-烷基(三氟甲基)；C6-C18-芳基-C1-C7-烷氧基，其中芳基优选是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基，且是未取代的或被下列基团取代的：C1-C7-烷基(例如甲基或乙基)、C1-C7-烷氧基、吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)和/或卤代-C1-C7-烷基(例如三氟甲基)；羟基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基；卤素-C1-C7-烷氧基；氨基-C1-C7-烷氧基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基；N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基羰基氨基-C1-C7-烷氧基；C6-C14-芳基羰基氨基-C2-C7-烷氧基(C6-C14-芳基-C(＝O)-NH-C2-C7-烷氧基或C6-C14-芳酰基-NH-C2-C7-烷氧基)，其中C6-C14-芳基是未取代的或者被一个或多个、特别是至多3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基、卤素-C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素和氰基；N-未取代的、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基；苯基-或萘基氧基；苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基；[吡咯基、吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、咪唑基(特别是咪唑子基)、咪唑烷基(特别是咪唑烷子基)、哌啶基(特别是哌啶子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基、噻唑基、吗啉基(特别是吗啉代)、硫代吗啉基(特别是硫代吗啉代)、S-氧代硫代吗啉基(特别是S-氧代硫代吗啉代)或S，S-二氧代硫代吗啉基(特别是S，S-二氧代硫代吗啉代)]-C1-C7-烷氧基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基和噻唑基是未取代的或被下列基团取代的：C1-C7-烷基(例如甲基或乙基)、吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)、氧代和/或卤代-C1-C7-烷基(例如三氟甲基)；[吡咯基、吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、咪唑基(特别是咪唑子基)、咪唑烷基(特别是咪唑烷子基)、哌啶基(特别是哌啶子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基、噻唑基、吗啉基(特别是吗啉代)、硫代吗啉基(特别是硫代吗啉代)、S-氧代硫代吗啉基(特别是S-氧代硫代吗啉代)或S，S-二氧代硫代吗啉基(特别是S，S-二氧代硫代吗啉代)]-氧基-C1-C7-烷氧基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基和噻唑基是未取代的或者被下列基团取代：C1-C7-烷基(例如甲基或乙基)、吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)、氧代和/或卤素-C1-C7-烷基(例如三氟甲基)；C3-C8-环烷氧基；吡啶羰基氨基-C1-C7-烷氧基；C6-C14-芳基氨基羰基氨基-C2-C7-烷氧基(C6-C14-芳基-NH-C(＝O)-NH-C2-C7-烷氧基)，其中C6-C14-芳基是未取代的或者被一个或多个、特别是至多3个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-C7-烷基、卤素-C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素和氰基；吡啶基氨基羰基氨基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷酰基氧基；苯甲酰基-或萘甲酰基氧基；氨基；单-或二-(C1-C7-烷基、C3-C8-环烷基和/或羟基-C1-C7-烷基)-氨基；单-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基；C1-C7-烷酰基氨基；未取代的或氨基-、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或苯基-或萘基-C1-C7烷基)氨基-取代的苯甲酰基-或萘甲酰基氨基；C1-C7-烷氧基羰基氨基；(苯基或萘基)-C1-C7-烷氧基羰基氨基；C1-C7-烷基磺酰基氨基；苯基-或萘基磺酰基氨基，其中苯基或萘基是未取代的或被一个或多个特别是1-3个C1-C7-烷基所取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基；C1-C7-烷酰基；未取代或取代的苯甲酰基(其中取代基优选是一个或多个、例如至多3个独立地选自下列的取代基取代：羟基、C1-C7-烷氧基和氰基)；C1-C7-烷硫基；卤代-C1-C7-烷硫基诸如三氟甲硫基；C1-C7-烷-磺酰基；C3-C8-环烷基-磺酰基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷硫基；苯硫基或萘硫基；苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基；C1-C7-烷酰基硫代；苯甲酰基-或萘硫基；C1-C7-烷酰基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基；羧基(-COOH)；C1-C7-烷氧基-羰基；苯氧基-或萘氧基羰基；苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基；C1-C10-特别是C1-C4-亚烷基二氧基，例如亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基；氨基甲酰基；N-单-或N，N-二-[C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷基、N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7烷基)氨基-C1-C7-烷基、吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)-C1-C7-烷基、哌啶基(特别是哌啶子基)-C1-C7-烷基、哌嗪基-或N-(C1-C7-烷基)哌嗪基(特别是哌嗪子基或4-C1-C7-烷基哌嗪子基)-C1-C7-烷基、单-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、(N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基)-C1-C7-烷基、苯基、吡啶基、噁唑基或噻唑基，它们各自是未取代的或被下列基团取代的：C1-C7-烷氧基、卤素(特别是氟)、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、羟基-C1-C7-烷基氨基、羟基-C1-C7-烷基、氨基或N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基、C3-C8-环烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、嘧啶基、吡嗪基和/或哒嗪基]-氨基-羰基，例如N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基；N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基；吡咯烷-1-羰基；氨基-N-吡咯烷-1-羰基；N-单-或N，N-二(C1-C7-烷基)氨基-吡咯烷-1-羰基；哌啶-1-羰基吗啉-4-羰基；吗啉代羰基、硫代吗啉代羰基、S-氧代-或S，S-二氧代-硫代吗啉代-羰基、硫代吗啉-4-羰基；S-氧代-硫代吗啉-4-羰基；S，S-二氧代硫代吗啉-4-羰基；哌嗪-1-羰基；N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-羰基；N-C1-C7-烷氧基羰基-哌嗪-1-羰基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未取代的吡咯烷基-C1-C7-烷基-羰基；氰基；C1-C7-亚烯基或-亚炔基；C1-C7-烷基磺酰基(＝C1-C7-烷基-磺酰基)；苯基-或萘基磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或被一个或多个特别是1-3个C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基和氰基所取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基；氨磺酰基；N-单或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-、萘基-、苯基-C1-C7-烷基-、吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)-C1-C7-烷基、哌啶基(特别是哌啶子基)-C1-C7-烷基、哌嗪基(特别是哌嗪子基)-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基哌嗪基(特别是4-C1-C7-烷基哌嗪子基)-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、苯基，其是未取代的或被下列基团取代的：C1-C7-烷氧基、卤素(特别是氟)、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、羟基-C1-C7-烷基或N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-C1-C7-烷基；吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌啶基(特别是哌啶子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基和/或噻唑基)-氨基磺酰基；吡唑基；吡唑烷基；吡咯基；吡啶基，其是未取代的或被C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)和/或卤代-C1-C7-烷基(例如三氟甲基)取代的；吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基)；氧代-吡咯烷基(例如2-氧代-吡咯烷-1-基)；哌啶基；氧代-哌啶基(例如2-氧代哌啶-1-基)；吗啉基(例如吗啉代)；硫代吗啉基(例如硫代吗啉代)；S-氧代-硫代吗啉基(例如S-氧代-硫代吗啉代)；S，S-二氧代硫代吗啉基(例如S，S-二氧代-硫代吗啉代)；哌嗪基；N-C1-C7-烷基-哌嗪基；4-(苯基-C1-C7-烷基)-哌嗪基；4-(萘基-C1-C7-烷基)-哌嗪基；4-(C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基；4-(苯基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基；4-(萘基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基；噁唑基；噻唑基；三唑基(例如1，2，4-三唑-1-基)；氨基甲酰基-三唑基(例如氨基甲酰基-1，2，4-三唑-1-基，例如3-氨基甲酰基-1，2，4-三唑-1-基)；吡唑基(例如吡唑-1-基)；卤代-C1-C7烷基-吡唑基(例如3-三氟甲基-吡唑-1-基)；卤代苯基-吡唑基(例如3-(卤代苯基)-吡唑-1-基，例如3-(4-氯苯基)-吡唑-1-基)；嘧啶-(2-、4-或5-)基；苯并咪唑(特别是-1-)基；(例如5-)C1-C7-烷氧基-取代的苯并咪唑(特别是-1-)基；吡咯并-嘧啶基(特别是吡咯并[2，3-d]嘧啶-(例如1-)基)、C1-C7-烷基-取代的吡咯并-嘧啶基(例如2-C1-C7-烷基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-(例如1-)基(即2-C1-C7-烷基-5，7-二氮杂吲哚-1-基)；1H，4H，5H-三氢吡唑并[2，3-c]哌啶-1-基(即5-氮杂-3，4，5，6-四氢吲唑-1-基)，其是未取代的或被1或2个取代基取代，所述取代基独立选自C1-C7-烷基(例如甲基、特别是在5-位)和卤代-C1-C7-烷基(例如三氟甲基、特别是在3-位)；硝基和/或还选自C3-C8-环烷基、苯基或萘基，它们各自是未取代的或被一个或多个例如至多2个基团取代，所述基团独立地选自卤素、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷烃磺酰基、硝基和氰基；四唑基(例如四唑-5-基)；吲哚-(例如5-)基；吲唑基(例如吲唑-5-基)；(例如3-)C1-C7-烷基-吲唑-(例如5-)基；和吡咯并-吡啶基(例如吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基(即5-氮杂-吲哚-1-基)。特别优选的未取代或取代的芳基是苯基或萘基，它们各自是未取代的或如上所述取代的，更优选被一个或多个例如至多三个独立选自所述那些的取代基取代。 取代的苯基或取代的萘基(特别是作为R2)特别是苯基或萘基、更优选苯基，其中苯基或萘基被一个或多个、优选被1-3个(更优选1或2或3)个独立选自对取代的芳基所述的取代基取代，特别是选自C1-C7-烷基，未取代的或被独立地选自如下的1-3个基团取代的苯基：羟基和C1-C7-烷氧基诸如甲氧基，卤素特别是氟、羟基、C1-C7-烷氧基(极优选的)特别是甲氧基、羟基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基，特别是2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2-或3-甲氧基丙氧基、2-或3-乙氧基丙氧基或者2-或3-丙氧基丙氧基，C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基例如2-(2-甲氧基乙氧基或2-乙氧基乙氧基)-乙氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基例如2-二甲基-或2-二乙基-氨基-乙氧基或2-或3-二甲基-或2-或3-二乙基-氨基-丙氧基、C1-C7-烷氧基羰基氨基-C1-C7-烷氧基、C6-C14-芳基羰基氨基-C2-C7-烷氧基(C6-C14-芳基-C(＝O)-NH-C2-C7-烷氧基或C6-C14-芳酰基-NH-C2-C7-烷氧基)其中C6-C14-芳基为未取代的或被一个或多个、特别是最多三个独立地选自以下基团的取代基取代：C1-C7-烷基特别是甲基或乙基、卤素-C1-C7-烷基特别是三氟甲基、羟基、C1-C7-烷氧基特别是甲氧基、卤素特别是氟、吡咯基-C1-C7-烷氧基、吡咯烷基-C1-C7-烷氧基其中吡咯烷基为未取代的或被氧代基取代、吡咯烷基-C1-C7-烷氧基、咪唑基-C1-C7-烷氧基、咪唑烷基-C1-C7-烷氧基其中咪唑烷基为未取代的或被氧代基取代、哌啶基-C1-C7-烷氧基例如哌啶子基-C1-C7-烷氧基、哌嗪基-C1-C7-烷氧基其中哌嗪基是未取代的或被C1-C7-烷基取代、吗啉基-C1-C7-烷氧基例如吗啉代-C1-C7-烷氧基、硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基例如硫代吗啉代-C1-C7-烷氧基；S-氧代-硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基，例如S-氧代硫代吗啉代-C1-C7-烷氧基、S，S-二氧代硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基例如S，S-二氧代硫代吗啉代-C1-C7-烷氧基、哌嗪基-C1-C7-烷氧基例如哌嗪子基-C1-C7-烷氧基、N’-C1-C7-烷基-哌嗪子基-C1-C7-烷氧基、C3-C8-环烷氧基、吡啶羰基氨基-C2-C7-烷氧基、C6-C14-芳基氨基羰基氨基-C2-C7-烷氧基(C6-C14-芳基-NH-C(＝O)-NH-C2-C7-烷氧基)其中C6-C14-芳基如上文所定义，优选为苯基或萘基，且在每种情况下为未取代的或被一个或多个、特别是最多三个独立地选自C1-C7-烷基特别是甲基或乙基、卤素-C1-C7-烷基特别是三氟甲基、羟基、C1-C7-烷氧基特别是甲氧基、卤素特别是氟、吡啶基氨基羰基氨基-C2-C7-烷氧基、C1-C7-烷烃-磺酰基例如甲烷-或乙烷磺酰基、C3-C8-环烷基-磺酰基、硝基和氰基的取代基取代。 优选地，取代的苯基或取代的萘基R2带有至少一个在对位的取代基(特别是如上段所定义的那些)和在间位的甲氧基。 通常，在R1取代基位于取代的杂环基的情况下，在6元环的情况下，R1可以位于邻位，或者优选位于间位或对位，或通常为相对于与分子其它部分相连接的原子的2位，或者优选3或4位。 每一种式I化合物的N-氧化物衍生物或可药用盐也包括在本发明的范围内。例如，在适当的氧化剂(例如过氧化物，例如间-氯-过氧苯甲酸或过氧化氢)存在下，含氮杂环(例如杂芳基)的氮环原子可以形成N-氧化物。 如果没有明确说明，当提及式I化合物时，也旨在包括(作为该化合物的可供选择的对象或另外的化合物)该化合物的一种或多种N-氧化物。 术语“其N-氧化物、其溶剂合物和/或其可药用盐”特别是指式I化合物可以如所述那样存在或以与其N-氧化物的混合物的形式或者作为基本纯的N-氧化物、作为所述化合物或N-氧化物的溶剂合物或作为式I化合物的盐或其N-氧化物或者作为所述盐和/或N-氧化物的溶剂合物存在，以基本纯的形式的上述形式中的每一种存在或作为其与一种或多种其它形式的混合物存在。 式I化合物也可以通过附加适当的官能团被修饰，从而提高选择性的生物性质。此类修饰在本领域中是已知的，包括那些能够增加给定生物学系统(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统、睾丸)通透性的修饰、增加生物利用度的修饰、增加溶解度以有助于胃肠外施用(例如注射、输液)的修饰、改变代谢和/或改变分泌速率的修饰。此类修饰的实例包括但不限于酯化(例如采用聚乙二醇类的酯化)、采用新戊酰基氧基或脂肪酸取代基的衍生化、转化为氨基甲酸酯、芳族环和芳族环中杂原子的羟基化。当提及式I化合物、其N-氧化物、溶剂合物和/或(特别是可药用)盐时，它包含此类修饰的结构式，尽管优选所提到的式I分子、其N-氧化物、溶剂合物和/或(特别是可药用)盐。 由于新的式I化合物的游离形式与其盐形式(包括可用作中间体的那些盐，例如用于新化合物的纯化或鉴定的)之间的紧密联系，如果适当和便利的话，上下文中任何对式I化合物的称谓均应理解为还包括一种或多种盐以及一种或多种溶剂合物如水合物。 溶剂合物意指(至少部分)结晶的式I化合物或其盐，它们以有溶剂分子包括在晶体结构中的结晶形式存在-此处术语溶剂合物包括水合物(包含水分子的晶体)和/或与一种或多种其它溶剂形成的任何其它(优选可药用的)溶剂合物。 盐可以由具有碱性氮原子的式I化合物优选与有机或无机酸形成，例如形成酸加成盐，尤其是可药用盐。适宜的无机酸例如是氢卤酸如盐酸、硫酸或磷酸。适宜的有机酸例如是羧酸类、膦酸类、磺酸类或氨基磺酸类，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、丙二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、氨基酸如谷氨酸或天冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷甲酸、金刚烷甲酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、酞酸、苯乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、2-或3-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-氨基磺酸、N-乙基-氨基磺酸或N-丙基-氨基磺酸，或其它有机质子酸，如抗坏血酸。 为了分离或纯化目的，也有可能使用药学上不可接受的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗应用，只能使用可药用盐或游离化合物(可以以药物制剂的形式应用)，因此，它们是优选的。 优选的是式I化合物或其N-氧化物、溶剂合物和/或其(优选可药用)盐，其中 R1为不饱和、部分饱和或饱和的杂环基，优选为不饱和的，并具有其中1至3个为氮的4至10个环原子，特别为吡啶基，更特别为吡啶-2-基或吡啶-3-基、嘧啶基、吡嗪基特别为吡嗪-2-基、哒嗪基、吡唑基特别为吡唑-3-基、或咪唑基，其中每个(包括杂环基)是未取代的或被一个或多个、优选一个或两个取代基取代，取代基独立地选自以上定义的未取代的或取代的烷基，特别为未取代的或被羟基、卤素例如三氟甲基、或氰基-C1-C7-烷基取代的C1-C7-烷基，卤素、羟基、烷氧基特别是C1-C7-烷氧基，更特别为甲氧基、氨基、单或二取代的氨基，优选N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或C3-C8-环烷基)-氨基，特别是N-甲基氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷氧基羰基-氨基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基-氨基、氨基甲酰基、单-或二取代氨基甲酰基，优选N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或C3-C8-环烷基)-氨基甲酰基，杂环基(特别为吡唑基例如吡唑并、吡咯烷基例如吡咯烷-1-基、吡啶基例如吡啶-(2-，3-或4-)基、哌啶基例如哌啶-1-基、氧代哌啶基例如2-氧代哌啶-1-基、哌嗪基例如哌嗪-1-基、三唑基例如1，2，4-三唑-1-基、吗啉基例如吗啉代、硫代吗啉基例如硫代吗啉代、S-氧代硫代吗啉基例如S-氧代硫代吗啉代、苯并咪唑(特别为-1-)基、吡咯并-嘧啶基特别是吡咯并[2，3-d]嘧啶-(例如1-)基，或者1H，4H，5H-三氢吡唑并[2，3-c]哌啶-1-基(意指5-氮杂-3，4，5，6-四氢吲唑-1-基))通过环碳原子或优选环氮原子结合，并且其为未取代的或被一个或多个、特别地最多三个独立选自以下基团的取代基取代：C1-C7-烷基、卤素-C1-C7-烷基例如三氟甲基、卤代苯基例如4-氯苯基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、苯磺酰基其中苯基为未取代的或被一个或多个、优选最多三个独立地选自C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、硝基和氰基的取代基取代，杂环基羰基(＝杂环基-C(＝O)-)，其中杂环基通过环氮与羰基结合，特别为哌啶羰基、吗啉代-羰基、硫代吗啉代-羰基或S-氧代-或S，S-二氧代硫代吗啉代羰基、C1-C7-烷磺酰基例如甲磺酰基、氨基磺酰基、N-单-或N，N-二取代氨基磺酰基，优选为N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基磺酰基，氰基和硝基，和/或，在本发明的更宽方面，进一步来自未取代的或取代的芳基，来自未取代的或取代的环烷基和来自未取代的或取代的杂环基，且 R2为苯基或萘基，特别为苯基，其中苯基或萘基被一个或多个、优选为1至3个、更优选为1或2个取代基(特别是在间位-和/或对位)取代，取代基选自C1-C7-烷基，未取代的或被独立地选自以下基团的一个至三个羟基和C1-C7-烷氧基、例如甲氧基的取代基取代的苯基，卤素特别是氟、羟基、C1-C7-烷氧基(非常优选的)特别是甲氧基、羟基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基特别是2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2-或3-甲氧基丙氧基、2-或3-乙氧基丙氧基或2-或3-丙氧基丙氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基例如2-(2-甲氧基乙氧基或2-乙氧基乙氧基)-乙氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷酰基)-氨基-C1-C7-烷氧基例如2-二甲基-或2-二乙基-氨基-乙氧基或2-或3-二甲基-或2-或3-二乙基-氨基-丙氧基、C1-C7-烷氧基羰基氨基-C1-C7-烷氧基，C6-C14-芳基羰基氨基-C2-C7-烷氧基(C6-C14-芳基-C(＝O)-NH-C2-C7-烷氧基或C6-C14-芳酰基-NH-C2-C7-烷氧基)其中C6-C14-芳基为未取代的或被一个或多个、特别是最多三个独立地选自以下基团的取代基取代：C1-C7-烷基特别是甲基或乙基、卤素-C1-C7-烷基特别是三氟甲基、羟基、C1-C7-烷氧基特别是甲氧基、卤素特别是氟、和氰基，吡咯基-C1-C7-烷氧基、吡咯烷基-C1-C7-烷氧基其中吡咯烷基为未取代的或被氧代基取代、吡唑基-C1-C7-烷氧基、吡唑烷基-C1-C7-烷氧基、咪唑基-C1-C7-烷氧基、咪唑烷基-C1-C7-烷氧基其中咪唑烷基为未取代的或被氧代基取代、哌啶基-C1-C7-烷氧基例如哌啶子基-C1-C7-烷氧基、哌嗪基-C1-C7-烷氧基其中哌嗪基为未取代的或被C1-C7-烷基取代、吗啉基-C1-C7-烷氧基例如吗啉代-C1-C7-烷氧基、硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基例如硫代吗啉代-C1-C7-烷氧基、S-氧代-硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基例如S-氧代硫代吗啉代-C1-C7-烷氧基、S，S-二氧代硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基例如S，S-二氧代硫代吗啉代-C1-C7-烷氧基、C3-C8-环烷氧基、杂环基羰基氨基-C1-C7-烷氧基，其中杂环基有3至10个环原子、并具有一个或多个选自O、S和N，特别是N的杂环原子，例如吡啶羰基氨基-C2-C7-烷氧基，C6-C14-芳基氨基羰基氨基-C2-C7-烷氧基(C6-C14-芳基-NH-C(＝O)-NH-C2-C7-烷氧基)其中C6-C14-芳基如上文所定义，优选为苯基或萘基，且在每种情况下为未取代的或被一个或多个、特别是最多三个独立地选自C1-C7-烷基特别是甲基或乙基、卤素-C1-C7-烷基特别是三氟甲基、羟基、C1-C7-烷氧基特别是甲氧基、卤素特别是氟、和氰基的取代基取代，杂环基氨基羰基氨基-C1-C7-烷氧基，其中杂环基具有3至10个环原子并具有一个或多个选自O、S和N、特别是N的杂环原子，例如吡啶基氨基羰基氨基-C2-C7-烷氧基、C1-C7-烷基-磺酰基例如甲-或乙磺酰基、C3-C8-环烷基-磺酰基、硝基和氰基； 优选条件为苯基R2是在间位被C1-C7-烷氧基、特别是甲氧基取代的，且在对位被一个或多个独立地选自以上对取代苯基R2提及的取代基的基团取代，更优选为取代基C1-C7-烷氧基特别是甲氧基、羟基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基，特别是2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2-或3-甲氧基丙氧基、2-或3-乙氧基丙氧基或2-或3-丙氧基丙氧基，C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基例如2-(2-甲氧基乙氧基或2-乙氧基乙氧基)-乙氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基例如2-二甲基-或2-二乙基-氨基-乙氧基或2-或3-二甲基-或2-或3-二乙基-氨基-丙氧基、吡咯烷基-C1-C7-烷氧基、氧代吡咯烷基-C1-C7-烷氧基、咪唑烷基-C1-C7-烷氧基、哌啶基-C1-C7-烷氧基例如哌啶子基-C1-C7-烷氧基、哌嗪基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷基哌嗪基-C1-C7-烷氧基、吗啉基-C1-C7-烷氧基例如吗啉代-C1-C7-烷氧基、硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基例如硫代吗啉代-C1-C7-烷氧基、S-氧代-硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基例如S-氧代硫代吗啉代-C1-C7-烷氧基、S，S-二氧代硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基例如S，S-二氧代硫代吗啉代-C1-C7-烷氧基、C3-C8-环烷氧基、C6-C14-芳基羰基氨基-C1-C7-烷氧基(C6-C14-芳基-C(＝O)-NH-C2-C7-烷氧基或C6-C14-芳酰基-NH-C2-C7-烷氧基)其中C6-C14-芳基为未取代的或被一个或多个、特别是最多三个独立地选自以下基团的取代基取代：C1-C7-烷基特别是甲基或乙基、卤素-C1-C7-烷基特别是三氟甲基、羟基、C1-C7-烷氧基特别是甲氧基、和卤素特别是氟、吡啶羰基氨基-C2-C7-烷氧基、C6-C14-芳基氨基羰基氨基-C2-C7-烷氧基(C6-C14-芳基-NH-C(＝O)-NH-C2-C7-烷氧基)其中C6-C14-芳基为未取代的或被一个或多个、特别是最多三个独立地选自以下基团的取代基取代：C1-C7-烷基特别是甲基或乙基、卤素-C1-C7-烷基特别是三氟甲基、羟基、C1-C7-烷氧基特别是甲氧基、和卤素特别是氟、吡啶基氨基羰基氨基-C2-C7-烷氧基、C1-C7-烷基-磺酰基例如甲-或乙磺酰基、或C3-C8-环烷基-磺酰基； 其中在一个更优选实施方案中，R2是3，4-二甲氧基苯基。 更优选的是如下的式I化合物或其N-氧化物、溶剂合物和/或其(优选可药用)盐，其中 R1为吡啶基特别是吡啶-2-基或吡啶-3-基、嘧啶基、吡嗪基特别是吡嗪-2-基、吡唑基特别是吡唑-3-基、或咪唑基，其中每个为未取代的或被一个或多个、优选为一个或两个独立地选自以下基团的取代基取代：C1-C7-烷基例如甲基、卤素-C1-C7-烷基例如三氟-甲基、羟基、C1-C7-烷氧基例如甲氧基或乙氧基、卤素特别是氟、氯或溴，氨基、C1-C7-烷氧基羰基氨基例如叔丁氧基羰基氨基，未取代的或被一个或多个、优选为一个或两个独立地选自以下基团的取代基取代的吡啶基(特别是吡啶-2-基)：C1-C7-烷基例如甲基、羟基、C1-C7-烷氧基例如甲氧基或乙氧基，卤素例如氟、氯或溴，氨基、C1-C7-烷氧基羰基氨基例如叔丁氧基羰基氨基、和氰基，哌啶基特别是哌啶子基或哌啶-4-基、1-(C1-C7-烷氧基)-哌啶-4-基、哌嗪子基、4-(C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪子基、吗啉代、硫代吗啉代、S-氧代或S，S-二氧代硫代吗啉代、(未取代的或氰基-和/或羟基-取代的-苯基)-磺酰基和氰基，优选为吡啶-3-基、3-甲基-吡啶-2-基、6-羟基-吡啶-3-基、6-乙氧基-吡啶-3-基、6-氟-吡啶-3-基、6-氯-吡啶-3-基、6-氨基-吡啶-3-基、5-氰基-吡啶-3-基、6-氰基-吡啶-3-基、6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基、6-叔丁氧基羰基氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基、6-(哌嗪-1-基)-吡啶-3-基、6-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基、6-吗啉代-吡啶-3-基、6-(6-氰基吡啶-3-基)-吡啶-3-基；吡唑-3-基、1-(4-羟基苯基磺酰基)-吡唑-2-基、1-(3-或4-氰基苯基磺酰基)-吡唑-2-基或吡嗪-2-基，且 R2为苯基或萘基，特别是苯基，其中每个为未取代的或被一个或多个、特别是一个或两个选自以下的基团取代：C1-C7-烷基、未取代的或被一个至三个选自羟基和C1-C7-烷氧基例如甲氧基取代的苯基、C1-C7-烷氧基特别是甲氧基或乙氧基、羟基-C2-C7-烷氧基特别是2-羟基乙氧基或3-羟基丙氧基、C1-C7-烷氧基-C2-C7-烷氧基、(C1-C7-烷氧基-C2-C7-烷氧基)-C2-C7-烷氧基特别是2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基-C1-C7-烷氧基特别是2-二乙基氨基-乙氧基或3-二乙基氨基-丙氧基、C1-C7-烷氧基羰基氨基-C2-C7-烷氧基特别是2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基或3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、C6-C14-芳基羰基氨基-C1-C7-烷氧基(C6-C14-芳基-C(＝O)-NH-C2-C7-烷氧基或C6-C14-芳酰基-NH-C2-C7-烷氧基)其中C6-C14-芳基(其优选为苯基或萘基)为未取代的或被一个或多个、特别是最多三个独立地选自以下基团的取代基取代：C1-C7-烷基特别是甲基或乙基、卤素-C1-C7-烷基特别是三氟甲基、羟基、C1-C7-烷氧基特别是甲氧基、卤素特别是氟、和氰基，特别是2-苯甲酰基氨基-乙氧基、3-苯甲酰基氨基丙氧基、2-(3-三氟甲基苯甲酰基氨基)-乙氧基、3-(3-三氟甲基苯甲酰基氨基)-丙氧基、2-(3-甲氧基苯甲酰基、3，4-二甲氧基苯甲酰基氨基、2，3，4-三甲氧基苯甲酰基氨基或3，4，5-三甲氧基苯甲酰基氨基)-乙氧基、3-(3-甲氧基苯甲酰基、3，4-二甲氧基苯甲酰基氨基、2，3，4-三甲氧基苯甲酰基氨基或3，4，5-三甲氧基苯甲酰基氨基)-丙氧基、2-(3，4-二氟苯甲酰基氨基)-乙氧基、3-(3，4-二氟苯甲酰基氨基)-丙氧基，吡啶-羰基氨基-C2-C7-烷氧基特别是2-(吡啶-4-羰基氨基)-乙氧基、2-(吡啶-3-羰基氨基)-乙氧基、3-(吡啶-4-羰基氨基)-丙氧基或3-(吡啶-3-羰基氨基)-丙氧基，C1-C7-烷基氨基羰基氨基-C1-C7-烷氧基例如2-叔丁基氨基羰基氨基-乙氧基或3-叔丁基氨基羰基氨基-丙氧基，C6-C14-芳基氨基羰基氨基-C2-C7-烷氧基(C6-C14-芳基-NH-C(＝O)-NH-C2-C7-烷氧基)其中C6-C14-芳基(其优选为苯基或萘基)为未取代的或被一个或多个、特别是最多三个独立地选自以下基团的取代基取代：C1-C7-烷基特别是甲基或乙基、卤素-C1-C7-烷基特别是三氟甲基、羟基、C1-C7-烷氧基特别是甲氧基、卤素特别是氟、和氰基，特别是2-苯基氨基羰基氨基-乙氧基、3-苯基氨基羰基氨基-丙氧基、2-(3-三氟甲基、3-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，3，4-三甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基或3，4-二氟苯基)-氨基羰基氨基-乙氧基、3-(3-三氟甲基、3-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，3，4-三甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基或3，4-二氟苯基)-氨基羰基氨基-丙氧基，吡啶基氨基羰基氨基-C2-C7-烷氧基特别是吡啶-3-或吡啶-4-基氨基羰基-C2-C7-烷氧基、例如2-[吡啶-3-或吡啶-4-基]-氨基羰基氨基)-乙氧基或3-[吡啶-3-或吡啶-4-基]-氨基羰基氨基)-丙氧基，吡咯基-C1-C7-烷氧基、吡咯烷基-C1-C7-烷氧基其中吡咯烷基为未取代的或被氧代基取代特别是2-(吡咯烷-1-基或2-氧代吡咯烷-1-基)-乙氧基或3-(吡咯烷-1-基或2-氧代吡咯烷-1-基)-丙氧基、咪唑基-C1-C7-烷氧基例如2-咪唑-1-基-乙氧基或3-咪唑-1-基-丙氧基、咪唑烷基-C1-C7-烷氧基其中咪唑烷基为未取代的或被氧代基取代、吗啉基-C1-C7-烷氧基特别是2-吗啉代-乙氧基或3-吗啉代-丙氧基、硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基特别是2-硫代吗啉代-乙氧基或3-硫代吗啉代-丙氧基、S-氧代硫代吗啉基、S，S-二氧代硫代吗啉基、哌啶基-C1-C7-烷氧基其中哌啶基为未取代的或被C1-C7-烷基取代、哌嗪基-C1-C7-烷氧基其中哌嗪基为未取代的或被C1-C7-烷基取代、特别是2-(4-甲基-哌嗪1-基)-乙氧基或3-(4-甲基-哌嗪1-基)-丙氧基，卤素特别是氟、C1-C7-烷基磺酰基(C1-C7-烷基-S(＝O)2-)特别是甲磺酰基(H3C-S(＝O)2)-)或乙磺酰基(H3C-CH2-S(＝O)2-)、硝基和氰基；其中R2更优选为4′-甲氧基-联苯-4-基、3，4-二甲氧基-苯基、4-(2-羟基乙基或3-羟基丙基)-3-甲氧基-苯基、4-乙氧基-3-甲氧基苯基、4-[(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯基、4-(2-氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基、4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-乙氧基-3-甲氧基-苯基、4-(3-氨基-丙氧基)-3-甲氧基-苯基、4-(3-(叔丁氧基羰基氨基)-丙氧基-3-甲氧基-苯基、4-(2-(二乙基氨基)-乙氧基)-3-甲氧基-苯基、4-(3-(二乙基氨基)-丙氧基)-3-甲氧基-苯基、4-(2-吡咯烷子基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基、4-(3-吡咯烷子基-丙氧基)-3-甲氧基-苯基、4-(2-(2-氧代吡咯烷子基)-乙氧基)-3-甲氧基-苯基、4-(3-(2-氧代吡咯烷子基)-丙氧基)-3-甲氧基-苯基、4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基、4-(3-咪唑烷-1-基-丙氧基)-3-甲氧基-苯基、4-(2-吗啉代-乙氧基)-3-甲氧基-苯基，4-(3-吗啉代-丙氧基)-3-甲氧基-苯基、4-(2-硫代吗啉代-乙氧基)-3-甲氧基-苯基、4-(3-硫代吗啉代-丙氧基)-3-甲氧基-苯基、4-[2-(4-甲基哌嗪子基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯基、4-[3-(4-甲基哌嗪子基)-丙氧基]-3-甲氧基-苯基、4-(2-苯甲酰基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基、4-(3-苯甲酰基氨基-丙氧基)-3-甲氧基-苯基、4-[2-((3-三氟甲基苯甲酰基、3-甲氧基苯甲酰基、3，4-二甲氧基苯甲酰基、2，3，4-三甲氧基苯甲酰基、3，4，5-三甲氧基苯甲酰基或3，4-二氟苯甲酰基)-氨基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯基、4-[3-((3-三氟甲基苯甲酰基、3-甲氧基苯甲酰基、3，4-二甲氧基苯甲酰基、2，3，4-三甲氧基苯甲酰基、3，4，5-三甲氧基苯甲酰基或3，4-二氟苯甲酰基)-氨基)-丙氧基]-3-甲氧基-苯基、4-[2-(吡啶-4-羰基氨基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯基、4-[3-(吡啶-4-羰基氨基)-丙氧基]-3-甲氧基-苯基、4-[2-(吡啶-3-羰基氨基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯基、4-(3-[吡啶-3-羰基氨基]-丙氧基)-3-甲氧基-苯基、4-(2-苯基氨基羰基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基、4-(3-苯基氨基羰基氨基-丙氧基)-3-甲氧基-苯基、4-[2-((3-三氟甲基苯基-氨基羰基、3-甲氧基苯基-氨基羰基、3，4-二甲氧基苯基-氨基羰基、2，3，4-三甲氧基苯基-氨基羰基、3，4，5-三甲氧基苯基-氨基羰基或3，4-二氟苯基-氨基羰基)-氨基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯基、4-[3-((3-三氟甲基苯基-氨基羰基、3-甲氧基苯基-氨基羰基、3，4-二甲氧基苯基-氨基羰基、2，3，4-三甲氧基苯基-氨基羰基、3，4，5-三甲氧基苯基-氨基羰基或3，4-二氟苯基-氨基羰基)-氨基)-丙氧基]-3-甲氧基-苯基、4-[2-(吡啶-4-基氨基-羰基氨基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯基、4-[3-(吡啶-4-基羰基氨基)-丙氧基]-3-甲氧基-苯基、4-[2-(吡啶-3-基氨基羰基氨基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯基、4-[3-(吡啶-3-基氨基羰基氨基)-丙氧基]-3-甲氧基-苯基或4-甲磺酰基-苯基。 还极优选权利要求书中所描述的本发明的实施方案，因此，将它们在此引入作为参考。 本文给出的任何表达式是想表示具有结构式所描绘的结构的化合物以及某些变体或形式。特别是，本文给出的任何表达式的化合物可具有不对称中心并因此存在不同的对映体形式。如果式I化合物至少存在一个不对称碳原子，这一化合物可能存在光学活性形式或光学异构体混合物的形式，例如消旋体化合物。所有光学异构体及其化合物，包括消旋化合物，是本发明的一部分。因此，本文中给出的任何给定的结构式是要表示消旋体、一种或多种对映体形式、一种或多种非对映异构体形式、一种或多种阻转异构体形式及其混合物。此外，某些结构可能存在几何异构体(即顺式和反式异构体)，如互变异构体或阻转异构体。 本文给出的任何表达式是要表示这些化合物的水合物、溶剂合物和多晶型物及其混合物。 本文给出的任何表达式亦表示未标记形式以及该化合物的同位素标记形式。同位素标记化合物具有本文给出的表达式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入至本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明引入各种同位素标记的化合物，例如放射性同位素诸如3H、13C、和14C。这些同位素标记的化合物可用于代谢研究(优选用14C)、反应动力学研究(用例如2H或3H)，检测或成像技术[诸如正电子发射断层显像(PET)或单光子发射计算机断层显像(SPECT)，包括药物或底物组织分布分析，或在患者的放射治疗中。特别是，18F或标记化合物特别优选用于PET或SPECT研究。再者，用重同位素例入氘(即，2H)替换可因具有更好的代谢稳定性而具有某些治疗优点，例如体内半衰期延长或降低剂量要求。本发明的同位素标记化合物及其前药可一般地通过实施方案中或实施例中公开的方法，并通过下文描述的将非同位素标记试剂替换为可得到的同位素标记试剂进行制备。 本发明特别涉及在下面实施例中给出名称的所述的式I化合物，各自优选如结构式所示的异构体、或其可药用盐、或其根据本发明的用途。 现在已经出人意料地发现，式I化合物具有有利的药理学性质，能够抑制脂质激酶如PI3-激酶和/或PI3-激酶相关性蛋白激家族(也称为PIKK，包括DNA-PK、ATM、ATR、hSMG-1和mTOR)的成员例如DNA蛋白激酶的活性，可用于治疗依赖于所述激酶活性的疾病或障碍。 磷脂酰肌醇-3’-OH激酶(PI3K)通路是中枢信号传导通路之一，它对多种细胞功能(包括细胞周期发展、增殖、运动性、代谢和存活)发挥其作用。受体酪氨酸激酶的激活可导致PI3K使得磷脂酰肌醇-(4，5)-二磷酸酯磷酸化，产生膜键合的磷脂酰肌醇-(3，4，5)-三磷酸酯。后者可通过磷脂酰肌醇-(3，4，5)-三磷酸酯与激酶的血小板-白细胞C激酶底物同系(PH)结构域结合而促进多种蛋白激酶从细胞质向质膜转移。作为PI3K的关键下游靶标的激酶包括磷酸肌醇-依赖性激酶1(PDK1)和AKT(也称为蛋白激酶B)。然后这类激酶的磷酸化可使多种其它通路激活或失活，包括介质如GSK3、mTOR、PRAS40、FKHD、NF-κB、BAD、胱天蛋白酶-9等。PI3K通路的重要的负反馈机制是PTEN，它是催化磷脂酰肌醇-(3，4，5)-三磷酸酯脱磷酸为磷酸化的磷脂酰肌醇-(4，5)-二磷酸酯的磷酸酶。在超过60％的所有实体瘤中，PTEN突变为无活性的形式，使PI3K通路组成性激活。由于大部分癌症为实体瘤，所以此类观察提供了如下证据：PI3K本身或在PI3K通路中单独的下游激酶的靶向可以提供用来减轻或甚至消除多种癌症中的失控并因此恢复正常的细胞功能和行为的有希望的方法。但是，这并不排除PI3K活性调节剂(例如在本发明中的那些调节剂)的有益作用的其它机制。 考虑到其对磷脂酰肌醇3-激酶的抑制作用，游离或可药用盐形式的式(I)化合物可用于治疗由PI3激酶家族的一个或多个成员(尤其是PI3激酶)的激活(包括正常活性或尤其是活性过度)所介导的病症，例如增殖性疾病、炎性疾病或过敏性疾病、阻塞性呼吸道疾病和/或与移植有关的通常出现的障碍。 本发明的“治疗”可以是治疗性的(如对症治疗)和/或预防性的。优选治疗温血动物，尤其是人。 优选用于治疗增殖性疾病的式(I)化合物及其在治疗增殖性疾病中的用途，所述的增殖性疾病选自良性或恶性肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳房癌、胃癌、胃肿瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌，尤其是结肠癌或结肠直肠癌或头颈肿瘤、表皮过度增生、银屑病、前列腺增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、淋巴瘤、乳腺癌或白血病。其它疾病包括考登综合征(Cowden syndrome)、莱尔米-杜伯斯(Lhermitte-Dudos)疾病和Bannayan-Zonana综合征或其中PI3K/PKB通路被异常激活的疾病。 本发明的化合物还可用于治疗炎性或阻塞性气道(呼吸道)疾病，从而例如减少组织损伤、气道炎症、支气管高反应性、重塑或疾病恶化。本发明适用的炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何类型或起因的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘，例如轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管炎性哮喘、运动诱发型哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘。对哮喘的治疗还应理解为包括对例如小于4岁或5岁的个体的治疗，这些个体表现出喘鸣症状且被诊断或可诊断为“喘鸣婴幼儿(wheezyinfants)”，这是一种已确立的医学上十分关注的患者类别，目前通常鉴定为初期或早期哮喘。(为方便起见，将这种特定的哮喘病症称作“喘鸣婴幼儿综合征”。) 哮喘治疗中的预防功效可以通过诸如急性哮喘或支气管收缩发作的症状发作的频率或严重程度的降低、肺功能的改善或呼吸道高反应性的改善得以证实。这种功效可以通过对其它对症疗法的需求的减少进一步得以证实，所述的其它对症疗法即用于或旨在用于在症状发生时限制症状发作或使其停止的疗法，例如抗炎药(例如皮质类固醇)或支气管扩张药。预防哮喘的有益作用在倾向于“晨降(morning dipping)”的个体中特别明显。“晨降”是一种公认的哮喘综合征，在相当大比例的哮喘中非常常见且特征在于在例如约早上4至6点的几小时之间哮喘发作，即哮喘在通常离任何预先施用的对症哮喘疗法都相当远的时间点发作。 式I化合物可用于本发明适用的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病和病症，包括急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、呼吸道疾病或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或与之相关的呼吸困难，肺气肿以及因其它药物治疗(特别是其它吸入药物治疗)导致的呼吸道高反应性加剧。 本发明还涉及治疗任何类型或起因的支气管炎，包括例如急性、花生仁吸入性、卡他性、格鲁布性(croupus)、慢性或结核性支气管炎。本发明适用于治疗的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何类型或起因的肺尘病(无论是慢性的还是急性的，该疾病常伴随有呼吸道阻塞且因反复吸入尘埃引起，是一种炎性且通常为职业性的肺病)，例如包括矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、鸵鸟毛尘肺、肺铁末沉着病、硅肺、烟尘肺和棉尘肺。考虑到其抗炎活性，尤其是与嗜酸性粒细胞活化的抑制相关的抗炎活性，本发明的化合物还可用于治疗嗜酸性粒细胞相关性障碍，例如嗜酸性粒细胞增多，尤其是嗜酸性粒细胞相关的呼吸道障碍(例如包括肺组织的病态嗜酸性粒细胞浸润)，包括嗜酸细胞过多(因为其影响呼吸道和/或肺)，以及例如由综合征引起或与之并发的呼吸道嗜酸细胞相关性障碍，嗜酸细胞性肺炎，寄生物(特别是后生动物)感染(包括热带嗜酸细胞增多症)，支气管肺曲霉病，结节性多动脉炎(包括丘-斯综合征)，嗜酸细胞性肉芽肿以及药物反应引起的影响呼吸道的嗜酸细胞相关性障碍。 本发明的化合物还可用于治疗皮肤的炎性或过敏性病症，例如银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、局限性脱发、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、变应性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、获得性大疱性表皮松解和其它皮肤炎性或皮肤过敏性病症。 本发明的化合物还可以用于治疗其它疾病或病症，例如具有炎性成分的疾病或病症，例如用于治疗眼部疾病和病症，例如结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎；影响鼻子的疾病，包括过敏性鼻炎；与自身免疫反应有关的或具有免疫成分或病因的炎性疾病，包括自身免疫性血液障碍(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血和特发性血小板减少)；系统性红斑狼疮；多发性软骨炎；硬化病(sclerodoma)；韦格纳肉芽肿病；皮肌炎；慢性活动性肝炎；重症肌无力；斯-琼(Steven-Johnson)综合征；特发性口炎性腹泻；自身免疫性炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩病)；内分泌性眼病；格雷夫斯病；结节病；牙槽炎；慢性过敏性肺炎；多发性硬化症；原发性胆汁性肝硬化；眼色素层炎(前和后眼色素层炎)；干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎；间质性肺纤维化；银屑病性关节炎；肾小球肾炎(伴有或不伴有肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小变化肾病)。 另外，本发明提供了本文定义的化合物、或其N氧化物、可药用盐、和/或其水合物或溶剂合物在制备用于治疗增殖性疾病、炎性疾病、阻塞性呼吸系统疾病或者通常伴随移植发生的障碍的药物中的用途。 本发明尤其涉及式I化合物(或含有式I化合物的药物制剂)在治疗一种或多种上下文提到的疾病中的用途，其中所述疾病对PI3-激酶相关性蛋白激酶家族中的一种或多种激酶(最特别是PI3激酶(PI3K))的抑制有响应(以有益的方式，例如通过部分或完全消除一种或多种其症状直至完全治愈或缓解)，尤其是其中激酶显示出(在其它调节机制的情况下)不够高的活性，或更优选高于正常(例如组成性)活性。 无论术语“用途”或“使用”在何处被提到，均意欲包括用于预防和/或治疗温血动物尤其是人类疾病(优选一种或多种上下文提到的疾病)的式I化合物(也包括在上述和权利要求中化合物本身的保护中所排除的化合物)，包括将式I化合物以预防和/或治疗如上下文提到的疾病的有效量施用于需要该治疗的人的使用方法或治疗方法，包括用于预防和治疗上下文提到的疾病的药物制剂的制备或制备方法，尤其包括将式I化合物(作为治疗活性成分)与至少一种可药用载体材料混合，包括使其容易用于该治疗(例如加入说明书插页(如包装说明书等)、配方、适宜的制剂、适于特殊用途、根据客户要求定制等)以及用于此类制剂的式I化合物的用途和/或上下文提到的所有的其它预防或治疗用途。所有这些方面均是本发明的实施方案。 作为PI3激酶抑制剂的式I化合物及其盐的效能可如下证明： 在半面积COSTAR(96孔板)中，以50μl/孔的终体积进行激酶反应。分析中ATP和磷脂酰肌醇的终浓度分别为5μM和6μg/mL。加入PI3激酶例如PI3激酶p110β引发反应。 每孔如下加入分析组分： ●第2-1列，每孔10μL受试化合物的5％DMSO溶液。 ●在第1列的前4个孔和第12列的后4个孔中加入10μL 5％v/vDMSO来测定总活性。 ●在第1列的后4个孔和第12列的前4个孔中加入10μM对照化合物来测定本底。 ●每块板制备2ml“分析混合物”： 1.912ml HEPES分析缓冲液 8.33μL 3mM ATP储备液，每孔终浓度为5μM 1μL处于活性期的[33P]ATP，每孔为0.05μCi 30μL 1mg/mL PI储备液，每孔终浓度为6μg/mL 5μL 1M MgCl2储备液，每孔终浓度为1mM ●每孔加入20μL分析混合物。 ●每块板制备2ml“酶混合物”(在2ml激酶缓冲液中含有x＊μL PI3激酶p110β)。在加入到分析板期间，将“酶混合物”置于冰上。 ●每孔加入20μl“酶混合物”以开始反应。 ●然后将板于室温温育90分钟。 ●向每孔加入50μL WGA-SPA珠(小麦胚凝集素包被的亲近闪烁分析珠)混悬液终止反应。 ●采用TopSeal-S(聚苯乙烯微量板的热密封剂，PerkinElmerLAS(Deutschland)GmbH，Rodgau，德国)密封分析板，于室温温育至少60分钟。 ●然后采用Jouan台式离心机(Jouan Inc.，Nantes，法国)将分析板于1500rpm离心2分钟。 ●采用Packard TopCount将分析板计数，每孔计数20秒。 ＊酶体积将取决于所用批次的酶活性。 在更优选的分析中，在低体积非结合康宁(CORNING)，384孔黑色平板(Cat.No.#3676)中以10μL/孔的终体积进行激酶反应。分析中ATP和磷脂酰肌醇(PI)的终浓度分别是1μM和10μg/mL。通过加入ATP引发反应。 每孔如下加入分析组分： 第1-20列，每孔加入50nL在90％DMSO中的受试化合物，8个单个浓度点(1/3和1/3.33系列稀释步骤)。 ●低对照：第23-24列，半数孔加入50nL的90％DMSO(终浓度0.45％)。 ●高对照：第23-24列，另外半数孔加入50nL的参考化合物(例如WO 2006/122806中实施例7的化合物，将其并入本文作为参考)(终浓度2.5μM)。 ●标准：第21-22列，50nL如刚才在受试化合物中提及的被稀释的参考化合物 ●每个分析制备20mL“缓冲液”： 200μL的1M TRIS HCl pH7.5(终浓度10mM) 60μL的1M MgCl2(终浓度3mM) 500μL的2M NaCl(终浓度50mM) 100μL的10％CHAPS(终浓度0.05％) 200μL的100mM DTT(终浓度1mM) 18.94mL的超纯水 ●每个分析制备10mL“PI”： 200μL 1mg/mL L-α-磷脂酰肌醇(牛的肝脏，Avanti Polar Lipids Cat.No.840042C MW＝909.12)，制备在3％辛基葡糖苷中(终浓度10μg/mL) 9.8mL“缓冲液” ●每个分析制备10mL“ATP”： 6.7μL3mM ATP储备液，终浓度为每孔1μM 10mL“缓冲液” ●每个分析以如下终浓度在“PI”中制备2.5mL的每个PI3K构建体： 10nM PI3KαB-1075 25nM βBV-949 10nM δBV-1060 150nM γBV-950 ●每孔加入5μL“PI/PI3K”。 ●每孔加入5μL“ATP”以引发反应。 ●然后将板在室温下培养60分钟(α、β、δ)或120分钟(γ)。 ●通过加入10μL激酶-Glo(Promega Cat.No.#6714)终止反应。 ●10分钟后，在Synergy 2读数器(BioTek，Vermont USA)中将分析板读数，积分时间为100毫秒并且灵敏度设为191。 ●输出：高对照为约60’000计数并且低对照为30’000或更低。 ●该发光分析得出有效Z’比例在0.4和0.7之间。 Z’值是分析的稳定性的通用测量值。Z’在0.5和1.0之间被认为是优异的分析。 对于本分析，如下制备提及的PI3K构建体： 分子生物学： 两种不同构建体(BV-1052和BV-1075)用于产生PI3激酶，该激酶是用于化合物筛选的蛋白质。 PI3KαBV-1052 p85(iSH2)-Gly接头-p110a(D20aa)-C-端组氨酸标签 产生p85亚单位的SH2内结构域(iSH2)和p110-a亚单位(去除最初20个氨基酸)的PCR产物并且通过重叠PCR进行融合。 iSH2PCR产物是最初应用下列引物由cDNA第一链产生的： gwG130-p01(5’-CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3’)(SEQ ID NO：1)和 gwG130-p02(5’-TGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3’)(SEQ ID NO：2)。 随后在第二次PCR反应中，应用下列引物分别在p85iSH2片段的5’端和3’端加上Gateway(Invitrogen AG，Basel，Switzerland)重组AttB1位点和接头序列： gwG130-p03(5’-GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATATACATAT-GCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3’)(SEQ ID NO：3)和 gwG152-p04(5’-TACCATAATTCCACCACCACCACCGGAAATTCCCCCTGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3’)(SEQ ID NO：4)。 p110-a片段也是最初应用下列引物从cDNA第一链产生的： gwG152-p01(5’-CTAGTGGAATGTTTACTACCAAATGG-3’)(SEQID NO：5)和 gwG152-p02(5’-GTTCAATG-CATGCTGTTTAATTGTGT-3’)(SEQID NO：6)。 随后在第二次PCR反应中，应用下列引物分别在p110-a片段的5’端和3’端加上接头序列和组氨酸标签 gw152-p03(5’-GGGGGAATTTCCGGTGGTGGTGGTGGAATTATGGTAC-TAGTGGAATGTTTACTACC-AAATGGA-3’)(SEQ ID NO：7)和 gwG152-p06(5’-AGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCCGTTCAATG-CATGCTGTTTAATTGTGT-3’)(SEQ ID NO：8)。 p85-iSH2/p110-a融合蛋白质是在第三次PCR反应中通过重叠iSH2片段3’末端和p110-a片段5’末端的接头而组装的，PCR反应中应用上述gwG130-p03引物以及包含重叠组氨酸标签和AttB2重组序列的引物： (5’-GGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTTAAGCTCCGTGATGGTGATGGTGAT-GTGCTCC-3’)(SEQ ID NO：9)。 将该终产物在(Invitrogen)OR反应中重组到供载体pDONR201中，以产生ORF318进入克隆。该克隆经测序确证并且在Gateway LR反应中用于将插入片段转移至Gateway适合的pBlueBac4.5(Invitrogen)载体中，以产生杆状病毒表达载体LR410。 PI3KαBV-1075p85(iSH2)-12Xgly接头-p110a(D20aa)-C-端组氨酸标签 Baculovirus BV-1075的构建体是通过3部分连接产生的，包括将p85片段和p110-a片段克隆到载体pBlueBac4.5中。p85片段衍生自质粒p1661-2，用Nhe/Spe酶解。p110-a片段衍生自LR410(参见上面)，作为SpeI/HindIII片段。克隆载体pBlueBac4.5(Invitrogen)用Nhe/HindIII酶解。这产生构建体PED 153.8。 p85组分(iSH2)是通过PCR产生的，应用ORF 318(上述)作为模板以及一条正向引物 KAC1028(5’-GCTAGCATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAATATACC)(SEQ ID NO：10)和两条反向引物， KAC1029(5’-GCCTCCACCACCTCCGCCTGGTTTAATGCTGTTCATACGTTTGTC)(SEQ ID NO：11)和 KAC1039(5’-TACTAGTCCGCCTCCACCACCTCCGCCTCCACCACCTCCGCC)(SEQ ID NO：12)。 两条反向引物重叠，并且将12×Gly接头和p110a基因的N-端序列掺入SpeI位点。12×Gly接头代替BV1052构建体中的接头。将PCR片段克隆至pCR2.1TOPO(Invitrogen)中。在产生的克隆中，p1661-2检测是正确的。将该质粒用Nhe和Spel酶解，并且将产生的片段经凝胶分离并且纯化，用于亚克隆。 p110-a克隆片段是通过用Spe I和HindIII酶解克隆LR410(参见上面)产生的。Spel位点位于p110-a基因的编码区。将产生的片段经凝胶分离并且纯化，用于亚克隆。 克隆载体，pBlueBac4.5(Invitrogen)，是通过用Nhe和HindIII酶解制备的。将酶切载体用Qiagen(Quiagen N.V，Venlo，Netherlands)柱纯化，然后用小牛肠碱性磷酸酶(CIP)(New England BioLabs，Ipswich，MA)脱磷酸。CIP反应完成后，将酶切载体再次柱纯化，以产生最终载体。3部分连接是应用罗氏快速连接酶和厂家提供的说明书来完成的。 PI3KβBV-949p85(iSH2-Gly接头-p110b(全长)-C-端组氨酸标签 产生p85亚单位的SH2内结构域(iSH2)和全长p110-b亚单位的PCR产物并且通过重叠PCR进行融合。 iSH2PCR产物是最初应用下列引物由cDNA第一链产生的： gwG130-p01(5’-CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3’)(SEQ ID NO：1)和 gwG130-p02(5’-TGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3’)(SEQ ID NO：2)。 随后在第二次PCR反应中，应用下列引物分别在p85iSH2片段的5’端和3’端加上Gateway(Invitrogen)重组AttB1位点和接头序列： gwG130-p03(5’-GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATA-TACATATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3’)(SEQ ID NO：3)和 gwG130-p05(5’-ACTGAAGCATCCTCCTCCTCCTCCTCCTGGTTTAAT-GCTGTTCATACGTTTGTC-3’)(SEQ ID NO：13)。 p110-a片段也是最初应用下列引物由cDNA第一链产生的： gwG130-p04(5’-ATTAAACCAGGAGGAGGAGGAGGAGGATGCTTCAGTTTCATAATGCC-TCCTGCT-3’)(SEQ ID NO：4) 其包含接头序列和p110-b的5’端，和 gwG130-p06(5’-AGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCCAGATCTGTAGTCTTT-CCGAACTGTGTG-3’)(SEQ ID NO：14) 其包含p110-b的3’端的序列，其融合到组氨酸标签上。 p85-iSH2/p110-b融合蛋白是通过重叠PCR的iSH2片段3’末端和p110-b片段5’末端的接头的反应而组装的，PCR反应中应用上述gwG130-p03引物以及包含重叠组氨酸标签和AttB2重组序列的引物(5’-GGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTT-AAGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCC-3’)(SEQ ID NO：15)。 将该终产物在Gateway(Invitrogen)OR反应中重组到供载体pDONR201中，以产生ORF253进入克隆。该克隆经测序确证并且在Gateway LR反应中用于将插入片段转移至Gateway适合的pBlueBac4.5(Invitrogen)载体中，以产生杆状病毒表达载体LR280。 PI3KδBV-1060p85(iSH2-Gly接头-p110d(全长)-C-端组氨酸标签 产生p85亚单位的SH2内结构域(iSH2)和全长p110-d亚单位的PCR产物并且通过重叠PCR进行融合。 iSH2PCR产物是最初应用下列引物由cDNA第一链产生的： gwG130-p01(5’-CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3’)(SEQ ID NO：1)和 gwG130-p02(5’-TGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3’)(SEQ ID NO：2)。 随后在第二次PCR反应中，应用下列引物分别在p85iSH2片段的5’端和3’端加上Gateway(Invitrogen)重组AttB1位点和接头序列： gwG130-p03(5’-GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATATACAT-ATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3’)(SEQ ID NO：3)和 gwG154-p04(5’-TCCTCCTCCTCCTCCTCCTGGTTTAATGCTGTTCATACGTTTGTC-3’)(SEQ ID NO：16)。 p110-a片段也是最初应用下列引物由cDNA第一链产生的： gwG154-p01(5’-ATGCCCCCTGGGGTGGACTGCCCCAT-3’)(SEQID NO：17)和 gwG154-p02(5’-CTACTG-CCTGTTGTCTTTGGACACGT-3’)(SEQID NO：18)。 在随后的PCR反应中，应用下列引物分别在p110-d片段的5’末端和3’末端加上接头序列和组氨酸标签： gw154-p03(5’-ATTAAACCAGGAGGAGGAGGAGGAGGACCCCCTGGGGTGGAC-TGCCCCATGGA-3’)(SEQ ID NO：19)和 gwG154-p06(5’-AGCTCCGTGATGGTGAT-GGTGATGTGCT-CCCTGCCTGTTGTCTTTGGACACGTTGT-3’)(SEQ ID NO：20)。 p85-iSH2/p110-d融合蛋白是在第三次PCR反应中通过重叠iSH2片段3’末端和p110-d片段5’末端的接头而组装的，PCR反应中应用上述gwG 130-p03引物和包含重叠组氨酸标签和Gateway(Invitrogen)AttB2重组序列的引物 (5’-GGGACCACTTTGTA-CAAGAAAGCTGGGTTT-AAGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCC-3’)(SEQ ID NO：21)。 将该终产物在Gateway(Invitrogen)OR反应中重组到供载体pDONR201中，以产生ORF319进入克隆。该克隆经测序确证并且在Gateway LR反应中用于将插入片段转移至Gateway适合的pBlueBac4.5(Invitrogen)载体中，以产生杆状病毒表达载体LR415。 PI3KγBV-950p 110g(D 144aa)-C-端组氨酸标签 该构建体是从Roger Williams实验室，MRC Laboratory of MolecularBiology，Cambridge，UK(2003年11月)获得的。构建体的描述参见PacoldM.E.等人(2000)Cell 103，931-943。 表达： 产生用于PI3K同种型的重组杆状病毒和蛋白的方法： 应用厂家推荐的方法，将包含不同PI3激酶基因的pBlue-Bac4.5(对于a、b和d同种型)或pVL1393(对于g)质粒与BaculoGold WT基因组DNA(BD Biosciences，Franklin Lakes，NJ，USA)共转染。随后，将转染获得的重组杆状病毒在Sf9昆虫细胞上噬斑纯化，以产生多个表达重组蛋白质的分离群。通过抗HIS或抗同种型抗体蛋白质印迹筛选阳性克隆。对于PI3Kα和δ同种型，第二次噬斑纯化是在第一次PI3K的克隆病毒储备液上进行的。所有杆状病毒分离群的扩增是在低感染复数(moi)下进行的，以产生蛋白质生产的高效价、低传代储备液。杆状病毒被指定为BV1052(α)和BV1075(α)、BV949(β)、BV1060(δ)和BV950(γ)。 蛋白质产生包括感染(第3代或更低)的在不含蛋白质的培养基中悬浮的Tn5(Trichoplusia ni)或TiniPro(Expression Systems，LLC，Woodland，CA，USA)细胞，所述的感染是以2-10的moi、在2L玻璃Erlenmyer烧瓶(110rpm)或波-生物反应器(22-25rpm)中进行39-48小时。起初，10L工作体积波-生物反应器以3e5个细胞/mL的密度接种一半容量(5L)。反应器在细胞生长期内以15rpm摇动72小时，添加混合空气的5％氧气(每分钟0.2L)。感染前快速分析波-反应器培养物的密度、活力并且稀释至约1.5e6个细胞/mL。加入培养基后2-4小时，加入100-500mL高效价、低传代的病毒。将氧气提高至35％，达39-48小时的感染期，并且摇动平台的rpm提高至25。在感染过程中，细胞是通过Vicell活力分析器(Beckman Coulter，Inc，Fullerton，CA，USA)生物过程来监测活力、直径和密度。Nova生物分析器(NOVA Biomedical Corp.，Waltham，MA，USA)每隔12-18小时读取不同参数和代谢产物(pH、O2饱和度、葡萄糖等)，直至收集。将波-反应器细胞在感染后40小时内收集。细胞是通过离心(4℃，1500rpm)收集的，随后在合并沉淀的过程中将其放置在冰上，用于裂解和纯化。沉淀收集物是用少量冷的、未添加的戈氏(Grace)培养基(w/o蛋白酶抑制剂)制成的。用于HTS(BV1052)的PI3Kα纯化方法 PI3Kα是在三个色谱步骤中纯化的：在镍琼脂糖树脂上的固定金属亲和色谱(GE Healthcare，属于General Electric Company，Fairfield，CT，USA)、凝胶过滤(应用Superdex 200 26/60柱(GE Healthcare))和最后在SP-XL柱(GE Healthcare)上的阳离子交换步骤。将所有缓冲液冷却至4℃并且裂解是在冰上冷却进行的。柱级分是在室温下快速进行的。 通常，将冷冻的昆虫细胞裂解在高渗裂解缓冲液中，并且应用于预制的IMAC柱上。将树脂用3-5倍柱体积的裂解缓冲液洗涤，随后用3-5倍柱体积包含45mM咪唑的洗涤缓冲液洗涤，然后将靶蛋白用包含250mM咪唑的缓冲液洗脱。级分通过考马斯染色的SDS-PAGE凝胶来分析，并且将包含靶蛋白的级分合并，并且应用于预制的GFC柱上。GFC柱上的级分通过考马斯染色的SDS-PAGE凝胶来分析，并且将包含靶蛋白的级分合并。将GFC柱的收集物稀释到低盐缓冲液中并且应用于预制的SP-XL柱上。将该柱用低盐缓冲液洗涤直至获得稳定的A280基线吸收，并且应用20倍柱体积梯度从0mM NaCl至500mM NaCl洗脱。再次将SP-XL柱的级分通过考马斯染色的SDS-PAGE凝胶来分析，并且将包含靶蛋白的级分合并。将最终收集物透析到包含50％甘油的储备液中并且于-20℃保存。在磷酸肌醇激酶分析中分析最终收集物的活性。 用于HTS(BV949)的PI3Kβ纯化方法 PI3Kβ是在两个色谱步骤中纯化的：在镍琼脂糖树脂(GE Healthcare)上的固定金属亲和层析(IMAC)和凝胶过滤(GFC)(应用Superdex 200 26/60柱(GE Healthcare))。将所有缓冲液冷却至4℃并且裂解是在冰上冷却进行的。柱级分是在室温下快速进行的。 通常，将冷冻的昆虫细胞裂解在高渗裂解缓冲液中，并且应用于预制的IMAC柱上。将树脂用3-5倍柱体积的裂解缓冲液洗涤，随后用3-5倍柱体积包含45mM咪唑的洗涤缓冲液洗涤，然后将靶蛋白用包含250mM咪唑的缓冲液洗脱。级分通过考马斯染色的SDS-PAGE凝胶来分析，并且将包含靶蛋白的级分合并，并且应用于预制的GFC柱上。GFC柱上的级分通过考马斯染色的SDS-PAGE凝胶来分析，并且将包含靶蛋白的级分合并。将最终收集物透析到包含50％甘油的储备液中并且于-20℃保存。在磷酸肌醇激酶分析中分析最终收集物的活性。 用于HTS(BV950)的PI3Kγ纯化方法 PI3Kγ是在两个色谱步骤中纯化的：在镍琼脂糖树脂(GE Healthcare)上的固定金属亲和色谱(IMAC)和凝胶过滤(GFC)(应用Superdex 200 26/60柱(GE Healthcare))。将所有缓冲液冷却至4℃并且裂解是在冰上冷却进行的。柱级分是在室温下快速进行的。通常，将冷冻的昆虫细胞裂解在高渗裂解缓冲液中，并且应用于预制的IMAC柱上。将树脂用3-5倍柱体积的裂解缓冲液洗涤，随后用3-5倍柱体积包含45mM咪唑的洗涤缓冲液洗涤，然后将靶蛋白用包含250mM咪唑的缓冲液洗脱。级分通过考马斯染色的SDS-PAGE凝胶来分析，并且将包含靶蛋白的级分合并，并且应用于预制的GFC柱上。GFC柱上的级分通过考马斯染色的SDS-PAGE凝胶来分析，并且将包含靶蛋白的级分合并。将最终收集物透析到包含50％甘油的储备液中并且于-20℃保存。在磷酸肌醇激酶分析中分析最终收集物的活性。用于HTS(BV1060)的PI3Kδ纯化方法 PI3Kδ是在三个色谱步骤中纯化的：在镍琼脂糖树脂上的固定金属亲和色谱(GE Healthcare)、凝胶过滤(应用Superdex 200 26/60柱(GEHealthcare))和最后在Q-HP柱(GE Healthcare)上的阴离子交换步骤。将所有缓冲液冷却至4℃并且裂解是在冰上冷却进行的。柱级分是在室温下快速进行的。通常，将冷冻的昆虫细胞裂解在高渗裂解缓冲液中，并且应用于预制的IMAC柱上。将树脂用3-5倍柱体积的裂解缓冲液洗涤，随后用3-5倍柱体积包含45mM咪唑的洗涤缓冲液洗涤，然后将靶蛋白用包含250mM咪唑的缓冲液洗脱。级分通过考马斯染色的SDS-PAGE凝胶来分析，并且将包含靶蛋白的级分合并，并且应用于预制的GFC柱上。GFC柱上的级分通过考马斯染色的SDS-PAGE凝胶来分析，并且将包含靶蛋白的级分合并。将GFC柱上的收集物稀释到低盐缓冲液中并且应用于预制的Q-HP柱上。将该柱用低盐缓冲液洗涤直至获得稳定的A280基线吸收，并且用20倍柱体积梯度从0mM NaCl至500mM NaCl洗脱。再次将Q-HP柱的级分通过考马斯染色的SDS-PAGE凝胶来分析，并且将包含靶蛋白的级分合并。将最终收集物透析到包含50％甘油的储备液中并且于-20℃保存。在磷酸肌醇激酶分析中分析最终收集物的活性。 IC50是通过4参数曲线拟合方法来确定的，用“excel拟合”。将4参数对数方程用于计算每个化合物在8个浓度点(通常是10、3.0、1.0、0.3、0.1、0.030、0.010和0.003μM)上的抑制百分数的IC50值(IDBS XLfit)。或者，应用idbsXLfit模型204来计算IC50值，它是4参数对数模型。 或者，对于ATP消耗分析，将受试的式I化合物溶于DMSO中并且直接以每孔0.5μL分配到白色384-孔板中。为了引发反应，向每孔中加入10μL的10nM PI3激酶和5μg/mL 1-α-磷脂酰肌醇(PI)，随后加入10μL的2μM ATP。将反应进行直至约50％的ATP被消耗，然后通过加入20μL的激酶-Glo溶液(Promega Corp.，Madison，WI，USA)来终止。将终止的反应培养5分钟，然后通过发光检测剩余的ATP。然后确定IC50值。 某些化合物显示出一定水平的针对不同的共生同源(paralogs)PI3Kα、β、γ和δ的选择性。 以上所述分析中以IC50表示的活性范围优选在1nM至约10μM之间，优选在1nM至3μM之间。 DNA-PK生物化学分析的描述： 在纯化的酶制备物和细胞核提取物中采用获自Promega的可以对DNA-依赖性蛋白激酶活性进行定量的试剂盒V7870(SignaDNA-依赖性蛋白激酶系统，包含DNA-PK、生物素化肽底物和其它成分，Promega，Madison，Wisconsin，USA)进行分析。DNA-PK是一种核丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，对活性而言它需要双链DNA(dsDNA)。dsDNA与酶的结合导致活性酶的形成，并且还使得底物更接近于酶，从而有助于磷酸化反应的进行。 将DNA-PK×5反应缓冲液(250mM HEPES，500mM KCl，50mMMgCl2，1mM EGTA，0.5mM EDTA，5mM DTT，采用KOH使pH为7.5)在去离子水中以1/5稀释，加入BSA(储备液＝10mg/ml)至终浓度为0.1mg/ml。 采用100μg/ml小牛胸腺DNA在对照缓冲液(10mM Tris-HCl(pH 7.4)，1mM EDTA(pH 8.0))中制备活化缓冲液。在每支试管中，反应混合物由如下物质组成：2.5μl活化或对照缓冲液、5μl×5反应缓冲液、2.5μl p53-衍生的生物素化肽底物(储备液＝4mM)、0.2μl BSA(储备液，10mg/ml)和5μl[γ-32P]ATP(5μl 0.5mM冷却的ATP+0.05μl Redivue[γ-32P]ATP＝Amersham AA0068-250μCi，3000Ci/mmol，10μCi/μl(现在的GEGealthcare Biosciences AB)，Uppsala，瑞典)。 将DNA-PK酶(Promega V5811，浓度＝100U/μL)以1/10在×1反应缓冲液中稀释，在冰上放置备用。将10.8μl稀释的酶与1.2μl 100μM化合物(由在纯DMSO中的10mM储备液在水中以1/100稀释)一起于室温温育10分钟。在此期间，向在Perspex玻璃后的螺帽试管中加入15.2μl反应混合物。然后将9.8μl酶转移至含有反应混合物的试管中，于30℃孵育5分钟后，加入12.5μl终止缓冲液(7.5M盐酸胍)终止反应。 充分混合后，每管取10μl等分试样在生物素捕获膜(Promega，Madison，Wisconsin，USA)上点样，将其放置干燥数分钟。然后将膜充分洗涤以除去过量的游离[γ-32P]ATP和未生物素化的蛋白质：在200ml 2MNaCl中一次30秒；在200ml 2M NaCl中3次，每次2分钟；在2M NaCl的1％H3PO4溶液中4次，每次2分钟；在100ml去离子水中2次，每次30秒。然后将膜置于室温下风干30至60分钟。 采用镊子和剪刀将每一块膜剪成正方形，放入闪烁小瓶中，然后加入8ml闪烁液(Flo-Scint 6013547，获自Perkin-Elmer)。然后通过液体闪烁计数测定掺入到DNA-PK生物素化肽底物中的32P的量。在该实验系统中，式I化合物可显示出具有10nM至50μM(例如10nM至10μM)的IC50值。 本发明化合物在阻断PI3K/PKB通路的活化中的功效可以如下在细胞设置中进行证明： 通过Elisa检测U87MG细胞中磷酸-PKB的方案 使U87MG细胞(人成胶质细胞瘤，ATCC保藏号HTB-14)经胰蛋白酶消化，在CASY细胞计数器(系统，德国)中计数，用新鲜的完全DMEM高葡萄糖培养基稀释，每孔装载含有4×104个细胞的150μL细胞混悬液，将试验板温育18小时。平行地，将50μL包被抗体以在PBS/O中的所需浓度装载到ELISA板的各孔中，于室温将板保持2小时。该ELISA试验在用板密封剂(Costar-Corning，查询号：3095)密封的黑色平底96孔板(MicrotestTM，Falcon Becton-Dickinson，查询号：353941)中进行。将板中的培养基弃去，用含有0.1％DMSO或0.1％抑制剂(在10mM至0.156mM的DMSO中的滴度为(7))的完全DMEM高葡萄糖培养基替换。接触30分钟后，通过抽吸将培养基迅速移去，然后将板置于冰上，立即将细胞用70μL溶解缓冲液溶解。平行地，将用包被抗体(在PBS/O中以1/250稀释的抗-Akt1C-20(山羊)，Santa-Cruz-1618，Santa Cruz Biotechnology，Inc.，Santa Cruz，California，USA)制备的96孔板用含有0.05％吐温20和0.1％(明胶的衍生物，可阻断表面上的非特异性结合部位；Sigma-Aldrich，Fluka，Buchs，瑞士，查询号：37766)的PBS/O洗涤3次(1分钟)，于室温下用含有3％Top的200μL PBS将剩余的蛋白结合部位阻断2小时以阻止非特异性相互作用。将孔内容物用获自已处理细胞的50μL样品替换，于4℃将板温育3小时。ELISA试验总是使用以下对照一式6份平行地进行：U87MG(未经处理的对照)或单独的溶解缓冲液(LB)。洗涤3×15分钟后，向所有的孔中加入50μL二级抗体(在3％Top Block中以1/250稀释的抗-S473P-PKB(兔)，细胞信号传导(Cell Signaling)-9271，Cell Signaling Technologies Inc.，Danvers，Massachusetts，USA)，于4℃孵育16小时。洗涤3次后，于室温下将板与三级且共轭的抗体(在3％TopBlock中以1/1000稀释的抗兔(HRP)Jackson Immuno Researchll1-035-144)温育2小时。最后，将免疫复合物用PBS/O/吐温20/top Block洗涤2次15秒，用200μl水洗涤1次，最后各试验孔中剩下200μl水，然后在暗处温育45分钟。然后用(ELISA皮克化学发光底物，Pierce，查询号：27070，Pierce Biotechnology，Inc.，Rockford，Illinois，USA)对板进行测定。加入100μL底物，将板振摇1分钟。立即在Top-Count NXT(Packard Bioscience)发光计上读取发光。使用该试验系统，可以发现作为实验化合物的式I化合物的IC50值在10μM至5nM(更优选5μM至10nM)的范围内。 还存在可证明式(I)化合物的体内抗肿瘤活性的实验。 例如，皮下植入人成胶质细胞瘤U87MG肿瘤的雌性Harlan(Indianapolis，Indiana，USA)无胸腺裸(nu/nu)鼠可以用于测定PI3激酶抑制剂的抗肿瘤活性。第0天，将动物经口服(1-氯-2，2，2-三氟乙基二氟甲基醚，Abbot，Wiesbaden，德国)进行麻醉，将大约25mg肿瘤碎片置于动物左胁皮肤下，用缝合夹闭合小的切开伤口。当肿瘤体积达到100mm3时，将小鼠随机分组，每组6-8只动物，开始治疗。治疗进行2-3周，按照所规定的剂量经口、静脉内或腹膜内施用在适宜介质中的式(I)化合物，每天施用一次(或更低频率)。用卡尺测量肿瘤，每周测量两次，计算肿瘤的体积。 作为细胞系U87MG的替代选择，也可以以相同方式使用其它细胞系，例如： ●MDA-MB 468乳腺癌细胞系(ATCC No.HTB 132；还参见InVitro 14，911-15[1978])； ●MDA-MB 231乳腺癌细胞系(ATCC No.HTB-26；还参见InVitro 12，331[1976])； ●MDA-MB 453乳腺癌细胞系(ATCC No.HTB-131)； ●Colo 205结肠癌细胞系(ATCC No.CCL 222；还参见Cancer Res.38，1345-55[1978])； ●DU145前列腺癌细胞系DU 145(ATCC No.HTB 81；还参见Cancer Res.37，4049-58[1978])， ●PC-3前列腺癌细胞系PC-3(特别优选的；ATCC No.CRL 1435；还参见Cancer Res.40，524-34[1980])和PC-3M前列腺癌细胞系； ●A549人肺腺癌(ATCC No.CCL 185；还参见Int.J.Cancer17，62-70[1976])， ●NCI-H596细胞系(ATCC No.HTB 178；还参见Science 246，491-4[1989])； ●胰腺癌细胞系SUIT-2(参见Tomioka等人，Cancer Res.61，7518-24[2001])。 本发明的化合物显示出T细胞抑制活性。更具体而言，本发明化合物阻止T细胞在例如水性溶液中的活化和/或增殖，例如根据下述实验方法所证明的那样。根据标准方法进行双向MLR(J.Immunol.Methods，1973，2，279和Meo T.等，Immunological Methods(免疫学方法)，纽约，学术出版社，1979，227-39)。简言之，将获自CBA和BALB/c小鼠的脾细胞(在平底组织培养微量板的每孔中含有1.6×105个来自各株系的细胞，总共3.2×105)在RPMI培养基中培养，所述RPMI培养基含有10％FCS、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素(Gibco BRL，Basel，瑞士)、50μM 2-巯基乙醇(Fluka，Buchs，瑞士)和系列稀释的化合物。每种受试化合物进行7个三倍稀释步骤，一式两份地进行。培养4天后，加入1μCi 3H-胸苷。另外培养5小时后收集细胞，根据标准方法测定所掺入的3H-胸苷。MLR的本底值(低对照)只是BALB/c细胞的增殖。从所有数值中减去低对照。没有任何样品的高对照作为100％增殖。计算样品的抑制百分数，测定50％抑制所需的浓度(IC50值)。在该分析中，本发明化合物的IC50值的范围优选为10nM至5μM，优选10nM至500nM。 式(I)化合物还可以有利地与其它抗增殖化合物组合使用。此类抗增殖化合物包括但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素药；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷化化合物；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤性抗代谢物；铂化合物；靶向于/降低蛋白激酶或脂质激酶活性的化合物和其它抗血管生成的化合物；靶向于、降低或抑制蛋白磷酸酶或脂质磷酸酶活性的化合物；促性激素释放素激动剂；抗雄激素药；蛋氨酸氨基肽酶抑制剂；双膦酸盐类；生物响应调节剂；抗增殖性抗体；类肝素酶(heparanase)抑制剂；Ras致癌同工型抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗恶性血液疾病的化合物；靶向于、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制剂如17-AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010，获自ConformaTherapeutics；替莫唑胺()；驱动蛋白纺锤体蛋白(kinesinspindle protein)抑制剂，如获自GlaxoSmithKline的SB715992或SB743921，或获自CombinatoRx的喷他脒/氯丙嗪；MEK抑制剂，如获自Array PioPharma的ARRY142886、获自AstraZeneca的AZD6244、获自Pfizer的PD181461、亚叶酸、EDG结合剂、抗白血病的化合物、核糖核苷酸还原酶抑制剂、S-腺苷蛋氨酸脱羧酶抑制剂、抗增殖性抗体或其它化疗化合物。而且，可选地或另外地，它们可以与其它肿瘤治疗方法组合使用，所述其它肿瘤治疗方法包括手术、电离放射、光动力疗法、植入物如含有皮质类固醇或激素的植入物，或者它们可以用作放射致敏剂。同样，在抗炎和/或抗增殖性治疗中，也包括与抗炎药物的组合。组合还有可能是与抗组胺药物、支气管扩张药、NSAID或者趋化因子受体拮抗剂的组合。 本文所用的术语“芳香酶抑制剂”指抑制雌激素生成(即将雄烯二酮和睾酮底物分别转化为雌酮和雌二醇)的化合物。该术语包括但不限于类固醇类，尤其是阿他美坦、依西美坦和福美坦，特别是非类固醇类，尤其是氨鲁米特、罗谷亚胺(roglethimide)、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和来曲唑。依西美坦可以例如以其市售形式(例如商标为AROMASIN)施用。福美坦可以例如以其市售形式(例如商标为LENTARON)施用。法倔唑可以例如以其市售形式(例如商标为AFEMA)施用。阿那曲唑可以例如以其市售形式(例如商标为ARIMIDEX)施用。来曲唑可以例如以其市售形式(例如商标为FEMARA或FEMAR)施用。氨鲁米特可以例如以其市售形式(例如商标为ORIMETEN)施用。包含为芳香酶抑制剂的化疗药物的本发明的组合特别可用于治疗激素受体阳性肿瘤，例如乳腺肿瘤。 本文所用的术语“抗雌激素药”指在雌激素受体水平上拮抗雌激素效应的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以例如以其市售形式(例如商标为NOLVADEX)施用。盐酸雷洛昔芬可以例如以其市售形式(例如商标为EVISTA)施用。氟维司群可以如US 4,659,516中所公开的那样进行配制或者可以例如以其市售形式(例如商标为FASLODEX)施用。包含为抗雌激素药的化疗剂的本发明的组合特别可用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，例如乳腺肿瘤。 本文所用的术语“抗雄激素药”指任何能抑制雄性激素生物效应的物质，包括但不限于比卡鲁胺(CASODEX)，它可以例如根据US 4,636,505中所公开的那样进行配制。 如本文所用的术语“促性激素释放素激动剂”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林公开于US 4,100,274，可以例如以其市售形式(例如商标为ZOLADEX)施用。阿巴瑞克可以例如如US 5,843,901中所公开的那样进行配制。 本文所用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不限于托泊替康、吉马替康(gimatecan)、伊立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱共轭物PNU-166148(WO 99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以例如以其市售形式(例如商标为CAMPTOSAR)施用。托泊替康可以例如以其市售形式(例如商标为HYCAMTIN)施用。 本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环类，如多柔比星(包括脂质体制剂，例如CAELYX)、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星；蒽醌类的米托蒽醌和洛索蒽醌；以及鬼臼毒素类的依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以例如以其市售形式(例如商标为ETOPOPHOS)施用。替尼泊苷可以例如以其市售形式(例如商标为VM26-BRISTOL)施用。多柔比星可以例如以其市售形式(例如商标为ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN)施用。表柔比星可以例如以其市售形式(例如商标为FARMORUBICIN)施用。伊达比星可以例如以其市售形式(例如商标为ZAVEDOS)施用。米托蒽醌可以例如以其市售形式(例如商标为NOVANTRON)施用。 术语“微管活性化合物”指微管稳定化合物、微管去稳定化合物和微管蛋白聚合抑制剂，包括但不限于紫杉烷类，例如紫杉醇和多西紫杉醇；长春花生物碱类，例如长春花碱(尤其是硫酸长春花碱)，长春花新碱(尤其硫酸长春花新碱)和长春瑞滨；淅皮海绵内酯类(discodermolides)；秋水仙碱；和埃坡霉素类及其衍生物，例如埃坡霉素B或D或其衍生物。紫杉醇可以以例如其市售形式(例如以TAXOL)施用。多西紫杉醇可以例如以其市售形式(例如商标为TAXOTERE)施用。硫酸长春花碱可以例如以其市售形式(例如商标为VINBLASTIN R.P.)施用。硫酸长春花新碱可以例如以其市售形式(例如商标为FARMISTIN)施用。淅皮海绵内酯可以例如如US5,010,099中所公开的那样获得。还包括WO 98/10121、US 6,194,181、WO98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中所公开的埃坡霉素衍生物。尤其优选的是埃坡霉素A和/或B。 本文所用的术语“烷化化合物”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺可以例如以其市售形式(例如商标为CYCLOSTIN)施用。异环磷酰胺可以例如以其市售形式(例如商标为HOLOXAN)施用。 术语“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”指能够抑制组蛋白脱乙酰酶并且具有抗增殖活性的化合物。这包括WO 02/22577中所公开的化合物，尤其是N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其可药用盐。还特别包括辛二酰苯胺(suberoylanilide)异羟肟酸(SAHA)。 术语“抗肿瘤性抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨、吉西他滨、DNA去甲基化化合物如5-氮杂胞苷和地西他滨、甲氨蝶呤和依达曲沙以及叶酸拮抗剂如培美曲塞。卡培他滨可以例如以其市售形式(例如商标为XELODA)施用。吉西他滨可以例如以其市售形式(例如商标为GEMZAR)施用。 本文所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺-铂、顺铂和奥沙利铂。卡铂可以例如以其市售形式(例如商标为CARBOPLAT)施用。奥沙利铂可以例如以其市售形式(例如商标为ELOXATIN)施用。 本文所用的术语“靶向于/降低蛋白激酶或脂质激酶活性的化合物”、“靶向于/降低蛋白磷酸酶或脂质磷酸酶活性的化合物”或者“其它抗血管生成性化合物”包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或者脂质激酶抑制剂，例如： a)靶向于、降低或抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其是抑制PDGF受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼、SU101、SU6668和GFB-111； b)靶向于、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)活性的化合物； c)靶向于、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，尤其是抑制IGF-I受体的激酶活性的化合物，例如WO 02/092599中公所开的那些化合物；或者靶向于IGF-I受体胞外域或其生长因子的抗体； d)靶向于、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；或肝配蛋白(ephrin)B4抑制剂； e)靶向于、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族活性的化合物； f)靶向于、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶活性的化合物； g)靶向于、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物；如伊马替尼； h)靶向于、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶(PDGFR家族成员)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受体的化合物，例如伊马替尼； i)靶向于、降低或抑制c-Abl家族成员、它们的基因-融合产物(例如BCR-Abl激酶)和突变体的活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制c-Abl家族成员和它们的基因融合产物活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼或尼罗替尼(nilotinib)(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；获自ParkeDavis的PD173955；或达沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)； j)靶向于、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和丝氨酸/苏氨酸激酶Raf家族成员以及MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt和Ras/MAPK家族成员和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)成员活性的化合物，尤其是US 5,093,330中所公开的那些星孢素衍生物，例如米哚妥林；其它化合物的实例包括例如UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛；伊莫福新；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物，例如WO 00/09495中所公开的那些；FTIs；PD184352或QAN697(P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)； k)靶向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，包括甲磺酸伊马替尼(GLEEVEC)或tyrphostin(酪氨酸磷酸化抑制剂)。Tyrphostin优选为低分子量(Mr＜1500)化合物或其可药用盐，特别是选自亚苄基丙二腈类或者S-芳基苯丙二腈或双底物喹啉类化合物，更特别是选自下组的任何化合物：Tyrphostin A23/RG-50810；AG 99；Tyrphostin AG 213；TyrphostinAG 1748；Tyrphostin AG 490；Tyrphostin B44；Tyrphostin B44(+)对映异构体；Tyrphostin AG 555；AG 494；Tyrphostin AG 556、AG957和adaphostin(4-{[(2，5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC680410，adaphostin)； l)靶向于、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4，为同二聚体或异二聚体)及它们的突变体的活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制表皮生长因子受体家族活性的化合物，尤其是能够抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或者能够与EGF或EGF相关性配体结合的化合物、蛋白质或抗体，特别是在下列文献中概括地和具体地公开的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体：WO 97/02266，例如实施例39的化合物，或者EP 0564409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0566226、EP 0787722、EP 0837063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO97/38983，特别是WO 96/30347(例如被称为CP 358774的化合物)、WO96/33980(例如化合物ZD 1839)和WO 95/03283(例如化合物ZM105180)；例如曲妥单抗(HerceptinTM)、西妥昔单抗(ErbituxTM)、易瑞沙(Iressa)、特罗凯(Tarceva)、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3和WO 03/013541中所公开的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物；和 m)靶向于、降低或抑制c-Met受体活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制c-Met活性的化合物，尤其是抑制c-Met受体的激酶活性的化合物，或者靶向于c-Met的胞外域或与HGF结合的抗体。 其它抗血管生成性化合物包括具有其它活性机理(例如与蛋白激酶或脂质激酶抑制作用无关的机理)的化合物，例如沙利度胺(THALOMID)和TNP-470。 靶向于、降低或抑制蛋白磷酸酶或脂质磷酸酶活性的化合物包括例如磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制剂，例如冈田酸(okadaic acid)或其衍生物。 诱导细胞分化过程的化合物包括例如视黄酸、α-、γ-或δ-生育酚或者α-、γ-或δ-生育三烯酚。 本文所用的术语“环加氧酶抑制剂”包括但不限于例如COX-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸及其衍生物，例如塞来考昔(CELEBREX)、罗非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸(例如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯基乙酸)、鲁米考昔(lumiracoxib)。 本文所用的术语“双膦酸盐类”包括但不限于依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“依替膦酸”可以例如以其市售形式(例如商标为DIDRONEL)施用。“氯膦酸”可以例如以其市售形式(例如商标为BONEFOS)施用。“替鲁膦酸”可以例如以其市售形式(例如商标为SKELID)施用。“帕米膦酸”可以例如以其市售形式(例如商标为AREDIATM)施用。“阿仑膦酸”可以例如以其市售形式(例如商标为FOSAMAX)施用。“伊班膦酸”可以例如以其市售形式(例如商标为BONDRANAT)施用。“利塞膦酸”可以例如以其市售形式(例如商标为ACTONEL)施用。“唑来膦酸”可以例如以其市售形式(例如商标为ZOMETA)施用。 术语“mTOR抑制剂”指抑制雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)并且具有抗增殖活性的化合物，例如西罗莫司()、依维莫司(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。 本文所用的术语“类肝素酶抑制剂”是指靶向于、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。该术语包括但不限于PI-88。 本文所用的术语“生物响应调节剂”是指淋巴因子或干扰素，例如干扰素γ。 本文所用的术语“Ras致癌同工型抑制剂”(如H-Ras、K-Ras或N-Ras)是指靶向于、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物，例如“法尼基转移酶抑制剂”，例如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。 本文所用的术语“端粒酶抑制剂”是指靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物特别是抑制端粒酶受体的化合物，例如telomestatin(替莫美他汀)。 本文所用的术语“蛋氨酸氨基肽酶抑制剂”是指靶向于、降低或抑制蛋氨酸氨基肽酶活性的化合物。靶向于、降低或抑制甲硫氨酸氨基肽酶活性的化合物为例如bengamide(比格麦德)或其衍生物。 本文所用的术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向于、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向于、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括例如Bortezomid(硼替佐米)(VelcadeTM)和MLN 341。 本文所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或“MMP抑制剂”包括但不限于胶原拟肽和非拟肽抑制剂、四环素衍生物，例如异羟肟酸拟肽抑制剂巴马司他及其口服可生物利用的类似物马立马司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、metastat(马他司他)(NSC 683551)BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。 本文所用的术语“用于治疗血液学恶性疾病的化合物”包括但不限于FMS-样酪氨酸激酶抑制剂，例如靶向于、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物；干扰素、1-b-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；ALK抑制剂，例如靶向于、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。 靶向于、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物，尤其是抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，例如PKC412、米哚妥林、星孢素衍生物、SU11248和MLN518。 本文所用的术语“HSP90抑制剂”包括但不限于靶向于、降低或抑制HSP90的内源性腺苷三磷酸酶活性的化合物；通过泛素蛋白酶体通路而降解、靶向于、降低或抑制HSP90客户蛋白(client protein)的化合物。靶向于、降低或抑制HSP90的内源性腺苷三磷酸酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的腺苷三磷酸酶活性的化合物、蛋白质或抗体，例如17-烯丙基氨基、17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)-格尔德霉素衍生物；其它与格尔德霉素相关的化合物；根赤壳菌素和HDAC抑制剂。 本文所用的术语“抗增殖性抗体”包括但不限于曲妥单抗(HerceptinTM)、曲妥单抗-DM1、艾比特思(erbitux)、贝伐单抗(AvastinTM)、利妥昔单抗()、PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。抗体是指例如完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2个完整抗体形成的多特异性抗体和抗体片段，只要它们表现出所需的生物学活性即可。 对于急性髓性白血病(AML)的治疗而言，式(I)化合物可以与标准白血病疗法组合使用，尤其是与用于治疗AML的疗法组合使用。具体而言，式(I)化合物可以与例如法尼基转移酶抑制剂和/或其它可用于治疗AML的药物(例如柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412)组合施用。 术语“抗白血病的化合物”包括例如嘧啶类似物Ara-C，它是脱氧胞苷的2′-α-羟基核糖(阿糖胞苷)衍生物。还包括嘌呤类似物次黄嘌呤、6-巯基嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨。 靶向于、降低或抑制组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂活性的化合物(如丁酸钠和辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA))能够抑制组蛋白脱乙酰酶的活性。具体的HDAC抑制剂包括MS275、SAHA、FK228(以前称为FR901228)、曲古抑菌素A和US6,552,065中所公开的化合物，特别是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐和N-羟基-3-[4-[(2-羟基乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐，尤其是乳酸盐。 本文所用的促生长素抑制素受体拮抗剂指靶向于、治疗或抑制促生长素抑制素受体的化合物，例如奥曲肽和SOM230(pasireotide(帕瑞肽))。 肿瘤细胞破坏方法是指诸如电离放射等方法。上下文中所提及的术语“电离放射”意指以电磁射线(如X-射线和γ射线)或粒子(如α和β粒子)形式进行的电离放射。电离放射是在放射疗法中提供的，但是不限于此，并且是本领域已知的。参见Hellman，Principles of Radiation Therapy，Cancer，Principles and Practice of Oncology(放疗原理，癌症，肿瘤学原理与实践)，Devita等人编辑，第4版，第1卷，第248-275页(1993)。 本文所用的术语“EDG结合剂”指调节淋巴细胞再循环的免疫抑制剂类，如FTY720。 术语“核糖核苷酸还原酶抑制剂”指嘧啶或嘌呤核苷类似物，包括但不限于氟达拉滨和/或阿糖胞苷(ara-C)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨、6-巯基嘌呤(尤其是与ara-C组合用于抗ALL)和/或喷司他丁。核糖核苷酸还原酶抑制剂特别为羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1，3-二酮衍生物，例如Nandy等人，Acta Oncologica，第33卷，第8期，第953-961页(1994)中提及的PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7或PL-8。 本文所用的术语“S-腺苷蛋氨酸脱羧酶抑制剂”包括但不限于US5,461,076中公开的化合物。 还特别包括WO98/35958中所公开的那些化合物、蛋白质或VEGF的单克隆抗体，例如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可药用盐，例如琥珀酸盐，或者在WO00/09495、WO00/27820、WO00/59509、WO98/11223、WO00/27819和EP0769947中公开的那些；如下述文献中所述的那些：Prewett等，Cancer Res，第59卷，第5209-5218页(1999)；Yuan等，Proc Natl Acad Sci USA，第93卷，第14765-14770页(1996)；Zhu等，Cancer Res，第58卷，第3209-3214页(1998)；和Mordenti等，ToxicolPathol，第27卷，第1期，第14-21页(1999)；WO00/37502和WO94/10202；血管抑素(ANGIOSTATIN)，O’Reilly等，Cell，第79卷，笫315-328页(1994)；内皮抑素(ENDOSTATIN)，O’Reilly等，Cell，第88卷，第277-285页(1997)；邻氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐单抗；或抗-VEGF抗体或抗-VEGF受体抗体，如rhuMAb和RHUFab，VEGF适体如Macugon；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2IgG1抗体、Angiozyme(RPI 4610)和贝伐单抗(AvastinTM)。 如本文所用的“光动力疗法”指采用某些被称为光敏化合物的化学制品来治疗或预防癌症的疗法。光动力疗法的实例包括用诸如维速达尔(VISUDYNE)和卟吩姆钠的化合物进行的治疗。 本文所用的“抑制血管的类固醇类”指阻断或抑制血管生成的化合物，如阿奈可他、曲安西龙、氢化可的松、11-α-epihydrocotisol、去氧可的松、17α-羟孕酮、皮质酮、脱氧皮质酮、睾酮、雌酮和地塞米松。 含有皮质类固醇的植入物涉及诸如氟轻松、地塞米松的化合物。 “其它化疗化合物”包括但不限于植物生物碱、激素化合物和拮抗剂；生物响应调节剂，优选淋巴因子或干扰素；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混杂化合物(miscellaneous compounds)或具有其它作用机理或未知作用机理的化合物。 本发明的化合物也可以作为辅助治疗化合物与其它药物(如抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药)组合使用，特别是用于治疗阻塞性或炎性呼吸道疾病，例如上文所述的那些，例如作为该类药物治疗活性的增效剂或者作为降低该类药物所需施用剂量或可能副作用的手段。本发明的化合物可以在固定药物组合物中与其它药物混合，或者可以在其它药物施用前、施用同时或者施用后分别施用。因此，本发明包括上文所述的本发明的化合物与抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或镇咳药的组合，其中所述的本发明的化合物和所述的药物可以包含在相同或不同的药物组合物中。 适宜的抗炎药物包括类固醇类，特别是糖皮质激素类如布地奈德、丙酸倍氯米松(beclamethasone)、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松，或下列文献中所述的类固醇类：WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(特别是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中的那些)、WO 03/035668、WO 03/048181、WO 03/062259、WO 03/064445、WO 03/072592，非类固醇类糖皮质激素受体激动剂，例如下列文献中所述的那些：WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/082280、WO 03/082787、WO 03/104195、WO 04/005229；LTB4拮抗剂，如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL284、ONO 4057、SB 209247和US 5451700中所述的那些；LTD4拮抗剂，如孟鲁司特和扎鲁司特；PDE4抑制剂，如西洛司特(GlaxoSmithKlin e)、罗氟司特(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)以及下列文献中所述的那些：WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607和WO 04/037805；A2a激动剂，例如下列文献中所述的那些：EP409595A2、EP 1052264、EP 1241176、WO 94/17090、WO 96/02543、WO96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、WO 03/086408、WO 04/039762、WO04/039766、WO 04/045618和WO 04/046083；A2b拮抗剂，例如WO02/42298中所述的那些；和β-2肾上腺素受体激动剂，如阿布叔醇(沙丁胺醇)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗，尤其是福莫特罗及其可药用盐，以及WO0075114的式I化合物(游离或盐或溶剂合物形式)，将该文献引入本文作为参考，优选其实施例的化合物，尤其是下式化合物及其可药用盐： 以及WO04/16601的式I化合物(游离或盐或溶剂合物形式)和WO04/033412的化合物。 适宜的支气管扩张药包括抗胆碱能或抗毒蕈碱化合物，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托铵盐和CHF 4226(Chiesi)、格隆溴铵，还有WO01/04118、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/87094、WO 04/05285、WO 02/00652、WO 03/53966、EP 424021、US 5171744、US 3714357、WO 03/33495和WO 04/018422中所述的那些。 适宜的抗组胺药物包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索非那定、阿伐斯汀(activastine)、阿司咪唑、氮斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和特芬那定以及WO 03/099807、WO 04/026841和JP 2004107299中所公开的那些。 本发明化合物与抗炎药的其它有用组合是与趋化因子受体(例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5)拮抗剂的组合，所述拮抗特别是CCR-5的拮抗剂，例如Schering-Plough的拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D，Takeda的拮抗剂如N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并环庚三烯-8-基]羰基]氨基]苯基]甲基]四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770)和以下文献中所述的CCR-5拮抗剂：US 6166037(特别是权利要求18和19)、WO 00/66558(特别是权利要求8)、WO 00/66559(特别是权利要求9)、WO 04/018425和WO 04/026873。 由代码号、通用名或商品名确定的活性成分的结构可以从标准汇编“默克索引”的现行版本或者从数据库例如Patents International(例如IMSWorld Publications)获得。 可以与式(I)化合物组合使用的上述化合物可以根据本领域现有技术(例如上文所引用的文献)中所描述的那样进行制备和施用。 “组合”意指一种剂量单位形式的固定组合，或者用于组合施用的成套药盒，其中式(I)化合物和组合药物可以在同一时间分别施用，或者在一定的时间间隔内分别施用，所述时间间隔尤其应当使得各组合药物显示出合作效应，例如协同效应。 本发明还提供了药物制剂，它包含本文所定义的式I化合物或其N-氧化物或互变异构体或此类化合物的可药用盐或其水合物或溶剂合物以及至少一种可药用载体。 式I化合物可以单独施用或与一种或多种其它治疗性化合物组合施用，可能的组合治疗采取固定组合产品的形式，或者采用本发明的化合物与一种或多种其它治疗性(包括预防性)化合物交替或相互独立施用的形式，或者固定组合产品与一种或多种其它治疗性化合物的组合施用。此外或另外地，式I化合物可以与化疗法、放射疗法、免疫疗法、光疗法、手术介入或这些方法的组合联合施用，特别用于肿瘤治疗。长期治疗同样是可能的，如同在如上所述的其它治疗方案中的辅助疗法。其它可能的治疗是在肿瘤消退后维持患者状态的治疗，或者甚至是化学预防性治疗，例如在处于危险中的患者中的治疗。 活性成分的剂量取决于多种因素，包括患者的类型、种属、年龄、体重、性别和医学状况；所治疗病症的严重性；施用途径；患者的肝肾功能；以及所用的具体化合物。具有普通技能的医师、临床医师或兽医可容易地确定和开出预防、对抗或阻止病症恶化所需的药物的有效量。最佳精确获得能够产生功效的药物浓度范围要求基于药物至靶位的利用度的动力学的方案。这包括考虑药物的分布、平衡和消除。 式I化合物或其可药用盐施用于温血动物(例如体重为约70kg的人)的剂量优选为每人每天约3mg至约5g，更优选约10mg至约1.5g，优选细分为1至3个单剂量，该剂量可以例如是相同大小的。通常，儿童剂量可以是成人剂量的一半。 本发明的化合物可通过任意常规途径施用，特别是经下列形式施用：胃肠道外，例如以可注射溶液或混悬剂形式；经肠，例如口服，例如以片剂或胶囊剂形式；局部，例如以洗剂、凝胶剂、软膏剂或乳剂形式或以鼻或栓剂形式。局部施用是例如施用于皮肤。局部施用的另一种形式是施用于眼。包含本发明化合物和至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物可以以常规方法通过与可药用载体或稀释剂混合来制备。 本发明还涉及包含有效量(尤其是有效治疗上述疾病之一的量)的式I化合物或其N-氧化物或互变异构体以及一种或多种可药用载体的药物组合物，所述载体适于局部、经肠如口服或直肠或者胃肠道外施用，并且可以是无机或有机的、固体或液体的。对于口服使用，可以使用特别是包含活性成分和稀释剂(如乳糖、葡萄糖、甘露醇和/或甘油)和/或润滑剂和/或聚乙二醇的片剂或明胶胶囊。片剂还可以包含粘合剂，如硅酸镁铝、淀粉如玉米淀粉、小麦淀粉或米淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，如果需要的话，还可以包含崩解剂(如淀粉、琼脂、海藻酸或其盐如海藻酸钠)和/或泡腾混合物或吸附剂、染料、矫味剂和甜味剂。还有可能使用可经胃肠道外施用的组合物形式或者输注溶液形式的具有药理活性的本发明的化合物。该药物组合物可以是灭菌的和/或可以包含赋形剂如防腐剂、稳定剂、润湿性化合物和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。本发明的药物组合物(如果需要的话，可以包含其它具有药理活性的物质)可以根据已知的方法制备，例如通过常规的混合、制粒、成型、溶解或冷冻干燥方法制备，它包含约1％至99％(重量)，尤其是约1％至约60％的活性成分。 另外，本发明提供了式I化合物或其N-氧化物或互变异构体或此类化合物的可药用盐，它们用于人体或动物体的治疗方法，尤其是用于治疗本文提及的疾病，更尤其是用于需要此类治疗的患者中。 本发明还涉及式I化合物或其互变异构体或此类化合物的可药用盐在制备用于治疗增殖性疾病、炎性疾病或阻塞性呼吸道疾病或者通常伴随移植发生的疾病的药物中的用途。 此外，本发明涉及治疗对脂质激酶和/或PI3-激酶相关蛋白激酶(特别是PI3激酶和/或mTOR和/或DNA蛋白激酶)活性的抑制有响应的增殖性疾病的方法，该方法包括以有效对抗所述疾病的量给予需要此类治疗的温血动物式I化合物或其可药用盐，其中基团和符号如上文所定义。 而且，本发明涉及用于治疗包括人在内的温血动物的实体瘤或液体瘤的药物组合物，它包含有效对抗肿瘤量的如上所述的式I化合物或该化合物的可药用盐以及药用载体。 制备方法： 本发明还涉及制备式I化合物、其N-氧化物、其溶剂合物和/或其盐的方法。 式I化合物可以根据原则上是本领域已知的方法或者根据与之类似的方法并采用其它离析物、中间体和/或终产物制备，特别是根据本发明通过如下新方法制备，该方法包括： a)使式II化合物 其中R2如式I化合物中所定义，并且X是卤素优选氯、溴或碘，或是三氟甲磺酰基氧基，在交叉偶联条件下与式III的硼酸或硼酸酯或有机锡化合物反应， R1-D (III) 其中R1如式I化合物中所定义且通过碳原子结合至D，并且D是游离形式或酯化形式的-B(OH2)，例如为二烷氧基酯或为式A的基团， 或 b)使式IV的硼酸或硼酸酯或有机锡化合物， 其中R2如式I化合物中所定义，且D是游离形式或酯化形式的-B(OH2)，例如为a)中所示的式A基团，或是-Sn(alk)3，其中alk是烷基，优选C1-C7-烷基，更优选甲基，在交叉偶联条件下与式V化合物反应， R1-X (V) 其中R1如式I化合物中所定义，并且X是卤素特别是氯、溴或碘，或是三氟甲磺酰基氧基，或 c)使式VI化合物 其中R1如式I化合物中所定义，并且X是卤素特别是氯、溴或碘，或是三氟甲磺酰基氧基，在交叉偶联条件下与式VII的硼酸或硼酸酯或有机锡化合物反应， R2-D (VII) 其中R2如式I化合物中所定义，且D是游离形式或酯化形式的-B(OH2)，例如为a)中所示的式A基团，或是-Sn(alk)3，其中alk为烷基，优选C1-C7-烷基，更优选甲基，或 d)使式VIII的哒嗪化合物 其中R2如式I化合物中所定义，与式IX的卤代酮反应， 其中R1如式I化合物中所定义，且Y是卤素特别是氯或溴， 或 e)为了制备其中R1为吡唑-3-基的式I化合物，将式X化合物与肼或其水合物和/或盐反应， 其中R2如式I化合物所定义， 并且，如果需要的话，可以将根据上述反应a)至e)中的任一反应可获得的式I化合物转化为不同的式I化合物，将可获得的式I化合物的盐转化为其不同的盐，将可获得的游离式I化合物转化为其盐，和/或将可获得的式I化合物的异构体从一种或多种不同的可获得的式I异构体中分离。 在所述方法的优选变通方法(variants)、可选择的反应和转化、原料和中间体的合成等的下面的更详细的描述中，在每种情况中如果没有特别说明，R1和R2具有式I化合物或具体提到的化合物中所述的含义，而D如式III化合物中所定义，X如式II化合物中所定义，Y如式IX化合物中所定义，alk如式X化合物中所定义，Het如式XI化合物中所定义，且Hyl如式XII化合物中所定义，Hea如式XIII化合物中所定义。 在有用或需要时，反应可以在惰性气体例如氮气或氩气气氛下进行。加热可例如通过装置或(例如油)浴等实现，其中要求在密闭的反应容器中进行以避免在所用的温度下的蒸发。 如果D是游离或酯化形式的-B(OH)2，在变通方法a)、b)和c)中分别给出的反应优选在如下条件进行：在Suzuki反应条件下或其类似条件下，优选在一种或多种非质子溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)中、在醇类例如乙醇中、在环醚类例如四氢呋喃中、在环烃类例如甲苯中、在两种或多种此类溶剂和任选的水的混合物中，在交叉偶联催化剂特别是贵金属催化剂(优选钯催化剂例如钯(II)络合物，例如双(三苯膦)二氯化钯(II)或[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)的存在下，在碱例如碳酸钾、碱金属C1-C7-烷基酸盐(例如乙酸钠或乙酸钾)、氢氧化钠或碳酸钠的存在下，在80℃至150℃的优选温度范围内；或者根据另一优选方法在如下条件进行：在环醚溶剂例如四氢呋喃中，在交叉偶联催化剂特别是贵金属催化剂(优选钯(0)络合物，例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0))或作为前体的二(亚苄基丙酮)钯的存在下，在适当的配体例如2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(SPhos)或2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)-联苯(P1)的存在下，以及在碱例如以上提及的碱或磷酸钾的存在下，并且在80至150℃的优选温度范围内；当温度超过反应混合物的沸点时并且特别是当用微波辐射进行加热时(如优选实施方案那样)，如果需要的话在密封容器(例如密封反应器或微波容器)中进行所述反应。当需要时，可以加入其它或另外的催化剂例如(PdCl2(PPh2)·Fe·CH2Cl2)，或者可以应用催化剂混合物。 如果D是-Sn(alk)3(其中alk是烷基，优选C1-C7-烷基，更优选甲基)，在变通方法a)、b)和c)中分别给出的反应优选在如下条件进行：在Stille偶联条件下，或者在其类似条件下，优选在适合的极性溶剂例如N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺中、在醚类例如四氢呋喃中和/或在两种或多种此类溶剂的混合物中，在钯催化剂、特别是钯(0)络合物(例如四三苯基钯)的存在下，在80至160℃的温度范围内，当温度超过反应混合物的沸点时并且特别是当用微波辐射进行加热时(如优选实施方案那样)，如果需要的话在密封容器(例如密封反应器或微波容器)中进行反应。 式VIII化合物和式IX化合物之间的反应(上述变通反应d))优选在适当溶剂例如醇如乙醇中、在升高的温度例如80-180℃优选100-170℃下、在不存在或存在(如果有用的话)叔氮碱例如三-(低级烷基)-胺如三乙胺的条件下进行。 式X化合物和肼、其盐和/或溶剂合物之间的反应(成环)，优选发生在例如适宜的极性溶剂中，例如在醇中，例如在升高温度下，例如在从50至140℃的范围下。 在前后文中给出的温度中，必须加“大约”字样，因为所给数值的小的变动，例如±10％的变动是容许的。 保护基团 在原料中，例如在下面所述的任何一个或多个式II或III原料或其它原料、中间体和离析物中，如果一个或多个其它官能团(例如羧基、羟基、氨基或巯基)被保护或者需要保护(因为它们不应当参与反应或者干扰反应)，则它们是通常用于肽化合物、头孢菌素类和青霉素类以及核酸衍生物和糖的合成的此类基团。保护基是这样的基团：它们一旦被除去就不再存在于最终化合物中，在本文所用的意义上，作为取代基保留的基团不是保护基团，本文所用意义上的保护基团是在某一中间体阶段引入并被除去以获得最终化合物的基团。例如，叔丁氧基如果保留在式I化合物中则为取代基，而如果它被除去以获得最终的式I化合物，则其为保护基团。 保护基团可以已经存在于前体中，可以保护有关官能团避免发生不希望的继发反应，如酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂解和类似反应。保护基团的特征在于它们易于被释放出，即不发生不希望的继发反应，通常通过乙酰解、质子分解、溶剂解、还原、光解或者通过酶活性(例如在类似于生理学条件的条件下)可以除去，因而它们不存在于终产物中。专业人员知晓或能够容易地确立哪些保护基团适于上下文所提及的反应。 此类保护基团对此类官能团的保护、保护基团自身以及它们的除去反应在例如标准参考著作中有描述，例如J.F.W.McOmie，《有机化学中的保护基团》“Protective Groups in Organic Chemistry”，Plenum Press，伦敦和纽约，1973；T.W.Greene，《有机合成中的保护基团》“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，第3版，Wiley，纽约1999；《肽》“Peptides”，第3卷(编者：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，伦敦和纽约，1981；《有机化学方法》“Methoden der organischen Chemie”，Houben Weyl，笫4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974；H.-D.Jakubke和H.Jescheit，《氨基酸、肽和蛋白质》“Peptide，Proteine”，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach and Basel 1982；和JochenLehmann，《碳水化合物化学：单糖和衍生物》“Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate”，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1974。 氨基(或亚氨基)保护基团的实例是叔丁氧基羰基，其可引入用于保护氨基或亚氨基基团并且可以去除，例如通过水解，例如用酸，例如三氟乙酸或盐酸，在适宜的溶剂中，例如二氯甲烷或二噁烷中，例如在从0至50℃温度范围内。 可选择的反应和转化 根据标准反应方法，式I化合物可以转化为不同的式I化合物。 例如，在式I化合物中，其中R1为杂芳基(意为不饱和杂环基)，例如吡啶基(＝吡啶基)，其被卤素取代，特别是被氯或溴取代，例如在对位上，卤素可通过与式XI化合物反应，被包含未取代的或取代的环氮原子通过环氮原子结合的不饱和杂环基替换， H-Het (XI) 其中Het为通过环氮原子与氢结合的未取代的或取代的不饱和杂环基基团，例如1，2，4-三唑、吡唑、苯并咪唑、3-三氟甲基-吡唑，在Ullman-型反应条件下，例如所见的，例如Chem.Eur.J.(2004)，10，5607亲核试剂的通用Ullmann-型芳基化，优选通过式I的相应化合物与式XI化合物在Cu2O、配体例如水杨醛腙、碱例如碳酸铯和溶剂例如乙腈的存在下，在从100至180℃，例如在160至150℃范围的优选温度下，例如在微波箱中反应。这样得到了其中R1为杂芳基，例如苯基的式I化合物，被通过环氮原子结合的包含未取代的或取代的环氮的不饱和杂环基取代。 或者，例如，在其中R1为杂芳基、例如吡啶基的式I化合物中，其被卤素取代，特别是被氯或溴取代，例如在对位上，卤素可通过与式XII化合物反应被未取代的或取代的含氮原子的饱和杂环基取代， H-Hyl (XII) 其中Hyl为通过环氮原子与氢结合的未取代的或取代的饱和杂环基基团，例如戊内酰胺、吗啉、2-吡咯烷酮或N-甲基哌嗪，在例如实施例14中提及的参考文献中描述的反应条件下，例如将式XI杂环化合物与式I的相应化合物在CuI、碱例如碳酸铯和脯氨酸存在下，在适当溶剂诸如二甲基亚砜中反应，优选在80至130℃范围的温度下。 或者，在其中R1为杂芳基、例如苯基的式I化合物中，其被卤素取代，特别是被氯或溴取代，例如，在对位，卤素可通过在以上对变通反应a)、b)和c)提及的相似条件下与式XIII化合物反应，被通过环碳原子结合的未取代的或取代的饱和杂环基替换， D＊-Hea (XIII) 其中Hea为不饱和的杂环基(杂芳基)且D＊具有以上对式III、IV和VII化合物给出的D的含义。 在前面与后面的关于转化的段落中，杂环基或杂芳基Het、Hyl和Hea可为未取代的或取代的，如上文对未取代的或取代的杂环基所描述的，优选被卤素以外的取代基取代。 在其中氨基或亚氨基基团带C1-C7-烷氧基羰基、例如叔丁氧基羰基基团的式I化合物中，该基团可在与上文“保护基团”下描述的相似条件下被去除。 在其中R1为携带羟基基团的杂环基(特别是不饱和杂环基＝杂芳基，例如吡唑基、吡嗪基或吡啶基)的式I化合物中，羟基基团可通过反应，例如与无机酸卤化物，例如磷酰氯，在通常条件下，例如在溶剂不存在或存在下在升高温度下，例如回流温度下被转化为卤素，例如氯。 在其中R1为包含亚氨基基团的杂环基(即，-NH-)、例如吡唑-3-基或吡嗪-2-基的式I化合物中，亚氨基基团中的氢可通过与相应的酸卤化物例如与酸氯化物反应被酰化为C1-C7-烷酰氧基亚氨基、未取代的或取代的苯甲酰基亚氨基、C1-C7-烷磺酰基亚氨基或未取代的或取代的苯磺酰基亚氨基，或借助于原位活化剂(偶联剂)，例如HATU或HBTU等，例如在另外的偶联剂与条件下，在通常的反应条件下，例如在溶剂存在下，例如四氢呋喃，或不存在溶剂，在叔氮碱、例如吡啶或三乙胺存在下，在0-50℃的温度范围内。 在其中R2携带C1-C7-烷氧基羰基氨基-C1-C7-烷氧基取代基的式I化合物中，R2可被转化为游离氨基-C1-C7-烷氧基取代基，例如以上如对C1-C7-烷氧基羰基氨基脱保护为氨基的描述。 在其中R2携带氨基-C1-C7-烷氧基取代基的式I化合物中，该取代基可被转化为C6-C14-芳基羰基氨基-C2-C7-烷氧基，其中C6-C14-芳基为未取代的或被一个或多个独立地选自C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基和卤素的取代基取代，或转化为杂环基羰基氨基-C1-C7-烷氧基，其中杂环基具有3至10个环原子，并具有一个或多个选自O、S和N、特别是N的杂环原子，通过与相应的酸反应或亦可原位形成的活性酸衍生物(例如酸卤化物，例如酸氯化物)，例如通过形成原位羧基的活性衍生物的偶联剂，例如二环己基碳二亚胺/1-羟基苯并三唑(DCC/HOBT)；双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(BOPCl)；O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N‘，N‘-四甲基四氟硼酸脲(TPTU)；O-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基四氟硼酸脲(TBTU)；(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷子基六氟磷酸(PyBOP)、O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/羟基苯并三唑、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸脲(HATU)或/1-羟基-7-氮杂苯并三唑(EDC/HOBT或EDC/HOAt)或HOAt单独，或与(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲胺反应而实现。关于一些其他可能的偶联剂的综述，见例如Klauser；Bodansky，Synthesis(1972)，453-463。反应混合物，其优先可包含适当的溶剂，例如二甲基甲酰胺或二噁烷，和/或N-甲基吗啉，优选保持搅拌，在约-20至80℃，特别是在0℃至60℃之间，例如在室温或在约50℃的温度下。 在其中R2携带氨基-C1-C7-烷氧基取代基的式I化合物中，该取代基可通过与相应的异氰酸酯在通常条件下反应，被转化为C6-C14-芳基氨基羰基氨基-C2-C7-烷氧基(C6-C14-芳基-NH-C(＝O)-NH-C2-C7-烷氧基)其中C6-C14-芳基如上文所定义，优选为苯基或萘基，且在每种情况下为未取代的或被一个或多个、最多三个独立地选自C1-C7-烷基、特别是甲基或乙基，卤素-C1-C7-烷基、特别是三氟甲基，羟基，C1-C7-烷氧基、特别是甲氧基和卤素、特别是氯的取代基取代，或被转化为杂环基氨基羰基氨基-C1-C7-烷氧基，其中杂环基具有3至10个环原子并具有一个或多个选自O、S和N、特别是N的杂环原子。 被氰基取代的、其中R1为杂环基、例如吡啶基的式I化合物，可通过与叠氮盐反应被转化为其中氰基替换为1H-四唑-5-基基团的相应的式I化合物，例如与叠氮化钠反应，优选在铵盐例如氯化铵存在下，例如在从120℃至160℃的温度下。 被硝基取代的其中R1为杂环基，例如吡唑基、吡嗪基或吡啶基的式I化合物，可被还原为其中硝基替换为氨基基团的相应的式I化合物，例如通过在氢化催化剂存在下的氢化还原，例如贵金属催化剂，例如钯，其可优选地与载体例如炭结合，在适当的溶剂中，例如醇中，例如甲醇中，优选在从0至50℃范围的温度下，例如在室温下。作为副产物，可获得由醇得到的烷基化产物，例如在甲醇的情况下，式I相应的甲基氨基化合物，其可按照标准方法，例如色谱法分离。 在被氯、溴或碘取代的其中R1为杂芳基、例如吡唑基、吡嗪基或吡啶基的式I化合物中，氯、溴或碘可被转化为以上对式III化合物描述的基团D，例如首先通过与正丁基锂反应(用Li替换氯、溴或碘)，接着与相应的三烷氧基硼烷，例如三异丙基硼烷反应，或在过渡金属催化剂等存在下(例如PdCl(dppf)与烷氧基二硼烷)与氯、溴或碘化合物反应。或者，同样替换卤素的三氟甲磺酰氧基(三氟甲磺酰氧基)取代基可在相应的起始原料中被相应地取代。可得到游离硼酸(未酯化)，例如通过在无机酸、例如盐酸存在下后处理而得到。 然后可以使如上所述的带有基团D的式I化合物与未取代的或取代的芳基或不饱和的杂环基化合物在上面对反应a)(例如交叉偶联，例如Suzuki偶联)所述的条件下反应，得到其中原来的氯、溴或碘被芳基或不饱和的杂环基取代基(它们各自可以如上所述那样被取代)代替的相应式I化合物。 咪唑并[1，2-b]哒嗪核或含氮杂环基取代基的氮环原子可以在适当氧化剂例如过氧化物例如间氯过氧苯甲酸或过氧化氢存在的情况下形成N-氧化物。 而且，在“如果需要的话”进行的任选的方法步骤中，不应当参与反应的原料化合物的官能团可以以未保护的形式存在，或者可以被保护，例如被一个或多个上文在“保护基团”中提及的保护基团所保护。然后根据其中所述的方法之一全部或部分地除去保护基团。 具有成盐基团的式I化合物的盐可以根据本身已知的方法来制备。由此，式I化合物的酸加成盐可以通过用酸或用适宜的阴离子交换试剂进行处理来获得。与碱的盐通过相应的碱或适宜的阳离子交换试剂处理。 盐通常可转化成游离化合物，例如酸加成盐通过用适宜的碱性化合物处理，例如碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱金属氢氧化物，一般为碳酸钾或氢氧化钠，带碱的盐通过用适宜的酸化合物，例如盐酸、硫酸等处理。 结构异构体的混合物或者产物和副产物的混合物可以根据标准方法例如通过分配、色谱法等分离。 立体异构体的混合物(如非对映异构体的混合物)可根据本身已知的方式通过适宜的分离方法分离为它们相应的异构体。非对映异构体混合物例如可以通过分步结晶、色谱法、溶剂分配和类似方法分离为它们的单一非对映异构体。该分离可以在原料化合物水平或者在式I化合物本身的水平上进行。对映异构体可以通过形成非对映异构的盐来分离，例如通过与对映异构纯的手性酸形成盐，或通过采用具有手性配体的色谱物质的色谱法(例如HPLC)进行分离。分离可在溶液和/或乳液中进行，例如大乳液或微乳液。 应当强调，类似于本章节提及的转化反应的反应也可以在适当中间体的水平上发生(因而可用于制备相应的原料)。 原料： 式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII和XIII的原料以及本文(例如下面)提及的其它原料、中间体或离析物可以根据本领域已知的方法或类似方法制备，这些原料是本领域已知的和/或商业可获得的，或者通过或类似于实施例中所述方法获得。新的原料(例如在实施例1中，步骤1.1的化合物3-溴-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪或其中溴被氯或碘或三氟甲磺酰基氧基代替的类似物)及其制备方法同样是本发明的实施方案。在优选的实施方案中，使用此类原料并选择所选反应以使能够获得优选的化合物。 式II的原料在本领域中是已知的、可以得自商业或者可以根据本领域已知的方法或类似方法制备。 例如，式II化合物可以如下获得：使式XIV化合物 在卤化试剂例如N-碘代-、N-溴代-或N-氯代-琥珀酰亚胺(优选N-溴代琥珀酰亚胺)存在下、在适当溶剂例如烷基化的酰胺例如二甲基甲酰胺或卤化物(二氯甲烷、氯仿)等中、例如在-20至50℃下反应，得到其中X是卤素(优选溴)的相应式(II)化合物。 在其中R2具有羟基取代基的式XIV化合物中，该羟基可被转化为C1-C7-烷氧基，例如通过在碱、例如碳酸钾存在下，与相应的C1-C7-烷基卤化物、例如碘化物反应，在适当的溶剂中，例如N，N-二甲基乙酰胺等，在升高温度下，例如在从50℃至120℃范围的温度下，例如100℃下进行。 式XIV化合物可以例如如下获得：使式VIII化合物与式XV的卤化丙酮 其中Hal是卤素，特别是氯，在与上面对式VIII与式IX的卤代酮化合物的反应描述的那些条件(在变通方法d)中)类似的条件下反应。 式VIII化合物可以例如如下获得：使式XVI的哒嗪化合物 其中Hal是卤素特别是氯或溴，与上面提及的式VII的硼酸或硼酸酯在与上面对式VI化合物和式VII化合物的反应(对于变通方法c))提及的那些类似的条件下反应。 或者，式XIV化合物，可通过式XX化合物与式VII化合物在以上对方法c)所描述的条件下反应得到，其中X具有与式II或VI中的X相同的含义。 式XX化合物可例如通过如上所述的式XVI哒嗪化合物与如上所述的式XV化合物反应得到，优选在与上文所述用于式VIII化合物与式IX的卤代酮化合物反应(在变通方法d))的类似条件下反应。 式IV化合物例如可以由式II化合物通过将基团X用游离形式(可在酸例如盐酸存在下由酯化的形式获得)或酯化形式的基团-B(OH)2替换而获得，该反应例如在与其中R1是被氯、溴或碘取代的不饱和的杂环基(＝杂芳基)例如吡唑基、吡嗪基或吡啶基的式I化合物转化为其中所述氯、溴或碘被游离形式或优选酯化形式的基团-B(OH)2替换的相应化合物中提及的条件相类似的条件下进行的；或与其中alk如上文对式III、IV或VII化合物定义的-Sn(alk)3基团，通过与双(三烷基锡烷)，例如双(三丁基锡烷)或双(三甲基锡烷)反应，在适当溶剂、例如甲苯中，优选在升高温度下，例如，从100℃至150℃。 式VI化合物优选可以如下获得：使上述式XV化合物与变通方法d)中所述的式IX化合物在与上面对式VIII化合物和式IX化合物的反应(对变通方法d))提及的那些条件相类似的条件下反应。 式IX化合物可以例如如下制备：使式XVII化合物 在卤化试剂例如无机酸卤化物例如磺酰基卤化物优选磺酰氯存在下、在适当溶剂例如二氯甲烷中、例如在-20至50℃下反应。 式XVII化合物可以例如如下获得：使式XVIII化合物 R1-Br (XVIII) 与乙酸异戊酯在甲氧化三丁基锡、催化剂例如Pd2(dba)3和2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)-联苯存在下、在适当溶剂例如甲苯中在升高的温度例如回流条件下反应。 或者，式XVII化合物可以如下获得：使式XIX的醛 R1-CHO (XIX) 在硝基乙烷和醋酸铵存在下、在升高的温度例如60至130℃下反应，随后将得到的2-硝基丙烯基中间体在铁粉(加有或不加有FeCl3)和酸例如氯化氢或乙酸存在下、在含水溶剂中、例如在升高的温度例如50℃至反应混合物的回流温度下转化。 式III化合物可例如通过式XXI化合物反应得到， R2-X＊(XXI) 其中R2如对式I化合物所定义，且X＊如对式II、V或VI化合物中的X的定义，通过将基团X＊替换为基团-B(OH)2游离(在酸，例如盐酸存在下，从酯化形式得到)或酯化形式，例如在对被氯、溴或碘取代的其中R1为不饱和杂环基(＝杂芳基)，例如吡唑基、吡嗪基或吡啶基的式I化合物转化成其中氯、溴或碘被替换为基团-B(OH)2游离或优选为酯化形式提及的类似反应条件下；或与其中alk如上文对式III、IV或VII化合物定义的-Sn(alk)3基团，通过与双(三烷基锡烷)，例如双(三丁基锡烷)或双(三甲基锡烷)反应，在适当溶剂、例如甲苯中，优选在升高温度下，例如，从100℃至150℃。 式XXI化合物可例如由式XXII化合物得到， R2-H (XXII) 其中R2如对式I化合物所定义，通过与N-卤素-琥珀酰亚胺，例如N-溴-或N-氯-琥珀酰亚胺，例入在乙腈中在约室温下反应。 式V化合物可与以上段落类似地，从式XXIII的相应化合物制备， R1-H (XXIII) 其中R1如对式I化合物所描述。 式X化合物可例如从式XXIV化合物起始制备， 其中R2如对式I化合物所定义，通过与二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应，例如，在不存在溶剂下，在升高的反应温度下，例如在从100至150℃的温度范围内。 式XXIV化合物可例如通过如上定义的式VIII化合物与3-氯-2，4-戊二酮反应获得，例如在醇、例如乙醇中，优选在升高的温度下，例如在100至160℃的温度范围内。 所有其余的原料，包括所述结构式的其它原料(其合成方式如上所述)是已知的、能够根据已知方法制备的或商业可购得的；特别是，它们可以用实施例中所述的方法或与其类似的方法制备。 实施例： 下列实施例用于举例说明本发明，而不限制其范围。 温度以摄氏度(℃)给出。当没有给出温度时，反应在室温下进行。溶剂或洗脱剂的比例以溶剂比率(v/v)给出。 注意式I的一些化合物还可作为以下(“步骤...”)的中间体存在-落入式I的这些化合物也被认为是实施例。 缩写： ABCR：ABCR GmbH&Co.KG，Karlsruhe，Germany Acros：Acros Organics，Geel，Belgium Aldrich：Sigma-Aldrich Corp.，St.Louis，MO，USA Alfa Aesar：ALFA AESAR，Ward Hill，MA，USA Boc：叔丁氧基羰基 Boron Molecular：Boron Molecular，Inc.，Researcz Triangle Park，NC，USA CH2Cl2：二氯甲烷 CH3CN：乙腈 Combi Blocks：Combi-Blocks，Inc.，San Diego，CA，USA DMA：N，N-二甲基乙酰胺 DMF：N，N’-二甲基甲酰胺 DMSO：二甲基亚砜 Emrys Optimizer：EmrysTM Optimizer，来自Personal Chemistry，BiotageAB，Uppsala，Sweden的微波炉 EtOH：乙醇 EtOAc：乙酸乙酯 Fluka：Fluka，Buchs，Switzerland(属于Sigma-Aldrich) Flurochem：Flurochem Ltd.，Old Glossop，Derbyshire，英国 Frontier：Frontier Scientific，Inc.，Logan，UT，USA h：小时 HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯 HBTU：O-苯并三唑-N，N，N′，N′-四甲基脲-六氟-磷酸酯 HPLC：高效液相色谱法 hyflo：Hyflo Super Cel是在过滤处理中使用的硅藻土(Johns ManvilleCorp.，Denver，CO，USA的商标) K2CO3：碳酸钾 KOAc：醋酸钾 K3PO4：磷酸钾 Maybridge：Maybridge，Trevillett and Tintagel，英国(属于ThermoFischer Scientific，Inc.，Waltham，MA，USA) MeOH：甲醇 mL：毫升 min：分钟 MS：质谱 MS-ES：电喷雾质谱法 NaHCO3：碳酸氢钠 Na2CO3：碳酸钠 Na2SO4：硫酸钠 NBS：N-溴琥珀酰亚胺 NEt3：三乙胺 NH3：氨 NH4OH：氢氧化铵 NMP：1-甲基-2-吡咯烷酮 PdCl2(dppf)：[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II) Pd(dba)2：二(亚苄基丙酮)钯 Pd2(dba)3：三(亚苄基丙酮)二钯 Pd(PPh3)2Cl2：双(三苯基膦)氯化钯(II) P1：2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)-联苯 POCl3：磷酰氯 RT：室温 Sat：饱和的 Sigma-Aldrich：Sigma-Aldrich Co.，St.Louis，MO，USA Sphos：2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯 TBME：叔丁基甲基醚 TFA：三氟乙酸 THF：四氢呋喃 TLC：薄层色谱法 tR：保留时间 UV：紫外 分析HPLC条件： 系统1 线性梯度：7分钟内2-100％CH3CN(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA)+2分钟100％CH3CN(0.1％TFA)；检测波长215nm，流速1mL/分钟，30℃。柱：Nucleosil 100-3C18HD(125×4mm)。 除非另有说明，所有HPLC保留时间是指系统1。 实施例1：6-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(6-氟-吡啶-3-基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(1) 在3ml带王冠盖和磁力搅拌棒的微波炉小瓶中，将80mg(0.207mmol)的3-溴-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(制备见步骤1.1.)和54mg(0.204mmol)的2-氟-5-三甲基锡烷基-吡啶(制备见J.Med.Chem.(2004)，47，2453；按照文献中报告的，使用可商购得到的5-溴-2-氟吡啶(Aldrich)替换了5-碘-2-氟吡啶)溶于1.5ml的DMA。将缓慢流动的氩气通过溶液5min。之后加入11.9mg的四(三苯基膦)钯，反应混合物在微波中150℃下加热60min。此后，在HPLC或MS中未检出起始原料。将溶剂挥去，残留物溶于乙腈中并用正己烷洗涤三次。将乙腈溶液挥干，残留物用硅胶C18色谱纯化。溶剂系统：乙腈-水，1％三氟乙酸得到标题化合物。MS-ES：(M+1)＝365.2，HPLC：tR＝4.293min。 步骤1.1：3-溴-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪 向冰冷的300mg(1.06mmol)的6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的3ml DMF溶液中，加入178mg(1.02mmol)NBS。在0-5℃持续搅拌2h，然后在RT再搅拌1h。之后，将反应混合物蒸干，将残留物溶解在乙酸乙酯中，并将有机相用水(2x)和盐水(1x)洗涤。用Na2SO4干燥后，蒸发溶剂。标题化合物从乙酸乙酯-己烷混合物中结晶。MS-ES.：348/350。Rf(CH2Cl2-MeOH＝95∶5)＝0.56。 步骤1.2：6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪 在带有王冠盖和磁搅拌棒的微波用6ml小瓶中，将500mg(2.05mmol)6-(3，4-二甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基胺、0.364ml(4.11mmol)氯丙酮(Fluka)和0.716ml Et3N的4ml乙醇混合物在微波(Emrys Optimizer)中在170℃加热30min。将反应混合物蒸干，并将残留物溶解在CH2Cl2中。将有机相用水(2x)和盐水(1x)洗涤。用Na2SO4干燥后，蒸发溶剂，将残留物用色谱法在硅胶上纯化。溶剂系统：CH2Cl2(100％；开始)至CH2Cl2-MeOH 98∶2(结束)。MS：(M+1)＝270；HPLC：tR＝3.37min。 实施例2：6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-吡啶-3-基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(2) 在带王冠盖与磁力搅拌棒的6ml微波炉用小瓶中，将50mg(0.144mmol)的3-溴-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(制备见步骤1.1)、29mg(0.192mmol)的3-吡啶基硼酸二甲酯(Apollo Scientific)、80mg(0.579mmol)的K2CO3、6mg PdCl2(dppf)(ABCR)混悬于2ml的EtOH和3ml的甲苯中(在加入催化剂之前用氩气脱气)并在微波炉中在110℃加热261/2h。反应混合物倾至CH2Cl2中并用水洗涤有机相。用Na2SO4干燥后，溶剂挥干并将残留物用硅胶上色谱纯化。溶剂系统为：CH2Cl2-EtOAc-MeOH＝100∶0∶0至50∶40∶10。分理出褐色固体状的标题化合物。MS-ES：(M+1)＝346，HPLC：tR＝2.982min。 下表中的化合物用类似于实施例2的方法制备： 实施例10：3-(6-氯-吡啶-3-基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(10) 将32.5mg(0.0897mmol)的5-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-吡啶-2-醇(Ex.8)在0.082ml的POCl3中在回流温度下加热15h。此后，冷却该混合物并将其倾入冰中。水相用CH2Cl2萃取后，并用水洗涤有机相后，溶剂用Na2SO4干燥并挥干得到标题化合物。LC-ES：(M+1)＝381；HPLC：tR＝4.568min。 实施例11：6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(11) 向44mg的4-{5-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1--甲酸叔丁酯(Ex.9)在1ml的CH2Cl2中的溶液中，缓慢用注射器加入60.9μL的TFA。RT下搅拌2h后，加入NaHCO3以中和TFA。挥去溶剂，将残留物混悬于乙醚中并过滤。得到黄色固体状的标题化合物。ES-MS：(M+1)＝431；HPLC：tR＝2.8min。 实施例12：5-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-[2，3′]联吡啶-6′-腈(12) 40mg(0.105mmol)的3-(6-氯-吡啶-3-基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(Ex.10)、30mg(0.130mmol)的2-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(Frontier)、3mg的Pd(dba)2(Acros)、68mg的K3PO4、4mg的Sphos、7.3mg的Pd(PPh3)2Cl2(Fluka)在0.13ml的2M Na2CO3溶液和1.5ml的THF中的混合物在微波炉中在145℃下加热30min(在110℃和130℃下不反应)。之后，将反应混合物倾至CH2Cl2中并用水洗涤。有机相用Na2SO4干燥并挥去溶剂。残留物用在硅胶上的combi-闪电色谱(溶剂系统CH2Cl2-EtOAc：100/0至0/100)纯化。进一步的纯化用制备型HPLC进行，得到了标题化合物。ES-MS：(M+1)＝449；HPLC：tR＝4.779min。 实施例13：5-[6-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-[2，3′]联吡啶-6′-腈(13) 在带王冠盖和磁力搅拌棒的6ml微波炉用小瓶中，将93mg(0.236mmol)的3-(6-氯-吡啶-3-基)-6-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(制备见步骤13.1.)、120mg(0.522mmol)的5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-腈(Frontier)、0.59ml的1M K2CO3-水溶液、10mg的Pd(PPh3)2Cl2(Fluka)在3ml的DMF中的混合物在105℃下加热2h。之后，减压挥去溶剂，残留物用硅胶上的Combi-闪电色谱纯化。溶剂系统：CH2Cl2-EtOAc 100:0至0:100。合并包含产物的级分并挥去溶剂。将残留物悬浮于乙醚中，滤过并挥干得到黄色固体状的标题化合物。ES-MS：(M+1)＝463；HPLC：tR＝5.137min。 步骤13.1(也是式I化合物和实施例)：3-(6-氯-吡啶-3-基)-6-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(13a) 将89mg(0.236mmol)的5-[6-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-吡啶-2-醇(制备见步骤13.2.)在0.216ml的POCl3中在回流下加热3h。使混合物冷却并倾至冰-水中。水相用CH2Cl2萃取，有机相用水洗涤并用Na2SO4干燥，滤过并挥干。产物无需进一步纯化用于下一步。ES-MS：(M+1)＝395；HPLC：tR＝4.97min。 步骤13.2(也是式I化合物和实施例)：5-[6-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-吡啶-2-醇(13b) 标题化合物与实施例8类似地制备，从570mg(1.37mmol)的3-溴-6-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(制备见步骤13.3.)、364mg(1.647mmol)的2-羟基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(Boron Molecular)、59mg的PdCl2(PPh3)2(Fluka)、3.4ml的1M K2CO3水溶液和10ml的DMF起始。ES-MS：(M+1)＝377；HPLC：tR＝3.406min。 步骤13.3.3-溴-6-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪 将388mg(1.369mmol)的6-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(制备见步骤13.4.)和262mg(1.4mmol)的NBS在40ml DMF中在0-5℃下搅拌1h、RT下3h。将混合物减压浓缩，将残留物吸收至CH2Cl2并用水洗涤。用Na2SO4干燥后，挥去溶剂。将残留物悬浮于乙醚中，RT下搅拌并滤过。得到褐色固体状的标题化合物并无需进一步纯化用于下一步。ES-MS：(M+1)＝364；HPLC：tR＝5.176min。 步骤13.4.6-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪 在带王冠盖和磁力搅拌棒的20ml微波炉用小瓶中，将600mg(2.35mmol)的2-甲氧基-4-(2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-苯酚(制备见步骤13.5.)、0.192μL(2.38mmol)碘乙烷、390mg(2.822mmol)的K2CO3在15mlDMA中的混合物在氩气下、100℃搅拌1h。将混合物倾至CH2Cl2中并用水洗涤。用Na2SO4干燥后，挥去溶剂，残留物用硅胶色谱纯化。溶剂系统：CH2Cl2-EtOAc 100∶0至0∶100。 合并含产物的级分，并挥去溶剂。将残留物悬浮于乙醚中，滤过并干燥。分离出无色固体状的标题化合物。ES-MS：(M+1)＝284；HPLC：tR＝3.895min。 步骤13.5：2-甲氧基-4-(2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-苯酚 在带王冠盖和磁力搅拌棒的20ml微波炉用小瓶中，将250mg(1.34mmol)的6-氯-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(制备见步骤13.6.)、526mg(1.75mmol)的2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基-乙酸酯Aldrich)、750mg(5.37mmol)的K2CO3、58.7mg的PdCl2(dPPf)(ABCR)在6ml干燥EtOH和12ml的干燥甲苯中的混合物用氩气脱气，之后在微波炉中在110℃下加热45min。将反应混悬液挥干，残留物溶于CH2Cl2中。有机相用水和盐水洗涤并用Na2SO4干燥。挥去溶剂，粗品用硅胶色谱纯化得到标题化合物。溶剂系统：A＝CH2Cl2；B＝EtOAc-MeOH：80∶20。色谱从100％A开始20min，然后60min 100％B。 ES-MS：(M+1)＝256.2；HPLC：tR＝2.727min。 步骤13.6：6-氯-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪 在30ml干燥EtOH中的5.2g(38.9mmol)的6-氯哒嗪-3-胺(Maybridge)、6.9ml(78mmol)的氯丙酮(Fluka)、13.6ml(97.3mmol)的NEt3的混合物被分成3等份，每份灌装(用氩气脱气)至20ml带王冠盖和磁力搅拌棒的微波炉用小瓶中，并在150℃下加热30min。合并反应混悬液并挥干，残留物溶于CH2Cl2中。有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并挥干。原料用硅胶进行色谱纯化。溶剂系统：从纯CH2Cl2开始，然后为CH2Cl2-MeOH 9∶1。标题化合物从乙醚-二异丙醚中结晶。ES-MS：(M+1)＝168；HPLC：tR＝1.696min。 实施例14：6-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-3-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(14) 在6ml带王冠盖与磁力搅拌棒的微波炉用小瓶中，50mg(0.138mmol)的3-溴-6-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(制备见步骤13.3.)、58mg(1.4mmol)的2-吗啉吡啶-5-硼酸频哪醇酯(Maybridge)、0.35ml的1M K2CO3-水溶液、6mg的Pd(PPh3)2Cl2(Fluka)在1.5ml的DMF中的混合物在微波炉中在105℃下加热1h。将混合物减压浓缩，溶于CH2Cl2中并用水洗涤。有机相用Na2SO4干燥后，挥去溶剂，残留物用C18-硅胶HPLC色谱纯化。得到黄色固体状的标题化合物。LC-MS：(M+1)＝446；HPLC：tR＝3.729min。 实施例15：5-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(15) 在6ml带王冠盖与磁力搅拌棒的微波炉用小瓶中，将220mg(约0.277mmol)的在步骤15.1中制备的粗品锡化合物与186mg(0.695mmol)的5-溴-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(制备见WO2006/099972-A，p.87)溶于3ml的DMA中并用氩气脱气。加入16mg的四(三苯基膦)钯，并将混合物在微波炉中在150℃下加热1h。挥去溶剂，残留物溶于乙腈，并用正己烷洗涤三次。挥去溶剂后，硅胶上进行色谱纯化。溶剂系统：A＝CH2Cl2；B＝CH2Cl2-MeOH-95∶5。100％A开始(15min)，然后45min A∶B＝1∶1，然后100％B45min结束。分离出黄色固体状的标题化合物。LC-MS：(M+1)＝430.1；HPLC：tR＝4.216min。 步骤15.1：6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-三甲基锡烷基-咪唑并[1，2-b]哒嗪 500mg(1.29mmol)的3-溴-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(制备见步骤1.1.)和0.342ml(1.62mmol)的1，1，1，2，2，2-六甲基二锡烷(Fluka)在10ml的甲苯中的溶液用氩气脱气，然后加入74.7mg的四(三苯基膦)钯，反应混合物在密封管中在125℃下加热4h。HPLC和TLC控制显示起始材料已耗尽，MS显示标题化合物的存在。产物无需进一步纯化用于下一步。HPLC表明所需产物约54％的含量。ES-MS：(最高峰)＝433.9；HPLC：tR＝5.272min。 实施例16：6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-(3-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(16) 与实施例15类似地制备标题化合物，从步骤15.1的250mg(约0.315mmol)粗品锡化合物、92.5μL(0.788mmol)的2-溴-3-甲基-吡啶(Aldrich)、18.2mg的四(三苯基膦)钯和3ml的DMA起始。微波炉中在150℃下反应40min。ES-MS：(M+1)＝361.2；HPLC：tR＝3.672min。 实施例17：6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-吡嗪-2-基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(17) 与实施例15类似地制备标题化合物，从步骤15.1的250mg(约0.315mmol)粗品锡化合物、71.8μL(0.788mmol)的氯吡嗪(Aldrich)、18.2mg的四(三苯基膦)钯和3ml的DMA起始。在微波炉中在150℃下反应60min。ES-MS：(M+1)＝348.2；HPLC：tR＝3.837min。 实施例18：6-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-2-甲基-3-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(18) 在6ml带王冠盖与磁力搅拌棒的微波炉用小瓶中，将50mg(0.127mmol)的3-溴-6-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(制备见步骤18.1)、0.32ml的1M K2CO3溶液、49mg(0.169mmol)的2-吗啉吡啶-5-硼酸频哪醇酯(Maybridge)、5mg的Pd(PPh3)2Cl2(Fluka)在1.5ml的DMF中的混合物用氩气脱气，然后在油浴中在105℃下加热2h30min。挥去溶剂，残留物吸收在CH2Cl2中，有机相用水洗涤。用Na2SO4干燥后，挥去溶剂，标题化合物在C18-硅胶上进行色谱纯化(制备型HPLC；溶剂CH3CN-水)。化合物通过浓缩溶剂结晶。滤过并分离出黄色固体。ES-MS：(M+1)＝478.2；HPLC：tR＝4.755min。 步骤18.1：3-溴-6-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪 将490mg(1.554mmol)的6-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(制备参见步骤18.2)和297mg(1.58mmol)在50mlDMF中的NBS在0-5℃搅拌1h，然后在RT再搅拌2h。将溶剂在减压下浓缩，将残留物在CH2Cl2中溶解，并将有机相用水和盐水洗涤。在用Na2SO4干燥所述溶液后，蒸发溶剂，将残留物在硅胶上用色谱法纯化。溶剂系统：CH2Cl2-EtOAc＝100:0至0:100。分离得到黄色固体状的标题化合物。ES-MS：(M+1)＝396；HPLC.：tR＝6.988min。 步骤18.2：6-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪 在带有王冠盖和磁搅拌棒的微波用6ml小瓶中，将300mg(1.79mmol)的6-氯-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(制备参见步骤13.6.)、500mg(2.192mmol)的4’-甲氧基联苯-4-基-硼酸(Combi-Blocks)、41mg Pd(dba)2(Acros)、1.15g(5.418mmol)K3PO4和59mg SPhos的15ml干燥THF混合物在微波炉中在110℃加热30min。将溶剂蒸发，残留物溶解于CH2Cl2中，并用水洗涤有机相。在用Na2SO4干燥后，蒸发所述的溶剂。在硅胶上用色谱法纯化粗物质。溶剂系统：CH2Cl2-EtOAc＝100∶0至0∶100。分离得到黄色固体状的标题化合物。ES-MS：(M+1)＝316；HPLC：tR＝5.124min。 实施例19：5-[6-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-烟腈(19) 在6ml带王冠盖与磁力搅拌棒的微波炉用小瓶中，将50mg(0.137mmol)的3-溴-6-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(制备见步骤19.1)、32mg(0.139mmol)的3-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(Frontier)、0.34ml的1M K2CO3-水溶液、6mg Pd(PPh3)2Cl2(Fluka)在1.5ml DMF中的混合物在氩气下在105℃油浴中加热41/2h。将反应混合物倾至CH2Cl2中并用水洗涤。用Na2SO4干燥后，挥去溶剂，在硅胶上进行色谱得到的物质在乙醚中研细得到黄色固体状的标题化合物。ES-MS：(M+1)＝390；HPLC：tR＝3.732min。 步骤19.1：3-溴-6-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪 603mg(2.099mmol)的6-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(制备见步骤19.2)、和401mg(2.14mmol)的NBS在10ml的DMF中在0-5℃下搅拌1h，在RT下再搅拌2h。挥去溶剂，残留物溶于CH2Cl2中。有机相用水萃取，并用盐水洗涤。用Na2SO4干燥后，挥去溶剂。得到的标题化合物无需纯化用于下一步。LC-MS：(M+1)＝367；HPLC：tR＝4.472min。 步骤19.2：6-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪 500mg(2.983mmol)的6-氯-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(制备见步骤13.6)、800mg(3.88mmol)的(4-甲基磺酰基苯基硼酸(Combi Blocks)、7.5ml的1M K2CO3-水溶液、和117mg的Pd(PPh3)2Cl2(Fluka)在10ml的DMF中的混合物在氩气下在105℃油浴中搅拌5h。将反应混合物倾至CH2Cl2中，并用水萃取。用Na2SO4干燥后，挥去溶剂。残留物在硅胶上进行色谱纯化。溶剂系统：CH2Cl2-EtOAc：开始用100％CH2Cl2，结束用100EtOAc。得到的化合物悬浮于乙醚中，滤过并干燥得到黄色固体状的所需产物。ES-MS：(M+1)＝288；HPLC：tR＝2.55min。 实施例20：6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-(1H-吡唑-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(20) 在带王冠盖与磁力搅拌棒的微波炉用6ml小瓶中，162mg(0.442mmol)的1-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-3-二甲基氨基-丙烯酮(制备见步骤20.1)和63mg(0.529mmol)的盐酸肼(Fluka)在1.5ml干燥乙醇中在120℃加热15min。将反应混合物倾至饱和NaHCO3溶液中，并用CH2Cl2萃取。干燥有机层(Na2SO4)，滤过并挥干，得到标题化合物。ES-MS：(M+1)＝336；HPLC：tR＝3.67min。 步骤20.1：1-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-3-二甲基氨基-丙烯酮 在带王冠盖与磁力搅拌棒的微波炉用6ml小瓶中，220mg(0.707mmol)的1-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-乙酮(制备见步骤20.2)在1.8ml的二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(Fluka)在微波炉中在145℃下加热4h。将混合物倾至正己烷中。滤出褐色固体状的标题化合物沉淀并干燥。ES-MS：(M+1)＝367；HPLC：tR＝3.50min。 步骤20.2：1-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-乙酮。 在带王冠盖与磁力搅拌棒的微波炉用3ml小瓶中，500mg(1.51mmol)的6-(3，4-二甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基胺(制备见步骤20.3)和0.19ml(1.66mmol)的3-氯-2，4-戊二酮(Sigma-Aldrich)在5ml干燥EtOH中的混合物在微波炉中首先在150℃下加热2h，然后，因为反应不完全(HPLC-控制)，在相同温度下再反应90min。将反应混合物挥干，残留物吸收至CH2Cl2中，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。干燥有机相(Na2SO4)，滤过，减压浓缩。粗品在硅胶上色谱纯化，得到标题化合物。溶剂系统：CH2Cl2-EtOAc：开始用100∶0，结束用0∶100。ES-MS::(M+1)＝312；HPLC：tR＝4.402min。 步骤20.3：6-(3，4-二甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基胺 在圆底烧瓶中，将500mg(3.86mmol)的3-氨基-6-氯哒嗪、840mg(2.78mmol)的3，4-二甲氧基苯基硼酸、97.5mg Pd-催化剂[PdCl2(PPh3)2]和5.8ml1M K2CO3水溶液在惰性条件下在10ml DMF中在105℃下加热20h。之后，加入NaHCO3饱和溶液，并将混合物用CH2Cl2萃取。将有机相干燥，并蒸发溶剂。将残留物用色谱法在硅胶上纯化。将浅褐色固体进一步混悬在甲醇中，过滤并在高真空下干燥，得到标题化合物。MS-ES.：(M+1)＝232；(M-1)＝230；HPLC：tR＝2.76min.；LC-MS：tR＝1.41min；(M+1)＝232。 实施例21：4-{3-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-吡唑-1-磺酰基}-苄腈(21) 向40mg(0.119mmol)的6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-(1H-吡唑-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(见实施例20)在1.5ml的干燥吡啶的溶液中，加入47mg(0.233mmol)的4-氰基-苯磺酰氯(Alfa Aesar)。反应混合物在RT下搅拌6h，然后加入饱和NaHCO3水溶液终止反应。产物用CH2Cl2萃取。干燥有机相(Na2SO4)，滤过并挥干。残留物在硅胶上进行色谱纯化。溶剂系统：CH2Cl2-EtOAc：开始用100∶0，结束用0∶100。分离出黄色固体状的标题化合物。ES-MS：(M+1)＝501；HPLC：tR＝5.35min。 实施例22：6-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吡唑-3-基]-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(22) 与实施例21类似地制备标题化合物。分离出黄色固体状的标题化合物。ES-MS：(M+1)＝506；HPLC：tR＝5.458min。 实施例23：3-{3-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-吡唑-1-磺酰基}-苄腈(23) 与实施例22类似地制备标题化合物。分离出黄色固体状的产物。ES-MS：(M+1)＝501；HPLC：tR＝5.314min。 实施例24：5-{6-[4-(2-氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(24) 向76mg(0.129mmol)的(2-{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(制备见步骤24.1)在2ml的CH2Cl2的溶液中加入0.25ml的三氟乙酸-水9∶1的混合物。反应混合物在RT下搅拌3h(HPLC和MS-控制)。之后，反应混合物冷却至0-5℃(冰水)，加入1ml在EtOH中的6M NH3，并搅拌10min。加入约1g的硅胶，挥去溶剂，对吸附在硅胶基质上的化合物进行色谱纯化。溶剂系统：A：CH2Cl2；B：CH2Cl2-MeOH-NH4OH 32％＝90∶10∶1。开始用15min的A，然后20min的B。分离出黄色固体状的标题化合物。ES-MS：(M+1)＝459.1；HPLC：tR＝2.956min。 步骤24.1：(也是根据本发明的式I化合物，即实施例)(2-{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙基)氨基甲酸叔丁酯(24a) 在带王冠盖与磁力搅拌棒的微波炉用6ml小瓶中，将152mg(0.302mmol)的{2-[4-(3-溴-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基-苯氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(制备见步骤24.2.)、174mg(0.605mmol)的5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼环戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(制备见步骤24.3.)、和0.76ml的1M K2CO3水溶液在4ml的DMA中的化合物用氩气脱气。然后加入10.8mg的Pd(PPh3)2Cl2(Fluka)，并在微波炉中在150℃下加热混合物30min。将反应混合物挥干，残留物吸收至CH2Cl2中。有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并挥干。硅胶上进行色谱纯化得到标题化合物。溶剂系统：A：CH2Cl2；B：CH2Cl2-MeOH＝98∶2。开始用20min A，然后30min B。ES-MS：(M+1)＝559；HPLC：tR＝4.92min。 步骤24.2：{2-[4-(3-溴-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基-苯氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯 将732mg(1.75mmol)的{2-[2-甲氧基-4-(2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-苯氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(制备见步骤24.5.)在7.3ml的DMF中的溶液冷却至0-5℃。氩气通过反应混合物中。以一份方式加入NBS，并在相同的温度下搅拌混合物2h。将反应混合物倾至EtOAc中，有机相用水和盐水洗涤。将有机相干燥并挥干得到标题化合物。无需进行进一步的纯化。ES-MS：(M+1)＝478.9；HPLC：tR＝5.486min。 步骤24.3：5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼环戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺 将8.04g(31.7mmol)的5-溴-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(制备见步骤24.4.)、10.5g(41.2mmol)的4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]联[[1，3，2]二氧杂硼环戊烷](Aldrich)、9.62g(95.1mmol)的KOAc在100ml二噁烷中用氩气脱气15min。然后加入776mg(0.951mmol)的双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷(ABCR)，并将混合物再脱气15分钟。反应混合物在115℃加热8h。之后，滤过反应混合物，并挥去溶剂。残留物用硅胶上简单过滤纯化(溶剂系统：叔丁基-甲基醚-EtOAc-NEt3＝50∶50∶0.1)得到几乎无色的固体状标题化合物。ES-MS：(M+1)＝289；TLC：Rf＝0.77(在叔丁基-甲基醚-EtOAc 1∶1中)。 步骤24.4：5-溴-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺 向5.37g(32.8mmol)的3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(Fluorochem)在100ml的干燥CH3CN的溶液中，以4等份在1h的时间中在0-5℃在氩气下加入6.45g的NBS。移去冷却浴，并持续搅拌3h。真空挥去溶剂，残留物溶于EtOAc中，用水和盐水洗涤。有机相用Na2SO4干燥并挥干。标题化合物为红黄色的油状物，其在暗处在RT下并在高真空度下干燥5h后无需进一步纯化用于下一步。ES-MS(M+1)：＝239；241；HPLC：tR＝5.501min。 步骤24.5：{2-[2-甲氧基-4-(2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-苯氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯 将500mg(1.86mmol)的2-甲氧基-4-(2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-苯酚(制备见步骤13.5)、860mg(3.72mmol)的2-(Boc-氨基)溴乙烷(Fluka)、和1.12g(4.65mmol)的K2CO3在10ml的干燥DMA中的混合物在密封的小瓶中在100℃油浴中加热。在2.5h后，起始原料仍可检测到。再加入Boc-氨基试剂(344mg；0.8当量)。反应在8h后结束。挥干溶剂，残留物吸收在EtOAc中，并用水和盐水洗涤。有机相用加入炭的Na2SO4干燥，溶液用硅藻土滤过，挥去溶剂。硅胶上进行色谱纯化。溶剂系统：A＝CH2Cl2；B＝CH2Cl2-MeOH：98/2。开始用A 15min，然后用B总计40min。ES-MS(M+1)：＝399.2；HPLC：tR＝4.47min。 实施例25：5-{6-[4-(3-氨基-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(25) 与实施例24类似地，从98mg(0.163mmol)的(3-{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(制备见步骤25.1)起始制备标题化合物。ES-MS(M+1)：＝473.1；HPLC：tR＝3.097min。 步骤25.1：(也是根据本发明的式I化合物，即实施例)：(3-{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(25a) 与步骤24.2制备的化合物类似地制备标题化合物，从150mg(0.29mmol)的{3-[4-(3-溴-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基-苯氧基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(制备见步骤25.2.)和167mg(0.58mmol)的步骤24.3制备的硼酸起始。ES-MS(M+1)：＝573.1；HPLC：tR＝5.128min。 步骤25.2：{3-[4-(3-溴-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基-苯氧基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯 与步骤24.2制备的化合物类似地制备标题化合物，从660mg(1.52mmol)的{3-[2-甲氧基-4-(2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-苯氧基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(制备见步骤25.3.)和290mg(1.55mmol)的NBS起始。ES-MS：＝491；493；HPLC：tR＝5.788min。 步骤25.3：{3-[2-甲氧基-4-(2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-苯氧基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯 与步骤24.5制备的化合物类似地制备标题化合物，从500mg(1.86mmol)的2-甲氧基-4-(2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-苯酚(制备见步骤13.5.)和3-(Boc-氨基)溴丙烷(Fluka)起始。ES-MS(M+1)：＝413.2；HPLC：tR＝4.712min。 另外的实施例：以下化合物按照本文描述的方法或通过以下反应方案中描述的反应制备： 类似地，可制备乙基衍生物(实施例24的类似物)。 类似地，可制备乙基衍生物(实施例24的类似物)。 在下表中给出的式(26A)化合物连同一些数据(星号(＊)标记了相应部分Rvar与分子其他部分的氧结合的键的一端)： 下列的实施例也为上述式(26A)所给出的化合物，并以本文所述方法类似地进行制备，或如具体提及的那样进行制备： 这些化合物可与式25或24化合物类似地制备，但用Rvar替换2-氨基乙基或3-氨基丙基基团。相应前体(或它们本身也是所述的化合物)可从其中存在OH的起始物质通过与其中Z为卤素、特别是氯或溴，或者Z为OH的Rvar-Z化合物在芳基醚合成的Mitsunobu条件下反应制备。 实施例69的起始原料(与实施例70类似地)可如下制备： 下列的实施例也是上述式(26A)所给出的化合物，并以本文所述方法类似地进行制备，或如具体提及的那样进行制备： 合成方法A 实施例83：6-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(2-咪唑并-1-基-嘧啶-4-基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪 向包含溶于二噁烷(2mL)中的6-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(2-甲基亚磺酰基-嘧啶-4-基)-2-甲基-咪唑并[1，2b]哒嗪(方法A，步骤A.4.)(45mg；0.075mMol)的干燥小瓶(氩气冲洗的)中加入咪唑(15.3mg；0.224mMol)，并将混合物保持在75℃下搅拌2h。之后混合物在微波炉中在100℃下加热1h，之后在150℃下30min，在170℃下7h，结束反应。在减压除去溶剂后，残留物吸收至CH2Cl2(30mL)中，用NaHCO3(饱和溶液；20mL)和盐水(20mL)洗涤。合并的有机相用Na2SO4干燥，滤过并在减压下除去溶剂。在硅胶上进行色谱纯化(Redisep 12g；CH2Cl2/CH3OH/NH4OH(32％)98：2.0.2)得到黄色粉末状的标题化合物(25.5mg)。标题化合物：MS(ESI+)：m/z＝414.1(M+H)+；HPLC：tRet＝3.850分钟。 步骤A.1：4-甲基-2-甲基硫烷基-嘧啶(A.1.) 将4-甲基-2-甲基硫烷基-嘧啶(14g；94.9mMol)在氩气氛下溶于无水THF中并冷却至-78℃。在60min内，在温度保持在＜-75℃时滴加LDA(2M在正己烷中的溶液；71mL；140mMol)。在加入N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(10.0g；94.9mMol)后在-75℃下搅拌持续3h。之后，除去冷浴，使混合物在RT下搅拌3h。减压下除去溶剂后，残留物吸收至CH2Cl2(250mL)中，用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。合并的有机相用Na2SO4干燥，滤过并减压除去溶剂。在硅胶上(Redisep 40g；正己烷/EtOAc 3/1)进行色谱纯化得到黄色油状的标题化合物(4.29g)。标题化合物：MS(ESI+)：m/z＝183.1(M+H)+；HPLC：tRet＝3.714分钟。 步骤A2：1-氯-1-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-丙-2-酮(A.2.) 将4-甲基-2-甲基硫烷基-嘧啶(A.1.)(方法A，步骤A.1.)(0.8g；4.39mMol)在氩气氛下溶于CH2Cl2(10mL)中并冷却至0°-4℃。在60min内，滴加溶于CH2Cl2(10mL)的硫酰氯(0.431mikroL；5.26mMol)溶液并在0℃下持续搅拌19h。之后，加入硫酰氯(0.107mikroL；1.31mMol)并再持续搅拌1.5h。向该反应混合物中，滴加水(22mL，冷)，之后加入CH2Cl2。有机层用水(1x，冷)和盐水洗涤。水层用水反萃取(2x，冷)，且合并的有机相用Na2SO4干燥，滤过，减压除去溶剂。粗品(黄色油状物；850mg)无需进一步纯化用于下一步。标题化合物：MS(ESI+)：m/z＝217.1(M+H)+；HPLC：tRet＝6.248分钟。 步骤A.3.：6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(A.3.) 将6-(3，4-二甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基胺(实施例20；步骤20.2)410mg；1.70mMol)和1-氯-1-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-丙-2-酮(方法A，步骤A.2.)(639mg；2.55mMol)在氩气氛下溶于DMA(12mL)中，接着加入Et3N(0.538mL；3.82mMol)，然后将混合物在搅拌下在微波炉中在170℃下加热。冷却至RT后，将混合物减压除去溶剂。 残留物吸收至CH2Cl2中，用水(2x)和盐水(1x)洗涤。合并的有机相用Na2SO4干燥，滤过并减压除去溶剂。在硅胶上(Redisep 40g；用EtOAc洗脱)进行色谱纯化得到黄色油状的标题化合物(0.385g)。标题化合物：MS(ESI+)：m/z＝394.1(M+H)+；HPLC：tRet＝5.218分钟。 步骤A.4.：6-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(2-甲基亚磺酰基-嘧啶-4-基)-2-甲基-咪唑并[1，2b]哒嗪(A.4.) 6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(方法A，步骤A.3.)(374mg；0.644mMol)在氩气氛下溶于CH2Cl2(25mL)并冷却至0°-4℃。在15min内，逐份地加入3-氯过苯甲酸(278mg；1.128mMol)并在0℃下持续搅拌混合物90min。 反应混合物用水稀释，并用CH2Cl2萃取，用水(2x)和盐水洗涤(1x)。合并的有机相用Na2SO4干燥，滤过，减压除去溶剂。在硅胶上(Redisep 1g；用CH2Cl2/EtOAc洗脱)进行色谱纯化得到褐色泡沫状的标题化合物(0.189g)。标题化合物：MS(ESI+)：m/z＝410.1(M+H)+；HPLC：tRet＝3.795分钟。 合成方法B 实施例89：1-(3-{5-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-丙基)-3-(3-甲氧基-苯基)-脲 在0℃下向DMF(1mL)中的5-{6-[3-(3-氨基-丙氧基)-4-甲氧基-苯基]-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(VI)(35mg；0.074mMol)、三乙胺(10.8mikroL；0.0778mMol)中加入3-甲氧基苯基异氰酸酯(9.46mikroL；0.0733mMol)，该混合物在0℃下保持搅拌10min，加入NaHCO3(饱和溶液，2mL)并在0℃下持续搅拌10min。反应混合物用CH2Cl2和数滴EtOH(2x)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，滤过并减压除去溶剂。硅胶上(Redisep 4g；用CH2Cl2/EtOAc/MeOH洗脱，从100/0/0至90/8/2)进行色谱纯化得到黄色粉末状的标题化合物(42mg)。标题化合物：MS(ESI+)：m/z＝622(M+H)+；HPLC：tRet＝4.691分钟。 合成方法C 实施例94：1-(3-{5-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-丙基)-3-(3-甲氧基-苯基)-脲 将HATU(34mg；0.089mMol)、三乙胺(30mikroL)和4-吗啉-4-基-苯甲酸(27mg；0.13mMol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液在RT下搅拌10min。然后加入5-{6-[4-(2-氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(实施例25)(40mg；0.087mMol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液，该混合物在RT下保持搅拌1h。反应混合物用CH2Cl2/MeOH(9/1)和水萃取。水层用CH2Cl2洗涤。合并的有机层用Na2SO4干燥，滤过并减压除去溶剂。在硅胶上(Redisep 4g；用CH2Cl2/EtOAc/MeOH从100/0/0至30/24/6洗脱)进行色谱纯化得到黄色粉末状的标题化合物(47mg)。标题化合物：MS(ESI+)：m/z＝648(M+H)+；HPLC：tRet＝4.327分钟。 合成方法D 实施例96：1-(3-{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-丙基)-咪唑烷-2-酮 将4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-甲氧基-苯酚(见实施例13；步骤13.2)(50mg；0.12mMol)、1-(3-氯丙基)-咪唑烷酮(20mg；0.123mMol)、K2CO3(18mg；0.130mMol)和四丁基-碘化铵(4mg；0.011mMol)的混合物溶于DMA(3mL)中，并在微波炉中在120℃下搅拌1h，接着在120℃下90min。反应混合物用CH2Cl2和水萃取。水层用CH2Cl2洗涤。合并的有机层用Na2SO4干燥，滤过并减压除去溶剂。在硅胶上(Redisep 4g；用CH2Cl2/EtOAc/MeOH从100/0/0至0/80/20洗脱)进行色谱纯化得到粉末状的标题化合物(49mg)。标题化合物：MS(ESI+)：m/z＝542(M+H)+；HPLC：tRet＝3.865分钟。 HPLC分析条件： 系统2 线性梯度2-100％CH3CN(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA)在7min+2min100％CH3CN(0.1％TFA)；检测波长215nm，流速1mL/min，在30℃。色谱柱：Nucleosil 100-3C18HD(125×4mm) 实施例110：环丙烷甲酸(3-{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-苯氧基甲基}-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺 在带磁力搅拌棒的5ml小瓶中，将50mg(0.064mmol)的5-{6-[4-(3-氨基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(制备见实施例111)和22.4μL(0.159mmol)的三乙胺在氮气下溶于1mL的CH2Cl2中。之后，在室温下缓慢加入5.9μL(0.064mmol)的环丙基甲酰氯在0.5mL的CH2Cl2中的溶液。加入后，不再有起始原料在HPLC或MS中被检出。滤过反应混合物并挥去溶剂。粗品用制备型HPLC纯化。含纯产物的组分用苏打处理，然后挥去溶剂。残留物在乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液之间分配，用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并挥干得到黄色固体状的标题化合物。MS-ES：(M+1)＝539.1，HPLC：tR＝4.934min.(系统2)，M.p.191-193℃。 实施例111：5-{6-[4-(3-氨基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺 粗品(3-{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-苯氧基甲基}-氧杂环丁烷-3-基)-氨基甲酸苄基酯(制备见步骤111.1)、0.67g(～0.94mmol)通过在5巴下用10％钯碳(0.15g)室温下在30mL的THF中氢化脱保护。18小时后停止氢化，并通过硅藻土滤垫滤除催化剂。挥去溶剂，残留物用CH2Cl2吸收，用2N盐酸萃取。有机相用水再萃取，水相用CH2Cl2洗涤。之后，合并的水萃取物的pH值通过加入氢氧化钠溶液调至～10。用CH2Cl2(3x)萃取之后用Na2SO4干燥，挥去溶剂得到黄色固体状的标题化合物。MS-ES.：(M+1)471.1，HPLC：tR＝4.177min.(系统2)，M.p.198-200℃。 步骤111.1实施例112 (3-{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-苯氧基甲基}-氧杂环丁烷-3-基)-氨基甲酸苄基酯 含1.5g(90％，～3.07mmol){3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼环戊烷-2-基)-苯氧基甲基]-氧杂环丁烷-3-基}-氨基甲酸苄基酯(制备见步骤111.2)、1.17g(95％，3.39mmol)5-(6-氯-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺、138mg(98％，0.166mmol)PdCl2(dppf)、1.52g(11.0mmol)碳酸钾、20mL乙醇和40mL甲苯的混合物的100mL烧瓶中通以氮气。然后将混合物在回流下加热8小时。之后仅检测到痕量起始原料。硅藻土滤垫滤过反应混合物。挥去溶剂。残留物用乙酸乙酯研碎，滤过得到黄色固体状的标题化合物。MS：(M+1)＝605.0；HPLC：tR＝5.669min.(系统2)，M.p.209-212℃。Rf(CH2Cl2/EtOH 95∶5)＝0.4。 步骤111.2 {3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼环戊烷-2-基)-苯氧基甲基]-氧杂环丁烷-3-基}-氨基甲酸苄基酯 含3.1g(95％，7.51mmol)[3-(4-溴-苯氧基甲基)-氧杂环丁烷-3-基]-氨基甲酸苄基酯(制备见步骤111.3)、2.16g(8.25mmol)双戊酰二硼、271mg(98％，0.368)Pd(PPh3)2Cl2、1.55g(15.8mmol)乙酸钾和80mL甲苯的混合物的250mL烧瓶中通以氮气。然后将混合物在回流下加热16小时。之后HPLC和MS未检出起始原料。反应混合物用硅藻土滤垫滤过并挥去溶剂。棕色残留物在40g硅胶上色谱纯化，在Combiflash Companion(Isco Inc.)上使用正己烷/乙酸乙酯从9∶1至8∶2的梯度。合并纯组分并挥去溶剂剩下无色树脂状的标题化合物。MS：(M+1)＝440.0；HPLC：tR＝4.703min.(系统2)Rf(正己烷/EtOAc 2∶1)＝0.5。 步骤111.3 [3-(4-溴-苯氧基甲基)-氧杂环丁烷-3-基]-氨基甲酸苄基酯 将2g(6.83mmol)3-(4-溴-苯氧基甲基)-氧杂环丁烷-3-甲酸(制备见步骤111.4)、0.79mL(7.5mmol)苯甲醇、1.8mL(～90％，7.49mmol)DPPA、1.06mL(7.5mmol)三乙胺和75mL的甲苯的混合物在250mL烧瓶中在氮气下在100℃下加热5小时。之后在HPLC中仅检出痕量起始原料。冷却后反应混合物用NaHCO3溶液洗涤。水相用甲苯萃取并用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥。挥去溶剂得到油状物，其在80g的硅胶上进行色谱纯化，在Combiflash Companion(Isco Inc.)上使用正己烷/乙酸乙酯从9∶1至8∶2的梯度。合并纯级分，挥去溶剂剩下无色固体状的标题化合物。MS：(M+1)＝392.0/393.9；HPLC：tR＝7.081min.(系统2)，Rf(正己烷/EtOAc 2∶1)＝0.4；M.p.101-103℃。 步骤111.4 3-(4-溴-苯氧基甲基)-氧杂环丁烷-3-甲酸 在500mL装有冷凝器、搅拌棒与氮气入口的三颈烧瓶中加入6g(95％，20.9mmol)的[3-(4-溴-苯氧基甲基)-氧杂环丁烷-3-基]-甲醇(制备见步骤111.5)、0.333g(2.09mmol)TEMPO、240mL乙腈和120mL的磷酸盐缓冲液(pH 7)。在RT下加入5.6g(49.5mmol)NaClO2(亚氯酸钠)溶液、0.72mL(1.04mmol)的11％次氯酸钠溶液和30mL的水，混合物在77℃下加热20小时。冷却后挥去乙腈，水相残留物用乙酸乙酯洗涤，并用2N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥，挥干得到无色残留物。第一次乙酸乙酯洗涤液用NaHCO3溶液萃取，水相用2N HCl酸化。然后水相用CH2Cl2萃取，有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，挥干得到无色固体。根据HPLC分析结果，两份残留物是相同的。将它们再溶解，合并并挥干溶剂得到无色固体状的标题化合物。MS：(M+1)＝285/287.2；HPLC：tR＝5.845min.(系统2)；M.p.122-124℃。 步骤111.5 [3-(4-溴-苯氧基甲基)-氧杂环丁烷-3-基]-甲醇 在装有冷凝器、搅拌棒与氮气入口的250mL三颈瓶中，加入7.5g(62.2mmol)(3-羟基甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲醇(制备见步骤111.6)、11g(62.3mmol)4-溴苯酚、16.7g(62.2mmol)三苯基膦和120mL的THF。之后，在1.5小时内滴加12.3mL(62.2mmol)偶氮二甲酸二异丙酯(略放热)。溶液在RT下搅拌4小时后，加入1mL偶氮二甲酸二异丙酯(5分钟)，溶液再搅拌1小时。然后将THF挥去，得到的黄色油状物吸收至乙酸乙酯中，并用正己烷处理。搅拌10分钟后滤除并弃去沉淀，滤液浓缩成黄色油。在80g硅胶上进行色谱纯化，在Combiflash Companion(Isco Inc.)上使用CH2Cl2/EtOAc 9∶1至1∶1的梯度。合并富集的组分，挥发，在80g硅胶上再次色谱分离，在Combiflash Companion(Isco Inc.)上使用正己烷/EtOAc从85∶15至75∶25的梯度。合并纯级分，挥去溶剂剩下无色固体状的标题化合物。MS：(M-1)＝271/273；HPLC：tR＝5.77min.(系统2)。 步骤111.6 (3-羟基甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲醇 1L烧瓶中加入100g(0.727mol)2-双-羟基甲基-丙烷-1，3-二醇(季戊四醇，ABCR)、115mL(0.92mol)碳酸二乙酯和13mL EtOH。加入粉状氢氧化钾，237mg(3.63mmol)，混合物回流加热4小时。加入另一份230mg的氢氧化钾后，取下回流冷凝器，蒸除反应混合物中的EtOH(浴温～135℃)。在4小时内，收集90mL的乙醇。将冷凝器再替换成固体存水弯(trap)，将装置与真空泵连接，在0.5至1mbar下混合物逐渐加热至240℃。收集无色固体状的标题化合物。MS：(M+1)＝119.0；Rf(EtOAc/EtOH9∶1)＝0.3。 实施例113：(3-{4-[3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-苯氧基甲基}-氧杂环丁烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯 与步骤111.1中制备化合物类似地制备标题化合物。MS：(M+1)＝571.1；HPLC：tR＝5.569min.(系统2)。Rf(CH2Cl2∶EtOH 95∶5)＝0.31。按照步骤113.1制备起始原料。 步骤113.1 {3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼环戊烷-2-基)-苯氧基甲基]-氧杂环丁烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯 与步骤111.2中制备化合物类似地制备标题化合物。MS：(M+1)＝406.1；HPLC：tR＝7.427min.(系统2)。Rf(正己烷/EtOAc)＝0.41。起始原料按照步骤113.2进行制备。 步骤113.2 [3-(4-溴-苯氧基甲基)-氧杂环丁烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯 与步骤111.3中制备化合物类似地制备标题化合物。MS：(M+1)＝358.1/360；HPLC：tR＝7.074min.(系统2)。 下表中的实施例化合物与实施例110中所制备的化合物类似地进行制备： 生物学数据 实施例117：软胶囊 5000个软胶囊(每个胶囊包含作为活性成分的0.05g上述实施例中提及的式I化合物之一)如下制备： 组成 活性成分 250g Lauroglycol 2L 制备方法：将粉末状的活性成分混悬在(丙二醇月桂酸酯，S.A.，Saint Priest，法国)中，并在湿粉碎机中磨碎，以产生约1至3μm的粒度。然后用胶囊填装机将0.419g混合物引入到软明胶胶囊中。 实施例118：包含式I化合物的片剂 用以下组成按照标准方法制备片剂，其包含实施例1至116的任何一种式I化合物100mg： 组成 活性成分 100mg 结晶乳糖 240mg Avicel 80mg PVPPXL 20mg Aerosil 2mg 硬脂酸镁 5mg --------------- 447mg 制备：将活性成分与载体材料混合，并用压片机(Korsch EKO，Stempeldurchmesser 10mm)进行压制。 为微晶纤维素(FMC，美国费城)。PVPPXL为交联聚乙烯吡咯烷酮(BASF，德国)。为二氧化硅(Degussa，德国)。 序列表 <210>21 <211>61 <212>DNA <213>人工的 <220> <223>引物 <400>21 gggaccactt tgtacaagaa agctgggttt aagctccgtg atggtgatgg tgatgtgctc 60 c 61 1 50894A
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本发明涉及新的式(I)化合物，以及与这些化合物相关的其它发明实施方案。由于它们的抑制蛋白激酶例如特别是PI3激酶的能力，所述化合物例如可用于治疗动物体或人体。。
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