氮杂糖类化合物及其合成方法及应用.pdf

本发明公开了氮杂糖类化合物及其合成方法及应用，属于药物化学领域。本发明以葡萄糖、半乳糖、甘露糖、乙酰氨基葡萄糖和核糖为原料，通过“一釜连续合成法”合成了N-烷基化氮杂糖化合物。本发明化合物的结构中用羰基代替了羟甲基，结构新颖，在治疗Gaucher病以及作为免疫抑制剂方面表现出了很好的活性，并且细胞毒实验证明大部分化合物的毒性很低。突变型Gaucher病病人皮肤成纤维细胞试验表明，本发明氮杂糖类化合物显示出治疗Gaucher病的药理活性。MTT试验和皮肤移植小鼠实验表明，本发明氮杂糖类化合物显示出较强的细胞免疫和体液免疫活性。

1.  式(I)、式(II)或式(III)所示通式结构的氮杂糖类化合物或其可药用的盐：

式(I)                  式(II)            式(III)
R¹选自氢原子、苄基、对甲氧基苄基、烯丙基、-(CH₂)_aCH₃、-(CH₂)_bOH、-(CH₂)_cO(CH₂)_dCH3、-(CH₂)_eN[(CH₂)_fCH₃]₂、-(CH₂)_gC(O)NHama、苄氧羰酰基或叔丁氧羰酰基；其中，ama为金刚烷，n选自0或1中的任一整数；a、b、c、d、e、f或g各自独立选自2至18中的任一整数；
R²选自氢原子、苄基、对甲氧基苄基、乙酰基、苯甲酰基或三甲基硅基；
R³选自氢原子、苄基、乙酰基、苯甲酰基、苄氧羰酰基或叔丁氧羰酰基；
R⁴选自氢原子、苄基、乙酰基、苯甲酰基、苄氧羰酰基或叔丁氧羰酰基；
OR²选自任意的立体构型。

2.  按照权利要求1所述的氮杂糖类化合物或其可药用的盐，其特征在于：a选自2、3、7、8或9；b选自2或6；c选自2或6；d为2；e为2；f为3；g为4；OR²对应于葡萄糖型、半乳糖型、甘露糖型或核糖型的相应位置的立体构型。

3.  一种制备权利要求1所述的式(I)或式(II)所示通式结构的氮杂糖类化合物的方法，包括：
将5、6位烯的、其它位置羟基保护的甲氧基吡喃糖、氨基保护的甲氧基氨基吡喃糖或4、5位烯的呋喃糖采用“一釜连续合成法”合成烷基化氮杂糖，将所合成的烷基化氮杂糖脱去保护基，同时有双键的化合物将双键还原即得。

4.  按照权利要求3所述的方法，其特征在于：所述的“一釜连续合成法”合成是将环外含有双键的糖苷臭氧化反应生成中间体，该中间体不经分离在RNH₂、氰基硼氢化钠、酸和有机溶剂存在的条件下进行还原胺化及酯胺交换。

5.  一种制备权利要求1所述的式(III)所示通式结构的氮杂糖类化合物的方法，包括：
将5、6位烯的、其它位置羟基保护的甲氧基吡喃糖或4、5位烯的呋喃糖采用“一釜连续合成法”合成烷基化氮杂糖，用BH₃四氢呋喃溶液或LiAlH₄在四氢呋喃中还原酰胺成胺，再将所合成的烷基化氮杂糖脱去保护基即得。

6.  按照权利要求5所述的方法，其特征在于：所述的“一釜连续合成法”是指将环外含有双键的糖苷臭氧化反应生成中间体，该中间体不经分离在RNH₂、氰基硼氢化钠、酸和有机溶剂存在的条件下进行还原胺化及酯胺交换。

7.  按照权利要求4或6所述的方法，其特征在于：所述的酸包括乙酸、甲酸、对甲苯磺酸或氯化铝；所述的有机溶剂包括甲醇、乙醇或四氢呋喃。

8.  按照权利要求3或5所述的方法，其特征在于：所述的脱保护基同时有双键的化合物双键还原采用H₂/Pd-C进行脱保护基反应。

9.  一种治疗戈谢病的药物组合物，由有效量的权利要求1所述的氮杂糖类化合物或其可药用的盐和药学上可接受的载体或辅料组成。

10.  一种具有免疫抑制活性的药物组合物，由有效量的权利要求1所述的氮杂糖类的化合物或其可药用的盐与药学上可接受的载体或辅料组成。

11.  权利要求1所述的氮杂糖类化合物或其可药用的盐在制备治疗戈谢病的药物中的用途。

12.  权利要求1所述的氮杂糖类化合物或其可药用的盐在制备免疫抑制剂中的用途。

氮杂糖类化合物及其合成方法及应用
技术领域
本发明涉及氮杂糖类化合物，尤其涉及一类N-烷基化氮杂糖类化合物、其可药用的盐及其合成方法，本发明还涉及该N-烷基化氮杂糖类化合物在治疗Gaucher病以及作为免疫抑制剂的药理用途，属于药物化学领域。
背景技术
Gaucher病(中文也叫戈谢病或高雪氏病，戈谢病也称脑苷脂沉积症)属于溶酶体蓄积症的一种，是一种先天性脂质代谢障碍性疾病，是常染色体隐性遗传病(T.D.Butters，Curr.Opin.Chem.Biol 2007，11，412.)。由于β-葡萄糖脑苷脂酶(β-Glc)缺乏，导致其底物葡萄糖脑苷脂不能正常降解，而在溶酶体中贮积，溶酶体随之肿胀，细胞功能受到严重影响，主要累及骨髓、肝、脾、淋巴结等单核吞噬系统。临床表现包括肝脾大、贫血、血小板减少、容易出血和青紫，骨骼破坏和在一些病例中肺受累。依据神经系统受累的程度分为3种临床类型。1型称无神经型或成人型，是最常见的类型，主要累及周围器官，在定义上与神经症状无关；2型为急性神经病型或婴儿型，婴儿期发病，有严重神经系统受累，多于围生期或出生1年内死亡；3型为亚急性或慢性神经病型，有不同程度的系统受累至少有一种神经系统表现，包括运动失调、肌阵挛及癫痫发作，预后不良，通常于儿童或青春期死亡。目前该病的治疗主要用酶替代疗法，酶法对肝脾大等内脏系统症状有改善，但由于酶无法通过血-脑屏障而对中枢神经系统症状无效。作为酶替代疗法的补充，后来出现的底物减少疗法是利用葡萄糖基脑苷脂转移酶抑制剂来抑制葡萄糖脑苷脂的合成，氮杂糖类化合物N-丁基-脱氧野尻霉素(NB-DN，miglustat，)作为口服药物在临床上使用。但是由于明显产生的副作用，miglustat只被推荐使用于1型中酶替代疗法不适用的病人(G.M.Pastores，N.L.Barnett，E.H.Kolodny，Clinical Therapeutics 2005，27，1215.)。分子伴侣疗法是近年出现的一种新方法，是利用小分子的酶的底物类似物作为一种“分子伴侣”与突变酶结合，帮助其正确折叠，经过加工后最终能正确定位于溶酶体，发挥水解作用(参见J.-Q.Fan，Trends Pharmacol.Sci.2003，24，355.)。分子伴侣疗法综合了酶法的副作用小的特点和底物减少疗法的口服生物利用性及可通过血脑屏障的特点，是一种新兴的非常具有潜力的Gaucher病的治疗方法，目前还没有上市的药物。
免疫抑制剂是对机体的免疫反应具有抑制作用的药物。目前广泛应用于器官移植抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗。然而现有的应用于临床上的免疫抑制剂，比如环孢菌素A(cyclosporin A)，他克莫司(tacrolimus)，霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)和西罗莫司(sirolimus)等都具有明显的毒副作用。这些副作用包括肾毒性，神经毒性，感染，癌症，高血脂，高血糖等很多方面。虽然已经发展了很多针对器官移植病人的治疗方法，但是发现有效低毒的免疫抑制剂仍然非常迫切。
氮杂糖是指糖结构中的氧原子被氮原子所取代而形成的一类化合物，可看作糖的模拟物。现在氮杂糖被认为广泛存在于植物和微生物中(Asano，N.Curr.Top.Med.Chem.2003，3，471.)。自从一些氮杂糖显示出抗糖尿病，抗病毒，抗癌，和抗HIV等活性以来(Stüz，A.E.，Ed.Iminosugars as Glycosidase inhibitors：Nojirimycin and Beyond；Wiley-VCH，1999.)，使用氮杂糖干预和阻断上述这些疾病的生物学过程成为了当前的研究热点之一(参阅Kim，Y.J.；Ichikawa，M.；Ichikawa，Y.J.Am.Chem.Soc.1999，121，5829.)。氮杂糖作为葡萄糖基脑苷脂酶抑制剂减少底物合成或作为分子伴侣在治疗Gaucher病方面的应用，已成为Gaucher病人的新希望。目前已有报道的分子伴侣基本上都是氮杂糖NB-DNJ(如图1(a))和IFG的氮上烷基化的衍生物(Isofagomine，如图1(b))。Ye，X.S等最近首先发现氮杂糖类化合物HNJ(如图1(c))具有较好的免疫抑制活性(参阅Ye，X.S.；Sun，F.；Liu，M.；Li，Q.；Wang，Y.H.；Zhang，G.S.；Zhang，L.H.；Zhang，X.L.J.Med.Chem.2005，48，3688)。基于氮杂糖针对很多致病靶点高活性低毒性的特点，以氮杂糖作为先导化合物对治疗Gaucher病和免疫抑制活性进行更深入系统的研究具有很重要的现实意义。而现有氮杂糖类化合物尤其是烷基化氮杂糖类化合物尚存在制备过程比较烦琐、总体产率低、构效关系研究不明确等缺陷。
发明内容
本发明首先所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一类新的氮杂糖类化合物，该氮杂糖类化合物具有治疗戈谢病(Gaucher病)药理活性，此外，该氮杂糖类化合物具有较强的免疫抑制活性。
本发明首先所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的：
下述式(I)、式(II)或式(III)所示通式结构的氮杂糖类化合物或其可药用的盐：

R¹选自氢原子、苄基、对甲氧基苄基、烯丙基、-(CH₂)_aCH₃、-(CH₂)_bOH、-(CH₂)_cO(CH₂)_dCH3、-(CH₂)_eN[(CH₂)_fCH₃]₂、-(CH₂)_gC(O)NHama(ama＝金刚烷基)、苄氧羰酰基或叔丁氧羰酰基；其中n选自0或1中的任一整数；a、b、c、d、e、f或g各自独立选自2至18中的任一整数；优选的，a＝2、3、7、8或9；b＝2或6；c＝2或6；d＝2；e＝2；f＝3；g＝4；
R²选自氢原子、苄基、对甲氧基苄基、乙酰基、苯甲酰基或三甲基硅基；
R³选自氢原子、苄基、乙酰基、苯甲酰基、苄氧羰酰基或叔丁氧羰酰基；
R⁴选自氢原子、苄基、乙酰基、苯甲酰基、苄氧羰酰基或叔丁氧羰酰基；
OR²选自任意的立体构型，优选的对应于葡萄糖型、半乳糖型、甘露糖型、核糖型的相应位置的立体构型。
当然，可以制备本发明化合物酸加成的盐，这些盐包括在本发明之中。
本发明化合物的酸加成盐优选为药学上可接受的，与适当的酸(例如盐酸、醋酸、硫酸)形成无毒的盐，除了药物上可接受的盐以外，其它的盐也包括在本发明之中。
本发明所要解决的另一技术问题是提供一种制备具有下述式(I)、式(II)或式(III)所示结构的氮杂糖类化合物的方法。
本发明所要解决的另一技术问题是通过以下技术方案来实现的：
一种制备下述式(I)或式(II)所示结构的氮杂糖类化合物的方法，

R¹选自氢原子、苄基、对甲氧基苄基、烯丙基、-(CH₂)_aCH₃、-(CH₂)_bOH、-(CH₂)_cO(CH₂)_dCH3、-(CH₂)_eN[(CH₂)_fCH₃]₂、-(CH₂)_gC(O)NHama(ama＝金刚烷基)、苄氧羰酰基、叔丁氧羰酰基；R²选自氢原子、苄基、对甲氧基苄基、乙酰基、苯甲酰基或三甲基硅基；R³选自氢原子、苄基、乙酰基、苯甲酰基、苄氧羰酰基或叔丁氧羰酰基；R⁴选自氢原子、苄基、乙酰基、苯甲酰基、苄氧羰酰基或叔丁氧羰酰基；其中n选自0或1中的任一整数；a、b、c、d、e、f或g各自独立选自2至18中的任一整数；优选的，a＝2、3、7、8或9；b＝2或6；c＝2或6；d＝2；e＝2；f＝3；g＝4。
OR²选自任意的立体构型，优选的对应于葡萄糖型、半乳糖型、甘露糖型、核糖型的相应位置的立体构型；
包括以下步骤：
(1)将5、6位烯的、其它位置羟基保护的甲氧基吡喃糖、氨基保护的甲氧基氨基吡喃糖或4、5位烯的呋喃糖采用“一釜连续合成法”合成烷基化氮杂糖，将所合成的烷基化氮杂糖脱去保护基，同时有双键的化合物双键还原即得。
所述的“一釜连续合成法”合成优选为将环外含有双键的糖苷臭氧化反应生成中间体，该中间体不经分离在RNH₂、氰基硼氢化钠、酸(如乙酸、甲酸、对甲苯磺酸、氯化铝)和有机溶剂(如甲醇、乙醇、四氢呋喃等)存在的条件下进行还原胺化及酯胺交换。
所述的脱保护基同时有双键的化合物双键还原优选采用H₂/Pd-C进行脱保护基反应。
一种制备下述式(III)所示结构的氮杂糖类化合物的方法，

R¹选自氢原子、苄基、对甲氧基苄基、烯丙基、-(CH₂)_aCH₃、-(CH₂)_bOH、-(CH₂)_cO(CH₂)_dCH3、-(CH₂)_eN[(CH₂)_fCH₃]₂、-(CH₂)_gC(O)NHama(ama＝金刚烷基)、苄氧羰酰基、叔丁氧羰酰基；R²选自氢原子、苄基、对甲氧基苄基、乙酰基、苯甲酰基、三甲基硅基；其中n选自0或1中的任一整数；a、b、c、d、e、f或g各自独立选自2至18中的任一整数；优选的，a＝2、3、7、8或9；b＝2或6；c＝2或6；d＝2；e＝2；f＝3；g＝4。
OR²选自任意的立体构型，优选的对应于葡萄糖型、半乳糖型、甘露糖型、核糖型的相应位置的立体构型；
包括以下步骤：
将5、6位烯的、其它位置羟基保护的甲氧基吡喃糖或4、5位烯的呋喃糖采用“一釜连续合成法”合成烷基化氮杂糖，用BH₃四氢呋喃溶液或LiAlH₄在四氢呋喃溶液中还原酰胺成胺，再将所合成的烷基化氮杂糖脱去保护基即得。
其中，所述的“一釜连续合成法”合成优选为将环外含有双键的糖苷臭氧化反应生成中间体，该中间体不经分离在RNH₂、氰基硼氢化钠、酸(如乙酸、甲酸、对甲苯磺酸、氯化铝)和有机溶剂(如甲醇、乙醇、四氢呋喃等)存在的条件下进行还原胺化及酯胺交换。
其中，所述的脱保护基同时有双键的化合物双键还原优选采用H₂/Pd-C进行脱保护基反应。
本发明以葡萄糖、半乳糖、甘露糖、乙酰氨基葡萄糖和核糖为原料，通过方便快捷的“一釜法”合成了一系列N-烷基化氮杂糖化合物。本发明氮杂糖类化合物化合物结构新颖，特别是5位内酰胺型的N烷基化的氮杂糖，目前是一类全新的结构，国内外未见报道。常见的氮杂糖结构中，5位一般都是与常见的糖一样的羟甲基，本发明化合物的结构中用羰基代替了羟甲基，在治疗Gaucher病以及作为免疫抑制剂方面表现出了很好的活性，并且细胞毒实验证明大部分化合物的毒性很低。MTT试验和皮肤移植小鼠实验表明，本发明氮杂糖类化合物显示出较强的细胞免疫和体液免疫活性。
本发明所要解决的再一个技术问题是提供一种治疗戈谢病或具有免疫抑制活性的药物组合物，该药物组合物由有效量的式(I)、式(II)或式(III)所示结构的化合物或其可药用的盐与药学上可接受的载体配合而成，即将药学上可接受用量的式(I)、式(II)或式(III)化合物与药学上可接受的载体或稀释剂配合后，按本领域常规的制剂方法将其制备成任意一种适宜的药物组合物。即将有效量的本发明氮杂糖类化合物与药学上可接受的载体或稀释剂配合后，按本领域常规的制剂方法将其制备成任意一种适宜的药物组合物。通常该组合物适合于口服给药和注射给药，也适合其他的给药方法。该组合物可以是片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、栓剂，或口服液等液体制剂形式。根据不同的给药方法，本发明药物组合物可以含有0.1％-99％重量，优选10-60％重量的本发明氮杂糖类化合物。
附图说明
图1现有技术中的氮杂糖类化合物的结构式。
图2本发明通式(I)化合物的合成路线；其中，R¹和R²同时选自(CH₂)₉CH₃，(CH₂)₈CH₃，(CH₂)₇CH₃，(CH₂)₃CH₃，Bn，(CH₂)₆OH，CH₂CH₂O，(CH₂)₂N[(CH₂)₃CH₃]₂，(CH₂)₄C(O)NH ama或H；或者R¹选自Allyl，R²选自(CH₂)₂CH₃；或R¹选自(CH₂)₆OAllyl，R²选自(CH₂)₆O(CH₂)₂CH₃；或R¹选自(CH₂)₂OAllyl，R²选自(CH₂)₂O(CH₂)₂CH₃；其中Allyl代表烯丙基CH₂CH＝CH₂，Bn代表苯甲基，ama代表金刚烷基
图3本发明通式(I)化合物的合成路线；其中，R¹和R²同时选自(CH₂)₉CH₃或(CH₂)₆OH。
图4本发明通式(I)化合物的合成路线；其中，R¹和R²同时选自(CH₂)₉CH₃或(CH₂)₆OH。
图5本发明通式(I)化合物的合成路线；其中，R¹和R²同时选自(CH₂)₉CH₃或(CH₂)₆OH。
图6本发明通式(II)化合物的合成路线；其中，R¹和R²同时选自(CH₂)₉CH₃或(CH₂)₆OH。
图7本发明通式(III)化合物的合成路线，其中，R选自(CH₂)₉CH₃或(CH₂)₇CH₃。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1化合物3a((3S，4R，5S)-3，4，5-三(苯甲氧基)-1-正癸基哌啶-2-酮)的合成
将化合物1((2S，3R，4S，5S)-3，4，5-三(苯甲氧基)-四氢-2-甲氧基-6-乙烯基-二氢吡喃)(200mg，0.45mmol)溶于无水甲醇中，降温至-78℃，缓缓的通入O₃气体直至反应液呈蓝色。在-78℃搅拌3分钟后缓缓通入N₂至蓝色消失，依次加正癸胺(178μl，0.90mmol)，NaCNBH₃(59mg，0.9mmol)和ZnCl₂(12mg，0.09mmol)，回流反应2h，冰浴下加入饱和NaHCO₃淬灭反应。减压蒸除甲醇，残渣用乙酸乙酯溶解(80m)，饱和NaCl溶液洗涤两次，无水Na₂SO₄干燥后，过滤。滤液减压浓缩蒸除乙酸乙酯，残渣经常压柱层析分离纯制，石油醚∶乙酸乙酯(9∶1)洗脱，将产品浓缩，干燥，得白色固体219mg，收率88％。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.88(t，3H，J＝6.3Hz)，1.25(s，14H)，1.49(s，2H)，3.23-3.44(m，4H)，3.73(dd，1H，J＝6.6，10.8Hz)，3.83(t，1H，J＝6.9Hz)，3.98(d，1H，J＝6.9Hz)，4.55-4.80(m，5H)，5.12(d，1H，J＝11.4Hz)，7.28-7.44(m，15H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ14.1，22.7，26.8，27.3，29.3，29.4，29.5，31.9，47.1，47.8，72.1，73.7，74.1，76.3，79.4，82.1，127.7，127.9，128.0，128.3，128.4，128.7，137.7，137.9，138.0，168.4；Anal.Calcd for C₃₆H₄₇NO₄：C，77.52；H，8.49；N，2.51；Found：C，77.53；H，8.50；N，2.47；ESI-MS：558[M+H]⁺.
化合物2((3S，4R，5R，6S)-3，4，5-三(苯甲氧基)-四氢-6-甲氧基吡喃-2-酮)较稳定，臭氧化结束后直接减压浓缩得纯的白色絮状固体，即为化合物2，收率100％，它可在-4℃下保存数月。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.54(s，3H)，3.73(dd，1H，J＝2.7，8.1Hz)，4.01(d，1H，J＝8.1Hz)，4.15(t，1H，J＝8.1Hz)，4.69-4.84(m，5H)，4.96(d，1H，J＝2.7Hz)，5.10(d，1H，J＝11.1Hz)，7.27-7.42(m，15H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ57.4，73.6，74.2，74.8，76.6，78.6，79.1，100.5，127.9，128.0，128.2，128.4，128.6，137.1，137.4，137.8，169.8；HRMS：Calcd for C₂₇H₂₈O₆[M+Na]⁺，471.1778；Found，471.1784.
实施例2化合物3b((3S，4R，5S)-3，4，5-三(苯甲氧基)-1-正壬基哌啶-2-酮))的合成
由化合物1和正壬胺制备，具体操作步骤同化合物3a的合成。常压柱分离[洗脱剂(V/V)石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1]。产物性状：白色固体，产率90％。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.88(t，3H，J＝6.9Hz)，1.24(s，12H)，1.49(s，2H)，3.22-3.44(m，4H)，3.72(dd，1H，J＝6.3，11.1Hz)，3.82(t，1H，J＝6.9Hz)，3.98(d，1H，J＝6.9Hz)，4.55-4.19(m，5H)，5.12(d，1H，J＝11.1Hz)，7.26-7.44(m，15H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ14.1，22.6，26.8，27.3，29.2，29.3，29.4，31.8，47.0，47.8，72.1，73.7，74.1，76.2，79.4，82.1，127.6，127.7，127.8，127.9，128.2，128.3，128.4，137.7，137.9，138.0，168.4；HRMS：Calcd forC₂₇H₂₈O₆[M+Na]⁺，566.3241；Found，566.3240.
实施例3化合物3c((3S，4R，5S)-3，4，5-三(苯甲氧基)-1-正辛基哌啶-2-酮))的合成
由化合物1和正辛胺制备，具体操作步骤同化合物3a的合成。常压柱分离[洗脱剂(V/V)石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1]。产物性状：白色固体，产率82％。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.87(t，3H，J＝6.3Hz)，1.25(s，10H)，1.49(s，2H)，3.22-3.44(m，4H)，3.72(dd，1H，J＝6.6，11.4Hz)，3.83(t，1H，J＝7.2Hz)，3.98(d，1H，J＝6.9Hz)，4.54-4.79(m，5H)，5.12(d，1H，J＝11.4Hz)，7.25-7.44(m，15H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ14.4，23.0，27.1，27.7，29.5，29.7，32.1，47.4，48.1，72.4，74.0，74.5，76.6，79.7，82.4，128.0，128.1，128.2128.3，128.6，128.7，128.8，138.1，138.3，138.4，168.8.Anal.Calcd forC₃₄H₄₃NO₄：C，77.09；H，8.18；N，2.64；Found：C，76.86；H，7.92；N，2.65；ESI-MS：530[M+H]⁺.
实施例4化合物3d((3S，4R，5S)-3，4，5-三(苯甲氧基)-1-正丁基哌啶-2-酮))的合成
由化合物1和正丁胺制备，具体操作步骤同化合物3a的合成。常压柱分离[洗脱剂(V/V)石油醚∶乙酸乙酯＝7∶1]。产物性状：无色油状物，产率80％。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.90(t，3H，J＝7.2Hz)，1.26-1.34(m，2H)，1.46-1.52(m，2H)，3.30-3.36(m，4H)，3.70-3.76(m，1H)，3.83(t，1H，J＝7.2Hz)，3.98(d，1H，J＝7.2Hz)，4.54-4.82(m，5H)，5.12(d，1H，J＝11.4Hz)，7.28-7.44(m，15H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ13.8，20.0，29.4，46.8，47.8，72.1，73.7，74.1，76.2，79.4，82.1，127.6，127.7，127.8，127.9，128.2，128.3，128.4，137.7，137.9，168.5；Anal.Calcd for C₃₀H₃₅NO₄：C，76.08；H，7.45；N，2.96；Found：C，76.04；H，7.42；N，2.81；ESI-MS：474[M+H]⁺.
实施例5化合物3e((3S，4R，5S)-3，4，5-三(苯甲氧基)-1-烯丙基哌啶-2-酮))的合成
由化合物1和丙烯胺制备，具体操作步骤同化合物3a的合成。常压柱分离[洗脱剂(V/V)石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1]。产物性状：无色油状物，产率95％。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.23-3.38(m，2H)，3.71-3.77(m，1H)，3.84(t，1H，J＝6.6Hz)，3.94-4.02(m，3H)，4.55-4.78(m，5H)，5.11-5.21(m，3H)，5.66-5.79(m.1H)，7.26-7.45(m，15H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ46.95，49.14，72.13，73.76，74.26，75.95，79.28，82.01，118.15，127.65，127.70，127.85，127.93，128.30，128.35，128.44，132.36，137.68，137.93，137.98，168.61.Anal.Calcd forC₂₉H₃₁NO₄：C，76.12；H，6.83；N，3.06；Found：C，75.87；H，6.61；N，3.03；ESI-MS：458[M+H⁺].
实施例6化合物3f((3S，4R，5S)-3，4，5-三(苯甲氧基)-1-苯甲基哌啶-2-酮))的合成
由化合物1和苄胺制备，具体操作步骤同化合物3a的合成。常压柱分离[洗脱剂(V/V)石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1]。产物性状：白色固体，产率81％。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.21(dd，1H，J＝6.9，12.9Hz)，3.30(dd，1H，J＝4.8，12.6Hz)，3.65-3.71(m，1H)，3.85(t，1H，J＝6.6Hz)，4.04(d，1H，J＝6.9Hz)，4.38-4.80(m，7H)，5.15(d，1H，J＝12.6Hz)，7.17-7.46(m，20H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ46.8，50.0，71.9，73.6，74.2，75.8，79.3，82.0，127.6，127.7，127，9，128.2，128.3，128.6，136.3，137.6，137.9，138.0，168.9；HRMS：Calcd forC₃₃H₃₃NO₄[M+H]⁺，508.2482；Found，508.2487.
实施例7化合物3g((3S，4R，5S)-3，4，5-三(苯甲氧基)-1-(6-羟基正己基)哌啶-2-酮))的合成
由化合物1和己醇胺制备，具体操作步骤同化合物3a的合成。常压柱分离[洗脱剂(V/V)石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1]。产物性状：无色油状物，产率62％。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.23-1.38(m，4H)，1.49-1.71(m，4H)，3.22-3.44(m，4H)，3.58(t，2H，J＝6Hz)，3.72(dd，1H，J＝6.0Hz)，3.83(t，1H，J＝6.3Hz)，3.98(d，1H，J＝7.2Hz)，4.54-4.78(m，5H)，5.12(d，1H，J＝11.4Hz)，7.30-7.44(m，15H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ25.2，26.2，27.1，32.4，46.7，47.7，62.4，72.0，73.6，74.1，76.2，79.3，81.9，127.6，127.7，127.8，127.9，128.2，128.3，128.4，137.7，137.9，138.0，168.6；Anal.Calcd for C₃₂H₃₉NO₅：C，74.25；H，7.59；N，2.71；Found：C，74.12；H，7.43；N，2.68；ESI-MS：518[M+H]⁺.
实施例8化合物3h((3S，4R，5S)-3，4，5-三(苯甲氧基)-1-(2-羟基乙基)哌啶-2-酮))的合成
由化合物1和乙醇胺制备，具体操作步骤同化合物3a的合成。常压柱分离[洗脱剂(V/V)石油醚∶乙酸乙酯∶甲醇＝10∶10∶1]。产物性状：无色油状物，产率56％。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.26-1.61(m，8H)，2.71(t，3H，J＝7.2Hz)，3.42(t，2H，J＝6.6Hz)，3.95(d，2H，J＝5.1Hz)，5.15(d，1H，J＝13.2Hz)，5.28(d，1H，J＝17.4Hz)，5.85-5.98(m，1H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ25.9，26.6，29.6，32.7，41.7，70.3，71.8，116.7，135.0.HRMS：Calcd for C₉H₁₉NO[M+H]⁺，158.1539；Found，158.1544.
实施例9化合物3i((3S，4R，5S)-3，4，5-三(苯甲氧基)-1-[6-(烯丙氧基)己基]哌啶-2-酮)的合成
由化合物1和烯丙氧基己胺制备(参阅：W.J.Moree，P.Sears，K.Kawashiro，K.Witte，C.H.Wong，J.Am.Chem.Soc.1997，119，3942中烯丙氧基乙胺的制备)，具体操作步骤同化合物3a的合成。常压柱分离[洗脱剂(V/V)石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1]。产物性状：无色油状物，产率82％。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.32(m，4H)，1.51(m，4H)，3.23-3.47(m，3H)，3.40(t，3H，J＝6.6Hz)，3.70-3.76(m，1H)，3.82(t，1H，J＝7.2Hz)，3.93-3.99(m，3H)，4.54-4.79(m，5H)，5.12(d，1H，J＝11.7Hz)，5.17(ddd，1H，J＝1.5，3.0，10.5Hz)，5.24(ddd，1H，J＝1.5，3.0，17.1Hz)，5.85-5.98(m，1H)，.7.25-7.44(m，15H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ25.9，26.6，27.2，29.6，46.9，47.8，70.2，71.7，72.0，73.6，74.1，76.2，79.3，82.0，116.7，127.6，127.7，127.8，127.9，128.2，128.3，128.4，135.0，137.7，137.9，138.0，168.4.Anal.Calcd for C₃₅H₄₃NO₅：C，75.37；H，7.77；N，2.51；Found：C，75.24；H，7.65；N，2.53；FAB-MS：557[M+H]⁺.
实施例10化合物3j((3S，4R，5S)-3，4，5-三(苯甲氧基)-1-[2-(烯丙氧基)乙基]哌啶-2-酮))的合成
由化合物1和烯丙氧基乙胺制备(参阅：W.J.Moree，P.Sears，K.Kawashiro，K.Witte，C.H.Wong，J.Am.Chem.Soc.1997，119，3942)，具体操作步骤同化合物3a的合成。常压柱分离[洗脱剂(V/V)石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1]。产物性状：无色油状物，产率70％。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.44-3.61(m，6H)，3.71-3.76(m，1H)，3.81(t，1H，J＝6.9Hz)，3.92(ddd，2H，J＝1.5，3.0，5.7Hz)，4.00(d，1H，J＝6.9Hz)，4.56-4.77(m，5H)，5.14(d，1H，J＝11.1Hz)，5.16(ddd，1H，J＝1.5，3.0，10.5Hz)，5.24(ddd，1H，J＝1.5，3.0，16.8Hz)，5.79-5.89(m，1H)，7.24-7.44(m，15H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ47.3，49.3，68.6，71.9，73.6，74.1，76.2，79.4，82.1，116.9，127.6，127.7，127.8，127.9，128.2，128.3，128.4，134.4，137.7，137.9，138.0，168.8.Anal.Calcd for C₃₁H₃₅NO₅：C，74.23；H，7.03；N，2.79；Found：C，73.96；H，7.07；N，2.77；ESI-MS：502[M+H]⁺.
实施例11化合物3k((3S，4R，5S)-1-[2-(二丁基氨基)乙基]-3，4，5-三(苯甲氧基)哌啶-2-酮)的合成
由化合物1和N，N-二丁基乙二胺制备，具体操作步骤同化合物3a的合成。常压柱分离[洗脱剂(V/V)石油醚∶乙酸乙酯∶甲醇＝20∶20∶1]。产物性状：无色油状物，产率89％。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.89(t，6H，J＝7.2Hz)，1.23-1.40(m，8H)，2.34-2.42(m，4H)，2.54-2.56(m，2H)，3.32-3.53(m，4H)，3.73(m，1H)，3.82(t，1H，J＝6.9Hz)，3.98(d，1H，J＝7.2Hz)，4.55-4.79(m，5H)，5.12(d，1H，J＝11.4Hz)，7.28-7.44(m，15H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ14.1，20.6，29.4，45.7，49.0，51.8，54.1，72.1，73.8，74.2，76.2，79.4，82.1，127.6，127.7，127.8，127.9，128.2，128.27，128.3，128.4，137.8，138.0，168.5.Anal.Calcd for C₃₆H₄₈N₂O₄：C，75.49；H，8.45；N，4.89；Found：C，75.31；H，8.53；N，4.81；ESI-MS：572[M+H]⁺.
实施例12化合物31(N-金刚烷基-5-[(3S，4R，5S)-3，4，5-三(苯甲氧基)哌啶-2-酮基]戊酰胺)的合成
由化合物1和NH₂(CH₂)₄C(O)Nhama(ama＝金刚烷基)(参阅Z.Yu，A.R.Sawkar，L.J.Whalen，C.-H.Wong，J.W.Kelly，J.Med.Chem.2007，50，94.)制备，具体操作步骤同化合物3a的合成。常压柱分离[洗脱剂(V/V)石油醚∶乙酸乙酯∶甲醇＝100∶100∶3]。产物性状：无色油状物，产率71％。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.25-1.65(m，10H)，1.97-2.12(m，11H)，3.30-3.33(m，2H)，3.38-3.43(m，2H)，3.71-3.77(m，1H)，3.82(t，1H，J＝7.2Hz)，3.98(d，1H，J＝7.2Hz)，4.54-4.77(m，5H)，5.10(d，1H，J＝11.4Hz)，5.31(s，1H)，7.26-7.43(m，15H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ22.67，26.41，29.36，36.30，36.72，41.55，46.15，47.75，51.69，71.96，73.60，74.12，76.13，79.35，81.93，127.65，127.73，127.90，128.17，128.28，128.34，128.43，137.63，137.91，168.71，171.94；HRMS：Calcd for C₄₁H₅₀N₂O₅[M+H]⁺，651.3792；Found，651.3797.
实施例13化合物3m((3S，4R，5S)-3，4，5-三(苯甲氧基)哌啶-2-酮)的合成
由化合物1和7N的NH₃甲醇溶液制备，具体操作步骤同化合物3a的合成。常压柱分离[洗脱剂(V/V)石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1]。产物性状：无色油状物，产率80％。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.20-3.28(m，1H)，3.33-3.40(m，1H)，3.72-3.78(m，1H)，3.86(t，1H，J＝7.2Hz)，3.98(d，1H，J＝6.9Hz)，4.54-4.77(m，5H)，5.12(d，1H，J＝11.7Hz)，6.43(s，1H)，7.27-7.43(m，15H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ42.2，72.0，73.8，74.2，76.0，76.6，78.8，82.1，127.7，127.9，128.2，128.3，128.4，128.5，137.6，137.8，137.9，171.5.Anal.Calcd for C₂₆H₂₇NO₄：C，74.80；H，6.52；N，3.35；Found：C，75.02；H，6.81；N，3.10；ESI-MS：440[M+Na]⁺.
实施例14化合物4a((3S，4R，5S)-1-正癸基-3，4，5-三羟基哌啶-2-酮)的合成
将化合物3a(30.0mg，0.054mmol)溶于5mL THF/H₂O/CH₃COOH混合溶液中(THF∶H₂O∶CH₃COOH＝4∶2∶1)，加入5％催化量的Pd(0)/C(Pd含量10％)，于氢化仪催化氢化2天。TLC检测显示反应完成，硅藻土过滤Pd(0)/C，溶剂蒸干，反相柱分离(CH₃OH/H₂O＝2∶1)，冷冻干燥后得白色固体15mg，收率97％。
¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.84(t，3H，J＝6.3Hz)，1.24(br.s，14H)，1.49(br.，2H)，3.10(dd，1H，J＝7.8，12.6Hz)3.25-3.32(m，2H)，3.41-3.50(m，2H)，3.70-3.78(m，2H)；¹³C NMR(75MHz，CD₃OD)δ14.5，23.7，27.9，28.0，30.5，30.7，33.1，48.1，51.7，69.3，73.6，76.8，171.8；HRMS：Calcd forC₁₅H₂₉NO₄[M+H]⁺，288.2169；Found，288.2171.
实施例15化合物4b((3S，4R，5S)-1-正壬基-3，4，5-三羟基哌啶-2-酮)的合成
操作步骤同化合物4a的合成，由化合物3b制备。TLC检测，判断反应完成与否。反相柱分离(CH₃OH/H₂O＝2∶1)，产物性状：冻干后为白色固体，产率97％。
¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.89(t，3H，J＝6.3Hz)，1.29(s，12H)，1.52-1.59(m，2H)，3.14(dd，1H，J＝10.8，12.6Hz)，3.32-3.37(dt，2H，J＝1.2，7.2Hz)，3.45-3.55(m，2H)，3.75-3.82(m，2H)；¹³C NMR(75MHz，CD₃OD)δ14.5，23.7，27.9，28.0，30.4，30.5，30.7，33.0，48.1，51.7，69.3，73.6，76.8，171.8；HRMS：Calcdfor C₁₄H₂₇NO₄[M+H]⁺，274.2013；Found，274.2019.
实施例16化合物4c((3S，4R，5S)-1-正辛基-3，4，5-三羟基哌啶-2-酮)的合成：
操作步骤同化合物4a的合成，由化合物3c制备。TLC检测，判断反应完成与否。反相柱分离(CH₃OH/H₂O＝2∶1)，产物性状：冻干后为白色固体，产率98％。
¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.80(s，3H)，1.21(s，10H)，1.44(s，2H)，3.06(dd，1H，J＝7.8，12.0Hz)，3.21-3.25(m，2H)，3.38-3.45(m，2H)，3.70-3.73(m，2H)；¹³C NMR(75MHz，CD₃OD)δ14.4，23.7，27.9，28.0，30.3，30.4，33.0，48.1，51.7，69.3，73.6，76.8，171.8；HRMS：Calcd for C₁₃H₂₅NO₄[M+H]⁺，260.1856；Found，260.1860.
实施例17化合物4d((3S，4R，5S)-1-正丁基-3，4，5-三羟基哌啶-2-酮)的合成：
操作步骤同化合物4a的合成，由化合物3d制备。TLC检测，判断反应完成与否。反相柱分离(洗脱剂：H₂O)，产物性状：冻干后为白色固体，产率99％。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ0.73(t，3H，J＝5.7Hz)，1.08-1.15(m，2H)，1.31-1.38(m，2H)，3.08(dd，1H，J＝8.1，12.6Hz)，3.15-3.21(m，2H)，3.34-3.51(m，2H)，3.74-3.82(m，2H)；¹³C NMR(75MHz，D₂O)δ13.6，19.9，28.8，47.6，50.6，67.9，72.3，75.2，171.1；HRMS：Calcd for C₉H₁₇NO₄[M+H]⁺，204.1230.；Found，204.1232.
实施例18化合物4e((3S，4R，5S)-1-正丙基-3，4，5-三羟基哌啶-2-酮)的合成：
操作步骤同化合物4a的合成，由化合物3e制备。TLC检测，判断反应完成与否。反相柱分离(洗脱剂：H₂O)，产物性状：冷冻干燥后为白色固体，产率99％。
¹H NMR(300MHz，D₂O)δ0.85(t，3H，J＝7.2Hz)，1.50-1.62(m，2H)，3.21-3.36(m，3H)，3.54-3.67(m，2H)，3.91-4.00(m，2H)；¹³C NMR(75MHz，D₂O)δ10.89，20.12，49.38，50.67，68.04，72.26，75.23，171.26.HRMS：Calcd forC₈H₁₅NO₄[M+H]⁺，190.1074.；Found，190.1076.
实施例19化合物4f((3S，4R，5S)-1-苯甲基-3，4，5-三羟基哌啶-2-酮)的合成：
操作步骤同化合物4a的合成，由化合物3f制备。TLC检测，判断反应完成与否。反相柱分离(洗脱剂：CH₃OH/H₂O＝2∶1)，产物性状：冻干后为白色固体，产率99％。¹H NMR(400MHz，D₂O)δ3.03(dd，1H，J＝8.4，12.4Hz)3.30(dd，1H，J＝1.6，3.2Hz)，3.54(t，1H，J＝8.4Hz)，3.73-3.79(m，1H)，3.88(d，1H J＝8.8Hz)，4.55(ABq，2H，J＝14.4Hz)，7.27-7.35(m，5H)；¹³CNMR(75MHz，D₂O)δ50.5，50.7，67.6，72.3，75.0，128.3，128.4，129.5，136.3，171.6；HRMS：Calcd for C₁₂H₁₅NO₄[M+H]⁺，238.1074；Found，238.1076。
实施例20化合物4g((3S，4R，5S)-1-(6-羟基正己基)-3，4，5-三羟基哌啶-2-酮)的合成：
操作步骤同化合物4a的合成，由化合物3g制备。TLC检测，判断反应完成与否。反相柱分离(洗脱剂：H₂O)，产物性状：冻干后为白色固体，产率99％。
¹H NMR(300MHz，D₂O)δ1.17(m，4H)，1.37-1.46(m，4H)，3.08(dd，1H，J＝8.4，12.6Hz)3.17-3.23(m，2H)，3.40-3.52(m，4H)，3.75-3.84(m，2H)；¹³CNMR(75MHz，D₂O)δ25.3，26.2，26.6，31.7，47.7，50.6，62.3，67.9，72.3，75.2，171.2；HRMS：Calcd for C₁₁H₂₁NO₅[M+H]⁺，270.1312.；Found，270.1314.
实施例21化合物4h((3S，4R，5S)-1-(2-羟基乙基)-3，4，5-三羟基哌啶-2-酮)的合成：
操作步骤同化合物4a的合成，由化合物3h制备。TLC检测，判断反应完成与否。反相柱分离(洗脱剂：H₂O)，产物性状：冻干后为白色固体，产率95％。
¹H NMR(300MHz，D₂O)δ3.13(dd，1H，J＝8.4，12.6Hz)，3.24-3.38(m，2H)，3.41-3.57(m，4H)，3.75-3.80(m，1H)，3.82(d，1H，J＝9Hz)；¹³C NMR(75MHz，D₂O)δ49.7，51.6，59.0，67.9，72.3，75.2，171.9；HRMS：Calcd for C₇H₁₃NO₅[M+H]⁺，192.0866.；Found，192.0867
实施例22化合物4i((3S，4R，5S)-3，4，5-三羟基-1-(6-丙氧基己基)哌啶-2-酮))的合成：
操作步骤同化合物4a的合成，由化合物3i制备。TLC检测，判断反应完成与否。反相柱分离(洗脱剂：CH₃OH/H₂O＝1∶1)，产物性状：冻干后为白色固体，产率98％。
¹H NMR(300MHz，D₂O)；δ0.91(t，3H，J＝7.5Hz)，1.28-1.41(m，4H)，1.51-1.62(m，6H)，3.16(dd，1H，J＝7.8，12.6Hz)3.29-3.44(m，6H)，3.44-3.55(m，2H)，3.75-3.80(m，1H)，3.82(d，1H，J＝8.4Hz)；¹³C NMR(75MHz，D₂O)δ10.9，23.9，27.0，27.6，27.9，30.6，48.1，51.7，69.3，71.7，73.5，73.6，76.8，171.8；HRMS：Calcd for C₁₄H₂₇NO₅[M+H]⁺，290.1962；Found，290.1966.
实施例23化合物4j((3S，4R，5S)-3，4，5-三羟基-1-(2-丙氧基己基)哌啶-2-酮))的合成：
操作步骤同化合物4a的合成，由化合物3j制备。TLC检测，判断反应完成与否。反相柱分离(洗脱剂：H₂O)，产物性状：冻干后为白色固体，产率94％。
¹H NMR(300MHz，D₂O)δ0.21(t，3H，J＝7.5Hz)，0.83-0.95(m，2H)，2.64(dd，1H，J＝8.4，12.6Hz)，2.80-2.88(m，3H)，2.91-3.02(m，5H)，3.24-3.31(m，1H)，3.34(d，1H，J＝8.7Hz)；¹³C NMR(75MHz，D₂O)δ10.3，22.6，47.0，51.6，67.6，67.9，72.2，73.2，75.1，171.6；HRMS：Calcd for C₁₀H₁₉NO₅[M+H]⁺，234.1336；Found，234.1335.
实施例24化合物4k((3S，4R，5S)-1-(2-(二丁基氨基)乙基)-3，4，5-三羟基哌啶-2-酮)的合成：
操作步骤同化合物4a的合成，由化合物3k制备。TLC检测，判断反应完成与否。反相柱分离(洗脱剂：CH₃OH/H₂O＝1∶1)，产物性状：黄色油状物，产率99％。
¹H NMR(300MHz，D₂O)δ0.74(t，6H，J＝7.2Hz)，1.08-1.20(m，4H)，1.30-1.40(m，4H)，2.56(t，4H，J＝7.5Hz)，2.73(t，2H，J＝6.9Hz)，3.12(dd，1H，J＝7.8，12.6Hz)，3.38-3.50(m，4H)，3.74-3.80(m，1H)，3.82(d，1H，J＝9Hz)；¹³C NMR(75MHz，D₂O)δ13.7，20.5，27.2，43.9，49.9，51.0，53.6，68.1，72.3，75.3，171.9；HRMS：Calcd for C₁₅H₃₀N₂O₄[M+H]⁺，303.2278；Found，303.2275.
实施例25化合物41(N-金刚烷基-5-[(3S，4R，5S)-3，4，5-三羟基哌啶-2-酮基]戊酰胺)的合成：
操作步骤同化合物4a的合成，由化合物31制备。TLC检测，判断反应完成与否。反相柱分离(CH₃OH/H₂O＝2∶1)，产物性状：冻干后为白色固体，产率98％。
¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.53-1.57(m，4H)，1.70(m，6H)，1.94-1.08(m，9H)，2.10-2.14(m，2H)，3.14(dd，1H，J＝7.8，12.9Hz)，3.31-3.37(m，2H)，3.46-3.56(m，2H)，3.76-3.83(m，2H)；¹³C NMR(75MHz，CD₃OD)δ24.23，27.33，30.89，37.41，37.50，42.33，47.62，51.70，52.70，52.81，69.37，73，63，76.82，171.94，175.16；HRMS：Calcd for C₂₀H₃₂N₂O₅[M+H]⁺，381.2384；Found，381.2386.
实施例26化合物4m((3S，4R，5S)-3，4，5-三羟基哌啶-2-酮)的合成
操作步骤同化合物4a的合成，由化合物3m制备。TLC检测，判断反应完成与否。反相柱分离(洗脱剂：H₂O)，产物性状：冻干后为白色固体，产率99％。
¹H NMR(300MHz，D₂O)δ2.95(t，1H，J＝9.3Hz)，3.30(dd，1H，J＝5.4，12Hz)，3.51(t，1H，J＝9Hz)，3.76-3.78(m，1H)，3.84(d，1H J＝9.6Hz)；¹³C NMR(75MHz，D₂O)δ44.4，68.0，71.7，75.2，173.9；HRMS：Calcd forC₅H₉NO₄[M+H]⁺，170.0424.；Found，170.0423.
实施例27化合物7a((3R，4R，5S)-3，4，5-三(苯甲氧基)-1-正癸基哌啶-2-酮)的合成：
由化合物5((2S，3R，4S，5R)-3，4，5-三(苯甲氧基)-四氢-2-甲氧基-6-乙烯基-二氢吡喃)经臭氧化中间体6((3R，4R，5R，6S)-3，4，5-三(苯甲氧基)-四氢-6-甲氧基吡喃-2-酮)和正癸胺制备，具体操作步骤同化合物3a的合成。常压柱分离[洗脱剂(V/V)石油醚∶乙酸乙酯＝9∶1]。产物性状：白色固体，产率88％。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.88(t，3H，J＝6.3Hz)，1.24(s，14H)，1.51(s，2H)，3.16(dd，1H，J＝3.0，12.9Hz)，3.22-3.41(m，2H)，3.65(dd，1H，J＝4.5，12.9Hz)，3.83-3.88(m，1H)，3.92(dd，1H，J＝3.0，5.4Hz)，4.20(d，1H，J＝3.0Hz)，4.48(s，2H)，4.58-4.82(m，3H)，5.08(d，1H，J＝12.3Hz)，7.16-7.43(m，15H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ14.1，22.7，26.7，26.9，29.3，29.4，29.5，31.9，46.7，48.7，71.6，72.8，73.6，73.7，75.2，127.6，127.8，127.9，128.1，128.3，128.5，137.6，138.3，168.5；Anal.Calcd for C₃₆H₄₇NO₄：C，77.52；H，8.49；N，2.51；Found：C，77.48；H，8.60；N，2.58；FAB-MS：557[M]⁺.
实施例28化合物7b((3R，4R，5S)-3，4，5-三(苯甲氧基)-1-(6-羟基己基)哌啶-2-酮)的合成：
由化合物5经臭氧化中间体6和己醇胺制备，具体操作步骤同化合物3a的合成。常压柱分离[洗脱剂(V/V)石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1]。产物性状：无色油状物，产率60％。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.24-1.47(m，4H)，1.49-1.54(m，4H)，2.25(br.s，1H)，3.14(dd，1H，J＝3.0，12.9Hz)，3.21-3.30(m，1H)，3.35-3.45(m，1H)，3.55(t，2H，J＝6.6Hz)，3.62(dd，1H，J＝4.5，13.2Hz)，3.82(dd，1H，J＝4.8，7.8Hz)，3.92(dd，1H，J＝3.0，5.1Hz)，4.21(d，1H，J＝3.0Hz)，4.45(s，2H)，4.57-4.80(m，3H)，5.07(d，1H，J＝12.3Hz)，7.14-7.42(m，15H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ25.0，25.9，26.5，32.3，46.1，48.5，62.2，71.5，72.7，73.4，73.6，75.0，76.6，127.4，127.6，127.7，127.8，127.9，128.2，128.3，137.5，138.1，168.7；Anal.Calcd forC₃₂H₃₉NO₅：C，74.25；H，7.59；N，2.71；Found：C，74.02；H，7.48；N，2.75；ESI-MS：518[M+H]⁺.
实施例29化合物8a((3R，4R，5S)-1-正癸基-3，4，5-三羟基哌啶-2-酮)的合成：
操作步骤同化合物4a的合成，由化合物7a制备。TLC检测，判断反应完成与否。反相柱分离(CH₃OH/H₂O＝2∶1)，产物性状：白色固体，产率99％。
¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.89(t，3H，J＝6.9Hz)，1.29(s，14H)，1.53-1.57(m，2H)，3.17(dd，1H，J＝1.8，13.5Hz)，3.24-3.42(m，4H)，3.70(dd，1H，J＝3.6，13.2Hz)，3.99-4.05(m，2H)，4.25(d，1H，J＝3.0Hz)；¹³C NMR(75MHz，CD₃OD)δ14.5，23.7，27.8，30.4，30.5，30.7，33.1，48.0，51.9，68.1，69.1，72.3，172.5；HRMS：Calcd for C₁₅H₂₉NO₄[M+H]⁺，288.2169；Found，288.2167.
实施例30化合物8b((3R，4R，5S)-1-(6-羟基正己基)-3，4，5-三羟基哌啶-2-酮)的合成：
操作步骤同化合物4a的合成，由化合物7b制备。TLC检测，判断反应完成与否。反相柱分离(洗脱剂：H₂O)，产物性状：无色油状物，产率99％。
¹H NMR(300MHz，D₂O)：δ1.13-1.24(m，4H)，1.33-1.45(m，4H)，3.09-3.28(m，3H)，3.42(t，2H，J＝6.6Hz)，3.56(dd，1H，J＝2.7，13.2Hz)，3.97-4.00(m，2H)，4.18(d，1H，J＝2.7Hz)；¹³C NMR(75MHz，D₂O)δ25.3，26.2，26.5，31.7，47.5，50.6，62.2，66.9，68.0，71.0，171.5；HRMS：Calcd for C₁₁H₂₁NO₅[M+H]⁺，270.1312；Found，270.1308.
实施例31化合物11a((3S，4R，5R)-3，4，5-三(苯甲氧基)-1-正癸基-哌啶-2-酮)的合成：
由化合物9((2S，3S，4S，5S)-3，4，5-三(苯甲氧基)-四氢-2-甲氧基-6-烯基-二氢吡喃)经臭氧化中间体10((3S，4R，5S，6S)-3，4，5-三(苯甲氧基)-四氢-6-甲氧基吡喃-2-酮)和正癸胺制备，具体操作步骤同化合物3a的合成。常压柱分离[洗脱剂(V/V)石油醚∶乙酸乙酯＝9∶1]。产物性状：无色油状物，产率91％。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.88(t，3H，J＝6.6Hz)，1.24(s，14H)，1.49-51(m，2H)，3.19-3.28(m，2H)，3.35(dd，1H，J＝6.0，13.5Hz)，3.44(dd，1H，J＝6.9，12.3Hz)，3.83(dd，1H，J＝2.1，6.3Hz)，4.03-4.07(m，1H)，4.14(d，1H，J＝6.3Hz)，4.54-4.76(m，5H)，5.07(d，1H，J＝11.4Hz)，7.23-7.39(m，15H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ14.1，22.6，26.7，29.3，29.4，29.5，31.8，46.9，47.5，71.7，71.8，72.3，74.4，76.7，76.9，127.6，127.8，128.1，128.3，128.4，137.9，138.0，138.1，167.6；Anal.Calcd for C₃₆H₄₇NO₄：C，77.52；H，8.49；N，2.51；Found：C，77.38；H，8.44；N，2.44；FAB-MS：557[M]⁺.
实施例32化合物11b((3S，4R，5R)-3，4，5-三(苯甲氧基)-1-(6-羟基己基)哌啶-2-酮))的合成：
由化合物9经臭氧化中间体10和己醇胺制备，具体操作步骤同化合物3a的合成。常压柱分离[洗脱剂(V/V)石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1]。产物性状：无色油状物，产率88％。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.26-1.37(m，4H)，1.49-1.54(m，4H)，1.56(br.s，1H)，3.21-3.29(m，2H)，3.36-3.47(m，2H)，3.58(t，2H，J＝6.3Hz)，3.83(dd，1H，J＝2.1，6.0Hz)，4.03-4.08(m，1H)，4.14(d，1H，J＝6.0Hz)，4.54-4.76(m，5H)，5.07(d，1H，J＝10.4Hz)，7.14-7.38(m，15H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ25.1，26.0，26.5，32.4，46.4，47.4，62.4，71.7(2C)，72.4，74.5，76.7，76.9，127.6，127.8，128.1，128.3，128.4，137.8，138.1，167.9；Anal.Calcd for C₃₂H₃₉NO₅：C，74.25；H，7.59；N，2.71；Found：C，73.99；H，7.51；N，2.57；ESI-MS：518[M+H]⁺.
实施例33化合物12a((3S，4R，5R)-1-正癸基-3，4，5-三羟基哌啶-2-酮)的合成：
操作步骤同化合物4a的合成，由化合物11a制备。TLC检测，判断反应完成与否。反相柱分离(CH₃OH/H₂O＝2∶1)，产物性状：白色固体，产率98％。
¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.89(t，3H，J＝6.9Hz)，1.29(s，14H)，1.49-1.58(m，2H)，3.31-3.35(m，3H)，3.46(dd，1H，J＝3.6，12.9Hz)，3.75(dd，1H，J＝2.4，11.4Hz)，4.08-4.14(m，2H)；¹³C NMR(75MHz，CD₃OD)δ14.4，23.7，27.6，27.7，30.3，30.4，30.5，30.6，33.0，48.0，52.0，67.5，71.8，73.3，171.6；HRMS：Calcd for C₁₅H₂₉NO₄[M+H]⁺，288.2169；Found，288.2166.
实施例34化合物12b((3S，4R，5R)-1-(6-羟基正己基)-3，4，5-三羟基哌啶-2-酮)的合成：
操作步骤同化合物4a的合成，由化合物11b制备。TLC检测，判断反应完成与否。反相柱分离(洗脱剂：H₂O)，产物性状：无色油状物，产率99％。
¹H NMR(300MHz，D₂O)δ1.12-1.21(m，4H)，1.32-1.43(m，4H)，3.14-3.23(m，3H)，3.41(t，2H，J＝6.6Hz)，3.49(dd，1H，J＝3.0，13.8Hz)，3.72(dd，1H，1H，J＝3.0，9.6Hz)，3.98(d，1H，J＝9.3Hz)，4.06(dd，1H，J＝2.7，5.4Hz)；¹³C NMR(75MHz，D₂O)δ25.3，26.1，26.3，31.7，47.6，51.6，62.2，67.1，70.371.9，171.0；HRMS：Calcd for C₁₁H₂₁NO₅[M+H]⁺，270.1312.；Found，270.1310.
实施例35化合物15a((3S，4S)-3，4-二(苯甲氧基)-1-正癸基四氢吡咯-2-酮)的合成：
由化合物13((2S，3R，4S)-3，4-二(苯甲氧基)-四氢-2-甲氧基-5-乙烯呋喃)经臭氧化中间体14((3S，4R，5S)-3，4-二(苯甲氧基)-二氢-5-甲氧基呋喃-2(3H)-酮)和正癸胺制备，具体操作步骤同化合物3a的合成。常压柱分离[洗脱剂(V/V)石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1]。产物性状：白色固体，产率90％。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.88(t，3H，J＝6.6Hz)，1.24(s，14H)，1.48(m，2H)，3.20-3.42(m，4H)，4.00(d，1H，J＝5.4Hz)，4.06-4.11(m，1H)，4.53(d，1H，J＝12.0Hz)，4.67(d，1H，J＝12.0Hz)，4.83(d，1H，J＝12.0Hz)，4.96(d，1H，J＝12.0Hz)，7.26-7.44(m，10H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ14.1，22.7，26.6，27.1，29.3，29.5，31.8，42.4，49.7，71.8，72.1，72.4，75.7，127.8，128.2，128.3，128.4，137.7，170.5；Anal.Calcd for C₂₈H₃₉NO₃：C，76.85；H，8.98；N，3.20；Found：C，76.59；H，8.87；N，3.07；FAB-MS：437[M]⁺.
实施例36化合物15b((3S，4S)-3，4-二(苯甲氧基)-1-(6-羟基正己基)四氢吡咯-2-酮)的合成：
由化合物13经臭氧化中间体14和己醇胺制备，具体操作步骤同化合物3a的合成。常压柱分离[洗脱剂(V/V)石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1.5]。产物性状：无色油状物，产率61％。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.29-1.38(m，4H)，1.48-1.53(m，4H)，1.55(br.s，1H)，3.17-3.26(m，1H)，3.31-3.42(m，3H)，3.59(t，2H，J＝6.3Hz)，4.00(d，1H，J＝5.4Hz)，4.07-4.11(m，1H)，4.53(d，1H，J＝12.0Hz)，4.67(d，1H，J＝12.0Hz)，4.83(d，1H，J＝12.0Hz)，4.96(d，1H，J＝12.0Hz)，7.26-7.44(m，10H)；¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ25.0，25.9，26.8，32.4，42.0，49.6，62.4，71.8，72.1，72.3，75.7，127.8，128.2，128.3，128.4，137.5，137.6，170.7；Anal.Calcd forC₂₄H₃₁NO₄：C，72.52；H，7.86；N，3.52；Found：C，72.24；H，7.84；N，3.41；FAB-MS：398[M+H]⁺.
实施例37化合物16a((3R，4R)-1-正癸基-3，4-二羟基四氢吡咯-2-酮)的合成：
操作步骤同化合物4a的合成，由化合物15a制备。TLC检测，判断反应完成与否。反相柱分离(CH₃OH/H₂O＝2∶1)，产物性状：白色固体，产率98％。
¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.89(t，3H，J＝6.9Hz)，1.21(s，14H)，1.50-1.54(m，3H)，3.17-3.36(m，3H)，3.55(dd，1H，J＝3.9，10.8Hz)，4.20(d，1H，J＝4.8Hz)，4.29(t，1H，J＝4.5Hz)；¹³C NMR(75MHz，CD₃OD)δ14.4，23.7，27.7，27.9，30.4，30.5，30.7，33.1，43.8，53.0，67.8，73.1，174.9；HRMS：Calcd forC₁₄H₂₇NO₃[M+H]⁺，280.1883；Found，280.1883.
实施例38化合物16b((3R，4R)-1-(6-羟基正己基)-3，4-二羟基四氢吡咯-2-酮)的合成：
操作步骤同化合物4a的合成，由化合物15b制备。TLC检测，判断反应完成与否。反相柱分离(洗脱剂：H₂O)，产物性状：无色油状物，产率98％。
¹H NMR(300MHz，D₂O)：δ1.11-1.23(m，4H)，1.33-1.44(m，4H)，3.01-3.25(m，3H)，3.42(t，2H，J＝6.6Hz)，3.49(dd，1H，J＝3.3，11.7Hz)，4.24-4.28(m，2H)；¹³C NMR(75MHz，D₂O)δ25.2，26.1，26.5，31.7，43.4，52.4，62.2，67.1，72.2，174.5；HRMS：Calcd for C₁₀H₁₉NO₄[M+H]⁺，218.1387；Found，218.1388.
实施例39化合物19a((3S，4R)-3，4-二(苯甲氧基)-(5S)-5-乙酰胺基-1-正癸基哌啶-2-酮)的合成：
由化合物17((3R)-3-乙酰胺基-(4S，5S)-4，5-(苯甲氧基)-四氢-2-甲氧基-6-烯基-二氢吡喃)经臭氧化中间体18((3S，4R)-3，4-二(苯甲氧基)-(5R)-5-乙酰胺基-四氢-6-甲氧基吡喃-2-酮)和正癸胺制备，具体操作步骤同化合物3a的合成。常压柱分离[洗脱剂(V/V)石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1]。产物性状：白色固体，产率90％。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.88(t，3H，J＝6.3Hz)，1.25(s，14H)，1.51-1.53(m，2H)，1.86(s，3H)，3.22(dd，1H，J＝3.6，12.9Hz)，3.27-3.40(m，2H)，3.67(dd，1H，J＝3.9，12.9Hz)，3.72(t，1H，J＝3.9Hz)，3.96(d，1H，J＝3.3Hz)，4.32-4.35(m，1H)，4.54(ABq，2H，J＝12，14.8Hz)，4.73(d，1H，J＝11.4Hz)，5.04(d，1H，J＝11.4Hz)，6.72(d，1H，J＝7.8Hz)，7.23-7.47(m，10H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ14.1，22.6，23.2，26.7，26.8，29.3，29.5，31.8，45.9，47.0，48.4，71.8，73.9，76.0，76.5，127.7，128.0，128.1，128.2，128.4，128.5，137.2，137.3，166.6，169.8；HRMS：Calcd for C₃₁H₄₄N₂O₃[M+H]⁺，509.3374；Found，509.3379.
实施例40化合物19b((3S，4R)-3，4-二(苯甲氧基)-(5S)-5-乙酰胺基-1-(6-羟基正己基)-哌啶-2-酮)的合成
由化合物17经臭氧化中间体18和己醇胺制备，具体操作步骤同化合物3a的合成。常压柱分离[洗脱剂(V/V)乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1]。产物性状：无色油状物，产率60％。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.30-1.44(m，4H)，1.51-1.55(m，4H)，1.55-1.57(m，1H)，1.85(s，3H)，3.22(dd，1H，J＝3.6，12.6Hz)，3.37(t，2H，J＝7.2Hz)，3.60(t，2H，J＝6.6Hz)，3.65-3.72(m，2H)，3.96(d，1H，J＝3.3Hz)，4.30-4.36(m，1H)，4.54(ABq，2H，J＝12.0，16.2Hz)，4.73(d，1H，J＝11.4Hz)，5.04(d，1H，J＝11.4Hz)，6.72(d，1H，J＝7.5Hz)，7.23-7.37(m，10H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ23.2，25.1，26.0，32.4，45.9，46.6，48.3，62.3，71.8，74.0，75.9，76.5，127.7，128.1，128.2，128.5，137.2，166.8，170.0；HRMS(ESI，positive)forC₃₁H₄₄N₂O₄Calcd，469.2697[M+H]⁺；Found，469.2698.
实施例41化合物20a((3S，4R)-3，4-二羟基-(5S)-5-乙酰胺基-1-正癸基哌啶-2-酮)的合成
操作步骤同化合物4a的合成，由化合物19a制备。TLC检测，判断反应完成与否。反相柱分离(CH₃OH/H₂O＝1∶2)，产物性状：白色固体，产率100％。
¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.89(t，3H，J＝6.9Hz)，1.28(s，14H)，1.50-1.54(m，3H)，1.97(s，3H)，3.11(dd，1H，J＝8.7，12.3Hz)，3.33-3.35(m，2H)，3.47(dd，1H，J＝5.4，12.3Hz)，3.62(t，1H，J＝9Hz)，3.89(d，1H，J＝9Hz)，4.03-4.11(m，1H)；¹³C NMR(75MHz，CD₃OD)δ14.5，22.7，23.7，27.9，28.0，30.5，30.7，33.1，48.0，49.5，50.3，73.8，74.3，171.6，173.6；HRMS：Calcd forC₁₇H₃₂N₂O₄(M+H)，329.2435；Found，329.2434.
实施例42化合物20b((3S，4R)-3，4-二羟基-(5S)-5-乙酰胺基-1-(6-羟基正己基)-哌啶-2-酮)的合成
操作步骤同化合物4a的合成，由化合物19b制备。TLC检测，判断反应完成与否。反相柱分离(洗脱剂：H₂O)，产物性状：无色油状物，产率98％。
¹H NMR(300MHz，D₂O)δ1.10-1.18(m，4H)，1.20-1.39(m，4H)，1.88(s，3H)，3.07(t，1H，J＝9.9Hz)，3.16-3.20(m，2H)，3.36-3.43(m，3H)，3.58(t，1H，J＝9.3Hz)，3.90(d，1H，J＝9.0Hz)，3.98-4.10(m，1H)；¹³C NMR(75MHz，D₂O)δ22.5，25.3，26.2，26.5，31.7，47.6，48.5，48.9，62.2，72.5，72.9，171.0，175.0；HRMS：Calcd  for C₁₃H₂₄N₂O₅[M+H]⁺，311.1577.；Found，311.1572.
实施例43化合物21a((3R，5S)-3，4，5-三(苯甲氧基)-1-正癸基哌啶)的合成
将化合物21(200mg，0.36mmol)溶解在干燥的四氢呋喃中(10ml)，降温至0℃，氩气保护下缓缓滴加BH₃THF溶液(1M，0.72ml，0.72mmol)，室温搅拌20min后，回流反应4h，TLC(Rf＝0.7，石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)检测反应结束。将反应液降温至0℃，缓慢滴加6N的HCl溶液(1ml)，搅拌至无气泡产生后回流30min，降至室温，减压蒸除THF，冰浴下滴加NaOH饱和溶液，调节pH＝10，加入80ml二氯甲烷稀释，蒸馏水洗(15ml×2)，无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，柱层析分离，洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯(9∶1)，白色固体187mg，收率97％。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.88(t，3H，J＝6.6Hz)，1.26(s，14H)，1.41(m，2H)，1.92(t，2H，J＝10.8Hz)，2.35(t，2H，J＝7.8Hz)，3.05(dd，2H，J＝4.2，10.8Hz)，3.41(t，1H，J＝9.0Hz)，3.54-3.62(m，2H)，4.64(d，2H，J＝11.4Hz)，4.72(d，2H，J＝11.4Hz)，4.89(s，2H)，7.23-7.37(m，15H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ14.11，22.66，26.90，27.39，29.30，29.55，31.88，56.28，57.89，73.00，75.37，78.82，86.44，127.39，127.56，127.73，127.92，128.24，128.32，138.58，139.08；Anal.Calcd for C₃₆H₄₉NO₃：C，79.51；H，8.79；N，2.72；Found：C，79.39；H，8.91；N，2.45；ESI：544[M+H]⁺.
实施例44化合物22a((3R，5S)-3，4，5-三羟基-1-正癸基哌啶)的合成
操作步骤同化合物4a的合成，由化合物21a制备。TLC检测，判断反应完成与否。反相柱分离(洗脱剂：CH₃OH/H₂O＝1∶1)，产物性状：白色固体，产率100％。
¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.83(t，3H，J＝6.6Hz)，1.23(s，14H)，1.46(m，2H)，1.96(t，2H，J＝10.5Hz)，2.40(t，2H，J＝7.8Hz)，2.94(dd，2H，J＝3.9，11.1Hz)，3.07(t，1H，J＝9.0Hz)，3.42-3.50(m，2H)；¹³C NMR(75MHz，CD₃OD)δ14.46，23.73，27.29，28.40，30.46，30.56，30.69，33.06，58.94，70.91，79.34；HRMS：Calcd for C₁₅H₃₁NO₃[M+H]⁺，274.2377；Found，274.2372.
实施例45化合物21c((3R，5S)-3，4，5-三(苯甲氧基)-1-正辛基哌啶)的合成
化合物22c由3c制备，具体操作步骤同化合物22a的合成。柱层析分离[洗脱剂(V/V)石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1]。产物性状：白色固体，产率97％。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.89(t，3H，J＝6.6Hz)，1.26(s，10H)，1.41(m，2H)，1.92(t，2H，J＝10.8Hz)，2.35(t，2H，J＝7.8Hz)，3.05(dd，2H，J＝4.2，10.8Hz)，3.41(t，1H，J＝9.0Hz)，3.54-3.62(m，2H)，4.64(d，2H，J＝11.4Hz)，4.72(d，2H，J＝11.4Hz)，4.89(s，2H)，7.24-7.37(m，15H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ14.1，22.6，26.9，27.4，29.2，29.5，31.8，56.3，57.9，73.0，75.4，78.9，86.5，127.4，127.6，127.7，127.9，128.2，128.3，138.6，139.1；Anal.Calcd for C₃₄H₄₅NO₃：C，79.18；H，8.79；N，2.72；Found：C，78.89；H，8.74；N，2.70；FAB-MS：515[M]⁺.
实施例46化合物22c((3R，5S)-3，4，5-三羟基-1-正辛基哌啶)的合成
操作步骤同化合物4a的合成，由化合物21c制备。TLC检测，判断反应完成与否。反相柱分离(洗脱剂：CH₃OH/H₂O＝1∶1)，产物性状：白色固体，产率100％。
¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.83(t，3H，J＝6.6Hz)，1.24(s，10H)，1.43(m，2H)，1.84(t，2H，J＝10.8Hz)，2.32(t，2H，J＝7.5Hz)，2.90(dd，2H，J＝3.9，11.1Hz)，3.01(t，1H，J＝9Hz)，3.38-3.46(m，2H)，¹³C NMR(75MHz，CD₃OD)δ14.5，23.7，27.8，28.6，30.4，30.6，33.0，59.0，59.5，71.3，80.5；HRMS：Calcd forC₁₃H₂₇NO₃[M+H]⁺，246.2064；Found，246.2067.
实施例47化合物21m((3R，5S)-3，4，5-三(苯甲氧基)-1-哌啶)的合成
将3m(105mg，0.25mmol)溶于无水THF中，冰浴下加入氢化铝锂(40mg，1.00mmol)，室温搅拌20min后，回流反应4h，TLC检测(石油醚∶乙酸乙酯∶甲醇＝10∶10∶1)反应结束，冰浴下加入0.1ml H₂O搅拌过夜，硅藻土过滤，CH₂Cl₂洗数次，浓缩，柱层析分离[洗脱剂(V/V)石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1]。产物性状：无色油状物，产率90％。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.92(t，1H，J＝10.5Hz)，2.13(s，1H)，2.51(dd，1H，J＝10.5，12.0Hz)，3.13(dd，1H，J＝4.2，10.2Hz)，3.32(d，1H，J＝4.2，12.0Hz)，3.40-3.55(m，3H)，4.61-4.73(m，4H)，4.89(d，2H，J＝10.5Hz)，7.25-7.40(m，15H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ49.00，54.04，72.85，75.48，78.82，79.60，85.48，86.60，127.45，127.53，127.63，127.73，127.92，128.00，128.32，128.38，138.52，138.90，139.08。
实施例48化合物211(N-金刚烷基-5-[(3R，5S)-3，4，5-三(苯甲氧基)-1-哌啶基]戊酰胺)的合成
将化合物21m(100mg，0.25mmol)和OHC(CH₂)₄C(O)NHama(ama＝金刚烷93mg，0.37mmol，参阅z.Yu，A.R.Sawkar，L.J.Whalen，C.-H.Wong，J.W.Kelly，J.Med.Chem.2007，50，94.)溶解于10ml无水甲醇中，加入氰基硼氢化钠(30mg，0.50mmol)，0℃反应4h，加入1NHCl水溶液淬灭反应，搅拌30min后加入饱和碳酸氢钠调节pH值＝8。减压蒸除甲醇，乙酸乙酯溶解(100ml)，水洗(10ml×2)，有机相用无水NaSO₄干燥，过滤，浓缩，柱层析分离[洗脱剂(V/V)石油醚∶乙酸乙酯∶甲醇＝10∶10∶1]。产物性状：无色油状物，产率72％。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.45-1.50(m，2H)，1.53-1.60(m，2H)，1.67(m，7H)，1.91-1.99(m，7H)，2.06-2.10(m，5H)，2.40(t，2H，J＝7.2Hz)，3.07(dd，2H，J＝3.3，10.2Hz)，3.41(t，1H，J＝12.0Hz)，3.55-3.63(m，2H)，4.63-4.74(m，4H)，4.89-4.90(m，2H)，5.14(brs，1H)，7.25-7.37(m，15H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ23.40，26.09，29.33，36.26，37.29，41.60，51.74，55.93，57.26，73.00，75.34，78.48，86.17，127.39，127.55，127.69，127.88，128.21，128.30，138.45，138.94，171.81HRMS：Calcd for C₄₁H₅₂N₂O₄[M+H]⁺，637.4000；Found，637.3977.
实施例49化合物221(N-金刚烷基-5-[(3R，5S)-3，4，5-三羟基-1-哌啶基]戊酰胺)的合成
操作步骤同化合物4a的合成，由化合物211制备。TLC检测，判断反应完成与否。反相柱分离(洗脱剂：CH₃OH/H₂O＝2∶1)，产物性状：白色固体，产率96％。
¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.45-1.60(m，4H)，1.70(m，6H)，1.90-2.01(m，11H)，2.12(t，2H，J＝6.9Hz)，2.42(t，2H，J＝6.9Hz)，2.97(dd，2H，J＝3.6，10.8Hz)，3.09(t，1H，J＝11.7Hz)，3.45-3.53(m，2H)；¹³C NMR(75MHz，CD₃OD)δ24.91，27.05，30.89，37.50，42.34，52.70，58.57，59.35，71.29，80.22，175.13；HRMS：Calcd for C₂₀H₃₄N₂O₄[M+H]⁺，367.2591；Found，367.2585.
实施例50化合物23((3S，5S)-3，4，5-三(苯甲氧基)-1-正癸基哌啶)的合成
由化合物7a制备，具体操作步骤同化合物21a的合成。柱层析分离[洗脱剂(V/V)石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1]。产物性状：白色固体，产率98％。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.88(t，3H，J＝6.6Hz)，1.26(s，14H)，1.41-1.52(m，2H)，2.27-2.45(m，4H)，2.67-2.80(m，2H)，3.49-3.56(m，1H)，3.78-3.86(m，1H)，4.57-4.70(m，6H)，7.25-7.38(m，15H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ14.10，22.66，26.55，27.60，29.31，29.57，31.88，53.17，58.41，71.28，72.18，72.37，73.65，75.24，127.41，127.50，127.60，127.74，128.24，138.67，138.74，138.84；Anal.Calcd for C₃₆H₄₉NO₃：C，79.51；H，9.08；N，2.58；Found：C，79.27；H，9.24；N，2.59；FAB-MS：543[M]⁺.
实施例51化合物24((3S，5S)-3，4，5-三羟基-1-正癸基哌啶)的合成
操作步骤同化合物4a的合成，由化合物23制备。TLC检测，判断反应完成与否。反相柱分离(洗脱剂：CH₃OH/H₂O＝1∶1)，产物性状：白色固体，产率98％。
¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.83(t，3H，J＝6.6Hz)，1.29(s，14H)，1.49-1.52(m，2H)，2.08(m，1H)，2.24-2.28(m，1H)，2.30-2.43(m，2H)，2.77(m，2H)，3.36-3.39(m，1H)，3.75-3.81(m，1H)，3.86-3.90(m，1H)，¹³C NMR(75MHz，CD₃OD)δ14.46，23.75，27.47，28.64，30.48，30.72，33.08，57.44，58.16，59.33，68.96，69.47，75.23；HRMS：Calcd for C₁₅H₃₁NO₃[M+H]⁺，274.2377；Found，274.2381.
实施例52化合物25((3S，5R)-3，4，5-三(苯甲氧基)-1-正癸基哌啶)的合成
由化合物11a制备，具体操作步骤同化合物21a的合成。柱层析分离[洗脱剂(V/V)石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1]。产物性状：无色油状物，产率96％。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.88(t，3H，J＝6.6Hz)，1.26(s，14H)，1.47(m，2H)，2.27-2.45(m，4H)，2.73(m，2H)，3.52(brs，1H)，3.81-3.83(m，1H)，4.57-4.70(m，6H)，7.25-7.38(m，15H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ14.11，22.66，26.58，27.60，29.31，29.57，31.88，53.20，58.42，71.26，72.18，72.36，73.63，75.25，127.41，127.49，127.60，127.74，128.23，138.68，138.75，138.84；Anal.Calcd for C₃₆H₄₉NO₃：C，79.51；H，9.08；N，2.58；Found：C，79.54；H，9.13；N，2.61；ESI-MS：544[M+H]⁺.
实施例53化合物26((3S，5R)-3，4，5-三羟基-1-正癸基哌啶)的合成
操作步骤同化合物4a的合成，由化合物25制备。TLC检测，判断反应完成与否。反相柱分离(洗脱剂：CH₃OH/H₂O＝1∶1)，产物性状：白色固体，产率98％。
¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.89(t，3H，J＝6.6Hz)，1.29(s，14H)，1.49-1.52(m，2H)，2.35(m，1H)，2.40-2.47(m，3H)，2.83(t，2H，J＝11.4Hz)，2.77(m，2H)，3.44(m，1H)，3.78-3.84(m，1H)，3.90-3.93(m，1H)；¹³C NMR(75MHz，CD₃OD)δ14.46，23.76，27.25，28.56，30.48，30.65，30.72，33.09，49.86，57.15，57.83，59.23，68.64，69.31，74.76；HRMS：Calcd for C₁₅H₃₁NO₃[M+H]⁺，274.2377；Found，274.2380.
实施例54化合物27((3S，4R)-3，4-二(苯甲氧基)-1-正癸基-四氢吡咯)的合成
由化合物15a制备，具体操作步骤同化合物21a的合成。柱层析分离[洗脱剂(V/V)石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1]。产物性状：白色固体，产率95％。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.88(t，3H，J＝6.6Hz)，1.25(s，14H)，1.44(m，2H)，2.45(dd，2H，J＝7.2，12.0Hz)，2.55(dd，2H，J＝5.4，9.3Hz)，3.10(dd，2H，J＝6.0，9.6Hz)，3.97-4.01(m，2H)，4.56-4.67(m，4H)，7.26-7.37(m，10H)；¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ14.12，22.66，27.47，28.47，29.31，29.56，31.88，57.02，57.80，71.89，76.79，127.53，127.81，128.28，138.41；Anal.Calcd for C₂₈H₄₁NO₂：C，79.39；H，9.76；N，3.31；Found：C，79.38；H，9.52；N，3.13；FAB-MS：424[M+H]⁺.
实施例55化合物28((3S，4R)-3，4-二羟基-1-正癸基-四氢吡咯)的合成
操作步骤同化合物4a的合成，由化合物27制备。TLC检测，判断反应完成与否。反相柱分离(洗脱剂：CH₃OH/H₂O＝1∶1)，产物性状：白色固体，产率98％。
¹H NMR(300MHz，D₂O)δ0.67(t，3H，J＝6.6Hz)，1.16(s，14H)，1.49-1.52(m，2H)，2.81(t，2H，J＝7.5Hz)，2.90-2.95(m，2H)，3.19-3.24(m，2H)，4.20(brs，2H)；¹³C NMR(75MHz，D₂O)δ14.28，23.05，26.56，27.17，29.68，29.80，30.00，32.32，57.54，58.21，70.03；HRMS：Calcd for C₁₄H₂₉NO₂[M+H]⁺，244.2271；Found，244.2273.
需要指出的是本合成路线对烷基化的氮杂糖选用了比较典型的烷基侧链，当R为只含碳链的直链或支链取代基时，本领域的普通技术人员在阅读了本说明书后，按照本实施例的操作方法很容易获得N原子的取代基不同长度的碳链(例如4-18个碳原子)，相类似的，也可以完全获得其它的含氧原子、氮原子的烷基侧链并可以选择不同长度的碳链(例如2-18个碳原子)，这些都是本领域的技术人员无需付出任何创造性的劳动都可实现的，所以本发明的保护范围绝不囿于本实施例所公开的范围。试验例1本发明烷基化氮杂糖化合物和其可药用的盐免疫抑制抑制活性试验：
一、试验材料及来源
1、供试化合物：本发明实施例所制备的化合物；
2、实验材料：细胞株选用鼠脾细胞。其余材料均经商业途径获得。
二、试验方法
(一)制备和培养脾细胞
(二)检测脾细胞分泌的白介素(IL-4)和干扰素指标(IFN-γ)。
(详细操作请参阅Ye，X.S.；Sun，F.；Liu，M.；Li，Q.；Wang，Y.H.；Zhang，G.S.；Zhang，L.H.；Zhang，X.L.J.Med.Chem.2005，48，3688.)
三、试验结果(见表2)
表1本发明烷基化氮杂糖化合物对干扰素(IFN-γ)抑制活性试验结果