一种注射用头孢硫脒制剂及其制备方法 【技术领域】
本发明涉及一种可注射给药的头孢硫脒新制剂，特别是涉及含新稳定助溶剂的注射用头孢硫脒制剂，本发明还涉及这种注射用头孢硫脒制剂的制备方法。
背景技术
头孢硫脒是我国广州白云山制药股份有限公司研发的头孢类半合成抗生素，具有良好的的抗菌效果，已于1994年上市，用于敏感菌所引起的呼吸系统、肝胆系统、五官、尿路感染及心内膜炎、败血症。
广州白云山制药股份有限公司等拥有头孢硫脒的几十项专利。其中专利03129662.9的冻干制剂，辅料为支架、抗氧剂(维生素c、二氧化碳、氮气)。专利03146824.1为冻干原料药或粉针，冻干制剂未加任何辅料。专利200410035759.X解决的是冻干原料中的溶剂残留问题。专利200410102451.2是在注射用头孢硫脒粉针中加入L-半胱氨酸、亚硫酸氢钠、维生素c或硫代硫酸钠抗氧剂，亚硫酸盐带给机体的不是良好的治疗作用。专利200810001191.8报道了头孢硫脒的冻干粉针，未加任何辅料，处方理论良好。而更广泛使用的处方是未加任何辅料的无菌分装的头孢硫脒制剂。
上述专利，公知技术和文献报道的头孢硫脒制剂均不同程度的存在不足，给本品的临床应用带来潜在风险。我们知道头孢类抗菌素均具有化学活性的游离的氨基和/或游离羧基，均为不稳定因素。未加任何辅料的头孢硫脒制剂长期放置会发生化学变化产生其他化合物，临床上可能产生较为严重的副作用。加入二氧化碳、氮气、L-半胱氨酸、亚硫酸氢钠或硫代硫酸钠的抗氧剂则会带给机体不可预知的伤害，维生素c非机体内源性物质，不宜一概使用。
【发明内容】
本发明的目的是提供一种克服现有注射用头孢硫脒制剂存在的稳定性差的缺点，而提供一种注射用头孢硫脒制剂，使新制剂能很容易的达到国家药典的规定。
本发明的另一个目的是提供这种注射用头孢硫脒制剂的制备方法。
本发明采用机体内源性人体必需氨基酸L-精氨酸作为稳定剂，利于头孢硫脒的化学稳定，并有助溶作用。
本发明的目的是通过如下措施来达到的：一种注射用头孢硫脒制剂，其特征在于它包括含活性成分头孢硫脒和稳定助溶剂L-精氨酸。
在上述技术方案中，所述活性成分头孢硫脒与L-精氨酸的克分子比为1∶0.1-2.0。
在上述技术方案中，所述活性成分头孢硫脒与L-精氨酸的克分子比为1∶0.5。
注射用头孢硫脒制剂的制备方法，其特征在于所述过60目筛的头孢硫脒无菌粉和经无菌处理后的L-精氨酸混合均匀；将混合粉末分装于消毒灭菌后的西林瓶中，立即加塞并用铝塑盖密封。
发明人采用L-精氨酸作为头孢硫脒的稳定助溶剂，做到了使头孢硫脒溶解度高，澄明度和色泽都符合国家药品监督管理局的注射用药强制标准。
发明人将无菌头孢硫脒和稳定助溶剂L-精氨酸按比例混合在一起进行溶解度和稳定性试验：1克(折纯)头孢硫脒和L-精氨酸按克分子比为1∶0.1到1∶2.0，较佳克分子比为1∶0.5混合在一起，使用注射用水2-5毫升便可使头孢硫脒混粉完全溶解。
在采用克分子比为1∶0.5的L-精氨酸配比下，1克(折纯)头孢硫脒加入10毫升注射用水溶解后，PH值介于7.00-9.00之间，同时进一步将此溶液用生理盐水250毫升稀释，溶解PH值下降0.20-0.30；或用5％葡萄糖注射液250毫升稀释，PH值也相应下降0.20-0.30。头孢硫脒的有关物质量最小。
本发明的头孢硫脒制剂由于采用L-精氨酸作助溶剂显示优点如下：
1)L-精氨酸作稳定剂时，头孢硫脒制剂同等条件下放置降解产物更少；
2)L-精氨酸作助溶剂时，头孢硫脒制剂更易于溶解，只需微微震动即可使头孢硫脒完全溶解；
3)由于L-精氨酸本身是人体必需的氨基酸，采用L-精氨酸作为稳定助溶剂，既可起到良好得稳定助溶作用，同时可以起到氨基酸作为临床营养支持疗法中的作用。
【具体实施方式】
下面结合实施例详细说明本发明的实施情况，但它们并不构成对本发明保护的限定，同时通过说明本发明的优点将变得更加清楚和容易理解。
实施例1(注射用头孢硫脒的稳定性试验)
发明人将头孢硫脒和L-精氨酸按比例混合在一起进行溶解度试验：1克(折纯)头孢硫脒和L-精氨酸按克分子比1∶0.1到1∶2.0，混合在一起，40±2℃放置6个月，较佳克分子比为1∶0.5的混粉中头孢硫脒的有关物质量最小。
表1 头孢硫脒的稳定性
L-精氨酸(g/1g头孢硫脒) 外观性状 澄明度 有关物质 (％) 0 白色粉末 符合规定 1.96 0.1 白色粉末 符合规定 1.53 0.2 白色粉末 符合规定 1.24 0.5 白色粉末 符合规定 0.84 1.0 白色粉末 符合规定 0.89 1.8 白色粉末 符合规定 0.92 2.0 白色粉末 符合规定 0.95
L-精氨酸(g/1g头孢硫脒) 外观性状 澄明度 有关物质 (％) 2.3 白色粉末 符合规定 0.97
实施例2(注射用头孢硫脒地溶解性试验)
发明人将头孢硫脒和L-精氨酸按比例混合在一起进行溶解度试验：1克(折纯)头孢硫脒和L-精氨酸按克分子比1∶0.1到1∶2.0，较佳克分子比为1∶0.3混合在一起，使用注射用水2～5毫升可使头孢硫脒混粉完全溶解。
表2 头孢硫脒的溶解性试验
L-精氨酸(g/1g头孢硫脒) 外观性状 完全溶解水(ml) 0 白色粉末 6.7 0.1 白色粉末 4.8 0.2 白色粉末 3.1 0.5 白色粉末 2.0 1.0 白色粉末 2.5 1.8 白色粉末 3.8 2.0 白色粉末 4.6 2.3 白色粉末 5.9
实施例3(注射用头孢硫脒制备方法)
1、注射用头孢硫脒的配方
头孢硫脒(折纯) 1.00g
L-精氨酸 0.50g
2、注射用头孢硫脒的制备
将过60目筛的头孢硫脒无菌粉和L-精氨酸无菌粉按配方量称取后混合均匀；中间品检验合格后，将混合粉末分装于经无菌处理后的西林瓶中，分装后的西林瓶立即加塞并用铝塑盖密封。
试验例4(注射用头孢硫脒和L-精氨酸室温稳定性试验)
头孢硫脒10g和L-精氨酸5g混合在一起，于25℃放置，考察其稳定性。经考察一年时间，本制剂稳定。
表3 头孢硫脒10g和L-精氨酸5g的相容性试验
放置时间(月) 外观性状 有关物质 0 白色粉末 0.76 2 白色粉末 0.78 4 白色粉末 0.78 8 白色粉末 0.81 1.2 白色粉末 0.82
试验例5(注射用头孢硫脒溶解在注射用水中室温稳定性试验)
注射用头孢硫脒[头孢硫脒1g(折纯)加L-精氨酸0.5g一支用注射用水10ml制成的溶液于室温(25℃)下保存，考察其稳定性情况。试验结果显示，溶液在室温下，5小时内稳定。
表4 注射用头孢硫脒溶解在注射用水中室温稳定性试验
放置时间(小时) 外观性状 有关物质 0 澄明液体 0.76 1 澄明液体 0.78 2 澄明液体 0.81 3 澄明液体 0.88 4 澄明液体 0.95 5 澄明液体 0.97 6 澄明液体 1.12
试验例6(注射用头孢硫脒在0.9％氯化钠注射液中进行稳定试验)
本品临床应用时，需用注射用水溶解，进一步再用0.9％氯化钠注射液250ml稀释后进行静脉肌注，故考察了注射用头孢硫脒在L-精氨酸作稳定助溶剂情况下用0.9％氯化钠注射液稀释后，于25℃的稳定情况。结果表明，其0.9％氯化钠注射液稀释4.5小时内稳定，为临床使用提供了依据。
表5注射用头孢硫脒在250ml 0.9％氯化钠注射液中室温稳定性试验
放置时间(小时) 外观性状 有关物质 0 澄明液体 0.78 0.5 澄明液体 0.79 1 澄明液体 0.82 1.5 澄明液体 0.86 2 澄明液体 0.89 2.5 澄明液体 0.92 3 澄明液体 0.93 3.5 澄明液体 0.95 4 澄明液体 0.97 4.5 澄明液体 0.99 5 澄明液体 1.07
试验例7(注射用头孢硫脒在5％葡萄糖溶液中稳定性试验)
本品临床应用时，用注射用水溶解后，也可用5％葡萄糖溶液250ml稀释进行静滴，故考察了注射用头孢硫脒在L-精氨酸作助溶剂情况下经5％葡萄糖溶液稀释后，于25℃的稳定情况。结果显示：在5％葡萄糖稀释液中，4.5小时内溶液稳定。
表6注射用头孢硫脒在250ml 5％葡萄糖注射液中室温稳定性试验
放置时间(小时) 外观性状 有关物质 0 澄明液体 0.75 0.5 澄明液体 0.75 1 澄明液体 0.77 1.5 澄明液体 0.79 2 澄明液体 0.81 2.5 澄明液体 0.85 3 澄明液体 0.89
放置时间(小时) 外观性状 有关物质 3.5 澄明液体 0.91 4 澄明液体 0.95 4.5 澄明液体 0.97 5 澄明液体 1.04
需要说明的是：对于所属领域的技术人员来说，在不改变本发明原理的前提下还可以对本发明做出若干的改变或变形，这同样属于本发明的保护范围。