驱虫剂埃卡瑞丁的制备方法 【技术领域】
本发明涉及一种驱虫剂制备方法，特别是指一种驱虫剂埃卡瑞丁的制备方法。
背景技术
埃卡瑞丁又称羟哌酯，羟乙基哌啶羧酸异丁酯，化学名称为1-(1-羧酸仲丁酯)-2-(2-羟乙基)哌啶(CAS NO 87818-31-3)，是一种安全、有效、环保的驱虫剂。它不会直接杀灭昆虫，而在于能够通过气味的挥发，在无损使用者健康的情况下有效驱赶昆虫，让使用者免受蚊虫叮咬之苦，且可以代替气味难闻、粘度大的避蚊胺。埃卡瑞丁已被证明是有效的驱虫剂成分，在预防和控制疟疾、登革热出血热、黄热病、西尼罗河病毒、莱姆疏螺旋体病(莱姆病)、森林脑炎等高致命性虫媒病方面发挥重要的作用。特别需要指出的是，埃卡瑞丁已获世界卫生组织(WHO)推荐为能够有效预防由蚊虫叮咬传播的疟疾等疾病。埃卡瑞丁具有其他驱虫剂所不具有的一些优点：适用面广，对蚊子、虱子、白蛉和马蝇等都有效；对皮肤极为温和，无黏腻感，无刺激性，无过敏反应，不易被皮肤吸收，安全无副作用；2岁及以上儿童均可安全使用；对塑料、合成材料、塑料涂料、密封填料、纤维和黏合剂无损伤；在怀孕和哺乳期可以使用，2岁及以上儿童也均可安全使用。
埃卡瑞丁最早由德国拜耳(Bayer)公司在20世界90年代末开发，2005年进入美国市场，产品还不多见，目前已获得美国环境保护署和瑞典、挪威、丹麦等国认可与批准，拥有广阔的发展前景。关于埃卡瑞丁的制备方法，国内外已有一些文献和专利报道。美国专利US4900834(1988)申请文件最早公开了埃卡瑞丁等系列化合物的合成方法，其中埃卡瑞丁是采用2-羟乙基哌啶为起始原料，经与氯甲酸仲丁酯缩合得到粗品，再经高真空精馏得到成品。我国专利(公开号101323588A)也公开了埃卡瑞丁的一种制备方法，是以2-羟乙基吡啶为起始原料，经高温高压氢化后得到2-羟乙基哌啶，再与氯甲酸仲丁酯缩合得到粗品，再经高真空精馏得到成品。
已有的这些合成方法均存在不足，主要体现在：
1)、起始原料2-羟乙基哌啶或2-羟乙基吡啶的市场售价高，导致产品成本高；
2)、2-羟乙基哌啶与氯甲酸仲丁酯缩合时使用了大量有机溶剂，不仅会对人体造成伤害，也加大了生产成本；
3)、需高真空高温且加入抗氧化剂条件下来蒸馏获得埃卡瑞丁成品，能耗高。
【发明内容】
本发明的目的在于提供一种起始原料成本低、副反应少、工艺简单以实现生产成本低而收率高的驱虫剂埃卡瑞丁的制备方法。
为实现上述目的，本发明的技术方案是：
一种驱虫剂埃卡瑞丁的制备方法，其包括如下步骤：
1)2-羟乙基吡啶的制备
将2-甲基吡啶、多聚甲醛和催化剂加入到反应瓶中，加热搅拌反应，减压蒸馏，收集130～150℃/10～20mmHg馏分，得产物2-羟乙基吡啶；
2)2-羟乙基哌啶的制备
将2-羟乙基吡啶溶解于溶剂中，加入催化剂，通入氢气加热反应，气相色谱分析显示2-羟乙基吡啶含量小于总量的1％时停止反应，反应液过滤除去催化剂，蒸馏回收溶剂，剩余物为2-羟乙基哌啶；
3)埃卡瑞丁的制备
将2-羟乙基哌啶置于反应瓶中，加入浓度为20％的碱溶液，混合液搅拌，并往混合液中滴加氯甲酸仲丁酯，加完后继续搅拌2h至反应结束，分去水层，有机相用浓度为10％的酸溶液洗涤三次，再水洗两次后，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，得产物埃卡瑞丁成品。
所述步骤1)中，2-甲基吡啶与多聚甲醛按质量比为1∶(0.2～0.4)；而加入催化剂的量按质量百分比为2-甲基吡啶的2％～5％；反应温度为60～100℃；搅拌反应时间为15～20h。
所述催化剂为碳酸钠或碳酸钾。
所述步骤2)中，2-羟乙基吡啶与溶剂按质量比为1∶(2～5)；而催化剂的加入量按质量百分比为2-羟乙基吡啶的1％～5％；所述通入氢气的压力为2～4Mpa；反应的温度为60～80℃；反应的时间为4～8h。
所述溶剂为甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃或乙醇中的一种。
所述催化剂为雷尼镍(SC-4100)或10％钯碳。
所述步骤3)中，2-羟乙基哌啶与碱与氯甲酸仲丁酯按摩尔比为1∶(1.5～2.0)∶(0.95～1.0)；所述滴加氯甲酸仲丁酯的时间为60～100min，继续搅拌反应的温度为30～50℃。
所述碱为碳酸钠、氢氧化钠或碳酸氢钠中的一种。
所述酸溶液为盐酸溶液、硫酸溶液或乙酸溶液中的一种，用量为2-羟乙基哌啶质量的3倍。
采用上述方案后，由于本发明驱虫剂埃卡瑞丁的制备方法是以价格便宜的2-甲基吡啶为起始原料，在催化剂碳酸钠或碳酸钾存在下，与多聚甲醛缩合反应得到埃卡瑞丁制备的关键原料2-羟乙基吡啶，再催化氢化获得2-羟乙基哌啶；最后采用在无溶剂条件下往2-羟乙基哌啶中滴加氯甲酸仲丁酯，从而大大减少了副产物的生成，无需减压蒸馏就可得到含量98％以上的埃卡瑞丁成品。
因此本发明与现有的埃卡瑞丁制备方法相比，具有以下突出优点：
1)、本发明以价格便宜的2-甲基吡啶为起始原料来得到埃卡瑞丁制备的关键原料2-羟乙基吡啶，大大降低了生产成本。
2)、2-羟乙基哌啶的制备过程中使用的催化剂效率高，反应压力和温度均可大大降低，减少了生产上的安全隐患。
3)、采用在无溶剂条件下反应，且氯甲酸仲丁酯以滴加形式加入，减少了副产物的生成，无需减压蒸馏就可直接得到含量98％以上的埃卡瑞丁成品。
4)、反应条件温和、副产物少、工艺简单、易操作、易实现工业化大生产。
【具体实施方式】
§实施例1
1)2-羟乙基吡啶的制备
将100g 2-甲基吡啶、20g多聚甲醛和2g碳酸钠加入到反应瓶中，在100℃下搅拌反应15h。反应液减压蒸馏，收集130～150℃/10～20mmHg馏分，得产物2-羟乙基吡啶，115.6g，色谱含量98.9％。
2)2-羟乙基哌啶的制备
将50g 2-羟乙基吡啶、250g甲苯和2.5g雷尼镍(SC-4100)投入到高压加氢釜中，用氮气置换三次，再用氢气置换两次。搅拌下缓慢升温至60℃，并保持氢气压力4Mpa，反应6h，气相色谱分析显示2-羟乙基吡啶含量小于总量的1％时停止反应。反应液过滤除去催化剂，蒸馏回收甲苯，剩余物为2-羟乙基哌啶，50.6g，色谱含量99.2％。
3)埃卡瑞丁的制备
将40g(99.2％，0.307mol)2-羟乙基哌啶置于反应瓶中，加入325g浓度为20％的碳酸钠(0.614mol)水溶液，混合液搅拌，控制温度为30℃，同时往混合液中滴加42.2g(99％，0.307mol)氯甲酸仲丁酯，滴加时间控制在60～100min，加完后继续搅拌2h结束反应。分去水层，有机相用浓度为10％地硫酸洗涤三次，每次120g，然后再用120g清水洗涤两次后分去废水，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，得产物埃卡瑞丁成品，61.2g，色谱含量98.3％。
§实施例2
1)2-羟乙基吡啶的制备
将100g 2-甲基吡啶、30g多聚甲醛和5g碳酸钠加入到反应瓶中，在60℃下搅拌反应20h。反应液减压蒸馏，收集130～150℃/10～20mmHg馏分，得产物2-羟乙基吡啶，116.5g，色谱含量98.7％。
2)2-羟乙基哌啶的制备
将50g 2-羟乙基吡啶、100g乙酸乙酯和0.5g雷尼镍(SC-4100)投入到高压加氢釜中，用氮气置换三次，再用氢气置换两次。搅拌下缓慢升温至80℃，并保持氢气压力3Mpa，反应8h，气相色谱分析显示2-羟乙基吡啶含量小于总量的1％时停止反应。反应液过滤除去催化剂，蒸馏回收乙酸乙酯，剩余物为2-羟乙基哌啶，50.5g，色谱含量99.3％。
3)埃卡瑞丁的制备
将40g(99.3％，0.308mol)2-羟乙基哌啶置于反应瓶中，加入245g浓度为20％的碳酸钠(0.462mol)水溶液，混合液搅拌，控制温度为50℃，同时往混合液中滴加40.2g(99％，0.293mol)氯甲酸仲丁酯，滴加时间控制在60～100min，加完后继续搅拌2h结束反应。分去水层，有机相用浓度为10％的硫酸洗涤三次，每次120g，然后再用120g清水洗涤两次后分去废水，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，得产物埃卡瑞丁成品，60.4g，色谱含量98.4％。
§实施例3
1)2-羟乙基吡啶的制备
将100g 2-甲基吡啶、40g多聚甲醛和3g碳酸钠加入到反应瓶中，在90℃下搅拌反应16h。反应液减压蒸馏，收集130～150℃/10～20mmHg馏分，得产物2-羟乙基吡啶，115.3g，色谱含量98.8％。
2)2-羟乙基哌啶的制备
将50g 2-羟乙基吡啶、200g四氢呋喃和2g雷尼镍(SC-4100)投入到高压加氢釜中，用氮气置换三次，再用氢气置换两次。搅拌下缓慢升温至70℃，并保持氢气压力4Mpa，反应7h，气相色谱分析显示2-羟乙基吡啶含量小于总量的1％时停止反应。反应液过滤除去催化剂，蒸馏回收四氢呋喃，剩余物为2-羟乙基哌啶，50.3g，色谱含量99.1％。
3)埃卡瑞丁的制备
将40g(99.1％，0.307mol)2-羟乙基哌啶置于反应瓶中，加入277g浓度为20％的碳酸钠(0.522mol)水溶液，混合液搅拌，控制温度为40℃，同时往混合液中滴加40.9g(99％，0.298mol)氯甲酸仲丁酯，滴加时间控制在60～100min，加完后继续搅拌2h结束反应。分去水层，有机相用浓度为10％的硫酸洗涤三次，每次120g，然后再用120g清水洗涤两次后分去废水，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，得产物埃卡瑞丁成品，60.7g，色谱含量98.4％。
§实施例4
1)2-羟乙基吡啶的制备
将100g 2-甲基吡啶、20g多聚甲醛和4g碳酸钠加入到反应瓶中，在70℃下搅拌反应18h。反应液减压蒸馏，收集130～150℃/10～20mmHg馏分，得产物2-羟乙基吡啶，113.8g，色谱含量99.2％。
2)2-羟乙基哌啶的制备
将50g 2-羟乙基吡啶、250g乙醇和1g雷尼镍(SC-4100)投入到高压加氢釜中，用氮气置换三次，再用氢气置换两次。搅拌下缓慢升温至80℃，并保持氢气压力2Mpa，反应5h，气相色谱分析显示2-羟乙基吡啶含量小于总量的1％时停止反应。反应液过滤除去催化剂，蒸馏回收乙醇，剩余物为2-羟乙基哌啶，49.8g，色谱含量99.2％。
3)埃卡瑞丁的制备
将40g(99.2％，0.307mol)2-羟乙基哌啶置于反应瓶中，加入92.2g浓度为20％的氢氧化钠(0.461mol)水溶液，混合液搅拌，控制温度为40℃，同时往混合液中滴加42.2g(99％，0.307mol)氯甲酸仲丁酯，滴加时间控制在60～100min，加完后继续搅拌2h结束反应。分去水层，有机相用浓度为10％的盐酸洗涤三次，每次120g，然后再用120g清水洗涤两次后分去废水，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，得产物埃卡瑞丁成品，59.9g，色谱含量98.2％。
§实施例5
1)2-羟乙基吡啶的制备
将100g 2-甲基吡啶、30g多聚甲醛和3g碳酸钾加入到反应瓶中，在80℃下搅拌反应19h。反应液减压蒸馏，收集130～150℃/10～20mmHg馏分，得产物2-羟乙基吡啶，116.2g，色谱含量98.6％。
2)2-羟乙基哌啶的制备
将50g 2-羟乙基吡啶、100g乙醇和1.5g雷尼镍(SC-4100)投入到高压加氢釜中，用氮气置换三次，再用氢气置换两次。搅拌下缓慢升温至80℃，并保持氢气压力4Mpa，反应4h，气相色谱分析显示2-羟乙基吡啶含量小于总量的1％时停止反应。反应液过滤除去催化剂，蒸馏回收乙醇，剩余物为2-羟乙基哌啶，50.1g，色谱含量99.1％。
3)埃卡瑞丁的制备
将40g(99.1％，0.307mol)2-羟乙基哌啶置于反应瓶中，加入104.5g浓度为20％的氢氧化钠(0.522mol)水溶液，混合液搅拌，控制温度为30℃，同时往混合液中滴加41.3g(99％，0.301mol)氯甲酸仲丁酯，滴加时间控制在60～100min，加完后继续搅拌2h结束反应。分去水层，有机相用浓度为10％的盐酸洗涤三次，每次120g，然后再用120g清水洗涤两次后分去废水，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，得产物埃卡瑞丁成品，58.6g，色谱含量98.4％。
§实施例6
1)2-羟乙基吡啶的制备
将100g 2-甲基吡啶、20g多聚甲醛和4g碳酸钾加入到反应瓶中，在100℃下搅拌反应15h。反应液减压蒸馏，收集130～150℃/10～20mmHg馏分，得产物2-羟乙基吡啶，114.6g，色谱含量99.1％。
2)2-羟乙基哌啶的制备
将50g 2-羟乙基吡啶、100g甲苯和1.5g雷尼镍(SC-4100)投入到高压加氢釜中，用氮气置换三次，再用氢气置换两次。搅拌下缓慢升温至60℃，并保持氢气压力4Mpa，反应8h，气相色谱分析显示2-羟乙基吡啶含量小于总量的1％时停止反应。反应液过滤除去催化剂，蒸馏回收甲苯，剩余物为2-羟乙基哌啶，50.4g，色谱含量99.2％。
3)埃卡瑞丁的制备
将40g(99.2％，0.307mol)2-羟乙基哌啶置于反应瓶中，加入122.8g浓度为20％的氢氧化钠(0.614mol)水溶液，混合液搅拌，控制温度为50℃，同时往混合液中滴加41.3g(99％，0.301mol)氯甲酸仲丁酯，滴加时间控制在60～100min，加完后继续搅拌2h结束反应。分去水层，有机相用浓度为10％的盐酸洗涤三次，每次120g，然后再用120g清水洗涤两次后分去废水，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，得产物埃卡瑞丁成品，59.3g，色谱含量98.2％。
§实施例7
1)2-羟乙基吡啶的制备
将100g 2-甲基吡啶、40g多聚甲醛和5g碳酸钾加入到反应瓶中，在60℃下搅拌反应20h。反应液减压蒸馏，收集130～150℃/10～20mmHg馏分，得产物2-羟乙基吡啶，115.2g，色谱含量98.8％。
2)2-羟乙基哌啶的制备
将50g 2-羟乙基吡啶、150g甲苯和1.5g 10％钯碳投入到高压加氢釜中，用氮气置换三次，再用氢气置换两次。搅拌下缓慢升温至80℃，并保持氢气压力2Mpa，反应4h，气相色谱分析显示2-羟乙基吡啶含量小于总量的1％时停止反应。反应液过滤除去催化剂，蒸馏回收甲苯，剩余物为2-羟乙基哌啶，49.2g，色谱含量99.1％。
3)埃卡瑞丁的制备
将40g(99.1％，0.307mol)2-羟乙基哌啶置于反应瓶中，加入257.8g浓度为20％的碳酸氢钠(0.614mol)水溶液，混合液搅拌，控制温度为50℃，同时往混合液中滴加40.1g(99％，0.292mol)氯甲酸仲丁酯，滴加时间控制在60～100min，加完后继续搅拌2h结束反应。分去水层，有机相用浓度为10％的乙酸洗涤三次，每次120g，然后再用120g清水洗涤两次后分去废水，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，得产物埃卡瑞丁成品，59.4g，色谱含量98.3％。
§实施例8
1)2-羟乙基吡啶的制备
将100g 2-甲基吡啶、20g多聚甲醛和2g碳酸钾加入到反应瓶中，在90℃下搅拌反应17h。反应液减压蒸馏，收集130～150℃/10～20mmHg馏分，得产物2-羟乙基吡啶，116.5g，色谱含量98.6％。
2)2-羟乙基哌啶的制备
将50g 2-羟乙基吡啶、250g乙酸乙酯和2.5g 10％钯碳投入到高压加氢釜中，用氮气置换三次，再用氢气置换两次。搅拌下缓慢升温至70℃，并保持氢气压力4Mpa，反应7h，气相色谱分析显示2-羟乙基吡啶含量小于总量的1％时停止反应。反应液过滤除去催化剂，蒸馏回收乙酸乙酯，剩余物为2-羟乙基哌啶，48.6g，色谱含量99.2％。
3)埃卡瑞丁的制备
将40g(99.2％，0.307mol)2-羟乙基哌啶置于反应瓶中，加入193.4g浓度为20％的碳酸氢钠(0.461mol)水溶液，混合液搅拌，控制温度为30℃，同时往混合液中滴加42.2g(99％，0.307mol)氯甲酸仲丁酯，滴加时间控制在60～100min，加完后继续搅拌2h结束反应。分去水层，有机相用浓度为10％的乙酸洗涤三次，每次120g，然后再用120g清水洗涤两次后分去废水，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，得产物埃卡瑞丁成品，58.7g，色谱含量98.3％。
§实施例9
1)2-羟乙基吡啶的制备
将100g 2-甲基吡啶、30g多聚甲醛和5g碳酸钠加入到反应瓶中，在70℃下搅拌反应20h。反应液减压蒸馏，收集130～150℃/10～20mmHg馏分，得产物2-羟乙基吡啶，114.3g，色谱含量99％。
2)2-羟乙基哌啶的制备
将50g 2-羟乙基吡啶、100g四氢呋喃和0.5g 10％钯碳投入到高压加氢釜中，用氮气置换三次，再用氢气置换两次。搅拌下缓慢升温至60℃，并保持氢气压力4Mpa，反应5h，气相色谱分析显示2-羟乙基吡啶含量小于总量的1％时停止反应。反应液过滤除去催化剂，蒸馏回收四氢呋喃，剩余物为2-羟乙基哌啶，47.9g，色谱含量99.3％。
3)埃卡瑞丁的制备
将40g(99.3％，0.308mol)2-羟乙基哌啶置于反应瓶中，加入220g浓度为20％的碳酸氢钠(0.524mol)水溶液，混合液搅拌，控制温度为50℃，同时往混合液中滴加41.1g(99％，0.299mol)氯甲酸仲丁酯，滴加时间控制在60～100min，加完后继续搅拌2h结束反应。分去水层，有机相用浓度为10％的乙酸洗涤三次，每次120g，然后再用120g清水洗涤两次后分去废水，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，得产物埃卡瑞丁成品，58.5g，色谱含量98.4％。
§实施例10
1)2-羟乙基吡啶的制备
将100g 2-甲基吡啶、40g多聚甲醛和2g碳酸钠加入到反应瓶中，在100℃下搅拌反应15h。反应液减压蒸馏，收集130～150℃/10～20mmHg馏分，得产物2-羟乙基吡啶，113.4g，色谱含量99.1％。
2)2-羟乙基哌啶的制备
将50g 2-羟乙基吡啶、200g甲苯和2.5g雷尼镍(SC-4100)投入到高压加氢釜中，用氮气置换三次，再用氢气置换两次。搅拌下缓慢升温至60℃，并保持氢气压力4Mpa，反应6h，气相色谱分析显示2-羟乙基吡啶含量小于总量的1％时停止反应。反应液过滤除去催化剂，蒸馏回收甲苯，剩余物为2-羟乙基哌啶，50.4g，色谱含量99.3％。
3)埃卡瑞丁的制备
将40g(99.3％，0.308mol)2-羟乙基哌啶置于反应瓶中，加入245g浓度为20％的碳酸钠(0.461mol)水溶液，混合液搅拌，控制温度为40℃，同时往混合液中滴加41.5g(99％，0.302mol)氯甲酸仲丁酯，滴加时间控制在60～100min，加完后继续搅拌2h结束反应。分去水层，有机相用浓度为10％的硫酸洗涤三次，每次120g，然后再用120g清水洗涤两次后分去废水，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，得产物埃卡瑞丁成品，60.9g，色谱含量98.3％。
综上，采用本发明方法制备驱虫剂埃卡瑞丁，具有生产成本低，反应条件温和，副反应少，收率高，产品质量好，并且工艺简便，易于操作等特点。