4,5二氢唑2基胺衍生物.pdf

内聚集。淀粉状斑块出现在细胞外间隙， 它们的基本组分是 Aβ- 肽。后者是一组通过一系 列蛋白水解步骤衍生自 β- 淀粉状蛋白前体蛋白 (APP) 的蛋白水解片段。已经鉴定出 APP 的多种形式， 其中丰度最高的是具有 695、 751 和 770 个氨基酸长度的蛋白质。它们均通过 差别剪切来自单基因。Aβ- 肽衍生自 APP 的相同结构域， 但是它们的 N- 和 C- 末端存在差 异， 主要的种类具有 40 和 42 个氨基酸长度。 有多种途径的证据证明聚集的 Aβ- 肽是 AD 病 理学中重要的分子 ： 1) 由 Aβ- 肽形成的淀粉状斑块是 AD 病理学中不变的部分 ； 2)Aβ- 肽 对于神经元是有毒的 ； 3) 在家族性阿尔茨海默病 (FAD) 中， 疾病基因 (APP、 PSN1、 PSN2) 的 突变引起 Aβ- 肽水平的增加和早期的脑淀粉状变性 ； 4) 表达该 FAD 基因的转基因小鼠发 展为与人类疾病具有很多相似之处的病理学。
     Aβ 肽从 APP 通过 2 种蛋白水解酶 (β- 和 γ- 分泌酶 ) 的依次作用而制备。 β- 分 泌酶首先在 APP 细胞外结构域中裂解跨膜结构域 (TM) 外的约 28 个氨基酸以产生包含 TM- 和细胞质结构域的 APP 的 C- 末端片段 (CTFβ)。CTFβ 是 γ- 分泌酶的底物， 其在 TM 内的多个连接位点裂解以产生 Aβ 肽和细胞质片段。γ- 分泌酶是至少 4 种不同的蛋白质 的复合体， 其催化亚单位与早老蛋白 (PSEN1、 PSEN2) 非常相似。β- 分泌酶 (BACE1、 Asp2、 BACE， 对于 β- 位点 APP- 裂解酶 ) 是天冬氨酰蛋白酶， 其通过跨膜结构域锚定至膜中 (3)。 其在人机体的多种组织中表达， 但是其水平在 CNS 中特别高。 小鼠中 BACE1 基因的基因缺损 已经清楚显示其活性对于 APP 的加工很重要， APP 的加工引起 Aβ- 肽的产生， 在没有 BACE1 的情况下， 没有 Aβ- 肽产生 (4， 5)。已经在遗传方面被设计为表达人 APP 基因并且形成广 泛的淀粉状斑块和阿尔茨海默病样病理学的小鼠在成熟的过程中当 β- 分泌酶活性通过 BACE1 等位基因中的一种的基因缺损降低时不能进行 (6)。因此， 推测 BACE1 活性抑制剂可 能是在 AD 的治疗介入中有用的活性剂。
     文献
     1.Hardy 等人， The amyloid hypothesis of Alzheimer′ s disease ： progress and problems on the road to therapeutics( 阿尔茨海默病的淀粉状蛋白假说 ： 治疗中 的进展和问题 )， Science.2002 Jul 19 ； 297(5580) ： 353-6
     2.Selkoe， Cell biology of the amyloid beta-protein precursor and the mechanism of Alzheimer’ s disease( 淀粉状 β- 蛋白前体的细胞生物学和阿尔茨海默病 的机理 )， Annu Rev Cell Biol.1994 ； 10 ： 373-403
     3.Vassar 等人， Beta-secretase cleavage of Alzheimer’ s amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE( 阿尔茨海默淀粉状蛋白前体蛋 白通过跨膜天冬氨酸蛋白酶 BACE 的 β- 分泌酶裂解 )， Science.1999 Oct 22 ； 286(5440) ： 735
     4.Luo 等人， Mice deficient in BACE1， the Alzheimer’ s beta-secretase， have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation(BACE1 缺陷小鼠， 阿尔茨海 默 β- 分泌酶， 具有正常的表型并且消除了 β- 淀粉状蛋白的产生 )， Nat Neurosci.2001 Mar ； 4(3) ： 231-2.
     5.Roberds 等 人， BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activity in brain ： implications for Alzheimer’ s disease therapeutics(BACE 敲除小鼠尽管在脑中缺少主要的 β- 分泌酶活性， 但仍然是健康的 ： 阿

    尔茨海默病治疗的推断 )， Hum Mol Genet.2001Jun 1 ； 10(12) ： 1317-24
     6.McConlogue 等人， Partial reduction of BACE1 has dramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in APP Transgenic Mice (BACE1 的 部 分降低对于 APP 转基因小鼠的阿尔茨海默斑块和突触病理学具有显著的作用 ).J Biol Chem.2007Sep 7 ； 282(36) ： 26326
     本发明的目的是新的式 I 化合物、 它们的制备、 基于本发明化合物的药物和它们 的制备， 以及式 I 化合物在控制或预防疾病、 例如阿尔茨海默病中的用途。
     应用以下用于本发明描述中的通用术语的定义， 无论所述的术语是单独出现还是 组合出现。
     本文所用的术语 “低级烷基” 指的是包含 1 至 7 个碳原子的直链或支链烷基， 例如 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基等。优选的低级烷基是具有 1 至 4 个碳原 子的基团。
     术语 “被卤素取代的低级烷基” 指的是以上定义的烷基， 其中至少一个氢原子被卤 素取代， 例如 -CF3、 -CHF2、 -CH2F、 -CH2CF3、 -CH2CH2CF3、 -CH2CF2CF3 等。优选的被卤素取代的 低级烷基是具有 1 至 4 个碳原子的基团。 术语 “低级烷氧基” 指的是其中烷基残基如上定义并且通过氧原子连接的基团， 例 如甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 2- 丁氧基、 叔丁氧基等。优选的 烷氧基是具有 1 至 4 个碳原子的基团。
     术语 “被卤素取代的低级烷氧基” 指的是其中烷基残基如以上在 “被卤素取代的低 级烷基” 中定义的并且通过氧原子连接的基团。优选的被卤素取代的低级烷氧基是具有 1 至 4 个碳原子的基团。
     术语 “卤素” 指的是氯、 碘、 氟和溴。
     术语 “芳基” 指的是 6 至 10 元芳族碳环， 例如苯基或萘基。
     术语 “杂芳基” 指的是 6 至 10 元碳环， 其中至少一个碳环原子被 N、 O 或 S 代替并 且其中至少一个环在性质上是芳族的， 例如吡啶基、 嘧啶基、 喹啉基、 吲哚基、 苯并 [1.3] 间
     二氧杂环戊烯基、 异
     唑基或吡唑基。术 语 “或 者 如 果 R1 和 R1’ 与 它 们 连 接 的 碳 原 子 一 起 可 以 与 -(CH2)2O-、 -O-CH2-O- 或 -N(R)CH2CH2O- 一起形成 5- 或 6- 元环并且 R 是氢或低级烷基” 指的是以下基团 ：
     术语 “可药用酸加成盐” 包括与无机酸和有机酸的盐， 所述的无机酸或有机酸例如 甲酸、 盐酸、 硝酸、 硫酸、 磷酸、 柠檬酸、 甲酸、 富马酸、 马来酸、 乙酸、 琥珀酸、 酒石酸、 甲磺酸、 对甲苯磺酸等。
     优选的式 I 化合物是那些， 其中 -X-Ar-(R3)m 在 3- 位， X 是键并且 Ar 是苯基， 例如 以下化合物
     (RS)-4-(3’ - 氯 - 联苯 -3- 基 )-4-(4- 甲氧基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 -唑 -2- 基胺
     (RS)-4-(3’ - 甲 氧 基 - 联 苯 -3- 基 )-4-(4- 甲 氧 基 - 苯 基 )-4， 5- 二 氢 -唑 -2- 基胺
     (RS)-4-(6- 氟 -3’ - 甲氧基 - 联苯 -3- 基 )-4-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4， 5- 二氢
     唑 -2- 基胺(RS)-4-(5’ - 氯 -2’ - 氟 - 联苯 -3- 基 )-4-(4- 甲氧基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 (RS)-4-(3’ - 氯 - 联苯 -3- 基 )-4-(4- 甲氧基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 (R)-4-(3’ - 氯 - 联苯 -3- 基 )-4-(4- 甲氧基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 唑 -2- 基 唑 -2- 基唑 -2- 基胺
     胺
     胺
     (RS)-4-(3’ - 氯 - 联苯 -3- 基 )-4-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 (RS)-4-(3’ - 甲 氧 基 - 联 苯 -3- 基 )-4-(4- 甲 氧 基 -3- 甲 基 - 苯 基 )-4， 5- 二 唑 -2- 基胺 (RS)-4-(3’ - 氯 - 联苯 -3- 基 )-4-(4- 乙氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 -唑 -2- 基胺
     氢
     唑 -2- 基胺
     (RS)-4-(3’ - 氯 - 联 苯 -3- 基 )-4-(4- 二 氟 甲 氧 基 -3- 甲 基 - 苯 基 )-4， 5- 二 氢
     唑 -2- 基胺 (RS)-4-(4- 二 氟 甲 氧 基 -3- 甲 基 - 苯 基 )-4-(2’ - 氟 -5’ -甲氧基-联 唑 -2- 基胺 (RS)-4-(3- 氯 -4- 甲氧基 - 苯基 )-4-(6， 2’ - 二氟 -5’ - 甲氧基 - 联苯 -3- 基 )-4， 唑 -2- 基胺 唑 -2- 基胺 唑 -2- 基胺， 或 (RS)-4-(6， 2’ - 二氟 -5’ - 甲氧基 - 联苯 -3- 基 )-4-(4- 二氟甲氧基 -3- 甲基 - 苯 (RS)-4-(4- 二 氟 甲 氧 基 -2- 甲 基 - 苯 基 )-4-(2’ - 氟 -5’ -甲氧基-联 (RS)-4-(3’ - 氯 - 联 苯 -3- 基 )-4-(4- 二 氟 甲 氧 基 -2- 甲 基 - 苯 基 )-4， 5- 二 唑 -2- 基胺。苯 -3- 基 )-4， 5- 二氢
     5- 二氢
     基 )-4， 5- 二氢
     苯 -3- 基 )-4， 5- 二氢
     氢
     优选的式 I 化合物是进一步的那些， 其中 -X-Ar-(R3)m 在 3- 位， X 是键并且 Ar 是 杂芳基， 例如以下化合物
     (RS)-4-[3-(2- 氟 - 吡啶 -3- 基 )- 苯基 ]-4-(4- 甲氧基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 -唑 -2- 基 - 胺
     (RS)-4-(4- 氟 -3- 嘧啶 -5- 基 - 苯基 )-4-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4， 5- 二 氢
     唑 -2- 基胺 (RS)-4-(4- 氟 -3- 吡啶 -3- 基 - 苯基 )-4-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4， 5- 二氢
     唑 -2- 基胺 (RS)-4-[4- 氟 -3-(6- 氟 - 吡啶 -3- 基 )- 苯基 ]-4-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4， 唑 -2- 基胺 (RS)-4-[3-(2- 氟 - 吡啶 -3- 基 )- 苯基 ]-4-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4， 5- 二 唑 -2- 基胺 (RS)-4-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4-[3-(5- 甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )- 苯基 ]-4， 唑 -2- 基胺 唑 -2- 基胺 (RS)-4-[4- 氟 -3-(5- 甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )- 苯基 ]-4-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯 (RS)-4-[4- 氟 -3-(5- 氟 - 吡啶 -3- 基 )- 苯基 ]-4-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4， 唑 -2- 基胺 (RS)-4-[4- 氟 -3-(2- 氟 - 吡啶 -3- 基 )- 苯基 ]-4-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4， 唑 -2- 基胺 (RS)-4-(4- 乙氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4-(3- 嘧啶 -5- 基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 -5- 二氢
     氢
     5- 二氢
     基 )-4， 5- 二氢
     5- 二氢
     5- 二氢
     唑 -2- 基胺
     (RS)-4-(3- 氯 -4- 甲氧基 - 苯基 )-4-[3-(2- 氟 - 吡啶 -3- 基 )- 苯基 ]-4， 5- 二 氢
     唑 -2- 基胺 (RS)-4-(3- 氯 -4- 甲氧基 - 苯基 )-4-(3- 嘧啶 -5- 基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 -唑 -2- 基胺
     (RS)-4-(3- 氯 -4- 甲氧基 - 苯基 )-4-[3-(5- 甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )- 苯基 ]-4， 5- 二氢
     唑 -2- 基胺(RS)-4-(4- 乙氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4-[3-(5- 氟 - 吡啶 -3- 基 )- 苯基 ]-4， 5- 二 唑 -2- 基胺 (RS)-4-(3- 氯 -4- 甲氧基 - 苯基 )-4-[3-(5- 氟 - 吡啶 -3- 基 )- 苯基 ]-4， 5- 二 唑 -2- 基胺 (RS)-4-(4- 乙氧基 - 苯基 )-4-[3-(5- 甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )- 苯基 ]-4， 5- 二 唑 -2- 基胺 (RS)-4-(4- 二 氟 甲 氧 基 - 苯 基 )-4-(3- 嘧 啶 -5- 基 - 苯 基 )-4， 5- 二 氢 -氢
     氢
     氢
     唑 -2- 基胺
     (RS)-4-(4- 二氟甲氧基 - 苯基 )-4-[3-(5- 氟 - 吡啶 -3- 基 )- 苯基 ]-4， 5- 二 氢
     唑 -2- 基胺 (RS)-4-(4- 二氟甲氧基 - 苯基 )-4-[3-(2- 氟 - 吡啶 -3- 基 )- 苯基 ]-4， 5- 二 唑 -2- 基胺 (RS)-4-(4- 二氟甲氧基 - 苯基 )-4-[3-(5- 甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )- 苯基 ]-4， 5- 二 唑 -2- 基胺 (RS)-4-(3- 氟 -4- 甲氧基 - 苯基 )-4-[3-(5- 甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )- 苯基 ]-4， 唑 -2- 基胺12氢
     氢
     5- 二氢 -101952260 A CN 101952265
     说明书6/153 页(RS)-4-[3-(5- 氯 - 吡啶 -3- 基 )- 苯基 ]-4-(4- 二氟甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4， 唑 -2- 基胺 唑 -2- 基胺 (RS)-4-(4- 二氟甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4-(3- 吡啶 -3- 基 - 苯基 )-4， 5- 二 唑 -2- 基胺 (RS)-4-(4- 二氟甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4-[3-(2- 氟 - 吡啶 -3- 基 )- 苯基 ]-4， 唑 -2- 基胺 (RS)-4-(4- 二氟甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4-(3- 嘧啶 -5- 基 - 苯基 )-4， 5- 二 唑 -2- 基胺 (RS)-4-(4- 二氟甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4-[3-(5- 甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )- 苯 唑 -2- 基胺 (RS)-4-(4- 二氟甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4-[3-(5- 氟 - 吡啶 -3- 基 )- 苯基 ]-4， 唑 -2- 基胺 唑 -2- 基胺 唑 -2- 基胺 (RS)-4-(4- 二 氟 甲 氧 基 -3- 甲 基 - 苯 基 )-4-[3-(5- 甲 基 - 吡 啶 -3- 基 )- 苯 (RS)-4-(4- 二氟甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4-[3-(2- 氟 -5- 甲基 - 吡啶 -3- 基 )- 苯 (RS)-4-(3- 氯 -4- 甲氧基 - 苯基 )-4-[3-(5- 氯 - 吡啶 -3- 基 )-4- 氟 - 苯基 ]-4， 唑 -2- 基胺 (RS)-4-(3- 氯 -4- 甲 氧 基 - 苯 基 )-4-(4- 氟 -3- 吡 啶 -3- 基 - 苯 基 )-4， 5- 二 唑 -2- 基胺 (RS)-4-(3- 氯 -4- 甲氧基 - 苯基 )-4-[4- 氟 -3-(5- 甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )- 苯 唑 -2- 基胺 (RS)-4-(3- 氯 -4- 甲氧基 - 苯基 )-4-[4- 氟 -3-(5- 氟 - 吡啶 -3- 基 )- 苯基 ]-4， 唑 -2- 基胺 唑 -2- 基胺 (RS)-4-(3- 氯 -4- 甲氧基 - 苯基 )-4-[4- 氟 -3-(2- 氟 -5- 甲基 - 吡啶 -3- 基 )- 苯 (RS)-4-[3-(5- 氯 - 吡啶 -3- 基 )- 苯基 ]-4-(4- 二氟甲氧基 -3- 氟 - 苯基 )-4， 唑 -2- 基胺 唑 -2- 基胺 (RS)-4-(3- 氯 -4- 二 氟 甲 氧 基 - 苯 基 )-4-[3-(5- 甲 氧 基 - 吡 啶 -3- 基 )- 苯 (RS)-4-(3- 氯 -4- 二氟甲氧基 - 苯基 )-4-(3- 嘧啶 -5- 基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 (R)-4-[3-(5- 氯 - 吡啶 -3- 基 )- 苯基 ]-4-(4- 二氟甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4，5- 二氢
     5- 二氢
     氢
     5- 二氢
     氢
     基 ]-4， 5- 二氢
     5- 二氢
     基 ]-4， 5- 二氢
     基 ]-4， 5- 二氢
     5- 二氢
     氢
     基 ]-4， 5- 二氢
     5- 二氢
     基 ]-4， 5- 二氢
     5- 二氢
     基 ]-4， 5- 二氢
     唑 -2- 基胺
     (RS)-4-(4- 二氟甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4-(4- 氟 -3- 吡啶 -3- 基 - 苯基 )-4， 5- 二氢
     唑 -2- 基胺 (RS)-4-(4- 二氟甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4-(4- 氟 -3- 嘧啶 -5- 基 - 苯基 )-4，5- 二氢
     唑 -2- 基胺 (RS)-4-(4- 二 氟 甲 氧 基 -3- 甲 基 - 苯 基 )-4-[4- 氟 -3-(5- 甲 氧 基 - 吡 唑 -2- 基胺 (RS)-4-(4- 二氟甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4-[4- 氟 -3-(5- 氟 - 吡啶 -3- 基 )- 苯 唑 -2- 基胺 (RS)-4-(4- 二氟甲氧基 -2- 甲基 - 苯基 )-4-(3- 嘧啶 -5- 基 - 苯基 )-4， 5- 二啶 -3- 基 )- 苯基 ]-4， 5- 二氢
     基 ]-4， 5- 二氢
     氢
     唑 -2- 基胺 (RS)-4-(4- 二氟甲氧基 -2- 甲基 - 苯基 )-4-[3-(2- 氟 -5- 甲基 - 吡啶 -3- 基 )- 苯 唑 -2- 基胺 (RS)-4-(4- 二氟甲氧基 -2- 氟 - 苯基 )-4-[3-(5- 氟 - 吡啶 -3- 基 )- 苯基 ]-4， 唑 -2- 基胺 唑 -2- 基胺 唑 -2- 基胺 (RS)-4-(4- 二氟甲氧基 -2- 甲基 - 苯基 )-4-[3-(5- 氟 - 吡啶 -3- 基 )- 苯基 ]-4， (RS)-4-(4- 二氟甲氧基 -2- 甲基 - 苯基 )-4-[3-(5- 甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )- 苯 (RS)-4-[3-(5- 氯 - 吡啶 -3- 基 )- 苯基 ]-4-[4-(2- 氟 - 乙氧基 )- 苯基 ]-4， 5- 二 唑 -2- 基胺 (RS)-5-{3-[2- 氨 基 -4-(4- 二 氟 甲 氧 基 -2- 甲 基 - 苯 基 )-4， 5- 二 氢 -基 ]-4， 5- 二氢
     5- 二氢
     5- 二氢
     基 ]-4， 5- 二氢
     氢
     唑 -4- 基 ]- 苯基 }- 烟酰腈 (nicotinonitrile)
     (RS)-4-[3-(5- 氯 - 吡啶 -3- 基 )- 苯基 ]-4-(4- 二氟甲氧基 -2- 甲基 - 苯基 )-4， 5- 二氢
     唑 -2- 基胺 唑 -2- 基胺(RS)-4-[3-(6- 氯 - 吡嗪 -2- 基 )- 苯基 ]-4-(4- 二氟甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4， (RS)-5-{3-[2- 氨 基 -4-(4- 二 氟 甲 氧 基 -3- 甲 基 - 苯 基 )-4， 5- 二 氢 -5- 二氢
     唑 -4- 基 ]- 苯基 }- 烟酰腈
     (RS)-4-(4- 二氟甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4-(3- 吡嗪 -2- 基 - 苯基 )-4， 5- 二 氢
     唑 -2- 基胺， 或 (RS)-4-[3-(5- 氯 - 吡啶 -3- 基 )-4- 氟 - 苯基 ]-4-(4- 二氟甲氧基 -3- 甲基 - 苯 唑 -2- 基胺。基 )-4， 5- 二氢
     优选的式 I 化合物是进一步的那些， 其中 -X-Ar-(R3)m 在 3- 位， X 是 -NH- 并且 Ar 是苯基， 例如以下化合物
     (RS)-4-(4- 二氟甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4-[3- 乙氧基 -5-(3- 甲氧基 - 苯基氨 基 )- 苯基 ]-4， 5- 二氢
     唑 -2- 基胺(RS)-4-(4- 二氟甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4-(3- 乙氧基甲基 -5- 苯基氨基 - 苯 唑 -2- 基胺 唑 -2- 基胺14基 )-4， 5- 二氢
     (RS)-4-(4- 二氟甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4-[3- 乙氧基甲基 -5-(3- 甲氧基 - 苯基氨基 )- 苯基 ]-4， 5- 二氢 -101952260 A CN 101952265
     说明书8/153 页(RS)-4-(3- 乙氧基甲基 -5- 苯基氨基 - 苯基 )-4-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4， 唑 -2- 基胺， 或 唑 -2- 基胺。 (RS)-4-[3-(2- 甲氧基 - 乙基 )-5- 苯基氨基 - 苯基 ]-4-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯5- 二氢
     基 )-4， 5- 二氢
     优选的式 I 化合物是进一步的那些， 其中 -X-Ar-(R3)m 在 3- 位， X 是 -NH- 并且 Ar 是杂芳基。
     优选的式 I 化合物是进一步的那些， 其中 -X-Ar-(R3)m 在 3- 位， X 是 -NHC(O)- 并 且 Ar 是苯基。
     优选的式 I 化合物是进一步的那些， 其中 -X-Ar-(R3)m 在 4- 位， X 是键并且 Ar 是 苯基。
     优选的式 I 化合物是进一步的那些， 其中 -X-Ar-(R3)m 在 3- 位， X 是 -O-CH2- 并且 Ar 是苯基。
     本发明的一个实施方案是下式化合物及其可药用酸加成盐
     其中
     R1 彼此独立地是氢、 卤素、 低级烷氧基、 低级烷基、 被卤素取代的低级烷基或被卤 素取代的低级烷氧基 ；
     R2 是 H 或卤素 ；
     R3 彼此独立地是氢、 氰基、 低级烷氧基、 低级烷基、 被卤素取代的低级烷基、 被卤素 取代的低级烷氧基、 -CH2-O- 低级烷基或卤素 ；
     X 是键、 -NHC(O)-、 -NH-、 NHCH2-、 -CH ＝ CH- 或 -O- ；
     Ar 是芳基或杂芳基 ； 并且其中 -X-Ar-(R3)m 在苯环的 3 或 4 位 ；
     n是1或2；
     m 是 1 或 2。
     本发明的式 I 化合物及其可药用盐可以通过本领域已知的方法制备， 例如通过以 下描述的方法制备， 该方法包括
     a) 将下式化合物
     与式 III 化合物的硼酸或酯反应
     得到式 I 化合物其中取代基如上描述， hal 是卤素， 例如 Br 或 I， 并且基团 -X-Ar-(R3)m 在苯基的 3 或 4- 位， 以及
     b) 如果需要， 将获得的化合物转化为可药用酸加成盐。
     本发明化合物具有一个不对称碳原子并且因此能够以旋光异构体的形式存在以 及以外消旋或非外消旋混合物的形式存在。 本发明包括所有的立体异构体形式， 包括式 (I) 化合物的单独的非对映异构体和对映异构体及其外消旋和非外消旋混合物。
     旋光异构体可以根据本领域技术人员通常已知的方法通过拆分外消旋混合物获 得。分离旋光异构体的方法包括应用柱色谱， 在最佳选择以将对映异构体的分离最大化的 手性相上进行。
     试验方法
     通用
     所有的试剂和溶剂是商购获得的。空气和湿度敏感的液体溶液通过注射器转移。 反应过程通过薄层色谱 (TLC) 和 / 或液相色谱 - 质谱 (LC-MS) 控制。
     除非另外说明， 所有的核磁共振光谱应用安装有 PFG ATB 宽带探针的 Varian Mercury Plus 400MHz 光谱仪记录。
     5 和 10 分钟 LC-MS 方法应用安装有 Waters Micromass ZQ(ES 离子化 ) 和 Waters PDA 2996 的 waters 2795 分离模式进行， 应用 Waters XTerra MS C18 3.5μm 2.1×50mm 柱。
     梯度应用 0.1％甲酸 / 水和 0.1％甲酸 / 乙腈运行， 在所述的运行时间中梯度为 5/95 至 95/5。
     制 备 HLPC 应 用 具 有 二 元 梯 度 模 式 的 Waters 2525 泵 并 且 偶 联 有 Waters Micromass ZQ(ES) 或 Waters 2487 DAD 的 Waters 2767 系统运行， 应用 Supelco Discovery HS C18 5.0μm 10×21.2mm 柱。
     所用的柱色谱按照 Still， C. ； J.Org Chem 43， 2923(1978) 的方法进行。所有的 TLC 分析在硅胶 (Merck 60 F254) 上进行并且通过 UV 成像在 254nm 处并且用 KMnO4 或茚三 酮染色显示点。
     所有的微波反应在 CEM Discover 装置中进行。 1
     可 选 择 的 是， H NMR 光 谱 可 以 在 Bruker AC-300 光 谱 仪 上 在 25 ℃ 下 记 录， 用 1 TMS( 四甲基硅烷 ) 或给定的氘代溶剂的残留的 H 作为内标。质谱 (MS) 可以用离子喷雾正 或负 (ISP 或 ISN) 方法在 Perkin-Elmer SCIEX API 300 上或者用电子轰击方法 (EI， 70eV) 在 Finnigan MAT SSQ 7000 光谱仪上测定。 高分辨质谱 (HRMS) 可以用纳喷雾正 (ISP) 方法 在 Finnigan LTQ-FTMS 光谱仪 (7Tesla) 上测定并且报道 7 次扫描的平均值。旋光度可以 用 Perkin-Elmer 341 旋光计测定。 熔点在 Büchi 510 熔点装置上测定并且未校正。 元素分 析通过 Solvias AG， Basel， Switzerland 进行。柱色谱可以在 Merck 硅胶 60(230-400 目 ) 上进行。分析薄层色谱可以应用 Merck 硅胶 60 F254 预涂层玻璃被板进行并且通过 UV、 磷钼 酸铈 (IV)、 茚三酮或铂酸碘成像。溶剂和试剂可以从 Fluka AG、 Merck KGaA、 Aldrich 或 AcrosOrganics 购买并且应用而无需进一步纯化。
     式 (I) 化合物可以通过多种合成途径制备， 例如流程图 1、 2 和 3 中所述的。
     本发明的式 I 化合物的制备可以在顺序或汇集的合成途径中进行。本发明化合物 的合成在以下流程图 1、 2 和 3 中显示。进行产生的产物的反应和纯化所需的技术是本领域 技术人员已知的。以下方法描述中所用的取代基和引得具有前文给出的意义， 除非有相反 的说明。
     更详细的是， 式 I 化合物可以通过以下给出的方法制备， 通过实施例中给出的方 法制备或者通过类似的方法制备。适合单个反应步骤的反应条件是本领域技术人员已知 的。反应顺序不局限于以下流程图中所示的一种， 但是， 取决于原料和它们各自的反应性， 反应步骤的顺序可以自由变换。 原料是可商购获得的或者可以通过类似于以下给出的方法 制备的， 或者通过描述或实施例中引用的参考文献中所述的方法制备的， 或者通过本领域 已知的方法制备的。
     流程图 1
     其中取代基如上所述， 并且离去基团 Br( 其代表卤素并且其也可以是 I)， 并且基 3 1 1 1’ 团 -X-Ar-(R )m 在苯基的 3 或 4- 位。另外， 基团 (R )n 与 R 和 R 具有相同的含义。
     根据流程图 1， 甲基三苯基磷的形成通过强碱例如丁基锂， 在溶剂例如四氢呋喃或甲苯中， 在温度为 -78 ℃至 0 ℃下制备， 然后加入溴二苯酮 IV， 得到预期的烯烃 V。 该烯烃还可以通过 Tebbe 烯化合成。所用的 Tebbe 和 Wittig 方法在 Pine， H.S. ； Shen， G.S.&Hoang， H.(Synthesis 1991， 165-167) 中描述。然后烯烃可以与氰酸银和碘的混合物 在溶剂例如乙醚或者乙酸乙酯和乙腈的混合物中反应。产生的异氰酸碘 VI 可以作为粗品 与氨在甲醇中反应或者通过其它方法例如在反应溶液中通入氨气而反应。 然后可以将产生 的物质在水溶液中加热以得到氨基 唑啉 II。 氨基 唑啉合成的更详细的描述在通用方 法 1 和 2 中给出。 然后可以将产生的芳基溴 II 与适合的硼酸或酯在 Suzuki 条件下反应， 得 到最终的化合物 I。条件的更精确的描述通过通用方法 3、 4 和 5 给出。流程图 1 中描述的 化合物可以通过本领域技术人员已知的方法分离和纯化， 例如但不局限于离子交换色谱、 固相萃取、 液 - 液萃取、 硅胶色谱、 结晶和制备 HPLC。
     所用的硼酸包括但不限于 2- 氟吡啶 -3- 硼酸、 3- 氟苯基硼酸、 3- 氯苯基硼酸、 2- 氟 -3- 甲氧基苯基硼酸、 5- 氟吡啶 -3- 硼酸、 2- 氟 -5- 甲氧基苯基硼酸、 3- 氟吡啶 -4- 硼 酸、 3- 甲氧基苯基硼酸、 3- 甲基苯基硼酸、 2- 氟吡啶 -5- 硼酸、 吡啶 -3- 硼酸、 5- 嘧啶基硼 酸、 5- 氯 -2- 氟苯基硼酸、 3- 氰基苯基硼酸或 5- 氰基吡啶 -3- 硼酸。
     式 (I) 化合物还可以通过多种合成途径制备， 其中在流程图 2 和 2a 中说明。
     流程图 2
     其中取代基如上所述， 并且离去基团 Br 代表卤素， 其还可以是 I。另外， 基团 (R1) 1 1’ n 与 R 和 R 具有相同的含义。
     流程图 2a
     其中取代基如上所述并且离去基团 Br 代表卤素， 其还可以是 I。另外， 基团 (R1)n 与 R1 和 R1’具有相同的含义。
     根据流程图 2 和 2a， 式 VIIIa 的酮可以与适合的苯基 Grignard 或苯基锂在惰性 非质子溶剂例如乙醚或四氢呋喃中反应。 然后可以将该反应的粗产物以及催化量的酸例如 对甲苯磺酸在非极性溶剂例如苯或甲苯中， 应用 Dean-Stark 装置加热至回流以除去产生 的水。其它适合的条件可以包括应用适合的脱水剂例如分子筛或硫酸镁。可选择的是， 该 反应可以通过在 5 ∶ 1 乙酸∶硫酸的混合物中加热粗品而进行。然后， 可以根据通用方法 1 或 2 合成氨基 唑啉。然后， Suzuki 反应可以根据通用方法 3、 4 和 5 进行或者通过类似方法进行。流程图 2 和 2a 中描述的化合物可以通过本领域技术人员已知的方法分离和纯 化， 例如但不局限于离子交换色谱、 固相萃取、 液 - 液萃取、 硅胶色谱、 结晶和制备 HPLC。
     式 (I) 化合物还可以通过多种合成途径制备， 其中在流程图 3 中说明。
     流程图 3
     其中取代基如上所述并且离去基团 Br 代表卤素， 其还可以是 I。另外， 基团 (R1)n 与 R1 和 R1’具有相同的含义。
     在该流程图中， 将二溴苯与丁基锂在惰性非质子溶剂例如四氢呋喃或乙醚中反 应。然后将产生的锂物质与给定的苯乙酮在相同的容器中反应， 得到叔醇。然后将该反应 的粗产物以及催化量的酸例如对甲苯磺酸在非极性溶剂例如苯或甲苯中加热至回流。 应用 这些条件 ： 应用 Dean-Stark 装置以除去产生的水， 得到预期的烯烃。其它适合的条件可以 应用适合的脱水剂例如分子筛或硫酸镁。可选择的是， 该反应可以通过在 5 ∶ 1 乙酸∶硫 酸的混合物中加热粗品而进行。然后， 可以根据通用方法 1 或 2 合成氨基
     唑啉。非商购的苯乙酮和二苯酮可以通过途径例如流程图 4 合成或者通过其它本领域 技术人员已知的途径合成。
     流程图 4
     其中取代基如上所述并且离去基团 Br 代表卤素， 其还可以是 I。另外， 基团 (R1)n 与 R1 和 R1’具有相同的含义。
     乙酰氯的形成应用试剂例如草酰氯或亚硫酰氯， 然后形成 Weinreb 酰胺， 应用标 准条件例如三乙胺 / 二氯甲烷。 酰胺可以与有机金属例如甲基 Grignard、 苯基 Grignard 或 苯基锂在惰性非质子溶剂例如四氢呋喃或乙醚中反应， 得到预期的酮。详细的描述在下文 中给出。
     用于从联苯烯烃合成式 II 的氨基唑啉 ( 结构单元 ) 的通用方法通用方法 1
     在室温下， 将碘 (1 当量 ) 的乙醚 (1g/5mL) 饱和溶液加入 ( 约 1.5 小时 ) 至烯烃 (1 当量 ) 和氰酸银 (1 当量 ) 在乙醚 (1g/150mL) 中的悬浮液中。将悬浮液在室温下搅拌过 夜， 然后通过过滤除去碘化银。然后将氨水以大量过量加入至棕色溶液中并且在室温下搅 拌 4 小时。然后将溶剂蒸发， 将粗物质悬浮于蒸馏水 (20mL) 中并且回流 1 小时。然后将溶 液蒸发并且将粗物质溶于二氯甲烷 / 甲醇 (1 ∶ 1) 中并且置于 SCX- 柱上。首先将粗物质 用二氯甲烷 / 甲醇 1 ∶ 1 洗涤， 然后用在甲醇中的氨 (2.0M 溶液 ) 洗脱， 得到预期的产物。 通常回收白色固体， 产率为 30 至 40％之间。 通用方法 2
     在 0℃下， 将碘 (1.1 当量 ) 的乙酸乙酯 ( 约 25mL/g 碘 ) 饱和溶液滴加 ( 约 25 分 钟 ) 至烯烃 (1 当量 ) 和氰酸银 (1.2 当量 ) 在 2 ∶ 1 乙腈 / 乙酸乙酯混合物 ( 约 1g/14mL) 中的悬浮液中。将悬浮液在室温下搅拌 1 小时， 然后通过过滤除去固体。然后将溶剂蒸发。
     将粗物质悬浮于大量过量的氨水中， 在室温下搅拌约 4 小时， 然后加热至回流达约 2 小时。 然后将混合物冷却至室温并且用二氯甲烷萃取， 浓缩并且上样至 SCX- 柱上。首先将化合物 用二氯甲烷 / 甲醇 1 ∶ 1 洗脱， 然后用在甲醇中的氨 (2.0M 溶液 ) 洗脱进行纯化， 得到预期 的产物。通常回收白色固体， 产率为 50 至 70％之间。
     从结构单元 II 至预期的式 I 化合物的 Suzuki 偶联的通用方法
     通用方法 3
     将氨基唑啉 (1 当量 ) 在乙醇 / 甲苯 1 ∶ 1 中的脱气溶液 ( 对于 0.30mmol 而言为 2mL) 加入至微波管中， 该管已经装有给定的芳基硼酸或酯 (2 当量 ) 和碳酸铯 (3 当量 )。 然后加入四 ( 三苯膦 ) 钯 (0)(0.1 当量 )， 将该管密封并且置于微波反应器中， 将其加热至 110 ℃达 25 分钟 ( 最大能量 ： 150W)。完成后， 加入水 ( 对于 0.3mmol 而言为 1mL) 并且将 混合物搅拌 5 分钟。然后将有机层除去并且上样至 SCX- 柱。将二氯甲烷 / 甲醇 1 ∶ 1 通 过柱以除去杂质并且将二芳基氨基 唑啉用在甲醇中的氨 (2.0M 溶液 ) 洗脱。将粗产物 通过质量触发 (mass triggered) 的制备 HPLC 或者通过硅胶色谱纯化 ( 用二氯甲烷 / 甲醇 0-5％洗脱 )。
     通用方法 4( 对于氯芳基硼酸或酯 )
     将氨基唑啉 (1 当量 ) 在乙醇 / 甲苯 1 ∶ 1 中的脱气溶液 ( 对于 0.30mmol 而言为 2mL) 加入至微波管中， 该管已经装有给定的芳基硼酸或酯 (1.2 当量 ) 和碳酸铯 (3 当 量 )。 然后加入四 ( 三苯膦 ) 钯 (0)(0.1 当量 )， 将该管密封并且置于微波反应器中， 将其加 热至 110℃达 25 分钟 ( 最大能量 ： 150W)。完成后， 加入水 ( 对于 0.30mmol 而言为 1mL) 并 且将混合物搅拌 5 分钟。然后将有机层除去并且上样至 SCX- 柱。将二氯甲烷 / 甲醇 1 ∶ 1 通过柱以除去杂质并且将二芳基氨基 唑啉用在甲醇中的氨 (2.0M 溶液 ) 洗脱。将粗产 物通过质量触发的制备 HPLC 或者通过硅胶色谱纯化 ( 用二氯甲烷 / 甲醇 0-5％洗脱 )。
     通用方法 5
     将氨基唑啉 (1 当量 ) 在二甲氧基乙烷的脱气溶液 ( 对于 0.30mmol 而言为 2mL)加入至管中， 该管已经装有芳基硼酸或酯 (1.2 当量 ) 和碳酸钠 (1M 水溶液， 2.3 当量 ) 的混 合物 ； 然后加入四 ( 三苯膦 ) 钯 (0)(0.1 当量 ) ； 将该管密封并且加热至 85℃过夜。完成 后， 加入水 ( 对于 0.30mmol 而言为～ 1mL) 并且将混合物搅拌 5 分钟。然后将有机层除去 并且上样至 SCX- 柱。将二氯甲烷 / 甲醇 1 ∶ 1 通过柱以除去杂质并且将二芳基氨基 唑 啉用在甲醇中的氨 (2.0M 溶液 ) 洗脱。将粗产物通过质量触发的制备 HPLC 或者通过硅胶 色谱纯化 ( 用二氯甲烷 / 甲醇 0-5％洗脱 )。
     制备结构单元 A
     (RS)-4-(3- 溴苯基 )-4-( 苯基 )-4， 5- 二氢 1- 溴 -3-(1- 苯基 - 乙烯基 )- 苯 [29265-79-0]唑 -2- 基胺在 0℃、 N2 气氛下， 在 3- 溴二苯酮 (2.2g， 8.5mmol， 1 当量 ) 的 20mL 干燥四氢呋喃 溶液中加入 Tebbe 氏试剂的甲苯溶液 (17mL， 0.5M 溶液， 8.5mmol， 1 当量 ) 并且将混合物温 至室温。20 分钟后， 将反应混合物通过 TLC( 环己烷 / 乙酸乙酯 2％ ) 检测， 显示完全转化 为预期产物。加入乙醚 (50mL) 并且缓慢加入几滴 NaOH 0.1M 水溶液以将反应猝灭。将混 合物经硫酸镁干燥， 通过硅藻土垫并且蒸发。 将形成的固体用环己烷研磨并且过滤 ； 收集溶 液并且减压浓缩。将粗品通过快速色谱纯化， 用环己烷洗脱。获得 2.02g 净产物， 为无色液 体 ( 产率 ： 91％ )。
     质量 ( 计算值 )C14H11Br[259]MH+ 未观察到
     LC Rt ＝ 3.28， (5 分钟方法 )91％ 1
     H-NMR(CDCl3) ： 5.46(d， 1H)， 5.50(d， 1H)， 7.21(m， 1H)， 7.25(m， 1H)， 7.35(m， 5H)， 7.45(m， 1H)， 7.51(m， 1H)
     (RS)-4-(3- 溴苯基 )-4-( 苯基 )-4， 5- 二氢 -唑 -2- 基胺将碘 (2.79g， 11mmol， 1 当量 ) 的 20mL 乙醚饱和溶液缓慢滴加 ( 约 1.5 小时 ) 至 1- 溴 -3-(1- 苯基 - 乙烯基 )- 苯 (2.8g ； 11mmol， 1 当量 ) 和氰酸银 (1.6g ； 11mmol， 1 当量 ) 在 50mL 乙醚中的混合物中。 将棕色混合物在室温下搅拌过夜。 将形成的碘化银通过过滤除 去。然后将氨水 (25％溶液， 20mL) 加入至乙醚溶液中并且将混合物在室温下剧烈搅拌 4 小 时； 将反应混合物通过 LC-MS 检测， 其显示脲中间体的形成。 将溶剂蒸发并且将粗品悬浮于 20mL 水中并且回流 1 小时。将水性混合物蒸发 ； 将粗品溶于二氯甲烷 / 甲醇 1 ∶ 1(10mL) 中并且通过 SCX(20g) 柱， 用二氯甲烷 / 甲醇 (100mL) 混合物洗涤并且将产物回收， 用 2.0M 氨的甲醇溶液 (2×50mL) 洗脱。得到 1.39g 产物， 为白色固体 ( 产率 ： 40％ )。 +
     质量 ( 计算值 )C15H13BrN2O[317] ； ( 实测值 )[M+H ] ＝ 318
     LC Rt ＝ 2.12， (10 分钟方法 )99％ 1
     H-NMR ： (DMSO-d6) ： 4.64(m ， 2H) ， 5.39(brs ， 2H) ， 7.16(t ， 1H) ， 7.26(m ， 3H) ， 7.35(m， 1H)， 7.39(m， 3H)， 7.59(t， 1H)
     制备结构单元 B 合成 4-(4- 氟 -3- 溴苯基 )-4-( 苯基 )-4， 5- 二氢 2- 溴 -1- 氟 -4-(1- 苯基 - 乙烯基 )- 苯 唑 -2- 基胺
     在 0℃、 惰性气氛下， 将 4- 氟 -3- 溴苯乙酮 (3.0g， 13.8mmol， 1 当量 ) 的 25mL 干燥四氢呋喃溶液滴加至苯基溴化镁 (15mL， 1.0M 四氢呋喃溶液， 15.2mmol， 1.1 当量 ) 的 40mL 干燥四氢呋喃溶液中。将反应搅拌 4 小时， 同时温至室温。然后通过 TLC( 环己烷 / 乙酸乙 酯 2％ ) 检测， 其显示原料消耗完全。将溶液用水猝灭， 直至气体放出停止， 并且加入 1N 盐 酸以达到 pH ＝ 5。加入乙醚 (20mL) 并且将两相分离 ； 将有机层经无水硫酸镁干燥， 过滤并 且减压蒸发。将粗品 ( 叔醇 ) 和催化量的对甲苯磺酸溶于 100mL 甲苯中并且将混合物加 热至回流达 3 小时 ( 应用 Dean-Stark 装置 )。将反应混合物通过 TLC( 环己烷 / 乙酸乙酯 3％ ) 检测， 其显示原料消耗完全。将溶剂减压蒸发并且将粗品通过快速色谱纯化， 用纯环 己烷洗脱。得到 2.1g 预期产物， 为液体 ( 产率 ： 55％ )。 +
     质量 ( 计算值 )C14H10BrF[277]MH 未观察到
     LC Rt ＝ 3.03， 94％ (5 分钟方法 ) 1
     H-NMR(CDCl3) ： 5.43(d， 1H)， 5.48(d， 1H)， 7.08(t， 1H)， 7.25(m， 1H)， 7.31(m， 5H)， 7.54(m， 1H)
     (RS)-4-(4- 氟 -3- 溴苯基 )-4-( 苯基 )-4， 5- 二氢 -唑 -2- 基胺在 0℃下， 将碘 (2.09g， 8.27mmol， 1.1 当量 ) 的 65mL 乙酸乙酯溶液滴加 (25 分钟 ) 至 2- 溴 -1- 氟 -4-(1- 苯基 - 乙烯基 )- 苯 (2.1g， 7.52mmol， 1.0 当量 ) 和氰酸银 (1.35g， 9.03mmol， 1.2 当量 ) 在 19mL 乙腈和 9mL 乙酸乙酯的混合物中的悬浮液中。加入后， 将反应 混合物通过 LC-MS 检测， 其显示原料消耗完全。将混合物过滤并且将溶液减压浓缩。将粗 品悬浮于 50mL 氢氧化铵溶液中并且在室温下搅拌 4 小时并且在 60℃下搅拌过夜。将悬浮 液冷却并且将沉淀的产物过滤， 用水洗涤并且真空干燥。得到 1.9g 预期产物， 为黄色 - 苍 白色固体 ( 产率 ： 75％ )。
     质量 ( 计算值 )C15H12BrFN2O[335] ； ( 实测值 )[M+H+] ＝ 336
     LC Rt ＝ 1.30， (10 分钟方法 )99％ 1
     H-NMR(CDCl3) ： 4.04(brs， 2H)， 4.70(d， 1H)， 4.79(d， 1H)， 7.03(t， 1H)， 7.21(m， 1H)， 7.25(m， 1H)， 7.31(m， 4H)， 7.56(dd， 1H)
     制备结构单元 C
     (RS)-4-(3- 溴 - 苯基 )-4-(4- 甲氧基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 1-[1-(3- 溴 - 苯基 )- 乙烯基 ]-4- 甲氧基 - 苯 [34564-85-7]唑 -2- 基胺
     在 室 温 下， 将 在 乙 醚 (10mL) 中 的 4- 溴 茴 香 醚 (2.2mL， 0.017mol) 加 入 至 镁 屑(0.5g， 0.02mol) 在乙醚 (5mL) 中的混合物中。将产生的混合物加热至回流达 1 小时。然 后将混合物冷却至室温。然后滴加 3- 溴苯乙酮 (3.4g， 0.017mol) 的乙醚溶液， 引起温和回 流。加热至回流 3 小时后， 将反应混合物通过 LC-MS 检测， 其显示完全转化为预期产物。将 混合物用 1N HCL 溶液 (20mL) 猝灭。 加入乙酸乙酯 (20mL) 并且将水相分离。 然后将水相用 乙酸乙酯 (2×20mL) 萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥， 过滤并且真空浓缩至干燥。然 后将粗品溶于甲苯 (10mL) 中并且加入催化量的对甲苯磺酸 (30mg) 并且回流 3 小时。将溶 剂除去并且将粗残留物通过柱色谱纯化 ( 环己烷 )， 得到标题化合物， 为无色油状物 (3.7g， 74％ )。
     C15H13BrO 质量 ( 计算值 )[289] ； ( 实测值 )[M+H+] ＝ 290/2
     LC Rt ＝ 2.98(5 分钟方法， 215nm) 1
     H-NMR(CDCl 3 ) ： 3.83(s ， 3H) ， 5.38(d ， 2H) ， 6.88(m ， 2H) ， 7.18-7.43(m ， 4H) ， 7.43-7.51(m， 2H)。
     (RS)-4-(3- 溴 - 苯基 )-4-(4- 甲氧基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 -唑 -2- 基胺将碘 (3.35g， 13.2mmol) 的乙酸乙酯 (50mL) 溶液滴加至在冷却的冰浴中的氰酸 银 (2.28g， 15mmol)、 1-[1-(3- 溴 - 苯基 )- 乙烯基 ]-4- 甲氧基 - 苯 (3.7g， 12mmol) 在乙腈 (30mL) 和乙酸乙酯 (15mL) 中的悬浮液中。将产生的棕色悬浮液在室温下搅拌 1 小时， 在 该点处， LC-MS 表明原料完全转化 ； 将反应混合物过滤并且真空浓缩。将氨水 (25％， 80mL) 加入至油中。形成黄色的胶状物并且将其在环境温度下搅拌 15 分钟， 然后在 105℃下搅拌 3 小时。将混合物温至室温， 用乙酸乙酯 (2×50mL) 萃取， 将有机层干燥并且真空浓缩。将 残留物通过捕捉和释放 SCX 柱纯化 ； 将粗品溶于二氯甲烷 / 甲醇 1 ∶ 1(10mL) 中并且通过 SCX(20g) 柱， 用二氯甲烷 / 甲醇 (100mL) 混合物洗涤。将产物回收， 用 2.0M 氨的甲醇溶液 (2×50mL) 洗脱， 得到标题化合物， 为黄色泡沫状物 (3.17g， 76％ )。
     C16H15BrN2O2 质量 ( 计算值 )[347] ； ( 实测值 )[M+H+] ＝ 349/50
     LC Rt ＝ 1.38(5 分钟方法， 215nm) 1
     H-NMR(CDCl3) ： 3.78(s， 3H)， 4.69(d， 1H)， 4.77(d， 1H)， 6.84(m， 2H)， 7.14-7.26(m， 4H)， 7.34(m， 1H)， 7.50(m， 1H)。
     制备结构单元 D
     (RS)-4-(3- 溴 - 苯基 )-4-(3- 甲氧基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 1-(3- 溴 - 苯基 )-1-(3- 甲氧基 - 苯基 )- 乙醇唑 -2- 基胺将乙醚 (40mL) 加入至在干燥的包含 500mL 3- 颈烧瓶、 加料漏斗和回流冷凝器的 装置中的镁屑 (2.9g， 120mmol) 中。然后加入 5mL 3- 溴茴香醚 (19.6g， 105mmol) 的乙醚 (30mL) 溶液， 然后加入 1 滴溴。随即发生放热反应， 并且加入溴茴香醚溶液， 速率为保持反 应混合物温和回流 (25 分钟 )。加入完成后， 将淡棕色浑浊 Grignard 溶液在室温下再搅拌 20 分钟。然后历经 30 分钟滴加入 3- 溴苯乙酮 (19.9g， 100mmol) 的乙醚 (30mL) 溶液， 保 持反应混合物温和沸腾。加入完成后， 将混合物再回流 2.5 小时， 然后在冰浴中冷却并且用 0.5N 冷 HCl 小心猝灭。用乙酸乙酯 (100mL) 和水 (100mL) 进一步稀释后， 将各层分离并且 将水层用乙酸乙酯 (100mL) 再萃取一次。将合并的有机层用盐水洗涤， 经硫酸镁干燥并且 减压浓缩， 得到黄色油状物 (31g， 定量产率 )， 将其应用于下一步。
     C15H15BrO2 质量 ( 计算值 )[306/8] ； ( 实测值 )[M- 水 +H+] ＝ 289/91
     LC Rt ＝ 2.37， 59％ (5 分钟方法， 215nm) 1
     H-NMR(d6-DMSO) ： 3.69(s， 3H)， 5.84(s， OH)， 6.73(dd， 1H)， 6.92-6.99(m， 2H)， 7.15-7.25(m， 2H)， 7.34-7.40(m， 2H)， 7.57(t， 1H)。乙酸乙酯残留物， NMR 纯度约 85％。
     1- 溴 -3-(1-(3- 甲氧基 - 苯基 )- 乙烯基 )- 苯 [28358-69-2]
     将 1-(3- 溴 - 苯 基 )-1-(3- 甲 氧 基 - 苯 基 )- 乙 醇 (31g， 约 100mmol) 的 甲 苯 (250mL) 溶液在回流下与对甲苯磺酸 (200mg) 在 Dean-Stark 装置中加热 4 小时。TLC 显 示原料转化完全后， 将溶液冷却， 减压蒸发并且通过快速色谱纯化 (100g 硅胶， 梯度环己烷 100％至 4％在环己烷中的乙酸乙酯， 洗脱剂约 1L， Rf 0.25， 4％在环己烷中的乙酸乙酯 )， 得到黄色油状物 (17.8g， 62％历经两步 )。
     C15H13BrO 质量 ( 计算值 )[288/290] ； ( 实测值 )[M+H+] ＝ 289/91
     LC Rt ＝ 3.03， 64％ (5 分钟方法， 215nm) 1
     H-NMR(d 6-DMSO) ： 3.73(s ， 3H) ， 5.54(s ， 2H) ， 6.78-6.81(m ， 2H) ， 6.93(m ， 1H) ， 7.25-7.35(m， 3H)， 7.43(t， 1H)， 7.54(d， 1H)。NMR 纯度＞ 95％
     (RS)-4-(3- 溴 - 苯基 )-4-(3- 甲氧基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 -唑 -2- 基胺历 经 25 分 钟，将 碘 (1.65g， 6.7mmol) 的 乙 酸 乙 酯 (25mL) 溶 液 滴 加 至 1- 溴 -3-(1-(3- 甲氧基 - 苯基 )- 乙烯基 )- 苯 (1.75g， 6.1mmol) 和氰酸银在乙腈 (30mL) 和乙酸乙酯 (15mL) 中的混合物中， 在冰浴中冷却。加入完成后， 将反应悬浮液在室温下再 搅拌 15 分钟， TLC 显示原料完全转化。将反应混合物过滤， 并且将滤液浓缩， 得到深灰色油 状物。将 25mL 氨水 (25％ ) 加入至油状物中， 并且将混合物搅拌并且温至 70℃达 30 分钟， 然后在室温下过夜。在该点处， LC-MS 显示中间体脲完全转化为预期的氨基 唑啉。将反 应悬浮液过滤， 将固体在甲苯 (20mL) 中回流 10 分钟， 热过滤 ( 以除去残留物， 未溶解的碘 化银 )， 并且将滤液冷却至室温， 然后在 -10℃下 1 小时。将淡黄色结晶固体过滤并且在旋 转蒸发仪上干燥， 得到 4-(3- 溴 - 苯基 )-4-(3- 甲氧基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 唑 -2- 基 胺 (1.2g， 57％ )。
     C16H15BrN2O2 质量 ( 计算值 )[346/8] ； ( 实测值 )[M+H+] ＝ 347/9
     LC Rt ＝ 1.33， 96％ (5 分钟方法， 215nm) 1
     H-NMR ： (d 6 -DMSO) ： 3.69(s ， 3H) ， 4.63(dd ， 2H) ， 6.30(br ， 2H) ， 6.74(d ， 1H) ， 6.94-6.98(m， 2H)， 7.17-7.25(m， 2H)， 7.34-7.42(m， 2H)， 7.58(t， 1H)。
     制备结构单元 E
     (RS)-4-(4- 氟 -3- 溴苯基 )-4-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 )-4， 5- 二氢 4-[1-(3- 溴 -4- 氟 - 苯基 )- 乙烯基 ]-1- 甲氧基 -2- 甲基 - 苯唑 -2- 基胺
     在惰性气氛下， 将 8mL 4- 溴 -2- 甲基茴香醚 (5.22g， 26mmol， 1.1 当量 ) 的 40mL 干 燥乙醚溶液滴加至镁屑 (700mg， 28.8mmol， 1.2 当量 ) 在 5mL 干燥乙醚中的混合物中。将 1 滴溴加入以开始反应并且观察到气体放出。加入剩余的 4- 溴 -2- 甲基茴香醚溶液 (32mL) 并且将反应在室温下搅拌 4 小时。然后将溶液冷却至 0℃并且加入 4- 氟 -3- 溴苯乙酮的 40mL 干燥乙醚溶液 ； 将混合物搅拌， 同时温至室温达 2 小时。将溶液通过 TLC( 环己烷 / 乙 酸乙酯 6％ ) 检测， 显示原料耗尽。将溶液用水猝灭， 直至气体放出停止， 然后加入 1N HCl 以达到 pH ＝ 5。将形成的两相分离 ； 将有机层经无水硫酸镁干燥， 过滤并且减压蒸发。将 粗品 ( 叔醇 ) 和催化量的对甲苯磺酸溶于 100mL 甲苯中 (Dean-Stark 装置 ) 并且将混合物 加热至回流达 3 小时。将溶液通过 TLC( 环己烷 / 乙酸乙酯 6％ ) 检测， 显示原料耗尽， 但是
     形成了很多副产物。将溶剂减压蒸发并且将粗残留物通过快速色谱纯化， 用梯度 ( 环己烷 / 乙酸乙酯 0-4％ ) 洗脱。得到 1.65g 产物， 为液体 (20％ )。 +
     质量 ( 计算值 )C16H14BrFO[321]M-H 未观察到
     LC Rt ＝ 3.15， (5 分钟方法 ) 1
     H-NMR(CDCl3) ： 2.21(s， 3H) ； 3.85(s， 3H) ； 5.29(s， 1H)， 5.38(s， 1H)， 6.79(m， 1H)， 6.84(m， 1H)， 7.09(m， 2H)， 7.24(m， 1H) ； 7.55(m， 1H)90％
     (RS)-4-(4- 氟 -3- 溴苯基 )-4-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 )-4， 5- 二氢 26唑 -2- 基101952260 A CN 101952265说明书20/153 页胺
     在 0℃下， 将碘 (1.43g， 5.65mmol， 1.1 当量 ) 的 52mL 乙酸乙酯溶液滴加 (25 分钟 ) 至 4-[1-(3- 溴 -4- 氟 - 苯基 )- 乙烯基 ]-1- 甲氧基 -2- 甲基 - 苯 (1.65g， 5.14mmol， 1.0 当 量 ) 和氰酸银 (923mg， 6.16mmol， 1.2 当量 ) 在乙腈 / 乙酸乙酯 (14mL/7mL) 中的悬浮液中。 加入完成后， 将反应通过 LC-MS 检测， 其显示原料耗尽。将混合物过滤并且将产生的溶液减 压浓缩。将粗品悬浮于 50mL 氢氧化铵溶液中并且在室温下搅拌 4 小时并且在 60℃下搅拌 过夜。将二氯甲烷加入至悬浮液中并且将两相分离。将有机层经硫酸镁干燥， 过滤并且减 压浓缩。将粗残留物通过快速色谱纯化， 用梯度二氯甲烷 / 甲醇 0-2％洗脱。得到 1.1g 预 期产物， 为类白色固体 ( 产率 ： 57％ )。
     质量 ( 计算值 )C17H16BrFN2O2[379] ； ( 实测值 )[M+H+] ＝ 380
     LC Rt ＝ 2.17， (10 分钟方法 ) 纯度 95％ UV 1
     H-NMR(CDCl3) ： 2.17(s， 3H)， 3.80(s， 3H)， 4.64(d， 1H)， 4.77(d， 1H)， 6.73(m， 1H)， 7.03(m， 3H)， 7.20(m， 1H)， 7.55(dd， 1H)
     制备结构单元 F
     (RS)-4-(4- 溴苯基 )-4-( 苯基 )-4， 5- 二氢 1- 溴 -4-(1- 苯基 - 乙烯基 )- 苯 [4333-76-0]唑 -2- 基胺在室温、 惰性气氛下， 历经 1.5 小时， 将 4- 溴苯乙酮 (10.0g， 50.2mmol) 的 130mL 干燥乙醚溶液加入至苯基锂 (30.7mL， 1.8M 二丁基醚溶液， 55.2mmol) 的 70mL 干燥乙醚溶 液中。将反应混合物搅拌， 同时加热至回流达 3 小时， 然后通过 LC-MS 检测， 其显示原料完 全消耗。将反应用水 (500mL) 猝灭， 直至气体放出停止， 并且加入 1N HCL(31mL)。将有机 层分离， 经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将粗产物应用而无需任何进一步纯化。在安装有 Dean-Stark 装置的烧瓶中， 将粗品 (1-(4- 溴 - 苯基 )-1- 苯基 - 乙醇 ) 和催化量的对甲苯磺 酸的甲苯 (100mL) 溶液在 120℃下加热 16 小时。 将反应混合物通过 LC-MS 检测， 其显示原料 完全消耗。将溶剂减压蒸发并且将粗品通过快速色谱纯化， 用环己烷 / 乙酸乙酯 (100 ∶ 0 至 98 ∶ 2) 洗脱， 得到 11g 标题化合物， 为无色油状物 ( 产率 ： 84％ )
     质量 ( 计算值 )C14H11Br[259]M-H+ 未观察到
     LC Rt ＝ 3.32， (5 分钟方法 ) ； 纯度 85％ 1
     H-NMR(CDCl3) ： 7.38(d， 2H)， 7.25(m， 5H)， 7.14(d， 2H)， 5.38(d， 2H)
     (RS)-4-(4- 溴苯基 )-4-( 苯基 )-4， 5- 二氢 27唑 -2- 基胺 ( 结构单元 F)101952260 A CN 101952265
     说明书21/153 页将 碘 (4.89g， 19.3mmol) 的 45mL 乙 醚 饱 和 溶 液 缓 慢 加 入 (3 小 时 ) 至 1- 溴 -4-(1- 苯基 - 乙烯基 )- 苯 (5.0g ； 19.3mmol) 和氰酸银 (2.89g ； 19.3mmol) 在 5mL 乙 醚中的悬浮液中。 将棕色混合物在室温下搅拌过夜， 然后过滤并且将 20mL 25％氨水溶液加 入至醚溶液中。在室温下剧烈搅拌 4 小时后， 将乙醚减压蒸发并且将剩余的水悬浮液搅拌， 同时加热至回流过夜。 将反应混合物用二氯甲烷萃取， 将收集的有机级分浓缩并且通过 SCX 纯化， 将粗品用 1 ∶ 1 二氯甲烷 / 甲醇混合物洗涤并且回收产品， 用 2.0M 氨 / 甲醇溶液洗 脱。得到 2.44g 标题产物， 为淡黄色固体 ( 产率 ： 39％ )。
     将 100mg 产物进一步通过制备 HPLC 纯化用于酶分析目的。
     质量 ( 计算值 )C15H13BrN2O[317] ； ( 实测值 )[M+H+] ＝ 318
     LC Rt ＝ 1.87， (10 分钟方法 ) ； 纯度 100％ 1
     H-NMR(d6-DMSO) ： 8.17(s， 1H) ； 7.47(d， 2H)， 7.37(m， 2H)， 7.33(d， 2H)， 7.28(t， 2H)， 7.18(t， 1H)， 4.73(s， 2H)。
     制备结构单元 G
     (RS)-4-(3- 溴苯基 )-4-(4- 氟苯基 )-4， 5- 二氢 1- 溴 -3-[1-(4- 氟苯基 )- 乙烯基 ]- 苯唑 -2- 基胺在 -78 ℃、 惰 性 气 氛 下， 历 经 20 分 钟， 将 正 丁 基 锂 (1.6M， 在 己 烷 中， 21mL， 33.5mmol， 1.16 当量 ) 滴加至 1， 3- 二溴苯 (3.8mL， 31.8mmol， 1.1 当量 ) 的 30mL 干燥四氢 呋喃溶液中。将形成的白色悬浮液在 -78℃下搅拌 30 分钟。然后滴加入 4’ - 氟 - 苯乙酮 (3.5mL， 28.9mmol， 1.0 当量 ) 的 20mL 四氢呋喃溶液并且将反应搅拌 1 小时。将反应混合物 通过 LC-MS 检测， 其显示叔醇完全形成。将溶液用饱和的氯化铵溶液和水猝灭。然后加入 2NHCl 以达到 pH ＝ 5。将两相分离 ； 将有机层经无水硫酸镁干燥， 过滤并且减压蒸发。将残 留物 ( 叔醇 ) 溶于乙酸 / 硫酸混合物 (10mL 乙酸， 0.3mL 硫酸 ) 中并且将反应混合物在室 温下搅拌 1 小时 ； 然后将其通过 LC-MS 检测， 其显示预期产物完全形成。将溶液用冰猝灭并 且加入二氯甲烷 (20mL)。形成两相并且分离。将有机层用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗 涤。然后将其经无水硫酸镁干燥， 过滤并且减压蒸发。将粗品通过快速色谱纯化， 用环己烷 洗脱。得到预期产物， 为液体 (5.89g， 产率 ： 73％ )。 1
     H-NMR(CDCl3) ： 7.47(m， 2H) ； 7.27(m， 4H) ； 7.04(m， 2H) ； 5.45(m， 2H)。
     (RS)-4-(3- 溴苯基 )-4-(4- 氟苯基 )-4， 5- 二氢 28唑 -2- 基胺 ( 结构单元 G)101952260 A CN 101952265
     说明书22/153 页在 0℃下， 将碘 (5.93g， 23.38mmol， 1.1 当量 ) 的 80mL 乙酸乙酯溶液滴加 ( ～ 20 分钟 ) 至 1- 溴 -3-[1-(4- 氟苯基 )- 乙烯基 ]- 苯 (5.89g， 21.26mmol， 1 当量 ) 和氰酸银 (3.82g， 25.51mmol， 1.2 当量 ) 在 57mL 乙腈和 21mL 乙酸乙酯的混合物中的悬浮液中。加入 完成后， 将反应通过 TLC 检测， 其显示双键耗尽。将混合物过滤并且将溶液减压浓缩。将粗 品悬浮于 170mL 氢氧化铵溶液中， 加入 70mL 水并且将混合物在 60℃下搅拌 4 小时。将二 氯甲烷加入至悬浮液中并且将两相分离。 将有机层经无水硫酸镁干燥， 过滤并且减压浓缩。 将粗品通过快速色谱纯化， 用梯度 ( 二氯甲烷 / 甲醇 0-2％ ) 洗脱。将固体用乙醚洗涤， 得 到 1.24g 预期产物， 为白色固体 ( 产率 ： 17％ )。
     质量 ( 计算值 )C15H12BrFN2O[335] ； ( 实测值 )[M+H+] ＝ 335-337
     LC Rt ＝ 1.28 分钟 (5 分钟方法 ) ； 纯度 89％ 1
     H-NMR(CDCl3) ： 7.59(t， 1H) ； 7.40(m， 4H) ； 7.25(m， 1H) ； 7.11(m， 2H) ； 6.32(bs， 2H) ； 4.65(m， 2H)。
     制备结构单元 H
     (RS)-4-(3- 溴苯基 )-4-(4- 氯苯基 )-4， 5- 二氢 1- 溴 -3-[1-(4- 氯苯基 )- 乙烯基 )]- 苯唑 -2- 基胺在 -78 ℃、 惰性气氛下， 历经 20 分钟， 将正丁基锂溶液 (1.6M， 在己烷中， 18.7mL， 29.9mmol， 1.16 当量 ) 加入至 1， 3- 二溴苯 (3.4mL， 28.4mmol， 1.1 当量 ) 的 30mL 干燥四氢 呋喃溶液中。形成白色悬浮液并且在 -78℃下搅拌 30 分钟。然后滴加入 4’ - 氯 - 苯乙酮 (3.4mL， 25.8mmol， 1.0 当量 ) 的 20mL 四氢呋喃溶液并且将反应搅拌 1 小时。将反应混合物 通过 LC-MS 检测， 其显示叔醇完全形成。将溶液用饱和的氯化铵水溶液猝灭， 然后加入水。 加入 2N 盐酸以调节 pH ＝ 5。 将两相分离 ； 将有机层经无水硫酸镁干燥， 过滤并且减压蒸发。 将粗品溶于乙酸 / 硫酸混合物 (10mL 乙酸， 0.3mL 硫酸 ) 中并且将反应混合物在室温下搅 拌 1 小时 ； 然后将其通过 LC-MS 检测， 其显示预期产物完全形成。将溶液用冰猝灭并且加入 二氯甲烷 (20mL)。形成两相并且分离。将有机层用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤， 然后用盐水 洗涤。然后经无水硫酸镁干燥， 过滤并且减压蒸发。将粗品通过快速色谱纯化， 用环己烷洗 脱。得到预期产物， 为淡黄色液体 (4.61g， 产率 ： 61％ )。 1
     H-NMR(CDCl3) ： 7.47(m， 2H) ； 7.33(m， 2H) ； 7.23(m， 4H) ； 5.48(m， 2H)。
     (RS)-4-(3- 溴苯基 )-4-(4- 氯苯基 )-4， 5- 二氢 29唑 -2- 基胺 ( 结构单元 H)101952260 A CN 101952265
     说明书23/153 页在 0℃下， 将碘 (4.39g， 17.30mmol， 1.1 当量 ) 的 80mL 乙酸乙酯溶液滴加 ( ～ 20 分钟 ) 至 1- 溴 -3-[1-(4- 氯苯基 )- 乙烯基 ]- 苯 (4.61g， 15.73mmol， 1 当量 ) 和氰酸银 (2.82g， 18.87mmol， 1.2 当量 ) 在 38mL 乙腈和 18mL 乙酸乙酯的混合物中的悬浮液中。加入 完成后， 将反应通过 TLC 检测， 其显示双键耗尽。将混合物过滤并且将溶液减压浓缩。将粗 品悬浮于 125mL 氢氧化铵溶液中， 加入 50mL 水并且将混合物在 60℃下搅拌 4 小时。将二氯 甲烷加入至悬浮液中并且将两相分离， 将有机层经无水硫酸镁干燥， 过滤并且减压浓缩。 将 粗品通过快速色谱纯化， 用梯度 ( 二氯甲烷 / 甲醇 0-2％ ) 洗脱。将固体用乙醚洗涤， 得到 1.41g 预期产物， 为黄色 - 棕色固体 ( 产率 ： 25％ )。
     质量 ( 计算值 )C15H12BrClN2O[351] ； ( 实测值 )[MH+] ＝ 352
     LC Rt ＝ 1.38 分钟 (5 分钟方法 ) ； 纯度 92％ 1 H-NMR(CDCl3) ： 7.59(t， 1H) ； 7.38(m， 6H) ； 7.24(m， 1H) ； 6.33(bs， 2H) ； 4.64(m， 制备结构单元 I (RS)-4-(3- 溴苯基 )-4-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 )-4， 5- 二氢 4-[1-(3- 溴 - 苯基 )- 乙烯基 ]-1- 甲氧基 -2- 甲基 - 苯 唑 -2- 基胺2H)。
     将四氢呋喃 (5mL) 加入至在干燥的包含 250mL 3- 颈烧瓶、 加料漏斗和回流冷凝 器的装置中的镁屑 (330mg， 13.56mmol) 中。然后加入 5mL 4- 溴 -2- 甲基茴香醚 (2.5g， 12.43mmol) 的四氢呋喃 (15mL) 溶液， 然后加入 1 滴溴。随即发生放热反应， 并且加入 4- 溴 -2- 甲基茴香醚溶液， 速率为保持反应混合物温和回流 (25 分钟 )。加入完成后， 将淡 棕色浑浊 Grignard 溶液在 40℃下再搅拌 2 小时。然后将混合物冷却至 0℃并且历经 30 分 钟滴加 3- 溴苯乙酮 (1.42mL， 11.3mmol) 的四氢呋喃 (15mL) 溶液。 加入完成后， 将混合物搅 拌过夜， 然后在冰浴中冷却并且用 0.5N 冷 HCl 小心猝灭。 用乙酸乙酯 (100mL) 和水 (100mL) 进一步稀释后， 将各层分离并且将水层用乙酸乙酯 (50mL) 再萃取一次。将有机层干燥 ( 硫 酸镁 )， 过滤并且减压蒸发。将残留物 ( 叔醇 ) 溶于乙酸 / 硫酸 (4mL 乙酸， 0.12mL 硫酸 ) 的混合物中并且将反应混合物在室温下搅拌 3 小时 ； 然后将其通过 LC-MS 检测， 其显示预期 产物完全形成。将溶液用冰猝灭并且加入二氯甲烷 (20mL)。形成两相并且分离。将有机层 用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。然后经无水硫酸镁干燥， 过滤并且减压蒸发。将粗品 通过快速色谱纯化， 用环己烷洗脱。得到 1.9g 预期产物， 为无色油状物 ( 产率 ： 55％ )。
     质量 ( 计算值 )C16H15BrO[303]M-H+ 未观察到
     LC Rt ＝ 3.05 分钟 (5 分钟方法 ) 1
     H-NMR(CDCl3) ： 2.23(s， 3H) ； 3.86(s， 3H) ； 5.35(s， 1H) ； 5.43(s， 1H) ； 6.80(m， 1H) ； 7.13(m， 2H) ； 7.21(m， 1H) ； 7.28(m， 1H) ； 7.46(m， 1H) ； 7.53(m， 1H)
     (RS)-4-(3- 溴苯基 )-4-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 )-4， 5- 二氢 -唑 -2- 基胺( 结构单元 I)历 经 25 分 钟，将 碘 (1.92g， 7.59mmol) 的 乙 酸 乙 酯 (50mL) 溶 液 滴 加 至 4-[1-(3- 溴 - 苯基 )- 乙烯基 ]-1- 甲氧基 -2- 甲基 - 苯 (2.1g， 6.9mmol) 和氰酸银 (1.24g， 8.28mmol) 在乙腈 (19mL) 和乙酸乙酯 (9mL) 中的混合物中， 在冰浴中冷却。 加入完成后， 将 反应悬浮液在室温下再搅拌 15 分钟， TLC 显示原料完全消耗。将反应混合物过滤， 并且将 滤液浓缩， 得到深灰色油状物。将 50mL 氨水 (25％ ) 加入至油状物中， 并且将混合物搅拌
     并且温至 60℃达 4 小时。在该点处， LC-MS 显示中间体脲完全转化为预期的氨基唑啉。将二氯甲烷 (40mL) 加入至粗品中并且将两相分离。将有机层收集， 经无水硫酸镁干燥， 过 滤并且减压蒸发。将粗品通过硅胶色谱纯化， 用二氯甲烷 / 甲醇 ( 梯度 0-2％ ) 洗脱， 得到 1.0g 预期产物， 为黄色胶状物 (40％ )。
     质量 ( 计算值 )C17H17BrN2O2[361] ； ( 实测值 )361、 363(M+H)+。
     LC Rt ＝ 1.32 分钟 (5 分钟方法 ) 1
     H-NMR(CDCl3) ： 2.17(s， 3H) ； 3.79(s， 3H) ； 4.66(d， 1H) ； 4.76(d， 1H) ； 6.74(m， 1H) ； 7.07(m， 2H) ； 7.15(t， 1H) ； 7.23(m， 1H) ； 7.33(m， 1H) ； 7.51(m， 1H)
     制备结构单元 J
     (RS)-4- 苯并 [1， 3] 间二氧杂环戊烯 -5- 基 -4-(3- 溴 - 苯基 )-4， 5- 二氢 -唑 -2- 基胺
     5-[1-(3- 溴 - 苯基 )- 乙烯基 ]- 苯并 [1， 3] 间二氧杂环戊烯
     在镁屑 (440mg， 0.01mol， 1.2 当量 ) 在干燥的四氢呋喃 (5mL) 中的混合物中加 入在干燥的四氢呋喃 (10mL) 和溴 (0.5mL) 中的 4- 溴 -1， 2( 亚甲基二氧基 ) 苯 (3.1g， 0.01mol， 1.1 当量 )。将产生的溶液回流 2 小时。然后将混合物在室温下冷却并且滴加 3- 溴苯乙酮 (3.0g， 0.01mol， 1 当量 ) 的干燥四氢呋喃 (10mL) 溶液并且回流。3 小时后， 将反应混合物通过 LC-MS 检测， 其显示完全转化为预期产物。 将混合物用 1M HCl 溶液 (20mL) 猝灭。将水相用乙酸乙酯 (3×20mL) 萃取， 干燥 ( 硫酸钠 ) 并且将溶剂真空除去。将粗品 溶于甲苯 (30mL) 中并且加入催化量的对甲苯磺酸。将混合物加热至回流达 3 小时 ( 应用 Dean-Stark 脱水器 )。将溶剂除去并且将残留物通过柱色谱 ( 环己烷 ) 纯化， 得到标题化 合物， 为无色油状物 (3.7g， 80％ ) ；
     质量 ( 计算值 )C15H11BrO2[303] ； ( 实测值 )[M+H+] ＝ 303
     LC Rt ＝ 2.92 分钟 (5 分钟方法 ) 1
     H-NMR(CDCl3) ： 5.36(d， 2H)， 5.97(m， 2H)， 6.82(m， 2H)， 7.25(m， 2H)， 7.47(m， 2H)
     (RS)-4- 苯并 [1， 3] 间二氧杂环戊烯 -5- 基 -4-(3- 溴 - 苯基 )-4， 5- 二氢 -唑 -2- 基胺 ( 结构单元 J)。将碘 (6.0g， 23mol， 1.1 当量 ) 的乙酸乙酯 (77mL) 溶液滴加至在冷却的冰浴中的 氰酸银 (4.0g， 26mmol， 1.2 当量 )、 5-[1-(3- 溴 - 苯基 )- 乙烯基 ]- 苯并 [1， 3] 间二氧杂环 戊烯 (6.7g， 22mmol， 1 当量 ) 在乙腈 (55mL) 和乙酸乙酯 (25mL) 中的悬浮液中。将产生的 棕色悬浮液在室温下搅拌 1 小时， 在该点处， LC-MS 显示原料完全转化。将反应混合物过滤 并且真空浓缩。将氨水 (25％溶液， 50mL) 加入至油状物中并且将混合物在环境温度下搅拌 15 分钟， 然后在 80℃下搅拌 3 小时。将反应冷却至室温并且用二氯甲烷 (2×30mL) 萃取。 将有机层收集， 干燥并且真空浓缩。将粗品溶于二氯甲烷 / 甲醇 1 ∶ 1(5mL) 中并且通过 SCX(50g) 柱， 将物质纯化， 首先用二氯甲烷 / 甲醇 (1 ∶ 1) 洗脱， 并且将产物回收， 用 2.0M 氨的甲醇溶液洗脱。得到 5.0g 产物， 为白色固体 ( 产率 ： 62％ )。
     质量 ( 计算值 )C16H13BrN2O3[361] ； ( 实测值 )[M+H+] ＝ 363
     LC Rt ＝ 1.32 分钟 (5 分钟方法 )99％ 1
     H-NMR(CDCl 3) ： 4.58(m ， 2H) ， 5.96(s ， 2H) ， 6.26(bs ， 2H) ， 6.78-6.93(m ， 3H) ， 7.22(m， 1H)， 7.35(m， 2H)， 7.57(s， 1H)
     制备结构单元 K
     (RS)-4-(3- 溴 - 苯基 )-4-(2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -5- 基 )-4， 5- 二氢 5-[1-(3- 溴 - 苯基 )- 乙烯基 ]-2， 3- 二氢 - 苯并呋喃唑 -2- 基胺
     在 -78 ℃、 氮气下， 将 1.6M 正丁基锂的己烷溶液 (22.3mL， 35.7mmol， 1.16 当量 ) 滴加至 1， 3- 二溴苯 (8.0g， 33.9mmol， 1.1 当量 ) 的 30mL 干燥四氢呋喃溶液中， 并且将混合 物搅拌 20 分钟。然后， 历经 10 分钟加入 1-(2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -5- 基 )- 乙酮 (5.0g， 30.8mmol， 1.0 当量， 如流程图 4 制备 ) 的 20mL 干燥四氢呋喃溶液并且将产生的溶液进一 步搅拌 45 分钟。将反应混合物通过 LCMS 检测， 其显示完全转化为预期产物。加入 20mL 饱 和的氯化铵水溶液并且除去冷却浴。将混合物倾倒入 100mL 1 ∶ 1 二异丙基醚 / 水混合物 中。将有机级分经硫酸钠干燥并且浓缩， 得到黄色油状物。将油状物溶于 10mL 乙酸中。加 入 0.3mL 98％硫酸并且将深色溶液在室温下搅拌。30 分钟后， LCMS 显示完全转化为预期 产物。将碎冰倾倒至反应混合物中， 然后用二氯甲烷萃取。将有机级分收集， 用水、 碳酸氢 钠溶液洗涤并且经硫酸钠干燥。将粗产物通过快速色谱纯化， 用环己烷洗脱。得到 3.5g 净 产物， 为无色液体 ( 产率 ： 38％ )
     质量 ( 计算值 )C16H13BrO[301] ； ( 实测值 )[M+H+] ＝ 302
     LC Rt ＝ 2.97 分钟 (5 分钟方法 )92％
     (RS)-4-(3- 溴 - 苯基 )-4-(2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -5- 基 )-4， 5- 二氢 -唑 -2- 基胺 ( 结构单元 K)根据通用方法 2， 将碘的乙酸乙酯溶液加入至 5-[1-(3- 溴 - 苯基 )- 乙烯基 ]-2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 (3.5g， 11.6mmol) 和氰酸银在乙酸乙酯 / 乙腈中的混合物中。然后将该 反应的粗产物与氨水 (30％体积 ) 反应。通过 SCX 柱纯化， 得到 1.5g 产物 (37％ )。 +
     质量 ( 计算值 )C17H15BrN2O2[359] ； ( 实测值 )[M+H ] ＝ 360
     LC Rt ＝ 1.33 分钟 (5 分钟方法 )85％ 1
     H-NMR(d6-DMSO) ： 3.09(t， 2H)， 4.44(t， 2H)， 4.58(m， 2H)， 6.20(brs， 2H)， 6.63(d， 1H)， 7.08(d， 1H)， 7.22(m， 2H)， 7.35(m， 2H)， 7.56(m， 1H)
     制备结构单元 L
     (RS)-4-(3- 溴 - 苯基 )-4-(4- 异丙氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 4- 溴 -1- 异丙氧基 -2- 甲基 - 苯唑 -2- 基胺
     在 3- 溴甲酚 (7.0g， 37.4mmol， 1.0 当量 ) 的 20mL 干燥二甲亚砜溶液中加入无水 碳酸钾 (10.3g， 74.8mmol， 2.0 当量 ) 并且将混合物在室温下搅拌 20 分钟。然后， 加入异丙基碘 (7.6g， 44.9mmol， 1.2 当量 ) 并且将产生的化合物在 60℃下进一步搅拌 16 小时。将 反应混合物通过 LCMS 检测， 其显示＞ 90％转化为预期产物。将反应混合物冷却至室温， 加 入 100mL 水并且将混合物用二氯甲烷萃取。将有机级分经硫酸钠干燥， 过滤并且减压浓缩。 将粗产物通过快速色谱纯化， 用环己烷洗脱。得到 7.0g 净产物， 为无色液体 ( 产率 ： 81％ )
     质量 ( 计算值 )C10H13BrO[229]。
     LC Rt ＝ 2.83 分钟 (5 分钟方法 )98％
     Rf ＝ 0.85( 环己烷 / 乙酸乙酯 80 ∶ 20) 1
     H-NMR(CDCl3) ： 1.32(d， 6H)， 2.17(s， 3H)， 4.46(sept， 1H)， 6.69(d， 1H)， 7.21(m， 1H)， 7.24(m， 1H)。
     4-[1-(3- 溴 - 苯基 )- 乙烯基 ]-1- 异丙氧基 -2- 甲基 - 苯
     在镁屑 (811mg， 33.38mmol， 1.2 当量 ) 的 5mL 干燥四氢呋喃悬浮液中加入 0.1mL 1， 2- 二溴乙烷， 然后加入 5mL 4- 溴 -1- 异丙氧基 -2- 甲基 - 苯的四氢呋喃溶液 (7.0g， 30.6mmol， 1.1 当量， 在 25mL 四氢呋喃中 )。将产生的混合物温和加热以开始反应。滴加剩 余的溴溶液， 速率为无外部加热下反应能够回流。 加入后， 将反应混合物在回流下进一步加 热 2 小时。将混合物冷却至 0℃并且滴加入 3- 溴苯乙酮 (5.54g， 27.81mmol， 1.0 当量 ) 的 四氢呋喃 (30mL) 溶液。2 小时后， LC-MS 显示完全转化为预期产物。加入 50mL 水， 然后加 入 35mL 1M HCl 水溶液。 将有机级分用盐水洗涤， 经硫酸钠干燥并且浓缩， 得到黄色油状物。 将油状物溶于 10mL 乙酸中。加入 0.3mL 98％硫酸并且将深色溶液在室温下搅拌。30 分钟 后， LCMS 显示完全转化为预期产物。 将碎冰倾倒入反应混合物中， 然后用二氯甲烷萃取。 将 有机级分收集， 用水、 NaHCO3 水溶液洗涤并且经硫酸钠干燥。将粗产物通过快速色谱纯化， 用环己烷洗脱。得到 6.8g 净产物， 为无色液体 ( 产率 ： 66％ )。
     质量 ( 计算值 )C18H19BrO[321] ； ( 实测值 )[M+H+] ＝ 322 1
     H-NMR(CDCl3) ： 1.34(d， 6H)， 2.18(s， 3H)， 4.53(sept， 1H)， 5.35(d， 2H)， 6.78(d， 1H)， 6.83(d， 1H)， 7.05(m， 1H)， 7.10(d， 1H)， 7.11(d， 1H)， 7.19(t， 1H)， 7.25(m， 1H)， 7.42(m， 1H)， 7.49(m， 1H)。
     (RS)-4-(3- 溴 - 苯基 )-4-(4- 异丙氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 -唑 -2- 基胺 ( 结构单元 L)根据通用方法 2， 将碘的乙酸乙酯溶液加入至 4-[1-(3- 溴 - 苯基 )- 乙烯基 ]-1- 异 丙氧基 -2- 甲基 - 苯 (6.8， 20.5mmol) 和氰酸银在乙酸乙酯 / 乙腈中的混合物中。然后将 该反应的粗产物与氨水 (30％体积 ) 反应。通过 SCX 柱纯化， 得到 4.3g 产物 (55％ )。 +
     质量 ( 计算值 )C19H21BrN2O2[389] ； ( 实测值 )[M+H ] ＝ 390
     LC Rt ＝ 1.65 分钟 (5 分钟方法 )95％ 1
     H-NMR(d 6 -DMSO) ： 1.21(d ， 6H) ， 2.18(s ， 3H) ， 4.49(sept ， 1H) ， 4.60(m ， 2H) ， 6.30(brs， 2H)， 6.81(d， 1H)， 7.10(dd， 1H)， 7.14(m， 1H)， 7.22(t， 1H)， 7.36(m， 2H)， 7.56(m， 1H)。
     结构单元 M
     (RS)-4-(3- 溴 - 苯基 )-4-(4- 乙氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 4- 溴 -1- 乙氧基 -2- 甲基 - 苯 [871888-83-4]唑 -2- 基胺
     在 3- 溴甲酚 (7.0g， 37.4mmol， 1.0 当量 ) 的 20mL 干燥二甲亚砜溶液中加入无水 碳酸钾 (10.3g， 74.8mmol， 2.0 当量 ) 并且将混合物在室温下搅拌 20 分钟。然后加入碘乙 烷 (8.6g， 44.9mmol， 1.2 当量 ) 并且将产生的混合物在 60℃下进一步搅拌 16 小时。将反应 混合物通过 LC-MS 检测， 其显示＞ 90％转化为预期产物。将反应混合物冷却至室温， 加入 100mL 水并且将混合物用二氯甲烷萃取。将有机级分经硫酸钠干燥并且将粗产物通过快速 色谱纯化， 用环己烷洗脱。得到 7.8g 净产物， 为无色液体 ( 产率 ： 81％ )
     质量 ( 计算值 )C9H11BrO[215] 未观察到
     LC Rt ＝ 2.70 分钟 (5 分钟方法 )98％ 1
     H-NMR(CDCl3) ： 1.40(t， 3H)， 2.18(s， 3H)， 4.00(q， 2H)， 6.66(d， 1H)， 7.21(m， 1H)， 7.24(m， 1H)。
     4-[1-(3- 溴 - 苯基 )- 乙烯基 ]-1- 乙氧基 -2- 甲基 - 苯
     在镁屑 (963mg， 39.6mmol， 1.2 当量 ) 的 5mL 干燥四氢呋喃悬浮液中加入 0.1mL 1， 2- 二 溴 乙 烷， 然 后 加 入 5mL 4- 溴 -1- 乙 氧 基 -2- 甲 基 - 苯 的 四 氢 呋 喃 溶 液 (7.8g， 36.3mmol， 1.1 当量， 在 25mL 四氢呋喃中 )。将产生的混合物温和加热以开始反应。滴加剩 余的溴溶液， 速率为无外部加热能够回流。加入后， 将反应混合物在回流下进一步加热 2 小 时。将混合物冷却至 0℃并且滴加 3- 溴苯乙酮 (6.56g， 33.0mmol， 1.0 当量 ) 的四氢呋喃 (30mL) 溶液。2 小时后， LCMS 显示完全转化为预期产物。加入 50mL 水， 然后加入 35mL 1M HCl 水溶液。将有机级分用盐水洗涤， 经硫酸钠干燥并且浓缩， 得到黄色油状物。将油状物
     溶于 10mL 乙酸中。加入 0.3mL 98％硫酸并且将深色溶液在室温下搅拌。30 分钟后， LCMS 显示完全转化为预期产物。将碎冰加入至反应混合物中， 然后用二氯甲烷萃取。将有机级 分收集， 用水、 饱和碳酸氢钠溶液洗涤并且经硫酸钠干燥。将粗产物通过快速色谱纯化， 用 环己烷洗脱。得到 7.5g 净产物， 为无色液体 ( 产率 ： 63％ )
     质量 ( 计算值 )C17H17BrO[317] ； ( 实测值 )[M+H+] ＝ 318
     LC Rt ＝ 1.97 分钟 (5 分钟方法 )93％
     TLC Rf ＝ 0.8( 环己烷 / 乙酸乙酯 80 ∶ 20)
     (RS)-4-(3- 溴 - 苯基 )-4-(4- 乙氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 -唑 -2- 基胺 ( 结构单元 M)根据通用方法 2， 将碘的乙酸乙酯溶液加入至 4-[1-(3- 溴 - 苯基 )- 乙烯基 ]-1- 乙 基 -2- 甲基 - 苯 (7.5g， 23.6mmol) 和氰酸银在乙酸乙酯 / 乙腈中的混合物中。然后将该反 应的粗产物与氨水 (30％体积 ) 反应。通过 SCX 柱纯化， 得到 5.2g 预期产物 (60％ )。
     质量 ( 计算值 )C18H19BrN2O2[375] ； ( 实测值 )[M+H+] ＝ 376
     LC Rt ＝ 1.57 分钟 (5 分钟方法 )95％ 1
     H-NMR(d6-DMSO) ： 1.30(t， 3H)， 2.07(s， 3H)， 3.95(q， 2H)， 4.58(s， 2H)， 6.22(brs， 2H)， 6.80(d， 1H)， 7.12(m， 2H)， 7.21(t， 1H)， 7.36(m， 2H)， 7.55(m， 1H)。
     制备结构单元 N
     (RS)-4-(3- 溴 - 苯 基 )-4-[4-(2- 甲 氧 基 - 乙 氧 基 )- 苯 基 ]-4， 5- 二 氢 -唑 -2- 基胺
     4-[1-(3- 溴 - 苯基 )- 乙烯基 ]- 苯酚
     在 -78℃下， 将正丁基锂溶液 (1.6M 己烷溶液， 41.6mL， 1.1 当量 ) 滴加至 1， 3- 二 溴苯 (7.6mL， 1.1 当量 ) 的四氢呋喃 (30mL) 溶液中。在 -78 ℃下搅拌 30 分钟后， 滴加入 1-[4-( 四氢 - 吡喃 -2- 基氧基 )- 苯基 ]- 乙酮 (12.6g， 57mmol， 1 当量 ) 的四氢呋喃 (25mL) 溶液。将混合物温至室温并且搅拌 2 小时， 然后用 1N HCl(10mL) 处理， 用乙酸乙酯萃取， 干 燥 ( 硫酸钠 ) 并且真空浓缩。将粗品溶于甲苯 (40mL) 并且加入对甲苯磺酸 (50mg)。将混 合物在 150℃下加热 3 小时。将溶剂减压除去并且将残留物通过柱色谱 ( 环己烷 ) 纯化， 得 到标题化合物， 为无色油状物 (1.2g， 10％ ) ；质量 ( 计算值 )C14H11BrO[275] ； ( 实测值 )[M+H+] ＝ 277 LC Rt ＝ 2.52 分钟 (5 分钟方法 ) 1 H-NMR(CDCl3) ： 5.32(d， 2H)， 6.73(m， 2H)， 7.06(m， 2H)， 7.26-7.53(m， 4H)， 9.59(s， 1-(3- 溴苯基 )-1-(-(2- 甲氧基 - 乙氧基 )- 苯基 )- 乙烯1H)
     将 4-[1-(3- 溴 - 苯 基 )- 乙 烯 基 ]- 苯 酚 (1.2g， 4.0mmol， 1 当 量 )、 N， N- 二 甲 基甲酰胺 (10mL) 和碳酸铯 (2.8g， 8.0mmol， 2.0 当量 ) 的混合物在室温下搅拌， 然后加入 1- 溴 -2- 甲氧基 - 乙烷 (0.5mL， 1.0 当量 )。将混合物加热至 50℃过夜， 冷却至室温并且用 水 (100mL) 处理。将反应用二氯甲烷萃取， 干燥 ( 硫酸钠 ) 并且真空浓缩。将粗品通过快 速色谱纯化， 用环己烷洗脱， 得到标题化合物， 为无色油状物 (1.7g， 85％ ) ；
     质量 ( 计算值 )C17H17BrO2[333]MH+ 未观察到
     LC Rt ＝ 2.88 分钟 (5 分钟方法 ) 1
     H-NMR(CDCl3) ： 3.46(s， 3H)， 3.75(m， 2H)， 4.14(m， 2H)， 5.37(d， 2H)， 6.89(m， 2H)， 7.21(m， 3H)， 7.41(m， 1H)， 7.81(m， 1H)8.01(s， 1H)
     (RS)-4-(3- 溴 - 苯 基 )-4-[4-(2- 甲 氧 基 - 乙 氧 基 )- 苯 基 ]-4， 5- 二 氢 -唑 -2- 基胺 ( 结构单元 N)。将碘 (1.4g， 5.0mmol， 1.1 当量 ) 的乙酸乙酯 (15mL) 溶液滴加至在冷却的冰浴中 的氰酸银 (0.9g， 6.0mmol， 1.2 当量 )、 1-(3- 溴苯基 )-1-(-(2- 甲氧基 - 乙氧基 )- 苯基 )- 乙 烯 (1.7g， 5.0mmol， 1 当量 ) 在乙腈 (15mL) 和乙酸乙酯 (6mL) 中的悬浮液中。将产生的棕 色悬浮液在室温下搅拌 1 小时。将反应通过 LC-MS 检测， 其显示原料完全转化， 将反应混合 物过滤并且真空浓缩。将氨水 (25％溶液， 25mL) 加入至油状物中并且将混合物在环境温度 下搅拌 15 分钟， 然后在 80℃下搅拌 3 小时。将反应温至室温， 用二氯甲烷 (2×30mL) 萃取， 将有机层收集， 干燥并且真空浓缩。将粗品溶于二氯甲烷 / 甲醇 1 ∶ 1(5mL) 中并且通过 SCX(20g) 柱， 用二氯甲烷 / 甲醇混合物洗脱并且将产物回收， 用 2.0M 氨的甲醇溶液洗脱。
     得到 1.0g 产物， 为黄色固体 ( 产率 ： 51％ )
     质量 ( 计算值 )C18H19BrN2O3[391] ； ( 实测值 )[M+H+] ＝ 393
     LC Rt ＝ 1.40 分钟 (5 分钟方法 ) 1
     H-NMR(CDCl3) ： 3.44(s， 3H)， 3.76(m， 2H)， 4.13(m， 2H)， 5.40(m， 2H)， 6.90(m， 2H)， 7.22(m， 3H)， 7.42(m， 2H)， 8.01(s， 1H)
     制备结构单元 O
     (RS)-4-(3- 溴苯基 )-4-(3- 氯 -4- 甲氧基苯基 )-4， 5- 二氢 4-[1-(3- 溴 - 苯基 )- 乙烯基 ]-2- 氯 -1- 甲氧基 - 苯唑 -2- 基胺在 -78 ℃、 惰性气氛下， 历经 20 分钟， 将正丁基锂溶液 (1.6M， 在己烷中， 19.5mL， 31.3mmol， 1.16 当量 ) 滴加至 1， 3- 二溴苯 (3.59mL， 29.7mmol， 1.1 当量 ) 的 30mL 干燥四氢 呋喃溶液中。将形成的白色悬浮液在 -78℃下搅拌 30 分钟。然后滴加 3- 氯 -4- 甲氧基苯 乙酮 (5g， 27mmol， 1.0 当量 ) 的 20mL 四氢呋喃溶液并且将反应搅拌 1 小时。将反应混合物 通过 LC-MS 检测， 其显示叔醇完全形成。将溶液用饱和的氯化铵溶液和水猝灭。然后加入 2N HCl 以达到 pH ＝ 5。将两相分离 ； 将有机层经无水硫酸镁干燥， 过滤并且减压蒸发。将 残留物 ( 叔醇 ) 溶于乙酸 / 硫酸混合物 (10mL 乙酸， 0.3mL 硫酸 ) 中并且将反应混合物在室 温下搅拌 3 小时 ； 然后将其通过 LC-MS 检测， 其显示预期产物完全形成。将溶液用冰猝灭并 且加入二氯甲烷 (20mL)。形成两相并且分离。将有机层用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗
     涤。然后经无水硫酸镁干燥， 过滤并且减压蒸发。将粗品通过快速色谱纯化， 用环己烷 / 乙 酸乙酯 ( 梯度 0-4％ ) 洗脱。得到预期产物， 为黄色油状物 (4.36g， 产率 ： 50％ )。 +
     质量 ( 计算值 )C15H12BrClO[323] ； ( 实测值 )[M+H ] ＝ 324
     LC Rt ＝ 2.48 分钟 (5 分钟方法 ) 1
     H-NMR(CDCl3) ： 3.92(s， 3H) ； 5.41(d， 2H) ； 6.89(m， 1H) ； 7.15(m， 1H) ； 7.22(m， 2H) ； 7.35(m， 1H) ； 7.47(m， 2H)
     (RS)-4-(3- 溴苯基 )-4-(3- 氯 -4- 甲氧基苯基 )-4， 5- 二氢 -唑 -2- 基胺 ( 结构单元 O)
     历 经 25 分 钟，将 碘 (3.76g， 14.83mmol) 的 乙 酸 乙 酯 (40mL) 溶 液 滴 加 至 4-[1-(3- 溴 - 苯基 )- 乙烯基 ]-2- 氯 -1- 甲氧基 - 苯 (4.36g， 13.49mmol) 和氰酸银 (2.42g，16.18mmol) 在乙腈 (38mL) 和乙酸乙酯 (18mL) 中的混合物中， 在冰浴中冷却。 加入完成后， 将反应悬浮液在室温下再搅拌 15 分钟， TLC 显示原料完全消耗。 将反应混合物过滤， 并且将 滤液浓缩， 得到深灰色油状物。 将 80mL 氨水 (25％ ) 加入至油状物中， 并且将混合物搅拌并 且温至 60℃达 4 小时。在该点处， LC-MS 显示中间体脲完全转化为预期的氨基 唑啉。将 二氯甲烷 (40mL) 加入至粗品中并且将两相分离 ； 将有机层收集， 经无水硫酸镁干燥， 过滤 并且减压蒸发。将得到的固体用环己烷洗涤， 得到 2.89g 预期产物， 为淡黄色固体 (56％ ) +
     质量 ( 计算值 )C16H14BrClN2O2[381] ； ( 实测值 )[M+H ] ＝ 382
     LC Rt ＝ 2.07 分钟 (5 分钟方法 ) 1
     H-NMR(d 6 -DMSO) ： 3.78(s ， 3H) ； 4.60(dd ， 2H) ； 6.31(brs ， 2H) ； 7.05(d ， 1H) ； 7.24(t， 1H) ； 7.31(m， 1H) ； 7.37(m， 2H) ； 7.42(m， 2H) ； 7.58(m， 1H)
     制备结构单元 P
     (RS)-4-(3- 溴 - 苯基 )-4-(3- 氟 -4- 甲氧基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 4-[1-(3- 溴 - 苯基 )- 乙烯基 ]-2- 氟 -1- 甲氧基 - 苯唑 -2- 基胺在镁屑 (660mg， 0.03mol， 1.2 当量 ) 在干燥四氢呋喃 (5mL) 中的混合物中加入部 分 (1/5) 在干燥四氢呋喃 (25mL) 和 1， 2- 二溴乙烷 (0.5mL) 中的 3- 溴 -4- 氟茴香醚 (5.0g， 0.02mol， 1.1 当量 )。 将产生的溶液回流并且加入其它 (4/5) 部分的上述溶液并且将产生的 溶液回流 2 小时。 在 0℃下冷却后， 滴加 3- 溴苯乙酮 (3mL， 1 当量 ) 的干燥四氢呋喃 (25mL) 溶液并且将反应在室温下搅拌 3 小时。 将混合物用氯化铵饱和溶液 (20mL) 猝灭。 将水相用 二氯甲烷 (3×20mL) 萃取， 干燥 ( 硫酸钠 ) 并且将溶剂真空除去。将粗品溶于乙酸 (80mL) 中并且加入浓硫酸 (17mL)。 将混合物温至 75℃达 30 分钟， 在室温下冷却并且加入 1N NaOH 至 pH ＝ 7。将水相用二氯甲烷 (3×10mL) 萃取， 干燥 ( 硫酸钠 )， 将溶剂除去并且将残留物 通过柱色谱 ( 环己烷 ) 纯化， 得到标题化合物， 为无色油状物 (3.3g， 44％ ) ； +
     质量 ( 计算值 )C15H12BrFO[307]( 实测值 )[M+H ] ＝ 309
     LC Rt ＝ 2.97 分钟 (5 分钟方法 )95％ 1
     H-NMR(CDCl3) ： 3.90(s， 3H)， 5.40(d， 2H)， 6.90-7.10(m， 4H)， 7.21(m， 2H)， 7.45(m， 1H)
     (RS)-4-(3- 溴 - 苯基 )-4-(3- 氟 -4- 甲氧基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 -唑 -2- 基胺( 结构单元 P)。将碘 (3.0g， 0.011mol， 1.1 当量 ) 的乙酸乙酯 (36mL) 溶液滴加至在冷却的冰浴中 的氰酸银 (1.8g， 26mmol， 1.2 当量 )、 4-[1-(3- 溴 - 苯基 )- 乙烯基 ]-2- 氟 -1- 甲氧基 - 苯 (3.3g， 0.012mmol， 1 当量 ) 在乙腈 (25mL) 和乙酸乙酯 (12mL) 中的悬浮液中。将产生的棕 色悬浮液在室温下搅拌 1 小时。将反应通过 LC-MS 检测， 其显示原料完全转化， 将反应混合 物过滤并且真空浓缩。将氨水 (25％溶液， 50mL) 加入至油状物中并且将混合物在环境温 度下搅拌 15 分钟， 然后在 80℃下搅拌 3 小时。将反应温至室温， 用二氯甲烷 (2×30mL) 萃 取， 将有机层收集， 干燥并且真空浓缩。将粗品溶于二氯甲烷 / 甲醇 1 ∶ 1(5mL) 并且通过 SCX(50g) 柱， 用二氯甲烷 / 甲醇混合物洗涤并且将产物回收， 用 2.0M 氨的甲醇溶液洗脱。 得到 2.4g 产物， 为黄色固体 ( 产率 ： 66％ )
     质量 ( 计算值 )C16H14BrFN2O2[365] ； ( 实测值 )[M+H+] ＝ 367
     LC Rt ＝ 1.93 分钟 (5 分钟方法 )99％ 1
     H-NMR(d6-DMSO) ： 3.77(s ， 3H) ， 4.61(m ， 2H) ， 6.32(bs ， 2H) ， 7.05-7.24(m ， 4H) ， 7.37(m， 2H)， 7.59(s， 1H)。
     制备结构单元 Q
     (RS)-4-(3- 溴 - 苯基 )-4-(4- 异丙氧基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 1- 溴 -4- 异丙氧基 - 苯 [6967-88-0]唑 -2- 基胺将 4- 溴 苯 酚 (7.0g， 40.0mmol， 1 当 量 )、 二 甲 亚 砜 (20mL) 和 碳 酸 钾 (11.0g， 80.0mmol， 2.0 当量 ) 的混合物在室温下搅拌， 然后加入 2- 碘丙烷 (5.2mL， 1.3 当量 )。将 混合物加热至 60℃过夜， 冷却至室温并且用水 (200mL) 处理。将反应用二氯甲烷萃取， 干 燥 ( 硫酸钠 ) 并且真空浓缩。将粗品通过快速色谱纯化， 用环己烷洗脱， 得到标题化合物， 为无色油状物 (7.9g， 92％ ) ；
     质量 ( 计算值 )C9H11BrO[215]MH+ 未观察到
     LC Rt ＝ 2.43 分钟 (5 分钟方法 )97％ 1
     H-NMR(CDCl3) ： 1.34(d， 6H)， 4.97(m， 1H)， 6.77(m， 2H)， 7.34(m， 2H)
     1- 溴 -3-(1-[4- 异丙氧基 - 苯基 ]- 乙烯基 )- 苯在 -78℃下， 将正丁基锂 (1.6M 己烷溶液， 12.0mL， 0.9 当量 ) 滴加至 1- 溴 -4- 异 丙氧基 - 苯 (4.8g， 22mmol， 1.0 当量 ) 的四氢呋喃 (20mL) 溶液中。搅拌 30 分钟后， 滴加入 在四氢呋喃 (20mL) 中的 3- 溴苯乙酮 (3.3mL， 1.1 当量 )。将混合物温至室温并且搅拌 2 小 时， 然后用 1N HCl(10mL) 处理， 用乙酸乙酯萃取， 干燥 ( 硫酸钠 ) 并且真空浓缩。将粗物质
     溶于乙酸 (50mL) 和硫酸 (10mL) 中并且将混合物温至 75℃达 30 分钟， 在室温下冷却并且加 入 1N NaOH 至 pH ＝ 7。将水相用二氯甲烷 (3×10mL) 萃取， 干燥 ( 硫酸钠 )， 将溶剂除去并 且将残留物通过柱色谱 ( 环己烷 ) 纯化， 得到标题化合物， 为无色油状物 (1.8g， 25％ ) ； +
     质量 ( 计算值 )C17H17BrO[317] ； ( 实测值 )[M+H ] ＝ 318
     LC Rt ＝ 2.12 分钟 (10 分钟方法 )99％
     (RS)-4-(3- 溴 - 苯基 )-4-(4- 异丙氧基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 -唑 -2- 基胺 ( 结构单元 Q)。将碘 (1.6g， 6.0mmol， 1.1 当量 ) 的乙酸乙酯 (15mL) 溶液滴加至在冷的冰浴中的 氰酸银 (1.0g， 6.6mmol， 1.2 当量 )、 1- 溴 -3-(1-[4- 异丙氧基 - 苯基 ]- 乙烯基 )- 苯 (1.9g， 6.0mmol， 1 当量 ) 在乙腈 (14mL) 和乙酸乙酯 (7mL) 中的悬浮液中。将产生的棕色悬浮液在 室温下搅拌 1 小时。将反应通过 LC-MS 检测， 其显示原料完全转化， 将反应混合物过滤并且 真空浓缩。将氨水 (25％溶液， 25mL) 加入至油状物中并且将混合物在环境温度下搅拌 15 分钟， 然后在 80℃下搅拌 3 小时。将反应温至室温， 用二氯甲烷 (2×30mL) 萃取， 将有机层 收集， 干燥并且真空浓缩。将粗品溶于二氯甲烷 / 甲醇 1 ∶ 1(5mL) 并且通过 SCX(20g) 柱， 用二氯甲烷 / 甲醇混合物洗涤并且将产物回收， 用 2.0M 氨的甲醇溶液洗脱。得到 0.7g 产 物， 为黄色固体 ( 产率 ： 31％ )
     质量 ( 计算值 )C18H19BrN2O2[375] ； ( 实测值 )[M+H+] ＝ 377
     LC Rt ＝ 2.28 分钟 (5 分钟方法 ) 1
     H-NMR(CDCl3) ： 1.20(d， 6H)， 4.53(m， 3H)， 6.81(m， 2H)， 7.24-7.36(m， 4H)， 7.58(m， 1H)， 8.15(m， 1H)
     制备结构单元 R
     (RS)-4-(3- 溴 - 苯基 )-4-(4- 二氟甲氧基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 1- 溴 -3-(1-(4- 二氟甲氧基 - 苯基 )- 乙烯基 )- 苯唑 -2- 基胺在 -78 ℃、 氮气下， 将正丁基锂溶液 (16.8mL， 1.6M， 在己烷中 ) 滴加至 1， 3- 二溴 苯 6.3g 的 50mL 干燥四氢呋喃溶液中。然后将 4- 二氟甲氧基苯乙酮 (5g) 的干燥四氢呋喃 (50mL) 溶液加入至混合物中， 保持温度在 -78℃， 溶液由白色悬浮液变为黑色溶液。将混合 物搅拌过夜， 同时温至室温， 然后小心用饱和氯化铵溶液猝灭并且用乙酸乙酯 (100mL) 稀
     释。将各层分离并且将有机层用盐水洗涤。将溶液经硫酸钠干燥， 过滤并且减压浓缩。然 后将粗醇用甲苯 100mL 稀释并且加入对甲苯磺酸 (100mg)。 将烧瓶安装 Dean-Stark 脱水器 并且将混合物加热至回流达 3 小时， 通过 LC 检测原料耗尽。将溶液用乙酸乙酯和饱和碳酸 钠溶液稀释。然后， 将有机层用盐水洗涤， 经硫酸钠干燥、 过滤并且减压浓缩。将粗品通过 快速色谱纯化， 用 100％环己烷洗脱 (Rf0.6)。 得到 2.9g 产物， 为黄色油状物 ( 产率 ： 33％ ) +
     质量 ( 计算值 )C15H11BrF2O[324] ； ( 实测值 )[M+H ] ＝ 325、 327
     LC Rt ＝ 3.02 分钟 (5 分钟方法 )80％ 1
     H-NMR(CDCl3) ： 5.41(s， 2H)， 6.55(t， 1H)， 7.07(s， 2H)， 7.2-7.4(m， 5H)， 7.45(2， 1H)
     (RS)-4-(3- 溴 - 苯基 )-4-(4- 二氟甲氧基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 -唑 -2- 基胺( 结构单元 R)将碘 (2.79g， 11mmol， 1 当量 ) 的 20mL 乙酸乙酯 (80mL) 饱和溶液缓慢滴加 ( 约 1.5 小时 ) 至 1- 溴 -3-(1-(4- 二氟甲氧基 - 苯基 )- 乙烯基 )- 苯 (2.9g) 和氰酸银 (1.47g) 在 乙腈 / 乙酸乙酯 (30mL/10mL) 中的混合物中。将悬浮液在室温下搅拌 1 小时， 在该点处， 原 料耗尽并且悬浮液是无色的。将形成的碘化银通过过滤除去并且将混合物减压浓缩。然后 加入氨水 (25％溶液， 60mL)(40mL)， 将混合物剧烈搅拌， 加热至 80℃并且加热过夜， 在该点 处， 反应完成。将水性混合物用乙酸乙酯 (2×75mL) 萃取。将有机层用盐水洗涤， 过滤并且 减压浓缩。将粗品溶于二氯甲烷 / 甲醇 1 ∶ 1(10mL) 并且通过 SCX(20g) 柱， 用二氯甲烷 / 甲醇 (100mL) 混合物洗涤并且将产物回收， 用 2.0M 氨的甲醇溶液 (2×50mL) 洗脱。通过快 速色谱 ( 二氯甲烷 ) 纯化， 得到 0.8g 产物， 为澄清油状物 (23％产率 )。
     质量 ( 计算值 )C16H13BrF2N2O2[382] ； ( 实测值 )[M+H+] ＝ 383、 385
     LC Rt ＝ 1.48 分钟 (5 分钟方法 )99％ 1
     H-NMR(CDCl3) ： 4.35(bs， 2H)， 4.65(ABq， 2H)， 6.4(t， 1H)， 7.0(d， 2H)， 7.1-7.25(m， 5H)， 7.45(s， 1H)
     制备结构单元 S
     (RS)-4-(3- 溴 - 苯 基 )-4-(4- 二 氟 甲 氧 基 -3- 甲 基 - 苯 基 )-4， 5- 二 氢 -唑 -2- 基胺
     1-(4- 二氟甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )- 乙酮 [116400-19-2]
     在 4- 乙酰基甲酚 (5.0g， 33mmol， 1.0 当量 ) 的 50mL 9 ∶ 1 N， N- 二甲基甲酰胺 / 水混合物溶液中加入碳酸铯 (14.7g， 42mmol， 1.3 当量 ) 和氯二氟乙酸钠 (12.7g， 83mmol， 2.5 当量 )。在混合物中鼓入氮气， 然后加热至 120℃， 同时搅拌。24 小时后， 将反应混合物 冷却至室温， 用 1M NaOH 水溶液 (20mL) 处理并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤， 经硫酸钠干燥并且浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化， 用环己烷 / 乙酸乙酯 (100 ∶ 0 至 90 ∶ 10) 洗脱。得到 3.3g 净产物， 为无色液体 ( 产率 ： 48％ )。
     LC Rt ＝ 2.10 分钟 (5 分钟方法 )98％ 1
     H-NMR(CDCl3) ： 2.33(s， 3H) ； 2.57(s， 3H) ； 6.58(t， 1H)， 7.11(d， 1H)， 7.79(dd， 1H)， 7.84(d， 1H)。
     4-[1-(3- 溴 - 苯基 )- 乙烯基 ]-1- 二氟甲氧基 -2- 甲基 - 苯
     将 1， 3- 二溴苯 (5.2g， 22mmol， 1.4 当量 ) 的 20mL 无水四氢呋喃溶液冷却至 -78℃ 并且滴加正丁基锂溶液 (1.6M， 在己烷中， 12.3mL， 20mmol， 1.2 当量 )。搅拌 30 分钟后， 将黄色悬浮液通过套管在 -78℃下转移至烧瓶中， 该烧瓶在 -78℃下包含 1-(4- 二氟甲氧 基 -3- 甲基 - 苯基 )- 乙酮 (3.3g， 16mmol， 1.0 当量 ) 的四氢呋喃溶液 (10mL)。将产生的 混合物进一步搅拌 1 小时， 然后加入 15mL 饱和的氯化铵水溶液。将反应混合物用二异丙醚 萃取。将有机层用盐水洗涤， 经硫酸钠干燥并且浓缩。将粗产物用甲苯 (40mL) 稀释并且 加入少量对甲苯磺酸晶体。将溶液在安装有 Dean-Stark 装置的烧瓶中加热至回流达 2 小 时。然后， 将混合物冷却至室温， 浓缩并且将粗品通过快速色谱纯化， 用环己烷 / 乙酸乙酯 (100 ∶ 0 至 95 ∶ 5) 洗脱。得到 4.9g 净产物， 为无色液体 ( 产率 ： 87％ )。
     质量 ( 计算值 )C16H13BrF2O[339] ； ( 实测值 )[M+H+] ＝ 340
     LC Rt ＝ 2.58 分钟 (5 分钟方法 )90％ 1
     H-NMR(CDCl3) ： 2.27(s ， 3H) ； 5.43(d ， 2H)， 6.52(t ， 1H) ， 7.03(d ， 1H) ， 7.11(dd ， 1H)， 7.20(m， 3H)， 7.45(t， 1H)， 7.46(m， 1H)。
     (RS)-4-(3- 溴 - 苯 基 )-4-(4- 二 氟 甲 氧 基 -3- 甲 基 - 苯 基 )-4， 5- 二 氢 -唑 -2- 基胺 ( 结构单元 S)根据通用方法 2， 将碘的乙酸乙酯溶液加入至 4-[1-(3- 溴 - 苯基 )- 乙烯基 ]-1- 二 氟甲氧基 -2- 甲基 - 苯 (4.9g， 14mmol) 和氰酸银在乙酸乙酯 / 乙腈中的混合物中。然后将 该反应的粗产物与氨水 (30％体积 ) 反应。通过 SCX 纯化， 得到 4.8g 产物 (85％ )。
     质量 ( 计算值 )C17H15BrF2N2O2[397] ； ( 实测值 )[M+H+] ＝ 398
     LC Rt ＝ 2.25 分钟 (5 分钟方法 )95％ 1
     H-NMR(CDCl3) ： 2.21(s， 3H)， 4.77(d， 1H)， 4.81(d， 1H)， 6.42(t， 1H)， 6.97(d， 1H)， 7.04(dd， 1H)， 7.11(m， 1H)， 7.16(d， 1H)， 7.18(m， 1H)， 7.35(dt， 1H)， 7.41(t， 1H)。
     制备结构单元 T
     (RS)-4-(3- 溴 - 苯基 )-4-(4- 三氟甲氧基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 4-[1-(3- 溴 - 苯基 )- 乙烯基 ]-1- 三氟甲氧基 - 苯唑 -2- 基胺在 -78 ℃、 惰性气氛下， 历经 20 分钟， 将正丁基锂溶液 (1.6M， 在己烷中， 17.8mL， 28.4mmol， 1.16 当 量 ) 滴 加 至 1， 3- 二 溴 苯 (3.26mL， 26.95mmol， 1.1 当 量 ) 的 25mL 干 燥 四氢呋喃溶液中。将形成的白色悬浮液在 -78℃下搅拌 30 分钟。然后滴加 4-( 三氟甲氧 基 )- 苯乙酮 (5g， 24.5mmol， 1.0 当量 ) 的 25mL 四氢呋喃溶液并且将反应搅拌 1 小时。将 反应混合物通过 LC-MS 检测， 其显示叔醇完全形成。将溶液用饱和的氯化铵溶液和水猝灭。 然后加入 2N HCl 以达到 pH ＝ 5。将两相分离 ； 将有机层经无水硫酸镁干燥， 过滤并且减压 蒸发。将残留物 ( 叔醇 ) 溶于乙酸 / 硫酸混合物 (10mL 乙酸， 0.3mL 硫酸 ) 中并且将反应混 合物在室温下搅拌 3 小时 ； 然后将其通过 LC-MS 检测， 其显示预期产物完全形成。将溶液用 冰猝灭并且加入二氯甲烷 (20mL)。 形成两相并且分离。 将有机层用饱和的碳酸氢钠溶液和
     盐水洗涤。然后经无水硫酸镁干燥， 过滤并且减压蒸发。将粗品通过快速色谱纯化， 用石油 醚洗脱， 得到预期产物， 为无色液体 (3.60g， 产率 ： 43％ )。 +
     质量 ( 计算值 )C15H10BrF3O[343] ； [M+H ] 未观察到
     LC Rt ＝ 3.20 分钟 (5 分钟方法 ) 1
     H - N M R ( C D C l 3) ： 5.49(s， 2H) ； 7.21(m， 4H) ； 7.34(m， 2H) ； 7.49(m， 2H) (RS)-4-(3- 溴 - 苯基 )-4-(4- 三氟甲氧基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 T)
     唑 -2- 基胺 ( 结构单元历 经 25 分 钟，将 碘 (2.92g， 11.5mmol) 的 乙 酸 乙 酯 (50mL) 溶 液 滴 加 至 4-[1-(3- 溴 - 苯基 )- 乙烯基 ]-1- 三氟甲氧基 - 苯 (3.6g， 10.5mmol) 和氰酸银 (1.88g， 12.6mmol) 在乙腈 (38mL) 和乙酸乙酯 (18mL) 中的混合物中， 在冰浴中冷却。加入完成后， 将反应悬浮液在室温下再搅拌 15 分钟， TLC 显示原料完全转化。将反应混合物过滤， 并且 将滤液浓缩， 得到深灰色油状物。 将 50mL 氨水 (25％ ) 加入至油状物中， 并且将混合物搅拌
     并且温至 60℃达 4 小时。在该点处， LC-MS 显示中间体脲完全转化为预期的氨基44唑啉。101952260 A CN 101952265说明书38/153 页将二氯甲烷 (40mL) 加入至粗品中并且将两相分离 ； 将有机层收集， 经无水硫酸镁干燥， 过 滤并且减压蒸发。将粗品通过硅胶色谱纯化， 用二氯甲烷洗脱， 得到 1.9g 预期产物， 为无色 油状物 (45％ )
     质量 ( 计算值 )C16H12BrF3N2O2[401] ； [M+H+] ＝ 402
     LC Rt ＝ 1.50 分钟 (5 分钟方法 ) 1
     H-NMR(CDCl3) ： 4.73(s， 2H) ； 4.83(brs， 2H) ； 7.15(m， 2H) ； 7.20(m， 2H) ； 7.33(m， 2H) ； 7.37(m， 1H) ； 7.50(m， 1H)
     制备结构单元 U
     (RS)-4-(3- 溴 -4- 氟 - 苯 基 )-4-(3- 氯 -4- 甲 氧 基 - 苯 基 )-4， 5- 二 氢 -唑 -2- 基胺
     4- 溴 -2- 氯 -1- 甲氧基 - 苯 [50638-47-6]
     将 4- 溴 -2- 氯苯酚 (7.0g， 33.0mmol， 1 当量 )、 N， N- 二甲基甲酰胺 (50mL) 和碳 酸铯 (8.5g， 42.0mmol， 1.2 当量 ) 的混合物在室温下搅拌， 然后加入碘甲烷 (2.5mL， 1.2 当 量 )。将混合物加热至 50℃过夜， 冷却至室温并且用水 (500mL) 处理。将反应用二氯甲烷 萃取， 干燥 ( 硫酸钠 ) 并且真空浓缩。将粗品通过快速色谱纯化， 用环己烷洗脱。7.5g 净产 物 ( 定量产率 )。
     质量 ( 计算值 )C7H6BrClO[221]MH+ 未观察到
     LC Rt ＝ 3.15 分钟 (5 分钟方法 ) 1
     H-NMR(CDCl3) ： 3.88(s， 3H)， 6.80(d， 1H)， 7.32(m， 1H)， 7.50(m， 1H)
     1- 溴 -3-[1-(4- 甲氧基 -3- 氯苯基 )- 乙烯基 ]-6- 氟苯
     在 -78 ℃ 下， 将 正 丁 基 锂 溶 液 (1.6M 己 烷 溶 液， 20mL， 1.1 当 量 ) 滴 加 至 4- 溴 -2- 氯 -1- 甲氧基 - 苯 (6g， 27mmol， 1 当量 ) 的四氢呋喃 (25mL) 溶液中。搅拌 30 分 钟后， 滴加入在四氢呋喃 (25mL) 中的 3- 溴 -4- 氟苯乙酮 (5.8g， 27mmol， 1 当量 )。将混合 物温至室温并且搅拌 2 小时， 然后用水 (10mL) 处理， 用乙酸乙酯萃取， 干燥 ( 硫酸钠 ) 并且 真空浓缩。将粗品溶于乙酸 (80mL) 中并且加入浓硫酸 (17mL)。将混合物温至 75℃达 30 分钟， 在室温下冷却并且用 1N NaOH 中和。将水相用二氯甲烷 (3×100mL) 萃取， 干燥 ( 硫 酸钠 )， 将溶剂减压除去。 将残留物通过柱色谱 ( 环己烷 ) 纯化， 得到标题化合物， 为无色油 状物 (3.2g， 36％ ) ；
     质量 ( 计算值 )C15H11BrClFO[341] ； ( 实测值 )[M+H+] ＝ 342
     LC Rt ＝ 3.05 分钟 (5 分钟方法 )
     45101952260 A CN 101952265
     1说明书39/153 页H-NMR(CDCl3) ： 3.90(s， 3H)， 5.35(d， 2H)， 6.88(m， 1H)， 7.06-7.26(m， 4H)， 7.50(m，1H)
     (RS)-4-(3- 溴 -4- 氟 - 苯 基 )-4-(3- 氯 -4- 甲 氧 基 - 苯 基 )-4， 5- 二 氢 -唑 -2- 基胺 ( 结构单元 U)。将碘 (2.6g， 10mmol， 1.1 当量 ) 的乙酸乙酯 (34mL) 溶液滴加至在冷的冰浴中的氰 酸银 (1.7g， 11mmol， 1.2 当量 )、 1- 溴 -3-[1-(4- 甲氧基 -3- 氯苯基 )- 乙烯基 ]-6- 氟苯 (3.2g， 9.0mmol， 1 当量 ) 在乙腈 (23mL) 和乙酸乙酯 (11mL) 中的悬浮液中。将产生的棕色 悬浮液在室温下搅拌 1 小时。将反应通过 LC-MS 检测， 其显示原料完全转化， 将反应混合物 过滤并且真空浓缩。将氨水 (25％溶液， 50mL) 加入至油状物中并且将混合物在环境温度下 搅拌 15 分钟， 然后在 80℃下搅拌 3 小时。将反应冷却至室温并且用二氯甲烷 (2×30mL) 萃 取。 将有机层收集， 干燥 ( 硫酸钠 ) 并且真空浓缩。 将粗品溶于二氯甲烷 / 甲醇 1 ∶ 1(5mL) 并且通过 SCX(50g) 柱， 用二氯甲烷 / 甲醇混合物洗涤并且将产物回收， 用 2.0M 氨的甲醇溶 液洗脱。得到 1.9g 产物， 为黄色固体 ( 产率 ： 50％ )
     质量 ( 计算值 )C16H13BrClFN2O2[399] ； ( 实测值 )[M+H+] ＝ 398 LC Rt ＝ 2.70 分钟 (5 分钟方法 ) 1 H-NMR(CDCl3) ： 3.83(s， 3H)， 4.70(m， 2H)， 6.80(m， 1H)， 6.90-7.24(m， 4H)， 7.45(m， 制备结构单元 V (RS)-4-(3- 溴 - 苯基 )-4-(4- 二氟甲氧基 -3- 氟 - 苯基 )-4， 5- 二氢 1-(4- 二氟甲氧基 -3- 氟 - 苯基 )- 乙酮 唑 -2- 基1H)
     胺
     将 3- 氟 -4- 羟基 - 苯乙酮 (5.0g， 32.5mmol， 1 当量 )、 N， N- 二甲基甲酰胺 (50mL) 和碳酸钾 (5.38g， 38.93mmol， 1.2 当量 ) 的混合物脱气 ( 氮气 )1 小时。然后加入氯二氟乙 酸钠 (6g， 38.93mmol， 1.2 当量 ) 并且将混合物加热至 120℃过夜。将混合物冷却至室温并 且用水 (10mL) 处理。将反应用二氯甲烷萃取， 干燥 ( 硫酸钠 ) 并且真空浓缩。将粗品通过 快速色谱纯化， 用环己烷 / 乙酸乙酯 (9 ∶ 1) 洗脱。得到 3.7g 净产物， 为无色油状物 ( 产 率： 56％ )。
     质量 ( 计算值 )C9H7F3O2[204]MH+ 未观察到。
     LC Rt ＝ 3.48 分钟 (5 分钟方法 )90％。 1 H-NMR(CDCl3) ： 2.51(s， 1H)， 6.57(t， 1H)， 7.26(t， 1H)， 7.69(m， 2H)。 4-[1-(3- 溴 - 苯基 )- 乙烯基 ]-1- 二氟甲氧基 -2- 氟 - 苯在 -78 ℃、 惰性气氛下， 历经 20 分钟， 将正丁基锂溶液 (1.6M， 在己烷中， 13.2mL， 21.1mmol， 1.2 当量 ) 加入至 1， 3- 二溴苯 (2.35mL， 19.4mmol， 1.1 当量 ) 的 30mL 干燥四氢 呋喃溶液中。形成白色悬浮液并且将其在 -78℃下搅拌 30 分钟。然后滴加入 1-(4- 二氟甲 氧基 -3- 氟 - 苯基 )- 乙酮 (3.6g， 17.6mmol， 1.0 当量 ) 的 20mL 四氢呋喃溶液并且将反应 搅拌 1 小时， LC-MS 显示叔醇完全形成。将溶液用饱和的氯化铵水溶液猝灭， 然后加入水。 将 2N 盐酸加入以调节 pH ＝ 5。将两相分离 ； 将有机层经无水硫酸镁干燥， 过滤并且减压蒸 发。将粗品溶于乙酸 / 硫酸混合物 (10mL 乙酸， 0.3mL 硫酸 ) 中并且将反应混合物在室温下 搅拌 1 小时。通过 LC-MS 检测， 其显示预期产物完全形成。将溶液用冰猝灭并且加入二氯 甲烷 (20mL)。 形成两相并且分离。 将有机层用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤， 然后用盐水洗涤。
     然后经无水硫酸镁干燥， 过滤并且减压蒸发。将粗品通过快速色谱纯化， 用环己烷洗脱。得 到预期产物， 为淡黄色液体 (1.2g， 产率 ： 5％历经 2 步 )。 1
     H-NMR(CDCl3) ： 5.43(d， 2H)， 6.51(t， 1H)， 7.02-7.42(m， 7H)。
     (RS)-4-(3- 溴 - 苯基 )-4-(4- 二氟甲氧基 -3- 氟 - 苯基 )-4， 5- 二氢 -唑 -2- 基胺 ( 结构单元 V)在 0℃下， 将碘 (0.98g， 3.85mmol， 1.1 当量 ) 的 30mL 乙酸乙酯溶液滴加 (15 分钟 ) 至 4-[1-(3- 溴 - 苯基 )- 乙烯基 ]-1- 二氟甲氧基 -2- 氟 - 苯 (1.20g， 3.50mmol， 1.0 当量 ) 和氰酸银 (0.63g， 4.21mmol， 1.2 当量 ) 在乙腈 / 乙酸乙酯 (10mL/5mL) 中的悬浮液中。加 入完成后， 将反应通过 LC-MS 检测， 其显示原料耗尽。将混合物过滤并且将产生的溶液减压 浓缩。将粗品悬浮于 50mL 氢氧化铵溶液中并且在室温下搅拌 4 小时并且在 60℃下搅拌过 夜。将二氯甲烷加入至悬浮液中并且将两相分离。将有机层经硫酸镁干燥， 过滤并且减压 浓缩。将粗残留物通过快速色谱纯化， 用梯度二氯甲烷 / 甲醇 0-2％洗脱。得到 0.8g 预期 产物， 为淡黄色油状物 ( 产率 ： 57％ )。
     质量 ( 计算值 )C16H12BrF3N2O2[401] ； ( 实测值 )[M+H+] ＝ 402。 LC Rt ＝ 2.24， (10 分钟方法 ) 纯度 95％ UV。 1 H-NMR(CDCl3) ： 4.73(dd， 2H)， 6.45(t， 1H)， 7.02-7.43(m， 7H)。 制备结构单元 W(RS)-4-(3- 溴 - 苯基 )-4-(3- 氯 -4- 二氟甲氧基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 1-(3- 氯 -4- 二氟甲氧基 - 苯基 )- 乙酮唑 -2- 基胺
     将 3- 氯 -4- 羟基苯乙酮 (10.0g， 58.6mmol， 1 当量 )、 N， N- 二甲基甲酰胺 (75mL)、 水 (9mL) 和碳酸铯 (24.7g， 76.18mmol， 1.2 当量 ) 的混合物脱气 ( 氮气 )1 小时， 然后加入 氯二氟乙酸钠 (22.3g， 146.5mmol， 2.5 当量 )。将混合物在氮气气氛下加热至 120℃过夜。 将混合物冷却至室温并且用水 (600mL) 处理。将反应用正己烷 (4×50mL) 萃取， 将有机层 收集， 经无水硫酸镁干燥， 过滤并且减压蒸发。将粗品通过快速色谱纯化， 用环己烷 / 乙酸 乙酯 ( 梯度 0-20％ ) 洗脱， 得到 12g 黄色液体 ( 产率 ： 92％ ) +
     质量 ( 计算值 )C9H7ClF2O2[220] ； [M+H ] 未观察到
     LC Rt ＝ 2.12 分钟 (5 分钟方法 ) 1 H-NMR(CDCl3) ： 2.57(s， 3H) ； 6.62(m， 1H) ； 7.29(m， 1H) ； 7.85(m， 1H) ； 8.02(m， 1H) 4-[1-(3- 溴 - 苯基 )- 乙烯基 ]-2- 氯 -1- 二氟甲氧基 - 苯在 -78 ℃、 惰性气氛下， 历经 20 分钟， 将正丁基锂溶液 (1.6M， 在己烷中， 16.4mL， 26.2mmol， 1.16 当量 ) 滴加至 1， 3- 二溴苯 (3.00mL， 24.8mmol， 1.1 当量 ) 的 25mL 干燥四氢 呋喃溶液中。将形成的白色悬浮液在 -78℃下搅拌 30 分钟。然后滴加 1-(3- 氯 -4- 二氟甲 氧基 - 苯基 )- 乙酮 (7g， 31.7mmol， 1.0 当量 ) 的 25mL 四氢呋喃溶液并且将反应搅拌 1 小 时。将反应混合物通过 LC-MS 检测， 其显示叔醇完全形成。将溶液用饱和氯化铵溶液和水 猝灭。然后加入 2N HCl 以达到 pH ＝ 5。将两相分离 ； 将有机层经无水硫酸镁干燥， 过滤并 且减压蒸发。将粗品 ( 叔醇 ) 和催化量对甲苯磺酸溶于 70mL 甲苯 (Dean-Stark 装置 ) 并 且将混合物加热至回流达 3 小时。将溶液通过 TLC 检测 ( 环己烷 ) 其显示原料耗尽， 但是 形成很多副产物。将溶剂减压蒸发并且将粗残留物通过快速色谱纯化， 用环己烷洗脱。得 到预期产物， 为黄色油状物 (2.2g， 产率 ： 27％ )。
     质量 ( 计算值 )C15H10BrClF2O[359] ； [M+H+] ＝未观察到
     LC Rt ＝ 3.13 分钟 (5 分钟方法 ) 1
     H-NMR(CDCl3) ： 5.49(d， 2H) ； 6.56(t， 1H) ； 7.21(m， 4H) ； 7.40(m， 1H) ； 7.46(m， 2H)
     48(RS)-4-(3- 溴 - 苯基 )-4-(3- 氯 -4- 二氟甲氧基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 -唑 -2- 基胺 ( 结构单元 W)101952260 A CN 101952265说明书42/153 页历 经 25 分 钟，将 碘 (1.71g， 6.74mmol) 的 乙 酸 乙 酯 (40mL) 溶 液 滴 加 至 4-[1-(3- 溴 - 苯 基 )- 乙 烯 基 ]-2- 氯 -1- 二 氟 甲 氧 基 - 苯 (2.2g， 6.13mmol) 和 氰 酸 银 (1.10g， 7.35mmol) 在乙腈 (24mL) 和乙酸乙酯 (11mL) 中的混合物中， 在冰浴中冷却。加入 完成后， 将反应悬浮液在室温下再搅拌 15 分钟， TLC 显示原料完全转化。将反应混合物过 滤， 并且将滤液浓缩， 得到深灰色油状物。将 50mL 氨水 (25％ ) 加入至油状物中， 并且将混 合物搅拌并且温至 60℃达 4 小时。在该点处， LC-MS 显示中间体脲完全转化为预期的氨基
     唑啉。将二氯甲烷 (40mL) 加入至粗品中并且将两相分离 ； 将有机层收集， 经无水硫酸镁 干燥， 过滤并且减压蒸发。将粗产物通过硅胶色谱纯化， 用二氯甲烷 / 甲醇 ( 梯度 ： 0-6％ ) 洗脱， 得到 1.02g 预期产物， 为黄色油状物 (40％ )
     质量 ( 计算值 )C16H12BrClF2N2O2[417] ； [M+H+] ＝ 418
     LC Rt ＝ 1.52 分钟 (5 分钟方法 ) 1
     H-NMR ： (CDCl3) ： 4.70(m， 2H) ； 6.50(t， 1H) ； 7.19(m， 4H) ； 7.37(m， 1H) ； 7.44(m， 1H) ； 7.50(m， 1H)
     制备结构单元 X
     (RS)-4-(3- 溴 -4- 氟 - 苯基 )-4-(4- 二氟甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 -唑 -2- 基胺
     (4- 溴 -2- 甲基 - 苯氧基 )- 叔丁基 - 二甲基 - 硅烷 [179636-73-8]
     在 2- 甲基 -4- 溴苯酚 (10.0g， 0.05mmol， 1 当量 ) 和二氯甲烷 (100mL) 的混合物 中加入咪唑 (5.4g， 0.08mmol， 1.5 当量 ) 和叔丁基二甲基氯硅烷 (8.8g， 0.06mmol， 1.1 当 量 )。在室温下 30 分钟后， 将反应过滤。将滤液用 0.5N HCl(2×30mL) 洗涤并且将有机相 干燥 ( 硫酸钠 ) 并且真空浓缩。将粗品通过硅胶垫并且得到 8.2g 净产物， 为无色油状物 ( 产率 ： 98％ )
     质量 ( 计算值 )C13H21BrOSi[301]MH+ 未观察到
     LC Rt ＝ 3.48 分钟 (5 分钟方法 ) 1
     H-NMR(CDCl3) ： 0.01(s， 6H)， 0.80(s， 9H)， 1.92(s， 3H)， 6.41(m， 1H)， 6.94(m， 1H)， 7.04(m， 1H)
     {4-[1-(3- 溴 -4- 氟 - 苯基 )- 乙烯基 ]- 苯氧基 }- 叔丁基 - 二甲基 - 硅烷。
     在镁屑 (1.5g， 0.06mol， 1.2 当量 ) 在干燥四氢呋喃 (10mL) 中的混合物中加入部 分 (1/5) 在干燥四氢呋喃 (50mL) 和 1， 2- 二溴乙烷 (0.5mL) 中的 (4- 溴 -2- 甲基 - 苯氧 基 )- 叔丁基 - 二甲基 - 硅烷 (16.0g， 0.05mol， 1.1 当量 )。将产生的溶液回流并且加入另 外 (4/5) 部分的上述溶液并且将产生的溶液回流 2 小时。 在 0℃下冷却后， 滴加 3- 溴 -4- 氟 苯乙酮 (11.5g， 0.05mol， 1 当量 ) 的干燥四氢呋喃 (40mL) 溶液并且将反应在室温下搅拌 3 小时。将混合物用饱和氯化铵溶液 (20mL) 猝灭。将水相用二氯甲烷 (3×20mL) 萃取， 干燥 ( 硫酸钠 ) 并且将溶剂真空除去。将粗品溶于甲苯 (200mL) 中并且加入催化量 (30mg) 对甲 苯磺酸并且回流 3 小时。将溶剂除去并且将残留物通过柱色谱 ( 环己烷 ) 纯化， 得到标题 化合物， 为无色油状物 (18.5g， 39％ )。
     质量 ( 计算值 )C20H24BrFOSi[407] ； ( 实测值 )[M+H+] ＝ 423
     LC Rt ＝ 3.44 分钟 (5 分钟方法 ) 1
     H-NMR(CDCl3) ： 0.0(s， 6H)， 0.80(s， 9H)， 1.99(s， 3H)， 5.05(d， 1H)， 5.16(d， 1H)， 6.50(m， 1H)， 6.76(m， 1H)， 6.86(m， 2H)， 7.01(m， 1H)， 7.32(m， 1H)
     1-[1-(3- 溴 -4- 氟 - 苯基 )- 乙烯基 ]-4- 二氟甲氧基 -3- 甲基苯
     在 0℃下， 将 1M 四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液 (57mL， 1.3 当量 ) 加入至在冰浴中 冷却的 {4-[1-(3- 溴 -4- 氟 - 苯基 )- 乙烯基 ]- 苯氧基 }- 叔丁基 - 二甲基 - 硅烷 (18.5g， 0.04mol， 1 当量 ) 的干燥四氢呋喃 (200mL) 溶液中。搅拌 2 小时后， 将溶剂减压除去并且 将残留物溶于二氯甲烷中。将有机相用盐水洗涤， 干燥并且真空浓缩。将残留物通过硅胶 垫过滤， 用环己烷 / 乙酸乙酯 (5 ∶ 1) 洗脱。将溶液减压浓缩并且直接用于下一步而无需 进一步纯化。将粗品 (6.5g， 0.02mmol， 1 当量 ) 溶于 N， N- 二甲基甲酰胺 (28mL) 中， 加入水 (2.8mL) 和碳酸铯 (8.1g， 0.02mmol， 1.2 当量 ) 并且将混合物脱气 ( 氮气 )1 小时， 然后加入 氯二氟乙酸钠 (8.5g， 55.7mmol， 1.2 当量 )。将混合物在氮气下加热至 120℃过夜。加入另 外当量的氯二氟乙酸钠并且将反应在 120℃下再搅拌 3 小时。将混合物冷却至室温并且用 水 (300mL) 稀释。将反应用二氯甲烷萃取， 干燥 ( 硫酸钠 ) 并且真空浓缩。将粗品通过快 速色谱纯化， 用环己烷洗脱。得到 2.2g 净产物， 为无色油状物 ( 产率 ： 30％ ) +
     质量 ( 计算值 )C16H12BrF3O[357] ； MH 未观察到
     LC Rt ＝ 3.10 分钟 (5 分钟方法 ) 1
     H-NMR(CDCl3) ： 2.21(s， 3H)， 5.35(m， 2H)， 6.46(t， 1H)， 6.98-7.20(m， 6H)， 7.44(m，
     1H)
     (RS)-4-(3- 溴 -4- 氟 - 苯基 )-4-(4- 二氟甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 -唑 -2- 基胺 ( 结构单元 X)。
     将碘 (1.5g， 0.06mol， 1.1 当量 ) 的乙酸乙酯 (20mL) 溶液滴加至在冷的冰浴中 的氰酸银 (1.1g， 0.07mmol， 1.2 当量 )、 1-[1-(3- 溴 -4- 氟 - 苯基 )- 乙烯基 ]-4- 二氟甲 氧基 -3- 甲基苯 (2.2g， 0.06mmol， 1 当量 ) 在乙腈 (15mL) 和乙酸乙酯 (7mL) 中的悬浮液 中。将产生的棕色悬浮液在室温下搅拌 1 小时。将反应通过 LC-MS 检测， 其显示原料完全 转化， 将反应混合物过滤并且真空浓缩。将氨水 (25％溶液， 50mL) 加入至油状物中并且将 混合物在环境温度下搅拌 15 分钟， 然后在 80 ℃下搅拌 3 小时。将反应冷却至室温， 用二 氯甲烷 (2×30mL) 萃取， 将有机层收集， 干燥并且真空浓缩。将粗品溶于二氯甲烷 / 甲醇 1 ∶ 1(5mL) 并且通过 SCX(50g) 柱， 用二氯甲烷 / 甲醇混合物洗涤并且将产物回收， 用 2.0M 氨的甲醇溶液洗脱。得到 1.7g 产物， 为白色固体 ( 产率 ： 67％ ) 质量 ( 计算值 )C17H14BrF3N2O2[415] ； ( 实测值 )[M+H+] ＝ 417 LC Rt ＝ 1.63 分钟 (5 分钟方法 ) 1 H-NMR(CDCl3) ： 2.25(s， 3H)， 4.72(m， 2H)， 6.46(t， 1H)， 6.98-7.02(m， 6H)， 7.53(m， 制备结构单元 Y (RS)-4-(3- 溴 - 苯 基 )-4-(4- 甲 氧 基 -3- 三 氟 甲 基 - 苯 基 )-4， 5- 二 氢 -
     1H)。
     唑 -2- 基胺
     4-[1-(3- 溴 - 苯基 )- 乙烯基 ]-1- 甲氧基 -2- 三氟甲基 - 苯
     在镁屑 (565mg， 23.5mmol， 1.2 当量 ) 的 5mL 干燥四氢呋喃悬浮液中加入 0.1mL 1， 2- 二溴乙烷， 然后加入 5mL 5- 溴 -2- 甲氧基 - 苯并三氟化物的四氢呋喃溶液 (5.0g， 19.6mmol， 1.0 当量， 在 30mL 四氢呋喃中 )。将产生的混合物温和加热以开始反应。滴加剩 余的溴溶液， 速率为无外部加热能够回流。加入后， 将反应混合物在回流下再加热 2 小时。 将混合物冷却至 0℃并且滴加 3- 溴苯乙酮 (3.9g， 19.6mmol， 1.0 当量 ) 的四氢呋喃 (30mL) 溶液。2 小时后， LC-MS 显示完全转化为预期产物。加入 50mL 水， 然后加入 25mL 1M HCl 水 溶液。将有机级分用盐水洗涤， 经硫酸钠干燥并且浓缩， 得到黄色油状物。将油状物溶于甲 苯 (50mL) 并且加入少量对甲苯磺酸晶体。将溶液在安装有 Dean-Stark 装置的烧瓶中加热至回流达 2 小时。然后， 将混合物冷却至室温， 浓缩并且将粗品通过快速色谱纯化， 用环己 烷 / 乙酸乙酯 (100 ∶ 0 至 95 ∶ 5) 洗脱。得到 5.1g 净产物， 为无色液体 ( 产率 ： 73％ )。 +
     质量 ( 计算值 )C16H12BrF3O[357] ； ( 实测值 )[M+H ] ＝ 358
     LC Rt ＝ 3.10 分钟 (5 分钟方法 )98％ 1
     H-NMR(CDCl3) ： 3.92(s ， 3H) ； 5.44(d ， 2H)， 6.56(d ， 1H) ， 7.23(m ， 2H) ， 7.39(dd ， 1H)， 7.47(m， 2H)， 7.55(d， 1H)
     (RS)-4-(3- 溴 - 苯 基 )-4-(4- 甲 氧 基 -3- 三 氟 甲 基 - 苯 基 )-4， 5- 二 氢 -唑 -2- 基胺 ( 结构单元 Y)根据通用方法 2， 将碘的乙酸乙酯溶液加入至 4-[1-(3- 溴 - 苯基 )- 乙烯基 ]-1- 甲 氧基 -2- 三氟甲基 - 苯 (5.1g， 14mmol) 和氰酸银在乙酸乙酯 / 乙腈中的混合物中。然后将 该反应的粗产物与氨水 (30％体积 ) 反应。通过 SCX 纯化， 得到 4.6g 产物 (67％ )。
     质量 ( 计算值 )C17H14BrF3N2O2[415] ； ( 实测值 )[M+H+] ＝ 416
     LC Rt ＝ 1.52 分钟 (5 分钟方法 )95％
     制备结构单元 Z
     (RS)-4-(3- 溴 - 苯 基 )-4-(4- 二 氟 甲 氧 基 -2- 甲 基 - 苯 基 )-4， 5- 二 氢 -唑 -2- 基胺
     1-(4- 二氟甲氧基 -2- 甲基 - 苯基 )- 乙酮
     将 4- 羟 基 -2- 甲 基 - 苯 乙 酮 (7.0g， 46.0mmol， 1 当 量 )、 N， N- 二 甲 基 甲 酰 胺 (25mL)、 水 (2.5mL) 和碳酸铯 (18.0g， 55.2mmol， 1.2 当量 ) 的混合物脱气 ( 氮气 )1 小时， 然 后加入氯二氟乙酸钠 (8.5g， 55.7mmol， 1.2 当量 )。将混合物在氮气气氛下加热至 120℃过 夜。将混合物冷却至室温并且用水 (10mL) 处理。将反应用二氯甲烷萃取， 干燥 ( 硫酸钠 ) 并且真空浓缩。将粗品通过快速色谱纯化， 用环己烷洗脱。得到 6.5g 净产物， 为无色油状 物 ( 产率 ： 70％ )
     质量 ( 计算值 )C10H10F2O2[200]( 实测值 )[M+H+] ＝ 201
     LC Rt ＝ 2.12 分钟 (5 分钟方法 ) 1
     H-NMR(CDCl3) ： 2.52(s， 3H)， 2.55(s， 3H)， 6.55(t， 1H)， 6.96(m， 2H)， 7.74(m， 1H)。
     1-[1-(3- 溴 - 苯基 )- 乙烯基 ]-4- 二氟甲氧基 -2- 甲基苯。
     在 -78℃、 N2 气氛下， 在 1， 3- 二溴苯 (7.6g， 32.2mmol， 1 当量 ) 的 64mL 干燥四氢 呋喃溶液中滴加入正丁基锂 (1.6N， 在己烷中， 20mL， 1.1 当量 )。将混合物在 -78℃下搅拌 1 小时， 然后在 -78℃下通过套管加入至 1-(4- 二氟甲氧基 -2- 甲基 - 苯基 )- 乙酮 (6.5g， 32.2mmol， 1 当量 ) 的干燥四氢呋喃溶液中。 将混合物温至室温。 1 小时后， 将反应混合物通 过 TLC( 环己烷 / 乙酸乙酯 9 ∶ 1) 检测， 其显示完全转化为预期产物。 加入饱和的氯化铵水 溶液 (30mL)， 将四氢呋喃层分离， 将水相用二氯甲烷 (30mL) 萃取。 将有机级分收集， 经硫酸 钠干燥并且蒸发。将粗品溶于乙酸 (65mL) 中并且加入浓硫酸 (13mL) 并且将混合物在室温 下搅拌 2 小时。将 15％ NaOH 溶液加入至混合物中直至 pH 6-5， 然后用二氯甲烷 (50mL) 萃 取。将有机相收集， 干燥并且蒸发。将粗品通过快速色谱纯化， 用环己烷洗脱。得到 6.10g 净产物， 为无色油状物 ( 产率 ： 55％ )。
     质量 ( 计算值 )C16H13BrF2O[307]MH+ 未观察到
     LC Rt ＝ 3.07 分钟 (5 分钟方法 ) 1
     H-NMR(CDCl3) ： 2.05(s， 3H)， 5.23(s， 1H)， 5.77(s， 1H)， 6.54(t， 1H)， 6.96(m， 2H)， 7.15(m， 4H)， 7.40(m， 1H)
     (RS)-4-(3- 溴 - 苯 基 )-4-(4- 二 氟 甲 氧 基 -2- 甲 基 - 苯 基 )-4， 5- 二 氢 -唑 -2- 基胺 ( 结构单元 Z)将碘 (5.0g， 19.7mol， 1.1 当量 ) 的乙酸乙酯 (56mL) 溶液滴加至在冷的冰浴中的 氰酸银 (3.2g， 21.3mmol， 1.2 当量 )、 1-[1-(3- 溴 - 苯基 )- 乙烯基 ]-4- 二氟甲氧基 -2- 甲 基苯 (6.1g， 18.0mmol， 1 当量 ) 在乙腈 (42mL) 和乙酸乙酯 (20mL) 中的悬浮液中。将产生 的棕色悬浮液在室温下搅拌 1 小时。将反应通过 LC-MS 检测， 其显示原料完全转化， 将反应 混合物过滤并且真空浓缩。将氨水 (25％溶液， 50mL) 加入至油状物中并且将混合物在环境 温度下搅拌 15 分钟， 然后在 105℃下搅拌 3 小时。将反应温至室温， 用乙酸乙酯 (2×30mL) 萃取。将有机层收集， 干燥并且真空浓缩。将粗品溶于二氯甲烷 / 甲醇 1 ∶ 1(10mL) 并且 通过 SCX(50g) 柱， 用二氯甲烷 / 甲醇 (100mL) 混合物洗涤并且将产物回收， 用 2.0M 氨的甲 醇溶液 (2×50mL) 洗脱。得到 4.0g 产物， 为白色固体 ( 产率 ： 59％ ) +
     质量 ( 计算值 )C17H15BrF2N2O2[397] ； ( 实测值 )[M+H ] ＝ 399
     LC Rt ＝ 1.69 分钟 (5 分钟方法 )
     53101952260 A CN 101952265
     1说明书47/153 页H-NMR(CDCl3) ： 1.90(s， 3H)， 4.44(d， 1H)， 5.08(d， 1H)， 6.52(t， 1H)， 6.90-7.33(m， 6H)， 7.80(d， 1H)
     合成结构单元 AA
     (RS)-4-(3- 溴 - 苯基 )-4-[4-(2- 氟 - 乙氧基 )- 苯基 ]-4， 5- 二氢 {4-[1-(3- 溴 - 苯基 )- 乙烯基 ]- 苯氧基 }- 叔丁基 - 二甲基 - 硅烷唑 -2- 基胺
     在安装有冷凝器和滴液漏斗的烧瓶中， 将镁屑 (1.12g， 46.2mmol， 1.2 当量 ) 悬浮 于干燥的四氢呋喃 (40mL) 中并且加入 1， 2- 二溴乙烷 (0.1mL， 1.16mmol， 0.03 当量 )。将 混合物加热以活化镁， 然后缓慢滴加在干燥四氢呋喃 (40mL) 中的商购可获得的 (4- 溴苯氧 基 )- 叔丁基 - 二甲基 - 硅烷 [67963-68-2](11.6g， 40.4mmol， 1.05 当量 )。 将产生的混合物 在 78℃下搅拌 2 小时， 然后冷却至室温并且加入在干燥四氢呋喃 (20mL) 中的 3- 溴苯乙酮 (7.66g， 38.5mmol， 1.0 当量 )。将混合物在室温下搅拌 18 小时， 然后通过 TLC( 环己烷 / 乙 酸乙酯＝ 9/1) 检测， 显示完全转化。加入 0.5M HCl(100mL) 并且将水相用二氯甲烷 (2×) 萃取。将收集的有机相经硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发， 得到 16.4g 叔醇中间体， 将其溶于 140mL 甲苯中。加入对甲苯磺酸一水合物 (160mg， 1.0mmol， 0.02 当量 ) 并且将混合物在安 装有 Dean-Stark 装置的烧瓶中加热至回流。3 小时后， 将甲苯减压除去并且将粗烯烃通过 快速色谱纯化 ( 洗脱∶环己烷 )， 得到 11.0( 产率 74％ ) 预期产物。
     质量 ( 计算值 )C20H25BrOSi[389]MH+ 未观察到
     LC Rt ＝ 3.68 分钟 (5 分钟方法 )91％ 1
     H-NMR(CDCl3) ： 0.21(s， 6H)， 0.97(s， 9H)， 5.34(s， 1H)， 5.42(s， 1H)， 6.80(d， 2H)， 7.21(m， 4H)， 7.42(m， 1H)， 7.51(m， 1H)
     4-[1-(3- 溴 - 苯基 )- 乙烯基 ]- 苯酚
     将 1.0M 在 四 氢 呋 喃 中 的 四 丁 基 氟 化 铵 (36.9mL， 36.9mmol， 1.3 当 量 ) 加 入 至 {4-[1-(3- 溴 - 苯基 )- 乙烯基 ]- 苯氧基 }- 叔丁基 - 二甲基 - 硅烷 (11.0g， 28.4mmol， 1.0 当量 ) 的四氢呋喃 (140mL) 溶液中。 在室温下 1 小时后， 将溶剂减压除去并且加入二氯甲烷 (100mL)。将有机相用饱和的碳酸钠 (2×) 洗涤并且经硫酸钠干燥。将溶剂蒸发， 得到粗苯 酚， 将其通过硅胶柱纯化 ( 洗脱∶环己烷 / 乙酸乙酯＝ 95 ∶ 5， 然后 1 ∶ 1)， 得到 5.88g( 产 率 75％ ) 预期产物。
     质量 ( 计算值 )C14H11BrO[275] ； ( 实测值 )[M+H+] ＝ 276
     LC Rt ＝ 2.57 分钟 (5 分钟方法 )92％ 1
     H-NMR ： (CDCl3) ： 2.63(brs， 1H)， 5.33(d， 1H)， 5.41(d， 1H)， 6.81(d， 2H)， 7.19(m， 3H)， 7.25(m， 1H)， 7.44(m， 1H)， 7.49(m， 1H)
     1- 溴 -3-(1-[4-{2- 氟 - 乙氧基 } 苯基 ]- 乙烯基 )- 苯
     将碳酸铯 (2.18g， 6.67mmol， 1.2 当量 ) 和 1- 氟 -2- 碘乙烷 (1.1g， 6.4mmol， 1.2 当量 ) 加入至 4-[1-(3- 溴 - 苯基 )- 乙烯基 ]- 苯酚 (1.5g， 5.3mmol， 1.0 当量 ) 的干燥 N， N- 二甲基甲酰胺 (15mL) 溶液中。 将混合物在 55℃下搅拌过夜 ； 然后加入二氯甲烷 (100mL) 和水 (50mL)。将有机相用水 (3×) 洗涤并且经硫酸钠干燥。将溶剂蒸发， 得到粗醚， 将其通 过快速色谱纯化 ( 洗脱∶环己烷 / 乙酸乙酯＝ 9 ∶ 1)， 得到 931mg( 产率 54％ ) 预期产物， 为黄色油状物。
     质量 ( 计算值 )C16H14BrFO[321] ； ( 实测值 )[M+H+] ＝ 322
     LC Rt ＝ 1.68 分钟 (3 分钟方法 )87％ 1
     H-NMR(CDCl3) ： 4.21(m， 1H)， 4.29(m， 1H)， 4.72(m， 1H)， 4.85(m， 1H)， 5.38(d， 1H)， 5.44(d， 1H)， 6.92(d， 2H)， 7.21(t， 1H)， 7.27(d， 2H)， 7.32(m， 1H)， 7.46(m， 1H)， 7.50(t， 1H)
     (RS)-4-(3- 溴 - 苯基 )-4-[4-(2- 氟 - 乙氧基 )- 苯基 ]-4， 5- 二氢 -唑 -2- 基胺 ( 结构单元 AA)
     将饱和的碘 (810mg， 3.2mmol， 1.1 当量 ) 的 15mL 乙酸乙酯溶液缓慢滴加 ( 约 30 分钟 ) 至 1- 溴 -3-(1-[4-{2- 氟 - 乙氧基 } 苯基 ]- 乙烯基 )- 苯 (931mg ； 2.9mmol， 1 当量 ) 和氰酸银 (525mg ； 3.5mmol， 1.2 当量 ) 在 10mL 乙酸乙酯和 10mL 乙腈中的混合物中， 在 0℃ 下搅拌。将棕色混合物在室温下搅拌 3 小时。将形成的碘化银通过过滤除去并且将溶剂减 压蒸发， 得到氰酸碘， 为棕色粘稠油状物。 然后加入 1， 4- 二 烷 (5mL) 和氨水 (25％溶液，25mL) 并且将混合物在室温下剧烈搅拌 12 小时， 然后在 105℃下剧烈搅拌 1 小时。将反应 混合物通过 LC-MS 检测， 其显示形成氨基 唑啉。将混合物用二氯甲烷 (3×) 萃取并且将 收集的有机相经硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并且通过 SCX 柱纯化， 用二氯甲烷 / 甲醇 (70mL) 混合物洗涤并且回收产物， 用 2.0M 氨的甲醇溶液 (2×25mL) 洗脱， 得到 832mg( 产率 76％ ) 纯氨基
     唑啉， 为黄色油状物。 质量 ( 计算值 )C17H16BrFN2O2[379] ； ( 实测值 )[M+H+] ＝ 380 LC Rt ＝ 1.02 分钟 (3 分钟方法 )85％55101952260 A CN 101952265
     1说明书49/153 页H-NMR(CDCl3) ： 4.16(m， 1H)， 4.23(m， 1H)， 4.50(brs， 2H)， 4.73(m， 4H)， 6.87(d， 2H)， 7.16(t， 1H)， 7.23(m， 3H)， 7.35(m， 1H)， 7.51(t， 1H)
     制备结构单元 AB
     (RS)-4-(3- 溴 - 苯基 )-4-(4- 二氟甲氧基 -2- 氟 - 苯基 )-4， 5- 二氢 1-(4- 二氟甲氧基 -2- 氟 - 苯基 )- 乙酮唑 -2- 基胺
     在 2- 氟 -4- 羟基苯乙酮 (10.0g， 65mmol， 1.0 当量 ) 在 95mL 9 ∶ 1 N， N- 二甲 基甲酰胺 / 水混合物中的溶液中加入碳酸铯 (28.6g， 81mmol， 1.3 当量 ) 和氯二氟乙酸钠 (24.7g， 162mmol， 2.5 当量 )。 在混合物中鼓入氮气， 然后加热至 120℃， 同时搅拌。 2.5 小时 后， 将反应混合物冷却至室温， 用水 (100mL) 处理并且用二异丙基醚萃取。将有机层用盐水 洗涤， 经硫酸钠干燥并且浓缩。 将粗产物通过快速色谱纯化， 用环己烷 / 乙酸乙酯 (100 ∶ 0 至 95 ∶ 5) 洗脱， 得到 8.25g 净产物， 为无色液体 ( 产率 ： 65％ )。
     质量 ( 计算值 )C9H7F3O2[204]( 实测值 )[M+H+] ＝ 205 LC Rt ＝ 2.07 分钟 (5 分钟方法 )95％ TLC Rf ＝ 0.8( 环己烷 / 乙酸乙酯 95 ∶ 5) 1-[1-(3- 溴 - 苯基 )- 乙烯基 ]-4- 二氟甲氧基 -2- 氟 - 苯将 1， 3- 二 溴 苯 (10.5g， 44.4mmol， 1.1 当 量 ) 的 30mL 无 水 四 氢 呋 喃 溶 液 冷 却 至 -78℃并且滴加正丁基锂溶液 (1.6M， 在己烷中， 27.8mL， 44.4mmol， 1.1 当量 )。 搅拌 30 分 钟后， 将黄色悬浮液在 -78℃下通过套管转移至包含 1-(4- 二氟甲氧基 -2- 氟 - 苯基 )- 乙 酮 (8.25g， 40.4mmol， 1.0 当量 ) 的四氢呋喃溶液 (38mL) 的烧瓶中。将冷却浴除去并且将 混合物温至室温。然后加入 30mL 饱和的氯化铵水溶液。将反应混合物用二异丙基醚萃取。 将有机层用盐水洗涤， 经硫酸钠干燥并且浓缩。将粗产物用甲苯 (50mL) 稀释并且加入少量 的对甲苯磺酸晶体。将溶液在安装有 Dean-Stark 装置的烧瓶中加热至回流达 2 小时。然 后将混合物冷却至室温， 浓缩并且将粗品通过快速色谱纯化， 用环己烷 / 乙酸乙酯 (100 ∶ 0 至 98 ∶ 2) 洗脱。得到 10.6g 净产物， 为无色液体 ( 产率 ： 75％ )。 +
     质量 ( 计算值 )C15H10BrF3O[343] ； ( 实测值 )[M+H ] ＝ 344
     LC Rt ＝ 2.93 分钟 (5 分钟方法 )95％ 1
     H-NMR(CDCl3) ： 5.50(d， 2H)， 6.48(t， 1H)， 6.82(dd， 1H)， 6.86(dd， 1H)， 7.14(m， 2H)， 7.18(t， 1H)， 7.37(m， 2H)。
     (RS)-4-(3- 溴 - 苯基 )-4-(4- 二氟甲氧基 -2- 氟 - 苯基 )-4， 5- 二氢 56唑 -2- 基101952260 A CN 101952265说明书50/153 页胺 ( 结构单元 AB)
     根据通用方法 2， 将碘的乙酸乙酯溶液加入至 4-[1-(3- 溴 - 苯基 )- 乙烯基 ]-1- 二 氟甲氧基 -3- 氟 - 苯 (4.9g， 14mmol) 和氰酸银在乙酸乙酯 / 乙腈中的混合物中。然后将该 反应的粗产物与氨水 (30％体积 ) 反应。通过 SCX 纯化， 产率 2.0g 产物 (35％ )。
     质量 ( 计算值 )C16H12BrF3N2O2[401] ； ( 实测值 )[M+H+] ＝ 402
     LC Rt ＝ 1.57 分钟 (5 分钟方法 )95％ 1
     H-NMR(CDCl3) ： 5.00(d， 1H)， 5.02(d， 1H)， 6.50(t， 1H)， 6.83(d， 1H)， 6.93(d， 1H)， 7.16(m， 2H)， 7.33(m， 1H)， 7.43(m， 1H)， 7.76(t， 1H)。
     结构单元 AC 甲磺酸 4-[(RS)-2- 氨基 -4-(3- 溴 -4- 氟 - 苯基 )-4， 5- 二氢 唑 -4- 基 ]-2- 甲基 - 苯基酯
     甲磺酸 4-[1-(3- 溴 -4- 氟 - 苯基 )- 乙烯基 ]-2- 甲基 - 苯基酯
     根 据 结 构 单 元 X 和 AA 从 {4-[1-(3- 溴 -4- 氟 - 苯 基 )- 乙 烯 基 ]- 苯 氧 基 }- 叔 丁 基 - 二 甲 基 - 硅 烷 制 备 4-[1-(4- 氟 -3- 溴 - 苯 基 )- 乙 烯 基 ]- 苯 酚。 在 4-[1-(4- 氟 -3- 溴 - 苯基 )- 乙烯基 ]- 苯酚 (1.5g， 4.88mmol， 1.0 当量 ) 的 DCM(15mL) 溶 液中加入三乙胺 (2.0mL， 14.65mmol， 3.0 当量 ) 并且将反应混合物冷却至 0℃。 然后滴加甲 磺酰氯 (0.416mL， 5.37mmol， 1.1 当量 ) 并且将混合物温至室温并且搅拌 16 小时。将反应 通过 TLC 检测， ( 乙酸乙酯 / 环己烷 20％ )， 其显示完全转化为预期产物。过夜后， 加入水 并且将有机相和水相分离。将有机溶液经硫酸镁干燥， 过滤并且蒸发。将粗品通过快速色 谱纯化， 用环己烷洗脱， 然后用乙酸乙酯 / 环己烷 20％洗脱。 得到 1.4g 净产物， 为无色液体 ( 产率 ： 75％ )
     质量 ( 计算值 )C16H14BrFO3S[385]MH+ 未观察到 1
     H-NMR(CDCl3) ： 1.15(s， 3H)， 2.91(s， 3H)， 5.22(d， 2H)， 6.95(s， 1H)， 7.0(d， 2H)， 7.08(d， 2H)， 7.20(m， 1H)
     TLC( 环己烷 / 乙酸乙酯， 8 ∶ 2)Rf ： 0.3。
     甲磺酸 4-[(RS)-2- 氨基 -4-(3- 溴 -4- 氟 - 苯基 )-4， 5- 二氢 57唑 -4- 基 ]-2- 甲101952260 A CN 101952265说明书51/153 页基 - 苯基酯 ( 结构单元 AC)
     根据通用方法 2， 将碘的乙酸乙酯溶液加入至甲磺酸 4-[1-(3- 溴 -4- 氟 - 苯 基 )- 乙烯基 ]-2- 甲基 - 苯基酯 (1400mg， 3.6mmol) 和氰酸银 1.1 当量在乙酸乙酯 / 乙腈 中的混合物中。然后将该反应的粗产物与氨水 (30％体积 ) 反应。通过 SCX 纯化， 然后用硅 胶柱纯化 ( 二氯甲烷 / 甲醇， 95 ∶ 5)， 产率 650mg 产物 (40％ )。
     质量 ( 计算值 )C17H16BrFN2O4S[443] 实测值 (444)MH+，
     LC Rt ： 2.12(10 分钟方法 )93％ 1
     H-NMR(d6-DMSO) ： 2.23(s， 3H)， 3.39(s， 3H)， 4.64(m， 2H)， 6.32(m， 2H)， 7.23(t， 1H)， 7.29(m， 2H)， 7.40(d， 1H)， 7.44(m， 1H)， 7.73(dd， 1H)。
     结构单元 AD 甲磺酸 4-[(RS)-2- 氨基 -4-(3- 溴 - 苯基 )-4， 5- 二氢 甲磺酸 4-[1-(3- 溴 - 苯基 )- 乙烯基 ]- 苯基酯 唑 -4- 基 ]- 苯基酯在 4-[1-(3- 溴 - 苯基 )- 乙烯基 ]- 苯酚 (1.5g， 5.45mmol， 1.0 当量 ) 的二氯甲烷 (15mL) 溶液中加入三乙胺 (2.26mL， 16.35mmol， 3.0 当量 ) 并且将反应混合物冷却至 0℃。 然后滴加甲磺酰氯 (0.465mL， 6.0mmol， 1.1 当量 ) 并且将混合物温至室温并且搅拌 16 小 时。将反应通过 TLC 检测 ( 乙酸乙酯 / 环己烷 20％ )， 其显示完全转化为预期产物。过夜 后， 加入水并且将有机相和水相分离。将有机溶液经硫酸镁干燥， 过滤并且蒸发。将粗品通 过快速色谱纯化， 用环己烷洗脱， 然后用乙酸乙酯 / 环己烷 20％洗脱。 得到 1.6g 净产物， 为 无色液体 ( 产率 ： 65％ )。
     质量 ( 计算值 )C15H13BrO3S[353]MH+ 未观察到。 1
     H-NMR(CDCl3) ： 3.13(s， 3H)， 5.34(d， 2H)， 6.99(t， 1H)， 7.04(m， 1H)， 7.09(m， 2H)， 7.12(m， 1H)， 7.16(m， 2H)， 7.42(dd， 1H)。TLC( 环己烷 / 乙酸乙酯， 8 ∶ 2)Rf ： 0.3。
     甲磺酸 4-[(RS)-2- 氨基 -4-(3- 溴 - 苯基 )-4， 5- 二氢 -唑 -4- 基 ]- 苯基酯( 结构单元 AD)根据通用方法 2， 将碘的乙酸乙酯溶液加入至甲磺酸 4-[1-(3- 溴 - 苯基 )- 乙烯 基 ]- 苯基酯 (1600mg， 4.53mmol) 和氰酸银 (1.1 当量 ) 在乙酸乙酯 / 乙腈中的混合物中。 然后将该反应的粗产物与氨水 (30％体积 ) 反应。通过 SCX 纯化， 然后通过硅胶色谱纯化 ( 二氯甲烷 / 甲醇， 95 ∶ 5)， 得到 480mg 产物 (35％ )。
     质量 ( 计算值 )C16H15BrN2O4S[411] 实测值 (412)MH+，
     LC Rt ＝ 1.83 分钟 (10 分钟方法 )94％ 1
     H-NMR(d6-DMSO) ： 3.13(s， 3H)， 4.73(m， 2H)， 7.18(t， 1H)， 7.25(m， 3H)， 7.37(m， 3H)， 7.53(m， 1H)。
     制备结构单元 AE
     (RS)-2-{4-[2- 氨基 -4-(3- 溴 - 苯基 )-4， 5- 二氢 -唑 -4- 基 ]- 苯氧基 }- 乙醇
     2-(2-{4-[1-(3- 溴 - 苯基 )- 乙烯基 ]- 苯氧基 }- 乙氧基 )- 四氢 - 吡喃将 碳 酸 铯 (4.36g， 13.4mmol， 1.2 当 量 ) 和 2-(2- 溴 乙 氧 基 )- 四 氢 -2H- 吡 喃 (1.94mL， 12.8mmol， 1.2 当 量 ) 加 入 至 4-[1-(3- 溴 - 苯 基 )- 乙 烯 基 ]- 苯 酚 (2.9g， 10.7mmol， 1.0 当量 ) 的干燥 N， N- 二甲基甲酰胺 (35mL) 溶液中。将混合物在 55℃下搅拌 过夜。然后加入二氯甲烷 (100mL) 和水 (50mL)。将有机相用水 (3×) 洗涤并且经硫酸钠干 燥。将溶剂蒸发并且通过快速色谱纯化 ( 洗脱∶环己烷 / 乙酸乙酯＝ 9 ∶ 1， 然后 8 ∶ 2)， 得到 2.0g 预期产物， 为黄色油状物 ( 产率 47％ )。
     质量 ( 计算值 )C21H23BrO3[403] ； ( 实测值 )[M+H+] ＝ 404
     LC Rt ＝ 3.15 分钟 (5 分钟方法 )80％
     (RS)-2-{4-[2- 氨基 -4-(3- 溴 - 苯基 )-4， 5- 二氢 -唑 -4- 基 ]- 苯氧基 }- 乙醇 ( 结构单元 AE)将碘 (1.42g， 5.6mmol， 1.1 当量 ) 的 10mL 乙酸乙酯饱和溶液缓慢滴加 ( 约 30 分 钟 ) 至 2-(2-{4-[1-(3- 溴 - 苯基 )- 乙烯基 ]- 苯氧基 }- 乙氧基 )- 四氢 - 吡喃 (2.0g， 5.1mmol， 1 当量 ) 和氰酸银 (0.92g， 6.1mmol， 1.2 当量 ) 在 25mL 乙酸乙酯和 15mL 乙腈中的 混合物中， 在 0℃下搅拌。将棕色混合物在室温下搅拌 2 小时。将形成的碘化银通过过滤 除去并且将溶剂减压蒸发， 得到氰酸碘， 为棕色粘稠油状物。然后加入 1， 4- 二 烷 (8mL) 唑啉。将混和氨水 (25％溶液， 40mL) 并且将混合物在室温下剧烈搅拌 1 小时， 然后在 105℃下剧烈搅 拌 2 小时。将反应混合物通过 LC-MS 检测， 其显示形成四氢吡喃保护的氨基 合物用二氯甲烷 (3×) 萃取并且将收集的有机相经硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并且通过 SCX 柱纯化， 用二氯甲烷 / 甲醇 (100mL) 混合物洗涤并且回收产物， 用 2.0M 氨的甲醇溶液洗脱 (2×50mL)， 得到 1.51g( 产率 78％ ) 纯氨基
     唑啉， 无 THP- 醚保护， 为白色固体。质量 ( 计算值 )C17H17BrN2O3[377] ； ( 实测值 )[M+H+] ＝ 378
     LC Rt ＝ 1.22 分钟 (5 分钟方法 )78％ 1
     H-NMR(d6-DMSO) ： 3.68(q， 2H)， 3.93(t， 2H)， 4.61(s， 2H)， 4.84(t， 1H)， 6.26(brs， 2H)， 6.84(d， 2H)， 7.24(t， 1H)， 7.28(d， 2H)， 7.37(m， 2H)， 7.58(t， 1H)
     制备结构单元 AF (RS)-4-(3- 溴 - 苯基 )-4-(4- 乙氧基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 1- 溴 -3-(1-[4-{ 乙氧基 } 苯基 ]- 乙烯基 )- 苯 唑 -2- 基胺在 -78 ℃下， 在商购可获得的 1- 溴 -4- 乙氧基 - 苯 [588-96-5](0.1g， 25mmol， 1.0 当量 ) 的四氢呋喃 (20mL) 溶液中滴加正丁基锂 (1.6M 己烷溶液， 14.0mL， 0.9 当量 )。 在 -78℃下搅拌 30 分钟后， 滴加在四氢呋喃 (20mL) 中的 3- 溴苯乙酮 (3.7mL， 1.1 当量 )。 将混合物温至室温并且搅拌 2 小时， 然后用 1N HCl(10mL) 处理， 用乙酸乙酯萃取， 干燥 ( 硫 酸钠 ) 并且真空浓缩。将粗品溶于乙酸 (50mL) 和硫酸 (10mL) 中并且将混合物温至 75℃达 30 分钟， 冷却至室温并且加入 1N NaOH 至 pH ＝ 7。将水相用二氯甲烷 (3×10mL) 萃取， 干 燥 ( 硫酸钠 )。将溶剂除去并且将残留物通过柱色谱 ( 环己烷 ) 纯化， 得到标题化合物， 为 无色油状物 (2.3g， 30％ ) ；
     质量 ( 计算值 )C16H15BrO[303] ； MH+ 未观察到。 LC Rt ＝ 2.43 分钟 (5 分钟方法 ) (RS)-4-(3- 溴 - 苯基 )-4-(4- 乙氧基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 唑 -2- 基胺 ( 结构单元 AF)。将碘 (2.1g， 8.0mmol， 1.1 当量 ) 的乙酸乙酯 (20mL) 溶液滴加至冷的 ( 冰浴 ) 氰 酸银 (1.4g， 9.0mmol， 1.2 当量 )、 1- 溴 -3-(1-[4- 乙氧基 - 苯基 ]- 乙烯基 )- 苯 (2.3g， 7.0mmol， 1 当量 ) 在乙腈 (18mL) 和乙酸乙酯 (9mL) 中的悬浮液中。将产生的棕色溶液在室 温下搅拌 1 小时。将反应通过 LC-MS 检测， 其显示原料完全转化， 将反应混合物过滤并且真 空浓缩。将氨水 (25％溶液， 25mL) 加入至油状物中并且将混合物在室温下搅拌 15 分钟， 然 后在 80℃下搅拌 3 小时。将反应冷却至室温， 用二氯甲烷 (2×30mL) 萃取， 将有机层收集， 干燥并且真空浓缩。将粗物质溶于二氯甲烷 / 甲醇 1 ∶ 1(5mL) 中并且通过 SCX(20g) 柱， 用二氯甲烷 / 甲醇混合物洗涤并且将产物回收， 用 2.0M 氨的甲醇溶液洗脱。得到 0.67g 产 物， 为黄色固体 ( 产率 ： 26％ )
     质量 ( 计算值 )C17H17BrN2O2[361] ； ( 实测值 )[M+H+] ＝ 362
     LC Rt ＝ 2.25 分钟 (10 分钟方法 )99％ 1
     H-NMR(CDCl3) ： 1.39(t， 3H)， 3.99(q， 2H)， 4.70(m， 2H)， 6.84(m， 2H)， 7.26(m， 4H)， 7.36(m， 1H)， 7.48(s， 1H)
     制备结构单元 AG
     (RS)-4-(3- 溴 -2- 氟 - 苯基 )-4-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 -唑 -2- 基胺
     3- 溴 -2- 氟 -N- 甲氧基 -N- 甲基苯甲酰胺 [680610-73-5]
     历经 30 分钟， 将羰基二咪唑 (7.76g) 分批加入至在二氯甲烷 (100mL) 中的可商购 获得的 3- 溴 -2- 氟苯甲酸 [161957-56-8](9.53g) 中。然后将混合物在回流下加热 30 分 钟 ( 直至气体放出停止 )。然后将反应冷却至室温并且加入三乙胺 (6.37mL)， 然后加入 N， O- 二甲基盐酸羟胺 (4.7g)。将反应在室温下搅拌 16 小时， 然后用 10％柠檬酸 (2×100mL) 和饱和 NaHCO3(2×100mL) 洗涤， 然后经硫酸钠干燥。将溶剂通过蒸发除去， 得到产物， 为棕 色油状物 (10.89g， 95％ )。 1
     H NMR(CDCl3) ： 3.20-3.80(6H， m， ArCONCH3OCH3)， 7.10(1H， t， Ar)， 7.35(1H， td， Ar)， 7.60(1H， dt， Ar)。
     1-(3- 溴 -2- 氟苯基 )- 乙酮 [161957-61-5]
     在 -78℃下， 将甲基溴化镁 (3M， 在乙醚中， 21mL) 加入至在四氢呋喃 (100mL) 中的 3- 溴 -2- 氟 -N- 甲氧基 -N- 甲基苯甲酰胺 (10.89g) 中。将其温至室温并且搅拌 16 小时。 然后将反应冷却至 0℃并且小心用 2M HCl 猝灭直至 pH ＝ 1。将溶剂通过蒸发除去并且将 产物用乙酸乙酯 (3×100mL) 萃取。将有机层合并， 经硫酸钠干燥并且将溶剂蒸发除去， 得 到产物， 为淡棕色固体。将其溶于二氯甲烷 (200mL) 中并且用饱和 NaHCO3(200mL) 洗涤。将 二氯甲烷层经硫酸钠干燥并且将溶剂通过蒸发除去， 得到 1-(3- 溴 -2- 氟苯基 )- 乙酮， 为 黄色油状物 (8.8g， 97％ )。 1
     H NMR(CDCl3) ： 2.67(3H， d， ArCOCH3)， 7.11(1H， t， Ar)， 7.69-7.81(2H， m， Ar)。
     (RS)-1-(3- 溴 -2- 氟苯基 )-1-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 ) 乙醇
     在室温下， 将镁屑 (981mg) 和碘晶体悬浮于四氢呋喃 (10mL) 中。 在其中加入～ 5mL 4- 溴 -2- 甲基茴香醚 (7.1g) 的四氢呋喃 (100mL) 溶液。然后将混合物在回流下加热直至 开始 ( 颜色从棕色变为无色～ 15-30 分钟 )， 然后将加热除去。滴加剩余的 4- 溴 -2- 甲基 茴香醚以保持温和回流， 然后将产生的混合物在回流下加热 2 小时。冷却至室温后， 滴加 1-(3- 溴 -2- 氟苯基 )- 乙酮 (7.3g) 的四氢呋喃 (100mL) 溶液， 再次保持温和回流， 然后在 回流下加热 2 小时， 然后冷却至室温。然后将混合物倾倒至冰水 (400mL) 上并且将溶剂通 过蒸发除去。将产物用乙酸乙酯 (3×100mL) 萃取， 经硫酸钠干燥并且将溶剂通过蒸发除 去， 得到黄色油状物。通过快速硅胶色谱纯化 (20 ∶ 1-5 ∶ 1 己烷 / 乙酸乙酯 )， 得到 (R， S)-1-(3- 溴 -2- 氟苯基 )-1-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 ) 乙醇， 为黄色油状物 (6.37g， 56％ )。 1
     H NMR(CDCl3) ： 1.94(3H， s， ArCH3)， 2.17(3H， s， ArCH3)， 3.80(3H， s， ArOCH3)， 6.75(1H， d， Ar)， 7.00-7.16(3H， m， Ar)， 7.47(1H， t， Ar)， 7.63(1H， t， Ar)。
     1- 溴 -2- 氟 -3-[1-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 ) 乙烯基 ]- 苯
     将 浓 硫 酸 (1mL) 加 入 至 在 甲 醇 (100mL) 中 的 (R， S)-1-(3- 溴 -2- 氟 苯 基 )-1-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 ) 乙醇 (6.37g) 中并且将反应在回流下加热。4 小时后， 将反应冷却至室温并且将溶剂通过蒸发除去。然后将反应用水猝灭并且将产物用己烷 (3×100mL) 萃取。将有机层合并， 经 Na2SO4 干燥并且将溶剂通过蒸发除去， 得到黄色油状 物。 通过干燥快速硅胶色谱纯化 ( 己烷 )， 得到标题化合物， 为淡黄色油状物 (3.73g， 62％ )。
     62101952260 A CN 101952265
     1说明书56/153 页H NMR(CDCl3) ： 2.20(3H， s， ArCH3)， 3.83(3H， s， ArOCH3)， 5.27 和 5.67( 每个为 1H， s， Ar2C ＝ CH2)， 6.77(1H， d， Ar)， 7.01-7.10(2H， m， Ar)， 7.25(1H， dt， Ar)， 7.52(1H， dt， Ar)。
     (RS)-4-(3- 溴 -2- 氟 - 苯基 )-4-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 -唑 -2- 基胺 ( 结构单元 AG)以制备结构单元 C 中描述的类似方法， 将 1- 溴 -2- 氟 -3-[1-(4- 甲氧基 -3- 甲基 苯基 )- 乙烯基 ]- 苯连续用碘和氰酸银处理， 然后用氢氧化铵溶液处理， 得到标题化合物 + ( 产率 ： 68％ )， 为橙色胶状物。[M+H] ＝ 381.0。
     制备结构单元 AH
     (RS)-4-(3- 溴 -5- 氟 - 苯基 )-4-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 -唑 -2- 基胺
     1-(3- 溴 -5- 氟苯基 )- 乙酮
     在 -78℃下， 将甲基锂 (1.3M， 在乙醚中， 35mL) 滴加至在乙醚中的 3- 溴 -5- 氟苯甲 酸 (5g) 中， 保持温度低于 -60℃。然后将反应温至 -10℃并且搅拌 1 小时， 然后小心用饱和 氯化铵 (100mL) 猝灭直至 pH ＝ 3。将产物用乙醚 (2×100mL) 萃取， 经硫酸钠干燥并且将溶 剂通过蒸发除去， 得到 1-(3- 溴 -5- 氟苯基 ) 乙酮， 为类白色固体 (4.67g， 94％ )。 1
     H NMR(CDCl 3) ： 2.59(3H ， s， ArCOCH 3) ， 7.44(1H ， dd ， Ar) ， 7.59(1H ， dd ， Ar) ， 7.87(1H， s， Ar)。
     (RS)-1-(3- 溴 -5- 氟苯基 )-1-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 )- 乙醇
     在室温下， 将镁屑 (627mg) 和碘晶体悬浮于四氢呋喃 (10mL) 中。 在其中加入～ 5mL 4- 溴 -2- 甲基茴香醚 (4.54g) 的四氢呋喃 (50mL) 溶液。然后将混合物加热至回流直至开 始 ( 颜色从棕色变为无色， ～ 15-30 分钟 )， 然后将加热除去。滴加剩余的 4- 溴 -2- 甲基茴 香醚溶液以保持温和回流， 然后在回流下加热 2 小时。冷却至室温后， 滴加 1-(3- 溴 -5- 氟 苯基 )- 乙酮 (4.67g) 的四氢呋喃 (50mL) 溶液， 再次保持温和回流。然后在回流下加热 2
     小时， 然后冷却至室温， 倾倒在冰水 (400mL) 上， 并且将溶剂通过蒸发除去。将产物用乙酸 乙酯 (3×100mL) 萃取， 经硫酸钠干燥并且将溶剂通过蒸发除去， 得到黄色油状物。通过快 速硅胶色谱纯化 (20 ∶ 1-5 ∶ 1 己烷 / 乙酸乙酯 )， 得到醇， 为黄色油状物 (4.4g， 60％ )。 1
     H NMR(CDCl3) ： 1.88(3H， s， ArCH3)， 2.19(3H， s， ArCH3)， 3.81(3H， s， ArOCH3)， 6.76(1H， d， Ar)， 7.00-7.20(4H， m， Ar)， 7.34(1H， t， Ar)。
     4-[1-(3- 溴 -5- 氟苯基 ) 乙烯基 ]-1- 甲氧基 -2- 甲基 - 苯
     将 浓 硫 酸 (1mL) 加 入 至 在 甲 醇 (100mL) 中 的 (R， S)-1-(3- 溴 -5- 氟 苯 基 )-1-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 )- 乙醇 (4.4g) 中并且将反应在回流下加热。4 小时后， 将 反应冷却至室温并且将溶剂通过蒸发除去。 将反应用水猝灭并且将产物用己烷 (3×100mL) 萃取。将有机层合并， 经硫酸钠干燥并且将溶剂通过蒸发除去， 得到黄色油状物。通过干燥 快速色谱纯化， 用己烷洗脱， 得到产物， 为淡黄色油状物 (3g， 72％ )。1H NMR(CDCl3) ： 2.21(3H， s， ArCH3)， 3.85(3H， s， ArOCH3)， 5.34 和 5.42( 每个为 1H， s， Ar2C ＝ CH2)， 6.80(1H， d， Ar)， 6.97(1H， d， Ar)， 7.00-7.10(2H， m， Ar)， 7.19(1H， dt， Ar)， 7.28(1H， d， Ar)。
     (RS)-4-(3- 溴 -5- 氟 - 苯基 )-4-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 -唑 -2- 基胺 ( 结构单元 AH)以制备结构单元 C 中描述的类似方法， 将 1- 溴 -3- 氟 -5-[1-(4- 甲氧基 -3- 甲基 苯基 )- 乙烯基 ]- 苯连续用碘和氰酸银处理， 然后用氢氧化铵溶液处理， 得到标题化合物 + ( 产率 ： 23％ )， 为类白色固体。[M+H] ＝ 379.2。
     制备结构单元 AM
     (RS)-4-(3- 溴 -4- 氯 - 苯基 )-4-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 -唑 -2- 基胺
     3- 溴 -4- 氯 -N- 甲氧基 -N- 甲基苯甲酰胺 [203179-00-4]
     将羰基二咪唑 (7.2g， 0.045mol) 分批加入至搅拌的 3- 溴 -4- 氯苯甲酸 (10.0g， 0.042mol) 的二氯甲烷 (120mL) 悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌 30 分钟， 然后在 回流下搅拌 30 分钟。加入三乙胺 (6.3mL， 0.045mol) 和 N， O- 二甲基盐酸羟胺 (4.2g， 0.043mol) 并且将反应混合物在室温下搅拌过夜， 然后用水 (75mL) 稀释并且将各层分离。 将水级分用二氯甲烷 (2×50mL) 萃取并且将合并的有机萃取物用柠檬酸 (10％ ； 2×50mL)、 NaHCO3(50mL) 和盐水 (50mL) 洗涤， 干燥 ( 硫酸钠 ) 并且浓缩， 得到 3- 溴 -4- 氯 -N- 甲氧 基 -N- 甲基苯甲酰胺， 为无色油状物 (9.3g， 79％ )。 1
     H NMR(300MHz ； DMSO-d6)7.98(1H， s， Ar)， 7.60(1H， d， J 7.2， Ar)， 7.48(1H， d， J 7.2， Ar)， 3.54(3H， s， Me)， 3.36(3H， s， Me)。
     1-(3- 溴 -4- 氯苯基 )- 乙酮 [54826-14-1]
     在 -78℃下， 将甲基溴化镁 (3M， 在乙醚中， 16.7mL) 加入至在四氢呋喃 (100mL) 中 的 3- 溴 -4- 氯 -N- 甲氧基 -N- 甲基苯甲酰胺 (9.3g) 中。然后温至室温并且搅拌 16 小时。 然后将反应冷却至 0℃并且小心用 2M HCl 猝灭直至 pH ＝ 1。 将溶剂通过蒸发除去并且将产 物用乙酸乙酯 (3×100mL) 萃取。将有机层合并， 经硫酸钠干燥并且将溶剂通过蒸发除去， 得到产物， 为淡棕色固体。将其溶于二氯甲烷 (200mL) 中并且用饱和 NaHCO3(200mL) 洗涤。 将二氯甲烷层经硫酸钠干燥并且将溶剂通过蒸发除去， 得到 1-(3- 溴 -4- 氯苯基 )- 乙酮， 为淡棕色固体 (7.14g， 92％ )。 1
     H NMR(CDCl3) ： 2.58(3H， d， ArCOCH3)， 7.54(1H， d， Ar)， 7.80(1H， dd Ar)， 8.19(1H， s， Ar)。
     (RS)-1-(3- 溴 -4- 氯苯基 )-1-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 )- 乙醇
     将 5- 溴 -2- 甲氧基甲苯 (6.4g， 0.032mol) 溶于四氢呋喃 (100mL) 中并且将 5mL 溶 液加入至搅拌的镁屑 (0.90g， 0.037mol) 和碘 ( 催化量 ) 在四氢呋喃 (10mL) 中的混合物中。 将混合物加热以剧烈回流直至某些碘颜色消失。 将烧瓶从加热上除去并且加入剩余的溴化 物以保持温和回流。然后将烧瓶再次加热并且在回流下搅拌 2 小时。将烧瓶从加热上除去 并且加入 1-(3- 溴 -4- 氯苯基 )- 乙酮 (7.1g， 0.030mol) 的四氢呋喃 (100mL) 溶液以保持温 和回流。将反应混合物再次加热并且在回流下搅拌 3 小时， 然后冷却至室温并且倾倒在冰 水 (300mL) 上。将混合物搅拌 5 分钟， 然后浓缩以除去四氢呋喃。将水性残留物用氯化铵 水溶液 (100mL) 稀释， 用乙酸乙酯 (3×200mL) 萃取并且将合并的有机萃取物用水 (100mL) 和盐水 (100mL) 洗涤， 干燥 ( 硫酸钠 ) 并且浓缩， 得到粗产物， 为红色油状物， 将其通过快速 色谱纯化 (5 至 10％乙酸乙酯 / 己烷 )， 得到预期醇， 为亮黄色油状物 (6.7g， 71％ )。
     65101952260 A CN 101952265
     1说明书59/153 页H NMR(300MHz ； CDCl 3 )7.72(1H ，d ，J 2.1 ，Ar) ， 7.35(1H ，d ，J 8.5 ，Ar) ， 7.23-7.13(3H， m， Ar)， 6.76(1H， d， J 8.5， Ar)， 3.82(3H， s， OMe)， 2.19(3H， s， Me)， 2.11(1H， s， OH)， 1.88(3H， s， Me)。
     2- 溴 -1- 氯 -4-[1-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 )- 乙烯基 ]- 苯
     将浓硫酸 (1.5mL) 小心加入至搅拌的 1-(3- 溴 -4- 氯苯基 )-1-(4- 甲氧基 -3- 甲 基苯基 )- 乙醇 (6.7g， 0.019mol) 的甲醇 (200mL) 溶液中。将反应混合物在回流下搅拌 90 分钟， 然后浓缩以除去甲醇。将残留物在己烷 (100mL) 和水 (150mL) 之间分配并且将各层 分离。将水级分用己烷 (2×75mL) 萃取并且将合并的有机萃取物用盐水 (75mL) 洗涤， 干燥 ( 硫酸钠 ) 并且浓缩， 得到粗产物， 为黄色油状物， 将其通过干燥快速色谱纯化 (0 至 1％乙 酸乙酯 / 己烷 )， 得到烯， 为缓慢结晶的无色油状物 (4.5g， 70％ )， mp 79-81℃。
     H NMR(300MHz ； CDCl3)7.61(1H， d， J 2.1， Ar)， 7.39(1H， d J 8.3， Ar)， 7.21(1H， dd J 8.3&2.1， Ar)， 7.09-7.06(2H， m， Ar)， 6.79(1H， d， J 8.3， Ar)， 5.41(1H， s， 烯 )， 5.33(1H， s， 烯 )， 3.85(3H， s， OMe)， 2.21(3H， s， Me)。
     1(RS)-4-(3- 溴 -4- 氯 - 苯基 )-4-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 -唑 -2- 基胺 ( 结构单元 AM)以制备结构单元 C 中描述的类似方法， 将 2- 溴 -1- 氯 -4-[1-(4- 甲氧基 -3- 甲基 苯基 )- 乙烯基 ]- 苯连续用碘和氰酸银处理， 然后用氢氧化铵溶液处理， 得到标题化合物 + ( 产率 ： 36％ )， 为橙色胶状物。[M+H] ＝ 397.0。
     制备结构单元 AN (RS)-4-(3- 溴 -4- 甲基 - 苯基 )-4-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 -唑 -2- 基胺
     2- 溴 -4-[1-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 )- 乙烯基 ]-1- 甲基 - 苯
     在室温下， 将镁屑 (342mg) 和碘晶体悬浮于四氢呋喃 (5mL) 中。 在其中加入～ 5mL4- 溴 -2- 甲基茴香醚 (2.48g) 的四氢呋喃 (25mL) 溶液。然后将混合物加热至回流直至开 始 ( 颜色由棕色变为无色， ～ 15-30 分钟 )， 然后将加热除去。滴加剩余的 4- 溴 -2- 甲基 茴香醚溶液以保持温和回流， 然后将混合物加热至回流达 2 小时。冷却至室温， 滴加 4- 甲 基 -3- 溴苯乙酮 (2.5g) 的四氢呋喃 (25mL) 溶液， 再次保持温和回流。然后加热至回流达 2 小时， 然后冷却至室温并且将溶剂真空除去。将反应用 2M HCl(20mL) 猝灭并且将产物用 乙酸乙酯 (3×20mL) 萃取。将有机层合并， 经硫酸钠干燥并且将溶剂真空除去， 得到黄色油 状物。通过干燥快速色谱纯化 ( 己烷 )， 得到 2- 溴 -4-[1-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 )- 乙烯 基 ]-1- 甲基 - 苯， 为无色油状物， 将其静置固化 (2.19g， 59％ )， mp 48-51℃。 1
     H NMR(CDCl3) ： 2.20(3H， s， ArCH3)， 2.41(3H， s， ArCH3)， 3.85(3H， s， ArOCH3)， 5.30 和 5.35( 每个为 1H， s， Ar2C ＝ CH2)， 6.79(1H， d， Ar)， 7.09-7.17(4H， m， Ar)， 7.53(1H， s， Ar)
     (RS)-4-(3- 溴 -4- 甲基 - 苯基 )-4-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 -唑 -2- 基胺 ( 结构单元 AN)以制备结构单元 C 中描述的类似方法， 将 1- 溴 -2- 甲基 -5-[1-(4- 甲氧基 -3- 甲 基苯基 )- 乙烯基 ]- 苯连续用碘和氰酸银处理， 然后用氢氧化铵溶液处理， 得到标题化合物 + ( 产率 ： 29％ )， 为橙色胶状物。[M+H] ＝ 375.1
     制备结构单元 AO
     (R)-(-)-4-(3- 溴 - 苯基 )-4-(4- 二氟甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 -唑 -2- 基胺
     将 1.95g(RS)-4-(3- 溴 - 苯 基 )-4-(4- 二 氟 甲 氧 基 -3- 甲 基 - 苯 基 )-4， 唑 -2- 基 胺 ( 结 构 单 元 S) 的 二 氯 甲 烷 溶 液 分 为 200mg 等 份， 将其在5- 二 氢 -手 性 HPLC(Chiralpak AD) 上 分 离， 应 用 92 ∶ 8- 己 烷 和 异 丙 醇 混 合 物 作 为 洗 脱 剂。 将 级 分 显 示 e.e. 值 的 范 围 为 99.7 ％ 至 98.4 ％ 的 首 先 洗 脱 的 对 映 异 构 体 合 并， 得 到 994mg(S)-(+)-4-(3- 溴 - 苯 基 )-4-(4- 二 氟 甲 氧 基 -3- 甲 基 - 苯 基 )-4， 5- 二 氢 唑 -2- 基 胺， 为 无 色 油 状 物， 将 其 静 置 结 晶。 将 后 来 洗 脱 的 对 映 异 构 体 唑 -2- 基 (R)-(-)-4-(3- 溴 - 苯基 )-4-(4- 二氟甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 -胺分离， 得到 628mg(96.8％ e.e.)， 为无色油状物， 将其静置结晶。另外， 还获得了包含两种 异构体的级分 (137mg)。
     制备结构单元 AP(4RS， 5RS)-4-(3- 溴 - 苯 基 )-4-(4- 甲 氧 基 - 苯 基 )-5- 甲 基 -4， 5- 二 氢 -唑 -2- 基胺
     (E/Z)-1-[1-(3- 溴 - 苯基 )- 丙烯基 ]-4- 甲氧基 - 苯
     和
     以结构单元 C 中描述的类似反应顺序， 将 3- 溴苯丙酮与 4- 甲氧基苯基溴化镁反 应， 得到 1-(3- 溴 - 苯基 )-1-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 丙 -1- 醇， 其在随后的与催化量的对甲苯 磺酸的消除反应中用作粗物质， 得到 1-[1-(3- 溴 - 苯基 )- 丙烯基 ]-4- 甲氧基 - 苯的 (E/ Z)- 混合物。 (4RS， 5RS)-4-(3- 溴 - 苯 基 )-4-(4- 甲 氧 基 - 苯 基 )-5- 甲 基 -4， 5- 二 氢 -
     唑 -2- 基胺 ( 结构单元 AP)以 制 备 结 构 单 元 C 中 描 述 的 类 似 方 法， 将 (E/Z)-1-[1-(3- 溴 - 苯 基 )- 丙 烯 基 ]-4- 甲氧基 - 苯连续用碘和氰酸银处理， 然后用氢氧化铵溶液处理。进行硅胶色谱， 应用梯度二氯甲烷 / 甲醇＝ 100/0 至 95/5 作为洗脱剂后， 得到 (4RS， 5RS)-4-(3- 溴 - 苯
     基 )-4-(4- 甲氧基 - 苯基 )-5- 甲基 -4， 5- 二氢
     唑 -2- 基胺， 为淡黄色固体 ( 产率 ：13％ )。质量 ( 计算值 )C17H17BrN2O2[360] ； ( 实测值 )[M+H]+ ＝ 361、 363。 制备结构单元 AQ (RS)-4-(3- 溴 - 苯基 )-4-(3- 二氟甲氧基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 1- 溴 -3-[1-(3- 二氟甲氧基 - 苯基 )- 乙烯基 ]- 苯 唑 -2- 基胺以结构单元 C 中描述的类似反应顺序， 将 1-(3- 二氟甲氧基 - 苯基 )- 乙酮与 3- 溴 苯基锂反应， 得到 (3- 溴 - 苯基 )-(3- 二氟甲氧基 - 苯基 )- 甲醇， 其在随后的与催化量的 对甲苯磺酸的消除反应中用作粗物质， 得到 1- 溴 -3-[1-(3- 二氟甲氧基 - 苯基 )- 乙烯 基 ]- 苯 ( 产率 ： 68％理论值 )， 为淡黄色油状物。TLC ： Rf ： 0.66( 硅胶 ； 庚烷∶乙酸乙酯＝ 4 ∶ 1， UV， 254nm)。
     68(RS)-4-(3- 溴 - 苯基 )-4-(3- 二氟甲氧基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 -唑 -2- 基胺( 结构单元 AQ)101952260 A CN 101952265说明书62/153 页以制备结构单元 C 中描述的类似方法， 将 1- 溴 -3-[1-(3- 二氟甲氧基 - 苯基 )- 乙 烯基 ]- 苯连续用碘和氰酸银处理， 然后用氢氧化铵溶液处理， 得到标题化合物 ( 产率 ： 13％ )， 为无色油状物。质量 ( 计算值 )C16H13BrF2N2O2[382] ； ( 实测值 )[M+H]+ ＝ 383、 385。
     制备结构单元 AR
     (RS)-4-(3- 溴 - 苯基 )-4-(4- 甲基 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 唑 -2- 基胺嗪 -6- 基 )-4， 嗪5- 二氢
     6-[1-(3- 溴 - 苯基 )- 乙烯基 ]-4- 甲基 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4]
     以结构单元 C 中描述的类似反应顺序， 将 6- 溴 -4- 甲基 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 嗪 [Tetrahedron Letters(2006)， 47(44)， 7823-7826] 转化为相应的 Grignard 试剂 嗪 -6- 基 )- 乙醇， 其在随后的与催化量的对甲苯磺酸的消除反应中用作粗物质，4] [1， 4]并且与 3- 溴 - 苯乙酮反应， 得到 (RS)-1-(3- 溴 - 苯基 )-1-(4- 甲基 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 得到标题化合物 ( 产率 ： 87％理论值 )， 为淡黄色油状物。TLC ： Rf ： 0.52( 硅胶 ； 庚烷∶乙酸 乙酯＝ 2 ∶ 1， UV， 254nm)。
     (RS)-4-(3- 溴 - 苯基 )-4-(4- 甲基 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 唑 -2- 基胺 ( 结构单元 AR)嗪 -6- 基 )-4，5- 二氢
     以制备结构单元 C 中描述的类似方法， 将 6-[1-(3- 溴 - 苯基 )- 乙烯基 ]-4- 甲 嗪连续用碘和氰酸银处理， 然后用氢氧化铵溶液处理， 得基 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4]到标题化合物 ( 产率 ： 37％ )， 为淡棕色泡沫状物。质量 ( 计算值 )C18H18BrN3O2[387] ； ( 实测 + 值 )[M+H] ＝ 388、 390。
     制备结构单元 AS
     (RS)-4-(3- 溴 - 苯基 )-4- 间 - 甲苯基 -4， 5- 二氢 1- 溴 -3-[1-(3- 甲基 - 苯基 )- 乙烯基 ]- 苯唑 -2- 基胺
     以结构单元 C 中描述的类似反应顺序， 将 3- 甲基苯基溴化镁与 3- 溴苯乙酮反应， 得到 1-(3- 溴 - 苯基 )-1- 间 - 甲苯基 - 乙醇， 其在随后的与催化量的对甲苯磺酸的消除反 应中用作粗物质， 得到标题化合物 ( 产率 ： 66％理论值 )， 为无色油状物。TLC ： Rf ： 0.83( 硅 胶； 庚烷∶乙酸乙酯＝ 4 ∶ 1， UV， 254nm)。 (RS)-4-(3- 溴 - 苯基 )-4- 间 - 甲苯基 -4， 5- 二氢 唑 -2- 基胺 ( 结构单元 AS)
     以 制 备 结 构 单 元 C 中 描 述 的 类 似 方 法， 将 1- 溴 -3-[1-(3- 甲 基 - 苯 基 )- 乙 烯基 ]- 苯连续用碘和氰酸银处理， 然后用氢氧化铵溶液处理， 得到标题化合物 ( 产率 ： 48％ )， 为白色固体。质量 ( 计算值 )C16H15BrN2O[330] ； ( 实测值 )[M+H]+ ＝ 331、 333。
     制备结构单元 AT
     (RS)-4-(3- 溴 - 苯基 )-4-(4- 氟 -3- 甲氧基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 4-[1-(3- 溴 - 苯基 )- 乙烯基 ]-1- 氟 -2- 甲氧基 - 苯唑 -2- 基胺以结构单元 C 中描述的类似反应顺序， 将 4- 氟 -3- 甲氧基苯乙酮与 3- 溴苯基锂 反应， 得到 (RS)-1-(3- 溴 - 苯基 )-1-(4- 氟 -3- 甲氧基 - 苯基 )- 乙醇， 其在随后的与催化 量的对甲苯磺酸的消除反应中用作粗物质， 得到标题化合物 ( 产率 ： 91％理论值 )， 为淡黄 色油状物。TLC ： Rf ： 0.69( 硅胶 ； 庚烷∶乙酸乙酯＝ 4 ∶ 1， UV， 254nm)。
     (RS)-4-(3- 溴 - 苯基 )-4-(4- 氟 -3- 甲氧基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 -唑 -2- 基胺( 结构单元 AT)以 制 备 结 构 单 元 C 中 描 述 的 类 似 方 法， 将 4-[1-(3- 溴 - 苯 基 )- 乙 烯 基 ]-1- 氟 -2- 甲氧基 - 苯连续用碘和氰酸银处理， 然后用氢氧化铵溶液处理， 得到标题化 合物 ( 产率 ： 62％ )， 为白色固体。质量 ( 计算值 )C16H14BrFN2O2[364] ； ( 实测值 )[M+H]+ ＝
     365、 367。
     制备结构单元 AU
     (RS)-4-(3- 溴 -5- 乙氧基 - 苯基 )-4-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 -唑 -2- 基胺
     3- 溴 -5- 乙氧基 - 苄腈以类似于 WO2007060448 中描述的方法， 将 3- 溴 -5- 氟苄腈与乙醇反应， 应用二 ( 三甲基甲硅烷基 ) 酰胺钠作为碱， 得到标题化合物， 为淡棕色油状物 ( 产率 ： 44 ％理论 值 )。
     3- 溴 -5- 乙氧基 - 苯甲酸 [855198-27-5]
     将 3- 溴 -5- 乙氧基 - 苄腈 (529mg， 2.3mmol) 在乙醇 (8mL) 和水 (1mL) 的混合物中 的溶液用氢氧化钠溶液 (47％， 0.66mL) 处理并且将混合物在回流下加热 1 小时。对于后处 理， 将混合物减压蒸发并且将油状残留物溶于叔丁基甲基醚 (60mL) 和水 (30mL) 中。将有 机层分离并且蒸发， 然后用叔丁基甲基醚 (120mL) 和 1N 盐酸 (60mL) 再次处理。将有机层 分离并且用叔丁基甲基醚 (2×60mL) 反萃取两次。将有机层合并， 用盐水洗涤， 经硫酸钠干 燥， 并且减压蒸发。以定量产率得到标题化合物， 并且将其用于下一步而无需进一步纯化。 + 质量 ( 计算值 )C9H9BrO3[244] ； ( 实测值 )[M-H] ＝ 243、 245。
     3- 溴 -5- 乙氧基 -N- 甲氧基 -N- 甲基 - 苯甲酰胺
     标题化合物通过将 3- 溴 -5- 乙氧基 - 苯甲酸和 N， O- 二甲基盐酸羟胺进行标准缩 ( 实测值 )[M+H]+ ＝ 288、 290。 合而获得， 为无色油状物。质量 ( 计算值 )C11H14BrNO3[287] ；
     (3- 溴 -5- 乙氧基 - 苯基 )-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )- 甲酮
     在室温下， 将 4- 溴 -2- 甲基茴香醚 (0.984g， 4.9mmol) 的四氢呋喃 (3mL) 溶液滴 加至在四氢呋喃 (1mL) 中的镁粉 (0.127g， 5.2mmol) 中。在外部加热下， 使反应混合物回 流。加入完成后， 将回流保持 1 小时。然后， 将混合物冷却至 15℃， 然后用四氢呋喃 (1mL) 稀释， 然后滴加 3- 溴 -5- 乙氧基 -N- 甲氧基 -N- 甲基 - 苯甲酰胺 (1.238g， 4.3mmol) 的四 氢呋喃 (3mL) 溶液。加入完成后， 将混合物加热至回流达 1.5 小时。对于后处理， 将其冷却 至 5℃并且用饱和的氯化铵溶液 (25mL) 水解。将水层用乙酸乙酯 (2×50mL) 萃取两次， 然 后， 将有机层合并， 用盐水洗涤， 经硫酸钠干燥并且减压蒸发。 将粗产物进行硅胶色谱， 应用 梯度庚烷 / 乙酸乙酯＝ 100/0 至 6/1 作为洗脱剂。得到 1.16g(77％理论值 ) 标题化合物， 为无色油状物。质量 ( 计算值 )C17H17BrO3[348] ； ( 实测值 )[M+H]+ ＝ 349、 351。
     1- 溴 -3-( 乙氧基 )-5-(1-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )- 乙烯基 - 苯
     将 (3- 溴 -5- 乙氧基 - 苯基 )-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )- 甲酮 (1.12g， 3.2mmol) (2.92g， 8.2mmol) 的四氢呋喃 (60mL) 悬浮液冷却至 -15℃并且用和甲基三苯基溴化磷叔丁酸钾 (0.916g， 8.2mmol) 处理。 在 -15℃下 10 分钟后， 将黄色悬浮液温至室温。 15 小时 后， 加入乙酸乙酯 (150mL) 和水 (100mL)。 将有机层分离， 经硫酸钠干燥并且减压蒸发。 将残 留物进行硅胶色谱， 应用梯度庚烷 / 乙酸乙酯＝ 100/0 至 6/1 作为洗脱剂。 得到 1.00g(90％ 理论值 ) 标题化合物， 为淡黄色油状物。质量 ( 计算值 )C18H19BrO2[346] ； ( 实测值 )[M+H]+ ＝ 347、 349。
     (RS)-4-(3- 溴 -5- 乙氧基 - 苯基 )-4-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 -唑 -2- 基胺 ( 结构单元 AU)
     以制备结构单元 C 中描述的类似方法， 将 1- 溴 -3-( 乙氧基 )-5-[1-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )- 乙烯基 ]- 苯连续用碘和氰酸银处理， 然后用氢氧化铵溶液处理， 得 到标题化合物 ( 产率 ： 69％ )， 为无色油状物。质量 ( 计算值 )C19H21BrN2O3[404] ； ( 实测值 ) + [M+H] ＝ 405、 407。
     制备结构单元 AV
     (RS)-4-(3- 溴 -5- 乙氧基 - 苯基 )-4-(4- 二氟甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4， 5- 二 氢
     唑 -2- 基胺 1， 3- 二溴 -5- 乙氧基 - 苯将 3， 5- 二溴苯酚 (0.398g， 1.6mmol) 和碳酸钾 (0.437g， 3.2mmol) 在 2- 丁酮 (4mL) 中的分散液用硫酸二乙酯 (0.246g， 1.6mmol) 处理并且将反应混合物在 90℃下加热 15 小 时。将产生的稠悬浮液冷却至室温， 用二氯甲烷稀释并且用水萃取。将有机层分离， 经硫酸 钠干燥并且减压蒸发。得到标题化合物， 为淡棕色油状物 (0.38g， 86％理论值 )， 将其用于 下一步而无需进一步纯化。
     1- 溴 -3-( 乙氧基 )-5-[1-(4- 二氟甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )- 乙烯基 ]- 苯
     以结构单元 C 中描述的类似反应顺序， 将 1-(4- 二氟甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )- 乙 酮 用 1， 3- 二 溴 -5- 乙 氧 基 甲 基 - 苯 处 理 ( 预 先 转 化 为 相 应 的 Grignard 试 剂 )， 得到 (RS)-1-(3- 溴 -5- 乙氧基 - 苯基 )-1-(4- 二氟甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )- 乙醇其在随后的 与催化量的对甲苯磺酸的消除反应中用作粗物质， 得到标题化合物 ( 产率 ： 67％理论值 )， 为无色油状物。TLC ： Rf ： 0.71( 硅胶 ； 庚烷∶乙酸乙酯＝ 4 ∶ 1， UV， 254nm)。
     (RS)-4-(3- 溴 -5- 乙氧基 - 苯基 )-4-(4- 二氟甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4， 5- 二
     氢
     唑 -2- 基胺 ( 结构单元 AV)以制备结构单元 C 中描述的类似方法， 将 1- 溴 -3-( 乙氧基 )-5-[1-(4- 二氟甲氧 基 -3- 甲基 - 苯基 )- 乙烯基 ]- 苯连续用碘和氰酸银处理， 然后用氢氧化铵溶液处理， 得到 标题化合物 ( 产率 ： 71％ )， 为无色油状物。质量 ( 计算值 )C19H19BrF2N2O3[440] ； ( 实测值 ) + [M+H] ＝ 441、 443。
     制备结构单元 AW
     (RS)-4-(3- 溴 -5- 乙氧基甲基 - 苯基 )-4-(4- 二氟甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4， 5- 二氢
     唑 -2- 基胺 1， 3- 二溴 -5- 乙氧基甲基 - 苯将 3， 5- 二溴苄基醇 (2.0h， 8mmol) 的四氢呋喃 (80mL) 溶液冷却至 5℃并且用氢化 钠 ( 在油中的分散物， 55％ ； 316mg， 8mmol) 处理。将混合物温至室温并且搅拌 15 分钟。加 入碘乙烷 (2.35g， 15mmol) 并且将混合物搅拌 5 小时。对于后处理， 将反应混合物蒸发， 然 后用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液的混合物萃取。将水层用乙酸乙酯反萃取两次后， 将有 机层合并， 经硫酸钠干燥， 并且减压蒸发。得到 1.15g 标题化合物 ( 产率 ： 52％ )， 为黄色油 状物， 其足够纯以进行下一步而无需进一步纯化。
     1- 溴 -3-( 乙氧基甲基 )-5-[1-(4- 二氟甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )- 乙烯基 ]- 苯以结构单元 C 中描述的类似反应顺序， 将 1-(4- 二氟甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )- 乙 酮用 1， 3- 二溴 -5- 乙氧基甲基 - 苯处理 ( 预先与正丁基锂反应 )， 得到 (RS)-1-(3- 溴 -5- 乙 氧基甲基 - 苯基 )-1-(4- 二氟甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )- 乙醇， 其在随后的与催化量的对甲 苯磺酸的消除反应中用作粗物质， 得到标题化合物 ( 产率 ： 47％理论值 )， 为淡黄色油状物。 + 质量 ( 计算值 )C19H19BrF2O2[396] ； ( 实测值 )[M] ＝ 396、 398。
     (RS)-4-(3- 溴 -5- 乙氧基甲基 - 苯基 )-4-(4- 二氟甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4， 唑 -2- 基胺 ( 结构单元 AW)5- 二氢
     以制备结构单元 C 中描述的类似方法， 将 1- 溴 -3-( 乙氧基甲基 )-5-[1-(4- 二氟 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )- 乙烯基 ]- 苯连续用碘和氰酸银处理， 然后用氢氧化铵溶液处理， 得到标题化合物 ( 产率 ： 25 ％ )， 为白色固体。质量 ( 计算值 )C20H21BrF2N2O3[454] ； ( 实测 + 值 )[M] ＝ 455、 457。
     制备结构单元 AX
     (RS)-4-(3- 溴 -5- 乙氧基甲基 - 苯基 )-4-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4， 5- 二
     氢
     唑 -2- 基胺 1- 溴 -3-( 乙氧基甲基 )-5-[1-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )- 乙烯基 ]- 苯以结构单元 C 中描述的类似反应顺序， 将 1-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )- 乙酮用 1， 3- 二溴 -5- 乙氧基甲基 - 苯处理 ( 预先与正丁基锂反应 )， 得到 (RS)-1-(3- 溴 -5- 乙氧 基甲基 - 苯基 )-1-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )- 乙醇， 其在随后的与催化量的对甲苯磺酸 的消除反应中用作粗物质， 得到标题化合物 ( 产率 ： 86％理论值 )， 为无色油状物。 质量 ( 计 算值 )C19H21BrO2[360] ； ( 实测值 )[M+H]+ ＝ 361、 363。
     (RS)-4-(3- 溴 -5- 乙氧基甲基 - 苯基 )-4-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4， 5- 二
     氢
     唑 -2- 基胺 ( 结构单元 AX)
     以制备结构单元 C 中描述的类似方法， 将 1- 溴 -3-( 乙氧基甲基 )-5-[1-(4- 甲氧 基 -3- 甲基 - 苯基 )- 乙烯基 ]- 苯连续用碘和氰酸银处理， 然后用氢氧化铵溶液处理， 得到标题化合物 ( 产率 ： 42％ )， 为白色泡沫状物。质量 ( 计算值 )C20H23BrN2O3[418] ； ( 实测值 ) + [M+H] ＝ 419、 421。
     制备结构单元 AY
     (RS)-4-[3- 溴 -5-(2- 甲氧基 - 乙基 )- 苯基 ]-4-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4， 5- 二氢
     唑 -2- 基胺2-(3， 5- 二溴 - 苯基 )- 乙醇 [75894-93-8]
     将 (3， 5- 二溴 - 苯基 ) 乙酸 (1.543g， 5.2mmol) 的四氢呋喃 (40mL) 溶液冷却至 0℃。在 30 分钟内， 加入硼烷四氢呋喃络合物 (1M， 9.19mL)。加入完成后， 将冰浴除去并且 在 25 分钟内将反应混合物温至室温。 3 小时后， 将混合物冷却至 -2℃， 通过加入甲醇 (10mL) 猝灭并且减压蒸发。将残留物溶于二氯甲烷中， 将产生的溶液用盐酸 (1N， 50mL)、 饱和的碳 酸氢钠溶液 (50mL) 和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并且减压蒸发并且回收。将残留 物进行硅胶色谱， 应用梯度庚烷 / 乙酸乙酯＝ 100/0 至 2/1 作为洗脱剂。得到 1.29g(88％ 理论值 ) 标题化合物， 为淡黄色油状物。质量 ( 计算值 )C8H8Br2O[278] ； ( 实测值 )[M]+ ＝278、 280。
     1， 3- 二溴 -5-(2- 甲氧基 - 乙基 )- 苯
     以结构单元 AW 中描述的类似方法， 将 2-(3， 5- 二溴 - 苯基 )- 乙醇用碘甲烷进行 烷基化， 应用氢化钠作为碱， 得到标题化合物， 86％产率， 为淡黄色油状物。
     [3- 溴 -5-(2- 甲氧基 - 乙基 )- 苯基 ]-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )- 甲酮
     以制备结构单元 AU 中描述的类似方法， 将 4， N- 二甲氧基 -3， N- 二甲基 - 苯甲酰 胺 ( 预先通过将 4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯甲酸和 N， O- 二甲基盐酸羟胺进行标准缩合而制 备 ) 与 1， 3- 二溴 -5-(2- 甲氧基 - 乙基 )- 苯 ( 预先与正丁基锂反应 ) 反应， 得到标题化合 物， 为无色油状物 ( 产率 ： 53％理论值 )。质量 ( 计算值 )C18H19BrO3[362] ； ( 实测值 )[M+H]+ ＝ 363、 365。
     1- 溴 -3-(2- 甲氧基乙基 )-5-[1-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )- 乙烯基 ]- 苯
     以制备结构单元 AU 中描述的类似方法， 将 [3- 溴 -5-(2- 甲氧基 - 乙基 )- 苯 进行 Wittig 烯化， 得到基 ]-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )- 甲酮与甲基三苯基溴化磷0.59( 硅胶 ； 庚烷∶乙酸乙酯＝ 标题化合物， 为无色油状物 ( 产率 ： 79％理论值 )。TLC ： Rf ： 4 ∶ 1， UV， 254nm)。
     (RS)-4-[3- 溴 -5-(2- 甲氧基 - 乙基 )- 苯基 ]-4-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4， 5- 二氢
     唑 -2- 基胺 ( 结构单元 AY)以制备结构单元 C 中描述的类似方法， 将 1- 溴 -3-(2- 甲氧基乙基 )-5-[1-(4- 甲 氧基 -3- 甲基 - 苯基 )- 乙烯基 ]- 苯连续用碘和氰酸银处理， 然后用氢氧化铵溶液处理， 得 到标题化合物 ( 产率 ： 58％ )， 为白色泡沫状物。质量 ( 计算值 )C20H23BrN2O3[418] ； ( 实测 + 值 )[M] ＝ 419、 421。
     制备结构单元 AZ
     (RS)-4-[3- 溴 -5-(2， 2， 2- 三氟 - 乙氧基 )- 苯基 ]-4-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯
     基 )-4， 5- 二氢
     唑 -2- 基胺3- 溴 -5-(2， 2， 2- 三氟 - 乙氧基 )- 苄腈以类似于 WO2007060448 中描述的方法， 将 3- 溴 -5- 氟苄腈与 2， 2， 2- 三氟 - 乙醇 反应， 应用二 ( 三甲基甲硅烷基 ) 酰胺钠作为碱， 得到标题化合物， 为白色固体 ( 产率 ： 77％ 理论值 )。
     3- 溴 -5-(2， 2， 2- 三氟 - 乙氧基 )- 苯甲酸
     以合成结构单元 AU 中描述的类似方法， 将 3- 溴 -5-(2， 2， 2- 三氟 - 乙氧基 )- 苄 腈 进 行 皂 化， 得 到 标 题 化 合 物， 为白色固体 ( 产率 ： 91 ％ 理 论 值 )。 质 量 ( 计 算 值 ) + C9H6BrF3O3[298] ； ( 实测值 )[M-H] ＝ 297、 299。
     3- 溴 -N- 甲氧基 -N- 甲基 -5-(2， 2， 2- 三氟 - 乙氧基 )- 苯甲酰胺
     标题化合物通过 3- 溴 -5-(2， 2， 2- 三氟 - 乙氧基 )- 苯甲酸和 N， O- 二甲基盐酸羟 胺的标准缩合得到， 为白色固体。质量 ( 计算值 )C11H11BrF3NO3[341] ； ( 实测值 )[M+H]+ ＝
     342、 344。
     [3- 溴 -5-(2， 2， 2- 三氟 - 乙氧基 )- 苯基 ]-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )- 甲酮
     以制备结构单元 AU 中描述的类似方法， 将 3- 溴 -N- 甲氧基 -N- 甲基 -5-(2， 2， 2- 三氟 - 乙氧基 )- 苯甲酰胺与 4- 溴 -1- 甲氧基 -2- 甲基 - 苯 ( 预先转化为 Grignard 试剂 ) 反应， 得到标题化合物， 为白色固体 ( 产率 ： 75％理论值 )。 质量 ( 计算值 )C17H14BrF3O3[402] ； + ( 实测值 )[M] ＝ 403、 405。
     1- 溴 -3-(2， 2， 2- 三氟 - 乙氧基 )-5-[1-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )- 乙烯基 ]- 苯
     以制备结构单元 AU 中描述的类似方法， 将 [3- 溴 -5-(2， 2， 2- 三氟 - 乙氧基 )- 苯 进行 Wittig 烯化， 得到基 ]-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )- 甲酮与甲基三苯基溴化磷标题化合物， 为无色油状物 ( 产率 ： 81％理论值 )。TLC ： Rf ： 0.62( 硅胶 ； 庚烷∶乙酸乙酯＝ 4 ∶ 1， UV， 254nm)。
     (RS)-4-[3- 溴 -5-(2， 2， 2- 三氟 - 乙氧基 )- 苯基 ]-4-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4， 5- 二氢
     唑 -2- 基胺 ( 结构单元 AZ)以 制 备 结 构 单 元 C 中 描 述 的 类 似 方 法， 将 1- 溴 -3-(2， 2， 2- 三 氟 - 乙 氧 基 )-5-[1-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )- 乙烯基 ]- 苯连续用碘和氰酸银处理， 然后用 氢氧化铵溶液处理， 得到标题化合物 ( 产率 ： 49 ％ )， 为白色泡沫状物。质量 ( 计算值 ) + C19H18BrF3N2O3[458] ； ( 实测值 )[M+H] ＝ 459、 461。
     制备结构单元 BA
     (RS)-4-(3- 溴 -5- 环丙基甲氧基 - 苯基 )-4-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4， 5- 二
     氢
     唑 -2- 基胺 3- 溴 -5- 环丙基甲氧基 - 苄腈以类似于 WO2007060448 中描述的方法， 将 3- 溴 -5- 氟苄腈与羟基甲基环丙烷反 应， 应用二 ( 三甲基甲硅烷基 ) 酰胺钠作为碱， 得到标题化合物， 为白色固体 ( 产率 ： 84％理 论值 )。TLC ： Rf ： 0.55( 硅胶 ； 庚烷∶乙酸乙酯＝ 6 ∶ 1， UV， 254nm)。
     3- 溴 -5- 环丙基甲氧基 - 苯甲酸
     以合成结构单元 AU 中描述的类似方法， 将 3- 溴 -5-( 环丙基甲氧基 )- 苄腈皂化， 得到标题化合物， 为白色固体 ( 产率 ： 97％理论值 )。质量 ( 计算值 )C11H11BrO3[270] ； (实 + 测值 )[M-H] ＝ 269、 271。
     3- 溴 -5- 环丙基甲氧基 -N- 甲氧基 -N- 甲基 - 苯甲酰胺
     标题化合物通过 3- 溴 -5- 环丙基甲氧基 - 苯甲酸和 N， O- 二甲基盐酸羟胺的标准 缩合得到， 为无色油状物。质量 ( 计算值 )C13H16BrNO3[313] ； ( 实测值 )[M+H]+ ＝ 314、 316。
     (3- 溴 -5- 环丙基甲氧基 - 苯基 )-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 ) 甲酮
     以 制 备 结 构 单 元 AU 中 描 述 的 类 似 方 法， 将 3- 溴 -5- 环 丙 基 甲 氧 基 -N- 甲 氧 基 -N- 甲基 - 苯甲酰胺与 4- 溴 -1- 甲氧基 -2- 甲基 - 苯 ( 预先转化为 Grignard 试剂 ) 反 应， 得到标题化合物， 为无色油状物 ( 产率 ： 76％理论值 )。质量 ( 计算值 )C19H19BrO3[374] ； + ( 实测值 )[M+H] ＝ 375、 377。
     1- 溴 -3-( 环丙基甲氧基 )-5-[1-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )- 乙烯基 ]- 苯
     以 制 备 结 构 单 元 AU 中 描 述 的 类 似 方 法， 将 (3- 溴 -5- 环 丙 基 甲 氧 基 - 苯 进行 Wittig 烯化， 得到标基 )-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 ) 甲酮与甲基三苯基溴化磷题化合物， 为无色油状物 ( 产率 ： 90 ％理论值 )。TLC ： Rf ： 0.63( 硅胶 ； 庚烷∶乙酸乙酯＝ 4 ∶ 1， UV， 254nm)。
     (RS)-4-(3- 溴 -5- 环丙基甲氧基 - 苯基 )-4-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4， 5- 二 氢
     唑 -2- 基胺 ( 结构单元 BA)以制备结构单元 C 中描述的类似方法， 将 1- 溴 -3-( 环丙基甲氧基 )-5-[1-(4- 甲 氧基 -3- 甲基 - 苯基 )- 乙烯基 ]- 苯连续用碘和氰酸银处理， 然后用氢氧化铵溶液处理， 得 到标题化合物 ( 产率 ： 49％ )， 为白色泡沫状物。质量 ( 计算值 )C21H23BrN2O3[430] ； ( 实测 + 值 )[M+H] ＝ 431、 433。
     制备结构单元 BB
     80(R)-4-(3- 溴 -4- 氟 - 苯 基 )-4-(4- 甲 氧 基 -3- 甲 基 - 苯 基 )-4， 5- 二 氢 -唑 -2- 基胺101952260 A CN 101952265说明书74/153 页
     将 0.90g(RS)-4-(3- 溴 -4- 氟 - 苯 基 )-4-(4- 甲 氧 基 -3- 甲 基 - 苯 基 )-4， 唑 -2- 基胺 ( 结构单元 E) 的二氯甲烷溶液分为 200mg 等份， 将其在手性5- 二氢 -HPLC(Chiralpak AD) 上 分 离， 应 用 90 ∶ 10- 庚 烷 和 乙 醇 混 合 物 作 为 洗 脱 剂。 将 首 先 洗 脱 的 对 映 异 构 体 级 分 合 并， 得 到 406mg(S)-(+)-4-(3- 溴 -4- 氟 - 苯 基 )-4-(4- 甲 氧 基 -3- 甲基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 分离， 得到 381mg， 为白色固体。
     制备结构单元 BD
     唑 -2- 基胺， 为白色固体。将后洗脱的对映异构体 唑 -2- 基胺(R)-4-(3- 溴 -4- 氟 - 苯基 )-4-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 -(RS)-4-(3- 溴 - 苯基 )-4-(4- 甲磺酰基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 1- 溴 -3-(1-[4- 甲基硫烷基 - 苯基 ]- 乙烯基 )- 苯唑 -2- 基胺在 -78 ℃、 惰性气氛下， 历经 20 分钟， 将正丁基锂溶液 (1.6M， 在己烷中， 4.50mL， 7.20mmol， 1.2 当量 ) 加入至 1， 3- 二溴苯 (0.80mL， 6.61mmol， 1.1 当量 ) 的 15mL 干燥四氢呋 喃溶液中。形成白色悬浮液并且在 -78℃下搅拌 30 分钟。然后滴加 1-(4- 甲基硫烷基 - 苯 基 )- 乙酮 (1g， 6.01mmol， 1.0 当量 ) 的 10mL 四氢呋喃溶液并且将反应搅拌 1 小时。将反 应混合物通过 LC-MS 检测， 其显示叔醇完全形成。将溶液用饱和氯化铵水溶液猝灭， 然后加 入水。加入 2N 盐酸以调节 pH ＝ 5。将两相分离 ； 将有机层经无水硫酸镁干燥， 过滤并且减 压蒸发。将粗品溶于乙酸 / 硫酸混合物 (10mL 乙酸， 0.3mL 硫酸 ) 中并且将混合物在室温下 搅拌 1 小时 ； 然后将其通过 LC-MS 检测， 其显示预期产物完全形成。将溶液用冰猝灭并且加 入二氯甲烷 (20mL)。形成两相并且分离。将有机层用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤， 然后用盐 水洗涤。然后经无水硫酸镁干燥， 过滤并且减压蒸发。将粗品通过快速色谱纯化， 用环己烷 洗脱。得到预期产物， 为橙色液体 (1.61g， 产率 ： 88％历经两步 )。
     1H-NMR(CDCl3) ： 2.50(s， 3H)， 5.44(d， 2H)， 7.11(t， 1H)， 7.20-7.93(m， 7H)。 1- 溴 -3-(1-[4- 甲磺酰基 - 苯基 ]- 乙烯基 )- 苯
     历 经 5 分 钟， 在 1- 溴 -3-(1-[4- 甲 基 硫 烷 基 - 苯 基 ]- 乙 烯 基 )- 苯 (0.5g， 0.16mmol， 1 当量 ) 的甲醇 (15mL) 溶液中加入溶于水 (15mL) 中的 Oxone (2.0g， 0.32mmol，2.0 当量 )。在 25 ℃下搅拌 2 小时后， 将反应混合物用水 (40mL) 稀释并且用二氯甲烷 (3×40mL) 萃取。将有机层用盐水 (20mL) 洗涤并且在硫酸镁上干燥。过滤并且浓缩后， 将 粗物质进行色谱 ( 硅胶∶环己烷 / 乙酸乙酯， 4 ∶ 1)， 得到油状物 (0.3g， 56％产率 )。 1
     H-NMR(CDCl3) ： 3.09(s， 3H)， 5.60(d， 2H)， 7.11(t， 1H)， 7.22-7.93(m， 7H)。
     (RS)-4-(3- 溴 - 苯基 )-4-(4- 甲磺酰基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 -唑 -2- 基胺 ( 结构单元 BD)在 0℃下， 将碘 (0.23g， 0.9mmol， 1.1 当量 ) 的 30mL 乙酸乙酯溶液滴加 (15 分钟 ) 至 1- 溴 -3-(1-[4- 甲磺酰基 - 苯基 ]- 乙烯基 )- 苯 (0.3g， 0.83mmol， 1.0 当量 ) 和氰酸银 (0.15g， 1.03mmol， 1.2 当量 ) 在乙腈 / 乙酸乙酯 (10mL/5mL) 中的悬浮液中。加入完成后， 将反应通过 LC-MS 检测， 其显示原料耗尽。将混合物过滤并且将产生的溶液减压浓缩。将 粗品悬浮于 50mL 氢氧化铵溶液中并且在室温下搅拌 4 小时并且在 60℃下搅拌过夜。将二 氯甲烷加入至悬浮液中并且将两相分离。将有机层经硫酸镁干燥， 过滤并且减压浓缩。将 粗残留物通过快速色谱纯化， 用梯度二氯甲烷 / 甲醇 0-2％洗脱。得到 0.15g 预期产物， 为 淡黄色油状物 ( 产率 ： 25％ )。
     质量 ( 计算值 )C16H15BrN2O3S[395] ； ( 实测值 )[M+2H+] ＝ 397
     LC Rt ＝ 1.52 分钟 (10 分钟方法 ) 纯度 95％ UV 1
     H-NMR ： (DMSO-d 6) ： 3.15(s ， 3H) ， 4.70(s ， 2H) ， 6.38(br s ， 2H) ， 7.25(t ， 1H) ， 7.36-7.44(m， 2H)， 7.65(t， 1H)， 7.68-7.84(dd， 4H)。
     制备结构单元 BE
     (RS)-4-(4- 二氟甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4-[3-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧
     杂硼杂环戊烷 -2- 基 )- 苯基 ]-4， 5- 二氢
     唑 -2- 基胺
     将 4-(3- 溴 - 苯基 )-4-(4- 二氟甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 -唑 -2- 基胺 ( 结构单元 S， 1.0g， 2.5mmol， 1.0 当量 ) 的二甲亚砜 (8mL) 脱气溶液加入至管中， 该管 已经装有二 ( 频哪醇 ) 二硼 (0.83g， 3.2mmol， 1.1 当量 )、 乙酸钾 (0.73g， 7.5mmol， 3.0 当量 ) 的混合物， 然后加入 [1， 1’ - 二 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯钯 (II) 二氯甲烷络合物 (37mg， 0.05mmol， 0.03 当量 ) ； 将管密封并且加热至 85℃达 3 小时。 完成后， 加入水 (80mL)， 用乙酸乙酯 (3×15mL) 萃取， 干燥 ( 硫酸钠 ) 并且真空浓缩。将粗产物通过质量触发的制 备 HPLC 纯化， 得到白色固体 (20％ )。
     质量 ( 计算值 )C23H27BF2N2O4[444] ； ( 实测值 )[M+H+] ＝ 445
     LC Rt ＝ 1.75 分钟 (5 分钟方法 )
     表1： 式 II 中间体列表
     表2： 合成实施例 1-207 的试验方法。
     表 2 显示合成的化合物， 其根据表最后一列所示的方法制备并且在以上描述中详 细讨论。
     除了实施例 31、 32、 33、 39A、 85、 87、 94A、 158、 159、 168、 169、 170、 171 和 175， 所有其 它实施例根据通用方法 1 至 5 制备。合成实施例 31、 32、 33、 39A、 85、 87、 94A、 158、 159、 168、 169、 170、 171 和 175 在表 2 后描述。
     根据下文给出的试验研究化合物 实施例 31 (RS)-4-(4- 甲氧基 - 苯基 )-4-[3-(3- 甲氧基 - 苯基氨基 )- 苯基 ]-4， 5- 二氢 -唑 -2- 基胺

    [1030] 在微波管中装入 (RS)-4-(3- 溴 - 苯基 )-4-(4- 甲氧基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 -唑 -2- 基胺 ( 结构单元 C， 100mg， 0.288mmol)、 叔丁醇钠 (55mg， 0.58mmol)、 2- 二 - 叔丁基 膦基 -2’ ， 4’ ， 6’ - 三 - 异丙基 -1， 1’联苯 (11mg， 0.028mmol)、 三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 (7mg， 0.008mmol) 和 3- 甲氧基苯胺 (71mg， 0.576mmol)。三次真空 - 氮气循环后， 引入甲苯 (0.7mL)， 将管密封并且在 100℃下搅拌 16 小时。冷却至室温后， 加入水 (1mL) 和乙酸乙酯 (1mL)。将反应混合物的有机级分置于 SCX 柱上。然后用二氯甲烷 / 甲醇洗涤。通过用 2M 在甲醇中的氨洗脱得到预期产物。将包含化合物的级分合并并且将产物进一步应用制备 HPLC 纯化， 得到 35mg(31％产率 ) 标题化合物， 为白色固体。

    [1031] C22H21N3O2 质量 ( 计算值 )[389]] ； ( 实测值 )[M+H+] ＝ 390

    [1032] LC Rt ＝ 2.28， 95％ (10 分钟方法 )148101952260 A CN 101952265

    [1033] 1说明书142/153 页H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) ： 8.16(s， 1H) ； 8.15(bs， 1H) ； 7.28(m， 2H) ； 7.10(m， 3H) ； 6.84(m， 4H) ； 6.54(m， 2H) ； 6， 34(m， 1H) ； 4.69(d， 1H) ； 4.60(d， 1H) ； 3.70(s， 3H) ； 3.68(s， 3H)。

    [1034] 实施例 32

    [1035] (RS)-4-[3-(1， 3- 苯并间二氧杂环戊烯 -5- 基氨基 )- 苯基 ]-4- 苯基 -4， 5- 二 氢

    [1036] 唑 -2- 基胺

    [1037] 在烘箱干燥的压力管中装入 (RS)-4-(3- 溴 - 苯基 )-4- 苯基 -4， 5- 二氢 -唑 -2- 基胺 ( 结构单元 A， 100mg， 0.315mmol)、 叔丁醇钠 (61mg， 0.63mmol)、 2- 二 - 叔丁基膦 基 -2’ ， 4’ ， 6’ - 三 - 异丙基 -1， 1’ 联苯 (12mg， 0.028mmol)、 三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 (7mg， 0.008mmol) 和 3， 4-( 亚甲基二氧基 )- 苯胺 (86mg， 0.631mmol)。三次真空 - 氮气循环后， 引入甲苯 (0.7mL)， 将管密封并且在 100℃下搅拌 16 小时。冷却至室温后， 加入水 (1mL) 和 乙酸乙酯 (1mL)。将反应混合物的有机级分置于 SCX 柱上。然后用二氯甲烷 / 甲醇洗涤。 通过用 2M 在甲醇中的氨洗脱得到预期产物。将包含化合物的级分合并并且将产物进一步 应用制备 HPLC 纯化， 得到 32mg(26％产率 ) 标题化合物， 为白色固体。

    [1038] C22H19N3O3 质量 ( 计算值 )[373] ； ( 实测值 )[M+H+] ＝ 374

    [1039] LC Rt ＝ 2.27， 95％ (10 分钟方法 ) 1

    [1040] H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) ： 8.14(s， 1H) ； 7.89(bs， 1H) ； 7.37(m， 2H) ； 7.26(m， 2H) ； 7.16(m， 1H) ； 7.06(m， 1H) ； 7.01(m， 1H) ； 6.73(m， 3H) ； 6.58(m， 1H) ； 6.45(m， 1H) ； 5.92(s， 2H) ； 4.68(d， 1H) ； 4.59(d， 1H)。

    [1041] 实施例 33

    [1042] (RS)-N-[3-(2- 氨基 -4- 苯基 -4， 5- 二氢 -唑 -4- 基 )- 苯基 ]-3- 甲氧基 - 苯甲酰胺

    [1043] 在烘箱干燥的压力管中装入 (RS)-1- 溴 -3-(1- 苯基 - 乙烯基 )- 苯 ( 结构单元 C，300mg， 1.16mmol)、 碳酸铯 (567mg， 1.74mmol)、 4， 5- 二 ( 二苯基 - 膦基 )-9， 9- 二甲基呫吨 (40mg， 0.07mmol)、 三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 (17mg， 0.023mmol) 和 3-( 甲氧基 )- 苯甲酰胺 (95mg， 0.631mmol)。三次真空 - 氮气循环后， 引入二 烷 (2.3mL)， 将管密封并且在 100℃ 下搅拌 16 小时。冷却至室温后， 加入水 (1mL) 和乙酸乙酯 (1mL)。将反应混合物的有机级 分在硅胶填料上过滤， 浓缩并且在硅胶柱上纯化 ( 环己烷 / 乙酸乙酯 100 ∶ 0 至 90 ∶ 10， TLC Rf ＝ 0.6， 用环己烷 / 乙酸乙酯 90 ∶ 10 洗脱 )， 得到 3- 甲氧基 -N-[3-(1- 苯基 - 乙烯 基 )- 苯基 ]- 苯甲酰胺， 为白色粉末 (250mg， 65％， LC Rt ＝ 1.53， 100％ 5 分钟方法， C22H19NO2 + 质量 ( 计算值 )[329] ； ( 实测值 )[M+H ] ＝ 330)。将其溶于 2 ∶ 1 乙腈 / 乙酸乙酯混合物 (4.5mL) 中并且加入氰酸银 (173mg， 1.16mmol)。 将产生的悬浮液冷却至 0℃并且滴加 (5 分 钟 )I2(295mg， 1.66mmol， 1.1 当量 ) 的乙酸乙酯 (5mL) 溶液。 滴加结束后， 将反应通过 LC-MS 检测， 其显示双键耗尽。将混合物过滤并且将溶液减压浓缩。将粗品悬浮于 10mL 氢氧化铵 溶液中并且在室温下搅拌 4 小时并且在 70℃下搅拌过夜。将沉淀过滤， 用水洗涤并且进一 步应用制备 HPLC 纯化， 得到 56mg(12％产率历经 2 步 ) 标题化合物， 为白色固体。 +

    [1045] C23H21N3O3 质量 ( 计算值 )[387] ； ( 实测值 )[M+H ] ＝ 388

    [1046] LC Rt ＝ 1.97， 100％ (10 分钟方法 ) H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) ： 10.18(s， 1H) ； 8.14(s， 1H) ； 7.81(m， 1H) ； 7.61(m， 1H) ； 7.47(m， 1H) ； 7.45(m， 1H) ； 7.40(m， 3H) ； 7.27(m， 3H) ； 7.10(m， 3H) ； 4.70(d， 1H) ； 4.66(d， 1H) ； 3.81(s， 3H)。

    [1048] 实施例 39A

    [1047] 1(R)-4-(3’ - 氯 - 联苯 -3- 基 )-4-(4- 甲氧基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 -唑 -2- 基胺

    [1050] 将 (RS)-4-(3’ - 氯 - 联苯 -3- 基 )-4-(4- 甲氧基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 -唑 -2- 基胺 ( 实 施 例 39) 的 外 消 旋 混 合 物 通 过 手 性 LC 在 chiralpak AD 上 分 离， 用 EtOH- 庚 烷 15 ∶ 85， 得到， 标题化合物， ee ＝ 82.9％。

    [1052] 实施例 85

    [1053] 4-(4- 乙氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4-[3-(3- 甲氧基 - 苯基氨基 )- 苯基 ]-4， 5- 二 氢

    [1054] 唑 -2- 基胺

    [1055] 在微波管中装入 4-(3- 溴 - 苯基 )-4-(4- 乙氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 -唑 -2- 基胺 ( 结构单元 M， 175mg， 0.467mmol， 1.0 当量 )、 叔丁醇钠 (89mg， 0.933mmol， 2.0 当 量 )、 2- 二 - 叔丁基膦基 -2’ ， 4’ ， 6’ - 三 - 异丙基 -1， 1’ 联苯 (18mg， 0.042mmol， 0.042 当 量 )、 三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 (10mg， 0.012mmol， 0.025 当量 ) 和 3- 甲氧基苯胺 (115mg， 0.933mmol， 2.0 当量 )。三次真空 - 氮气循环后， 引入甲苯 (1mL)， 将管密封并且在 100℃下 搅拌 16 小时。冷却至室温后， 加入水 (1mL) 和乙酸乙酯 (1mL)。将反应混合物的有机级分 置于 SCX 柱上。然后用二氯甲烷 / 甲醇洗涤。通过用 2M 在甲醇中的氨洗脱得到预期产物。 将包含化合物的级分合并并且将产物进一步应用制备 HPLC 纯化， 得到 95mg(30％产率 ) 标 题化合物， 为白色固体。

    [1056] 实施例 87

    [1057] 4-(4- 氟 - 苯基 )-4-[3-(3- 甲氧基 - 苯基氨基 )- 苯基 ]-4， 5- 二氢 -唑 -2- 基胺

    [1058] 在微波管中装入 4-(3- 溴 - 苯基 )-4-(4- 氟 - 苯基 )-4， 5- 二氢 -唑 -2- 基胺 ( 结 构 单 元 G， 156mg， 0.467mmol， 1.0 当 量 )、 叔 丁 醇 钠 (89mg， 0.933mmol， 2.0 当 量 )、 2- 二 - 叔丁基膦基 -2’ ， 4’ ， 6’ - 三 - 异丙基 -1， 1’ 联苯 (18mg， 0.042mmol， 0.042 当量 )、 三 ( 二 亚 苄 基 丙 酮 ) 二 钯 (10mg， 0.012mmol， 0.025 当 量 ) 和 3- 甲 氧 基 苯 胺 (115mg， 0.933mmol， 2.0 当量 )。三次真空 - 氮气循环后， 引入甲苯 (1mL)， 将管密封并且在 100℃下 搅拌 16 小时。冷却至室温后， 加入水 (1mL) 和乙酸乙酯 (1mL)。将反应混合物的有机级分 置于 SCX 柱上。然后用二氯甲烷 / 甲醇洗涤。通过用 2M 在甲醇中的氨洗脱得到预期产物。 将包含化合物的级分合并并且将产物进一步应用制备 HPLC 纯化， 得到 68mg(40％产率 ) 标 题化合物， 为白色固体。

    [1060] 实施例 94A (R)-4-[3-(5- 氯 - 吡啶 -3- 基 )- 苯基 ]-4-(4- 二氟甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4，5- 二氢

    [1062] 唑 -2- 基胺

    [1063] 在 干 燥 的 压 力 管 中 装 入 (R)-(-)-4-(3- 溴 - 苯 基 )-4-(4- 二 氟 甲 氧 基 -3- 甲 唑 -2- 基胺 ( 结构单元 AO， 520mg， 1.3mmol)、 3- 氯苯基硼酸基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 -(309mg， 2.0mmol)、 三苯膦 (71mg， 0.3mmol)、 2N 碳酸钠溶液 (2mL) 和 1， 2- 二甲氧基乙烷 (10mL)。在混合物中鼓入氮气， 然后加入乙酸钯 (II)(29mg， 0.1mmol)。将密封管在 100℃ 下加热 15 小时。对于后处理， 将反应混合物冷却并且减压蒸发。将残留物直接进行硅胶 色谱， 应用梯度二氯甲烷 / 甲醇＝ 100/0 至 95/5 作为洗脱剂。得到 220mg(39 ％理论值 ) (R)-4-[3-(5- 氯 - 吡 啶 -3- 基 )- 苯 基 ]-4-(4- 二 氟 甲 氧 基 -3- 甲 基 - 苯 基 )-4， 5- 二 氢

    [1064] 唑 -2- 基胺， 为类白色固体 ； 质量 ( 计算值 )C22H18ClF2N3O2[429] ； ( 实测值 )[M+H]+ 实施例 158 4-(2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -5- 基 )-4-[3-(3- 甲氧基 - 苯基氨基 )- 苯基 ]-4， 5- 二 唑 -2- 基胺＝ 430。氢

    [1066] 在微波管中装入 4-(3- 溴 - 苯基 )-4-(2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -5- 基 )-4， 5- 二 唑 -2- 基胺 ( 结构单元 K， 167mg， 0.467mmol， 1.0 当量 )、 叔丁醇钠 (89mg， 0.933mmol，氢-2.0 当量 )、 2- 二 - 叔丁基膦基 -2’ ， 4’ ， 6’ - 三 - 异丙基 -1， 1’ 联苯 (18mg， 0.042mmol， 0.042 当量 )、 三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 (10mg， 0.012mmol， 0.025 当量 ) 和 3- 甲氧基苯胺 (115mg， 0.933mmol， 2.0 当量 )。三次真空 - 氮气循环后， 引入甲苯 (1mL)， 将管密封并且在 100℃下 搅拌 16 小时。冷却至室温后， 加入水 (1mL) 和乙酸乙酯 (1mL)。将反应混合物的有机级分 置于 SCX 柱上。然后用二氯甲烷 / 甲醇洗涤。通过用 2M 在甲醇中的氨洗脱得到预期产物。 将包含化合物的级分合并并且将产物进一步应用制备 HPLC 纯化， 得到 53mg(30％产率 ) 标 题化合物， 为白色固体。

    [1068] 实施例 159

    [1069] 4-(4- 异丙氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4-[3-(3- 甲氧基 - 苯基氨基 )- 苯基 ]-4， 5- 二 氢唑 -2- 基胺

    [1071] 在微波管中装入 4-(3- 溴 - 苯基 )-4-(4- 异丙氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4， 5- 二 唑 -2- 基胺 ( 结构单元 L， 181mg， 0.467mmol， 1.0 当量 )、 叔丁醇钠 (89mg， 0.933mmol，氢-2.0 当量 )、 2- 二 - 叔丁基膦基 -2’ ， 4’ ， 6’ - 三 - 异丙基 -1， 1’ 联苯 (18mg， 0.042mmol， 0.042 当量 )、 三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 (10mg， 0.012mmol， 0.025 当量 ) 和 3- 甲氧基苯胺 (115mg， 0.933mmol， 2.0 当量 )。三次真空 - 氮气循环后， 引入甲苯 (1mL)， 将管密封并且在 100℃下 搅拌 16 小时。冷却至室温后， 加入水 (1mL) 和乙酸乙酯 (1mL)。将反应混合物的有机级分 置于 SCX 柱上。然后用二氯甲烷 / 甲醇洗涤。通过用 2M 在甲醇中的氨洗脱得到预期产物。 将包含化合物的级分合并并且将产物进一步应用制备 HPLC 纯化， 得到 99mg(31％产率 ) 标 题化合物， 为白色固体。

    [1072] 实施例 168

    [1073] (RS)-4-[3-(3- 甲氧基 - 苄基氧基 )- 苯基 ]-4-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4， 5- 二氢

    [1074] 唑 -2- 基胺叔丁基 -{3-[1-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )- 乙烯基 ]- 苯氧基 }- 二甲基 - 硅烷在镁屑 (828mg， 34.8mmol， 1.2 当量 ) 的 5mL 干燥四氢呋喃悬浮液中加入 0.1mL 1， 2- 二溴乙烷， 然后加入 5mL 4- 溴 -2- 甲基茴香醚的四氢呋喃溶液 (5.7g， 28.4mmol， 1.0 当 量， 在 25mL 四氢呋喃中 )。将产生的混合物温和加热以开始反应。滴加剩余的溴溶液， 速率 为无外部加热能够回流。加入后， 将反应混合物在回流下再加热 2 小时。将混合物冷却至 0℃并且滴加 1-[3-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅烷基氧基 )- 苯基 ]- 乙酮 (7.1g， 28.4mmol， 1.0 当 量 ) 的四氢呋喃 (30mL) 溶液。2 小时后， LC-MS 显示完全转化为预期产物。加入 50mL 水， 然后加入 35mL 1M HCl 水溶液。将有机级分用盐水洗涤， 经硫酸钠干燥并且浓缩， 得到黄色 油状物。将油状物溶于 10mL 乙酸中并且加入 0.3mL 98％硫酸并且将深色溶液在室温下搅 然后用 DCM 拌。30 分钟后， LCMS 显示完全转化为预期产物。将碎冰倾倒至反应混合物中， 萃取。将有机级分收集， 用水、 NaHCO3 水溶液洗涤并且经硫酸钠干燥。将粗产物通过快速 色谱纯化， 用环己烷 / 乙酸乙酯 (100 ∶ 0 至 98 ∶ 2) 洗脱。得到 7.2g 净产物， 为无色液体

    [1076] ( 产率 ： 70％ )

    [1077] 质量 ( 计算值 )C22H30O2Si[354] ； ( 实测值 )[M+H+] ＝ 355

    [1078] Rf ＝ 0.85( 环己烷 / 乙酸乙酯 80 ∶ 20)。

    [1079] 3-[1-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )- 乙烯基 ]- 苯酚

    [1080] 将叔丁基 -{3-[1-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )- 乙烯基 ]- 苯氧基 }- 二甲基 - 硅 烷 (7.1g， 19.8mmol， 1.0 当量 ) 溶于 50mL 干燥四氢呋喃中， 将溶液冷却至 0℃。 加入 21.8mL 四丁基氟化铵溶液 (1M 四氢呋喃， 21.8mmol， 1.1 当量 ) 并且将混合物温至室温。1 小时后， LCMS 显示完全转化为预期产物。将水加入至反应混合物中， 然后用乙酸乙酯萃取。将有机 级分收集并且经硫酸钠干燥。将粗产物通过快速色谱纯化， 用环己烷 / 乙酸乙酯 (100 ∶ 0 至 90 ∶ 10) 洗脱。得到 5.3g 净产物， 为无色液体 ( 产率 ： 95％ )

    [1082] 质量 ( 计算值 )C16H16O2[240] ； ( 实测值 )[M-H ] ＝ 239

    [1083] Rf ＝ 0.75( 环己烷 / 乙酸乙酯 90 ∶ 10) 1

    [1084] H-NMR(CDCl3) ： 2.19(s， 3H) ； 3.83(s， 3H) ； 5.33(d， 2H)， 6.79(m， 1H)， 6.91(m， 1H)， 7.10(m， 3H)， 7.16(m， 2H)。

    [1085] 1- 甲氧基 -4-{1-[3-(3- 甲氧基 - 苄基氧基 )- 苯基 ]- 乙烯基 }-2- 甲基 - 苯

    [1081] 在 3-[1-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )- 乙烯基 ]- 苯酚 (400mg， 1.67mmol， 1.0 当 量 ) 的 3mL 干燥 N， N- 二甲基甲酰胺溶液中加入无水碳酸铯 (1.08g， 3.33mmol， 2.0 当量 ) 并且将混合物在室温下搅拌 20 分钟。然后， 加入 3- 甲氧基苄基溴 (167mg， 0.832mmol， 1.2 当量 ) 并且将产生的混合物在 50℃下进一步搅拌 16 小时。将反应混合物通过 LC-MS 检测， 其显示＞ 90％转化为预期产物。将反应混合物冷却至室温， 加入 10mL 水并且将混合物用 DCM 萃取。 将有机级分经硫酸钠干燥并且将粗产物通过快速色谱纯化， 用环己烷 / 乙酸乙酯 (100 ∶ 0 至 90 ∶ 10) 洗脱。得到 408mg 净产物， 为无色液体 ( 产率 ： 95％ ) +

    [1088] 质量 ( 计算值 )C24H24O3[360] ； ( 实测值 )[M+H ] ＝ 361 1

    [1089] H-NMR(CDCl3) ： 2.20(s， 3H) ； 3.81(s， 3H) ； 3.85(s， 3H) ； 5.10(s， 2H)， 5.35(d， 2H)， 6.79(d， 1H)， 6.85(dd， 1H)， 6.90(m， 5H)， 7.10(m， 1H)， 7.12(m， 2H)， 7.31(m， 2H)。

    [1087] 4-[3-(3- 甲氧基 - 苄基氧基 )- 苯基 ]-4-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4， 5- 二 唑 -2- 基胺 ( 实施例 168)氢

    [1091] 根据通用方法 2， 将碘的乙酸乙酯溶液加入至 1- 甲氧基 -4-{1-[3-(3- 甲氧基 - 苄 基氧基 )- 苯基 ]- 乙烯基 }-2- 甲基 - 苯 (400mg， 1.11mmol) 和氰酸银在乙酸乙酯 / 乙腈中 的混合物中。然后将该反应的粗产物与氨水 (30％体积 ) 反应。通过制备 HPLC 纯化， 得到 181mg 产物 (39％ )。

    [1093] 实施例 169 和 170

    [1094] (4RS， 5RS)-4-(4- 甲氧基 - 苯基 )-5- 甲基 -4-(3- 嘧啶 -5- 基 - 苯基 )-4， 5- 二

    [1092] 氢

    [1095] 唑 -2- 基胺

    [1096] 在干燥压力管中装入 (4RS， 5RS)-4-(3- 溴 - 苯基 )-4-(4- 甲氧基 - 苯基 )-5- 甲 唑 -2- 基 胺 ( 结 构 单 元 AP， (64mg， 0.2mmol)、 嘧 啶 -5- 硼 酸 (25mg，基 -4， 5- 二 氢 -0.2mmol)、 三苯膦 (10mg， 0.04mmol)、 2N 碳酸钠溶液 (0.4mL) 和 1， 2- 二甲氧基乙烷 (2mL)。 在混合物中鼓入氩气， 然后加入乙酸钯 (II)(4mg， 0.018mmol)。将密封的压力管在 100℃下 加热 60 小时。停止不完全的反应， 将反应混合物冷却并且减压蒸发。将残留物直接进行硅 胶色谱， 应用梯度二氯甲烷 / 甲醇＝ 100/0 至 85/15 作为洗脱剂。将非对映异构体外消旋 物混合物在制备硅胶 LC 板上进行色谱， 应用 9 ∶ 1- 二氯甲烷 / 甲醇混合物作为洗脱剂。 得到 2 种预期产物的级分 ： 5mg 9 ∶ 1- 非对映异构体外消旋物混合物 ( 实施例 169)[ 质量 ( 计算值 )C21H20N4O2[360] ； ( 实测值 )[M+H]+ ＝ 361 和 3mg 6 ∶ 4- 非对映异构体外消旋物 混合物 ( 实施例 170)[ 质量 ( 计算值 )C21H20N4O2[360] ； ( 实测值 )[M+H]+ ＝ 361

    [1097] 实施例 171

    [1098] (RS)-4-(3’ - 二氟甲氧基 - 联苯 -3- 基 )-4-(4- 二氟甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4， 5- 二氢

    [1099] 唑 -2- 基胺

    [1100] 在干燥压力管中装入 (RS)-4-(3- 溴 - 苯基 )-4-(4- 二氟甲氧基 -3- 甲基 - 苯 唑 -2- 基胺 ( 结构单元 S)(131mg， 0.3mmol)、 3-( 二氟甲氧基 )- 苯硼基 )-4， 5- 二氢 -酸 (93mg， 0.5mmol)、 三苯膦 (18mg， 0.1mmol)、 2N 碳酸钠溶液 (0.5mL) 和 1， 2- 二甲氧基乙 烷 (3mL)。在混合物中鼓入氮气， 然后加入乙酸钯 (II)(7mg， 0.03mmol)。将密封的压力管 在 100℃下加热 15 小时。对于后处理， 将反应混合物冷却并且减压蒸发。将残留物直接进 行硅胶色谱， 应用梯度二氯甲烷 / 甲醇＝ 100/0 至 95/5 作为洗脱剂。得到 43mg(28％理论 值 )(RS)-4-(3’ - 二氟甲氧基 - 联苯 -3- 基 )-4-(4- 二氟甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4， 5- 二 氢461。

    [1101] 唑 -2- 基胺， 为淡黄色固体。质量 ( 计算值 )C24H20F4N2O3[460] ； ( 实测值 )[M+H]+ ＝ 实施例 175 (RS)-4-(3- 氟 -5- 苯基氨基 - 苯基 )-4-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4， 5- 二 唑 -2- 基胺氢

    [1103] 在干燥压力管中连续装入 (RS)-4-(3- 溴 -5- 氟 - 苯基 )-4-(4- 甲氧基 -3- 甲 唑 -2- 基胺 ( 结构单元 AH， 100mg， 0.3mmol)、 甲苯 (1.5mL)、 叔丁基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 -酸钠 (52mg， 0.5mmol) 和叔丁基 x- 磷酸盐 [ 二 - 叔丁基 (2’ ， 4’ ， 6’ - 三异丙基联苯 -2- 基 ) 膦 ](12mg， 0.03mmol)。在混合物中鼓入氩气， 然后加入 [ 三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯氯仿络 合物 ](8mg， 0.008mmol) 和苯胺 (49mg， 0.5mmol)。将密封管在 105 ℃下加热 15 小时。对 于后处理， 将反应混合物冷却并且减压蒸发。将残留物直接在 Isolute Flash NH2 柱上 进行色谱， 应用梯度庚烷 / 乙酸乙酯＝ 100/0 至 100/0 作为洗脱剂。得到 49mg(47％理论 值 )(RS)-4-(3- 氟 -5- 苯基氨基 - 苯基 )-4-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯基 )-4， 5- 二氢 唑 -2- 基胺， 为白色泡沫状物 ； 质量 ( 计算值 )C23H22FN3O2[391] ； ( 实测值 )[M+H]+ ＝ 392。

    [1105] 溶液和材料

    [1106] 试验板 ： 384 孔微量滴定板， Corning clear， 平底， 非结合表面

    [1107] 试验缓冲液 ： 100mM 乙酸钠 pH 4.0， 20mM EDTA， 0.05％ BSA

    [1108] BACE-1 ： 来自 SF9 细胞的 6his- 标记的全长 BACE 1

    [1109] 底物肽 ： WSEVNLDAEFRC-MR121

    [1110] BACE1 MR121 蛋白酶试验

    [1111] 将 39μL 38nM 6his-BACE-1 在试验缓冲液中的溶液 ( 在试验中的终浓度 ： 30nM)吸量至试验板中。将 1μL 一定浓度的在二甲亚砜中的潜在抑制剂加入至酶中并且温育 10 分钟。最后， 加入 10μL 1.5μM 底物在试验缓冲液中的溶液 ( 在试验中的终浓度 ： 300nM) 以开始酶反应。强烈混合 2 分钟后， 酶反应后， 在适合的荧光读板器上每两分钟测定荧光强 度达 15 分钟。 底物肽的裂解引起荧光强度的增加。 从动态的线性部分计算斜率作为 BACE-1 活性的测定。 应用一定浓度范围的潜在抑制剂以产生计算引起 50％作用的抑制剂浓度的数 据 ( 例如 IC50， 抑制 BACE-1 活性 50％的化合物的浓度 )。

    [1112] β- 分泌酶抑制剂的基于 SPR 的直接结合试验

    [1113] 直接结合试验在 Biacore S51 或 Biacore A100 装置上进行。通过标准胺偶联化 学将野生型 β- 分泌酶固定 ( ～ 12000RU) 在不同的 CM-5 传感片通道上。结合试验应用乙 酸盐缓冲液 1(50mM pH 4.6、 150mM NaCl、 3mM EDTA、 0.01％ P20、 4％二甲亚砜 ) 作为运行缓 冲液以及乙酸盐缓冲液 2(10mM， pH 4.6) 作为偶联缓冲液进行。将相同的固定条件应用于 固定 D93A 突变的 β- 分泌酶， 作为在平行通道中的参考蛋白。

    [1114] 首先， 将试验化合物溶于二甲亚砜 (10mM) 中， 然后稀释在乙酸盐缓冲液中， 稀释 比例为达到试验化合物的终浓度和目标二甲亚砜含量 (4％ )。浓度系列通过用运行缓冲液 稀释该储备水溶液而产生。

    [1115] 在与试验化合物的结合试验中， 将乙酸盐缓冲液 1 用作运行缓冲液。在典型的结 合试验中， 将固定的蛋白与试验溶液接触 1 分钟。具有野生型和突变蛋白的通道的响应在 注射期末确定。通过用运行缓冲液洗涤表面实现表面的再生。

    [1116] 将装置用于表征化合物在单个试验中的结合的亲和力和位点特异性。当具有 wt- 蛋白的通道测定的响应超过 3 倍阴性对照的标准差 ( 约 5RU) 时， 将其作为结合的正指 示。KD’ s 通过浓度依赖方法测定， 将测定的响应与 S 型剂量响应曲线进行拟合 ( 响应对 logC)。位点特异性通过在具有 wt- 蛋白的通道和具有突变蛋白的通道测定的响应的比值 来表示 (Rwt/Rmu ＞ 1.2)。

    [1117] 基于 SPR 的竞争试验

    [1118] 结合的位点特异性进一步通过竞争试验检测。 在该试验中， 将已知的高亲和力 (KD ＜ 100nM) 的活性位点结合剂用作竞争化合物。应用与上述相同的方法将 wt β- 分泌酶固 定。 在典型的系列中， 首先将蛋白与试验化合物 (C ＝ 50μM) 接触， 然后注入竞争化合物 (C ＞ 50*KD) 并且最后注入包含两种化合物 ( 试验和竞争 ) 的混合物， 这两种化合物与前述溶 液具有相同的浓度。三种溶液测定的响应清楚地显示了竞争或非竞争行为。当混合物观察 的信号 (R 混合物 ) 相应于单独的竞争化合物观察到的信号 (R 化合物 ) 时， 表明具有清楚的竞争 ( 与相同位点结合 )。当混合物的响应 (R 混合物 ) 相应于单独响应的和 (R 试验 +R 化合物 ) 时， 表 明没有竞争。如果混合物具有 R 化合物和 (R 化合物 +R 试验 ) 之间的值的信号， 那么仅发生了部分 抑制。在该种情况中， 结合仅具有部分位点特异性。

    [1119] 优选的化合物显示 IC50 值＜ 1μM， 如下表所示。

    [1120] 实施例 14IC50(μM) 0.81实施例 88IC50(μM) 0.37实施例 121IC50(μM) 0.05157101952260 A CN 101952265说0.82 0.91 0.531 0.794 0.831 0.290 0.945 0.81 0.44 0.80 0.80 0.68 0.40 0.12 0.19 0.41 0.74 0.89 0.74 0.84 0.13 89 90 92 94 94A 97 98 99 100 101 102 103 104 105 108 109 111 112 113 114 115明书0.35 0.15 0.75 0.06 0.04 0.12 0.15 0.17 0.12 0.06 0.21 0.32 0.13 0.13 0.29 0.77 0.16 0.64 0.73 0.66 0.24 122 123 129 130 131 142 145 146 149 150 192 193 194 195 197 200 201 202 203 204 205 0.15 0.20 0.50 0.49 0.46 0.84 0.72 0.20 0.96 0.33 0.66 0.08 0.14 0.96 0.53 0.38 0.16 0.44 0.11 0.16 0.09151/153 页15 17 19 21 22 24 25 39 39A 41 42 43 47 51 52 57 66 67 72 73 74158101952260 A CN 101952265说0.44 0.64 0.97 0.41 117 118 119 120明书0.08 0.20 0.13 0.09152/153 页75 78 83 86

    [1121] 式 I 化合物以及式 I 化合物的可药用盐可以用作药物， 例如以药物制剂的形式。 药 物制剂可以口服施用， 例如以片剂、 包衣片剂、 锭剂、 硬和软明胶胶囊剂、 溶液剂、 乳剂或混 悬剂的形式。 但是， 也可以直肠施用， 例如以栓剂的形式， 或者非肠道施用， 例如以注射溶液 剂的形式。

    [1123] 式 I 化合物可以与用于制备药物制剂的药用惰性、 无机或有机载体一起加工。可 以应用乳糖、 玉米淀粉或其衍生物、 滑石粉、 硬脂酸或其盐等， 例如作为用于片剂、 包衣片 剂、 锭剂和硬明胶胶囊剂的载体。 适合用于软明胶胶囊剂的载体是例如植物油、 蜡、 脂肪、 半 固体和液体多元醇等。 但是， 取决于活性物质的性质， 在软明胶胶囊剂的情况中通常不需要 载体。适合用于制备溶液剂和糖浆剂的载体是例如水、 多元醇、 甘油、 植物油等。适合用于

    [1122] 栓剂的载体是例如天然或硬化油、 蜡、 脂肪、 半固体和液体多元醇等。

    [1124] 另外， 药物制剂可以包含防腐剂、 增溶剂、 稳定剂、 润湿剂、 乳化剂、 甜味剂、 着色 剂、 矫味剂、 用于调节渗透压的盐、 缓冲剂、 掩蔽剂或抗氧化剂。 它们还可以包含其它有治疗 价值的物质。

    [1125] 包含式 I 化合物或其可药用盐和治疗惰性载体的药物以及它们的制备方法也是 本发明的目的， 其包括将一种或多种式 I 化合物和 / 或可药用酸加成盐和 ( 如果需要 ) 一 种或多种其它有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起引入盖伦施用形式。

    [1126] 根据本发明， 最优选的适应证包括睡眠障碍包括睡眠呼吸暂停、 发作性睡眠、 失 眠、 深眠状态、 飞行时差反应综合征、 昼夜节律降碍、 多动腿综合征、 精神病障碍、 神经障碍 和神经变性障碍包括焦虑、 抑郁、 躁狂抑郁、 强迫性障碍、 情感性神经症、 抑郁性神经症、 焦 虑性神经症、 情感障碍、 谵妄、 惊恐发作障碍、 创伤后应激障碍、 性功能障碍、 精神分裂症、 精 神病、 认知障碍、 阿尔茨海默病和帕金森病、 痴呆、 智力低下、 运动失调例如亨廷顿病和图雷 特综合征、 成瘾、 与药物滥用有关的渴望、 癫痫发作障碍、 癫痫、 代谢疾病例如肥胖、 糖尿病、 饮食障碍包括厌食和食欲亢进、 哮喘、 偏头痛、 疼痛、 神经性疼痛、 与精神病障碍、 神经障碍 和神经变性障碍相关的睡眠障碍、 神经性疼痛、 对疼痛的敏感性增强或夸大例如痛觉过敏、 灼痛和异常性疼痛、 急性疼痛、 烧伤疼痛、 后背疼痛、 复杂区域性疼痛综合征 I 和 II、 关节炎 疼痛、 脑卒中后疼痛、 手术后疼痛、 神经痛、 与 HIV 感染有关的疼痛、 化学治疗后疼痛、 肠易 激惹综合征和与通常的食欲系统功能障碍有关的其它疾病。

    [1127] 剂量可以在宽限制内不同并且将当然需要根据在每种特别情况中的个体需要而 调节。在口服施用的情况中， 成人的剂量可以从每天约 0.01mg 至约 1000mg 通式 I 化合物 或相应量的其可药用盐而不同。日剂量可以作为单一剂量施用或者以分剂量施用， 并且另 外当发现需要时也可以超过上限。片剂制剂 ( 湿法制粒 )

    [1130] 制备方法 1. 将项目 1、 2、 3 和 4 混合并且用纯水制粒。 2. 将颗粒在 50℃下干燥。 3. 将颗粒通过适合的粉碎 (milling) 装置。 4. 加入项目 5 并且混合 3 分钟 ； 在适合的压片机上压制。 胶囊制剂

    [1137] 制备方法 1. 将项目 1、 2 和 3 在适合的混合器中混合 30 分钟。 2. 加入项目 4 和 5 并且混合 3 分钟。 3. 填充至适合的胶囊中。160