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1、10申请公布号CN101979097A43申请公布日20110223CN101979097ACN101979097A21申请号201010512605022申请日20101020A61K49/12200601A61K49/1820060171申请人华东理工大学地址200237上海市徐汇区梅陇路130号72发明人徐云龙张敏钱秀珍赵崇军54发明名称一种含钆磁共振造影剂及其制备方法57摘要本发明涉及磁共振成像领域，具体涉及一种含钆磁共振造影剂及其制备方法。本发明的含钆磁共振造影剂主要由钆螯合物、羟基磷灰石和海藻酸钠组成；该造影剂是通过海藻酸钠包覆负载钆螯合物的羟基磷灰石而制得。本发明的磁共振造影剂对。
2、人体组织的毒副作用小，颗粒粒径可控0120M，通过被动靶向可实现肝、脾部位特异性，该造影剂载钆螯合物质量百分含量12520，有良好的缓释性能，可提高显影效果。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书3页附图2页CN101979102A1/1页21一种含钆磁共振造影剂，其特征在于主要由钆螯合物、羟基磷灰石和海藻酸钠组成，其重量比如下钆螯合物1份羟基磷灰石110份海藻酸钠110份2根据权利要求1所述含钆磁共振造影剂，其特征在于各组分的重量比如下钆螯合物1份羟基磷灰石35份海藻酸钠12份3根据权利要求1所述含钆磁共振造影剂，其特征在于所述钆螯合物为GDDTP。
3、A钆喷酸葡胺、GDDTPABMA钆双胺、GDDO3AHP钆替醇或GDDOTADOTAREM，优选GDDTPA。4根据权利要求1所述含钆磁共振造影剂，其特征在于所述的羟基磷灰石具有介孔空腔球形结构，颗粒粒径为1002000NM，壳层厚度为10100NM，比表面积为130230M2/G，表面介孔孔径为1050NM。5根据权利要求1或2所述含钆磁共振造影剂，其特征在于所述的海藻酸钠其1水溶液的粘度20CP。6根据权利要求15任一项所述的含钆磁共振造影剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤1将羟基磷灰石加到PH为68的钆螯合物的氢氧化钠水溶液中，超声处310MIN后，再在搅拌条件下浸泡1524H，溶液冷。
4、冻干燥获得负载钆螯合物的羟基磷灰石粉末；2将负载钆螯合物的羟基磷灰石粉末加到17MG/ML海藻酸钠溶液中，反应2030MIN，高速离心，取出沉淀物冷冻干燥，即可制得含钆磁共振造影剂冻干粉。权利要求书CN101979097ACN101979102A1/3页3一种含钆磁共振造影剂及其制备方法技术领域0001本发明涉及早期肿瘤诊断的磁共振造影剂，具体涉及一种含钆磁共振造影剂及其制备方法。背景技术0002核磁共振成像技术MRI已经广泛应用于临床，为了提高核磁共振成像的效果，通常需要使用核磁共振造影剂。造影剂是被用来增强影像的强度，通过改变组织局部磁场强度或弛豫时间，或通过造影剂生理、生化特性来增强成像。
5、因素的差异，达到造影目的。游离的钆具有高毒性，在体内分布于骨骼和肝脏，并可迅速导致肝脏坏死。所以所有的含钆造影剂都是螯合物，螯合后能改变其在体内的分布以提高图像对比度，同时改善其毒副作用。GDDTPA钆喷酸葡胺是研究和应用最多的造影剂，由于它主要通过肾脏代谢，且代谢速度过快，不适用于肝、脾等肿瘤组织的成像，因此需要将其制成缓释剂型并要求高的载钆量，这样既能增强钆的显影效果，又能减少给药量和次数，降低对人体组织的毒害作用。0003羟基磷灰石纳米粒子作为载体具有无毒、溶解度较高、表面能较大、生物活性好等优点。药物分子可以很容易的被吸附且不会改变本身的整体结构。羟基磷灰石的空腔结构大大增加了其对药物。
6、的负载能力。天然聚合物海藻酸钠生物相容性好、可降解、对组织和细胞无毒副作用，一直是生物医学领域研究的热点。将海藻酸钠同载钆羟基磷灰石复合，由于海藻酸钠同钙离子可迅速交联，因此减少了水溶性钆药物在包覆过程中的损失。同时包覆后可有效改善GDDTPA的突释现象，有利于载体造影剂显影效果的提高。0004ANUSHAASHOKANANUSHAASHOKAN，DEEPTHYMENONAMOLECULARRECEPTORTARGETED，HYDROXYAPATITENANOCRYSTALBASEDMULTIMODALCONTRASTAGENTJBIOMATERIALS，2010，31926062616以修饰。
7、后的纳米羟基磷灰石为基体掺杂钆离子，制备得到的含钆纳米材料粒径较小且具有较高的磁敏感性。但钆离子具有药物毒性，不利于体内的应用。CN101549161A一种肝、脾脏特异性阳性核磁共振对比剂及其制备方法将GDDTPA直接包覆到纳米羟基磷灰石粒子上，再经人血清白蛋白等进行修饰。此种制备方法虽然可提高整体的生物相容性，具有肝、脾脏特异性，但纳米颗粒的载药量的提高受限制。发明内容0005本发明提供一种含钆磁共振造影剂及其制备方法，旨在通过空腔介孔无机载体羟基磷灰石和天然高分子海藻酸钠复合获得一种钆螯合物含量高的无机/聚合物复合纳米粒子，从而获得一种粒径可控，通过被动靶向实现肝、脾特异性，生物相容性好，。
8、无细胞毒性的核磁共振造影剂。该核磁共振造影剂载药量高缓释效果好，可实现显影剂在血液中的持续释放，延长了显影剂在血液中的循环时间，从而可以减少药物的用量，提高显影剂的显影效果。此造影剂制备工艺简单，制备条件温和，在医疗应用方面有很好的潜力。0006本发明公开了一种含钆磁共振造影剂，其特征在于主要由钆螯合物、羟基磷灰石和海藻酸钠组成，其重量比如下说明书CN101979097ACN101979102A2/3页40007钆螯合物1份0008羟基磷灰石110份0009海藻酸钠110份0010更优选的重量比如下0011钆螯合物1份0012羟基磷灰石35份0013海藻酸钠12份0014所述钆螯合物为GDDT。
9、PA钆喷酸葡胺、GDDTPABMA钆双胺、GDDO3AHP钆替醇或GDDOTADOTAREM，优选GDDTPA。0015所述的羟基磷灰石具有介孔空腔球形结构，颗粒粒径为1002000NM，壳层厚度为10100NM，比表面积为130230M2/G，表面介孔孔径为1050NM。0016所述的海藻酸钠其1水溶液的粘度20CP。0017本发明所述的含钆磁共振造影剂的制备方法包括如下步骤00181将羟基磷灰石加入到PH为68的钆螯合物的氢氧化钠水溶液中，超声处理310MIN后，再在搅拌条件下浸泡1524H，溶液冷冻干燥获得负载钆螯合物的羟基磷灰石粉末；00192将负载钆螯合物的羟基磷灰石粉末加入到17M。
10、G/ML的海藻酸钠溶液中，反应2030MIN，高速离心，取出沉淀物冷冻干燥，即可制得含钆磁共振造影剂冻干粉。0020本发明含钆磁共振造影剂对细胞毒副作用小，颗粒粒径为0120M，通过被动靶向可实现肝、脾部位特异性。利用海藻酸钠作为包覆层解决了水溶性药物在包覆过程中损失和释放过程中的突释问题。该造影剂提高了钆螯合物的负载量，有良好的缓释性能，提高目标病变组织与正常组织的MRI对比度，在肿瘤早期诊断应用方面有很好的潜力。附图说明0021图1为含钆磁共振造影剂扫描电镜照片。0022图2为含钆磁共振造影剂粒径分布图。0023图3为钆螯合物，负载钆螯合物的羟基磷灰石粉末与含钆磁共振造影剂在PBS缓冲溶液。
11、PH74中钆释放曲线比较。具体实施方式0024实施例10025称取140MG介孔空腔球形结构羟基磷灰石HAP，添加到10ML30MG/ML，PH为70的GDDTPA水溶液中，超声处理10MIN。搅拌条件下浸泡24H，冷冻干燥处理。配制浓度为4MG/ML的海藻酸钠溶液，然后将GDDTPA/HAP冻干粉加入到20ML海藻酸钠溶液超声条件分散，电磁搅拌反应20MIN，得到悬浮液体系。悬浮液超速离心，将得到的沉淀物冷冻干燥。样品载GDDTPA量17，平均粒径850NM。0026实施例20027称取45MG介孔空腔球形结构羟基磷灰石HAP，添加到10ML45MG/ML，PH为70的GDDTPA水溶液中，超声处理10MIN。搅拌条件下浸泡24H，冷冻干燥处理。配制浓度为说明书CN101979097ACN101979102A3/3页53MG/ML的海藻酸钠溶液，然后将GDDTPA/HAP冻干粉加入到15ML海藻酸钠溶液超声条件分散，电磁搅拌反应20MIN，得到悬浮液体系。悬浮液超速离心，将得到的沉淀物冷冻干燥。样品载GDDTPA量19，平均粒径760NM。说明书CN101979097ACN101979102A1/2页6图1图2说明书附图CN101979097ACN101979102A2/2页7图3说明书附图CN101979097A。