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1、10申请公布号CN101972248A43申请公布日20110216CN101972248ACN101972248A21申请号201010500571322申请日20101009A61K31/426200601A61P1/04200601A61P1/00200601A61J3/0220060171申请人江苏奥赛康药业有限公司地址211112江苏省南京市江宁科学园科建路699号72发明人赵小伟叶东李晓昕74专利代理机构南京知识律师事务所32207代理人卢亚丽54发明名称一种供注射用的法莫替丁组合物及其制备方法57摘要本发明涉及的是一种供注射用的法莫替丁组合物，含有法莫替丁和L天门冬氨酸，其制备方。
2、法为1）配制将法莫替丁及L天门冬氨酸按重量比例为104置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀；2）无菌过滤、分装，半加塞；3）真空冷冻干燥，即得。配方简单，工艺先进，外观成型良好，质量均一稳定，含量均匀准确，水分干燥彻底，稳定性更好。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书10页CN101972248A1/1页21一种供注射用的法莫替丁组合物，其特征在于含有法莫替丁和L天门冬氨酸，按照如下方法制备1）配制将法莫替丁及L天门冬氨酸按重量比例为104置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀；2）无菌过滤、分装将步聚1）得到的法莫替丁溶。
3、液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；3）真空冷冻干燥A、预冻将步聚2）分装好的法莫替丁药液置冻干机内，分阶段进行预冻，第一阶段，设定前箱温度为68，保温80120分钟，第二阶段，510分钟内将前箱温度降低至30以下，保温90分钟使法莫替丁药液完全冻结；B、后箱制冷利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为4555；C、干燥开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，每小时升温1325，最后干燥温度为35，持续34小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。2一种权利要求1所述的供注射用的法莫替丁组合物的制备方法，其特征在于制备方法。
4、为1）配制将法莫替丁及L天门冬氨酸按重量比例为104置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀；2）无菌过滤、分装将步聚1）得到的法莫替丁溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；3）真空冷冻干燥A、预冻将步聚2）分装好的法莫替丁药液置冻干机内，分阶段进行预冻，第一阶段，设定前箱温度为68，保温80120分钟，第二阶段，510分钟内将前箱温度降低至30以下，保温90分钟使法莫替丁药液完全冻结；B、后箱制冷利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为4555；C、干燥开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，每小时升温1325，最后干燥温度为35，持续34小时，至关闭中隔阀前箱。
5、真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。权利要求书CN101972248A1/10页3一种供注射用的法莫替丁组合物及其制备方法技术领域0001本发明涉及的是一种供注射用的法莫替丁组合物及其制备方法，通过该方法制备的法莫替丁组合物可以用于胃及十二指肠溃疡、反流性食管炎、上消化道出血（消化性溃疡、急性应激性溃疡、出血性胃炎所致）、卓艾氏综合症等等疾病的治疗。背景技术0002法莫替丁化学名称为32二氨基亚甲基氨基4噻唑基甲基硫代N氨磺酰丙脒。0003其结构式为分子式C8H15N7O2S3分子量33745。0004消化性溃疡包括胃和十二指肠溃疡，是一种常见病，人群中的发。
6、病率平均为810。对于消化性溃疡的治疗，不应过于强调消除胃酸和胃蛋白酶的攻击作用，而应着重于调整致溃疡因素和抗溃疡因素两者之间的平衡，重视粘膜的抵抗作用，但抑制胃酸分泌和中和胃酸仍然是治疗溃疡病的主要措施。法莫替丁（FAMOTIDINE）是第三代具有特异性的H2受体拮抗药,适用于胃及十二指肠溃疡,反流性食管炎,上消化道出血消化性溃疡、急性应激性溃疡、出血性胃炎所致，卓艾氏综合症等，具有疗效确切，不良反应小，价格低廉，社会需求量较高等特点。0005法莫替丁稳定性差，临床使用时多采用冻干粉针的制剂形式，由于法莫替丁质轻，规格又小（每瓶仅含有20MG），在制备法莫替丁冻干粉针剂的时候很难成型，活性成。
7、分极易在高真空环境下被抽走，导致制剂含量降低，药效减小，同时给生产批间清场带来困难，过多的药物曝露对生产人员的健康造成了潜在的危害。为了改善这一缺陷，现有技术多采用增加赋形剂的方法，通过添加大量的赋形剂，药物的成型性获得到了改善，但同时带来了新的缺陷，药物的复溶性能随之降低，另外辅料添加越多，潜在的配伍禁忌和临床安全隐患也随之增加。迫切需要一种无需添加大量赋形剂，又能改善法莫替丁冻干粉针剂成型性的技术方案。0006CN2009101727525公开了一种法莫替丁注射液的制备方法，在1000ML的注射液中，含有200G的法莫替丁、35G的门冬氨酸、02G的依地酸二钠、05G的药用炭，余量为注射用。
8、水，没有解决上述技术缺陷。0007CN021359601公开了一种用于静脉和肌肉注射用的拉呋替丁注射液。其配方包括拉呋替丁、有机溶剂、表面活性剂、抗氧剂、渗透压调节剂以及注射用水，没有解决上述技术缺陷。说明书CN101972248A2/10页40008CN03129149X公开了一种H2受体拮抗剂复合盐制备方法及其用途，没有解决上述技术缺陷。0009CN018214185公开了一种含特定量法莫替丁或其盐的、水溶性酰胺和酸性物质，PH约为5575，室温条件下的运动粘度约在09厘泊以上3厘泊以下的法莫替丁注射液，没有解决上述技术缺陷。0010CN2006100517901公开了一种法莫替丁原料的精。
9、制方法，没有解决上述技术缺陷。0011现有公知技术均没有对以上缺陷提出改善的建议。发明内容0012本发明的目的是针对以上不足之处提供供注射用的法莫替丁组合物及其制备方法，对法莫替丁这一质轻，规格又小（每瓶仅含有20MG）的药物，本发明可以显著提高其成型性能而无需增加赋形剂及其他辅料的用量，最大限度的减小甚至消除了活性成分在高真空环境下被抽走的现象，制剂含量和临床药效更有保证，不会给生产批间清场带来困难，也没有药物曝露对生产人员的健康造成的潜在危害。由于无需添加大量的赋形剂，药物的复溶性能不会降低，也不会增加潜在的配伍禁忌和临床安全隐患。0013本发明的发明人通过研究实验发现，通过对真空冷冻干燥。
10、的预冻环节进行精确控制和独特的分阶段预冻，无需增加赋形剂用量即可以大幅度提升供注射用的法莫替丁组合物的冻干成型性能。0014首先，预冻第一阶段，设定前箱温度为68，保温80120分钟，通过这一过程，可以使得板层上搁置的所有法莫替丁药液均匀达到冻结前的临界状态，所有法莫替丁药液均处于过饱和状态，此时只需要迅速的降温，药液即可在极短的时间内被完全冻结，最大限度的保证了预冻的均匀性。0015接着，预冻第二阶段，510分钟内将前箱温度降低至30以下，保温90分钟，在这一过程中，所有法莫替丁药液在极短的时间内由过饱和状态到完全冻结，最大限度的保证了冻结状态的一致性，同时冻结构架牢固而稳定，具有较大的升华。
11、孔道，冻结状态的一致性可以保证后续的升温升华参数对制品影响的一致性，冻结构架牢固而稳定使得即便是在极高的真空环境下，药物构架也不会被破坏，加之较大的升华孔道，使得水分能够通畅的被抽走，减少了升华时水汽对药物构架的破坏。0016最后，后箱制冷至4555，开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。0017通过上述方法可以显著提高其成型性能而无需增加赋形剂及其他辅料的用量，最大限度的减小甚至消除了活性成分在高真空环境下被抽走的现象，制剂含量和临床药效更有保证。0018本发明提供的供注射用的法莫替丁组合物，具体如下一种供注射用的法莫替丁组合物，含有法莫。
12、替丁和L天门冬氨酸，按照如下方法制备1）配制将法莫替丁及L天门冬氨酸按重量比例为104置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀；说明书CN101972248A3/10页52）无菌过滤、分装将步聚1）得到的法莫替丁溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；3）真空冷冻干燥A、预冻将步聚2）分装好的法莫替丁药液置冻干机内，分阶段进行预冻，第一阶段，设定前箱温度为68，保温80120分钟，第二阶段，510分钟内将前箱温度降低至30以下，保温90分钟使法莫替丁药液完全冻结；B、后箱制冷利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为4555；C、干燥开启真空泵和中隔阀，开始升温升华。
13、干燥，每小时升温1325，最后干燥温度为35，持续34小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。0019一种供注射用的法莫替丁组合物的制备方法为1）配制将法莫替丁及L天门冬氨酸按重量比例为104置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀；2）无菌过滤、分装将步聚1）得到的法莫替丁溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；3）真空冷冻干燥A、预冻将步聚2）分装好的法莫替丁药液置冻干机内，分阶段进行预冻，第一阶段，设定前箱温度为68，保温80120分钟，第二阶段，510分钟内将前箱温度降低至30以下，保温90分钟使法莫替丁药液。
14、完全冻结；B、后箱制冷利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为4555；C、干燥开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，每小时升温1325，最后干燥温度为35，持续34小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。0020经冻干的产品中仅含法莫替丁、L天门冬氨酸和PH调节剂，成品中组分与原料中比例没有实质性变化。0021在配制过程中，优选采用10MG/ML（以法莫替丁计）的配制浓度，此时的灌装量为2ML/支。在这一配制浓度下，即可以很好的保证灌装量的准确性，又具有比较短的冷冻干燥时间，可以缩短生产周期并节约能源。当然，也可以采用其他配制浓度，。
15、比如410MG/ML（以法莫替丁计，对应的灌装量是52ML/支）都是可行的，其制备出的供注射用的法莫替丁组合物在质量上与优选配制浓度是相当的，所不同的是需要更长的冷冻干燥时间，生产周期会延长，耗费的能源也更多。0022本发明供注射用的法莫替丁组合物及其制备方法，对法莫替丁这一质轻，规格又小（每瓶仅含有20MG）的药物，本发明可以显著提高其成型性能而无需增加赋形剂及其他辅料的用量，最大限度的减小甚至消除了活性成分在高真空环境下被抽走的现象，制剂含量和临床药效更有保证，不会给生产批间清场带来困难，也没有药物曝露对生产人员的健康造成的潜在危害。由于无需添加大量的赋形剂，药物的复溶性能不会降低，也不会。
16、增加潜在的配伍禁忌和临床安全隐患。本发明大大提高了供注射用的法莫替丁组合物的成型性能，说明书CN101972248A4/10页6制备的供注射用的法莫替丁组合物外观成型良好，质量均一稳定，含量均匀准确，水分干燥彻底，在运输和贮存过程中的稳定性更好。本发明制备工艺简单，方便可行，重复性好，生产成本较低，很容易实现工业化大生产，从而可以产生可观的经济和社会效益。具体实施方式0023下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。0024为保证试验结果的一致性，本发明。
17、实施例所使用了相同的原料、辅料、西林瓶及胶塞。0025实施例1处方法莫替丁200GL天门冬氨酸80G注射用水加至20KG配制将法莫替丁及L天门冬氨酸置配制罐中，加注射用水至20KG，搅拌使之完全溶解并混合均匀；无菌过滤、分装将法莫替丁溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，按2ML/支的装量分装于西林瓶内，半加塞；真空冷冻干燥A、预冻将分装好的法莫替丁药液置冻干机内，将前箱温度降低至30以下，保温至法莫替丁药液完全冻结；B、后箱制冷利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度低于45；C、干燥开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，最后干燥温度为35，持续3小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出。
18、箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的法莫替丁组合物。0026实施例2处方法莫替丁200GL天门冬氨酸80G注射用水加至40KG配制将法莫替丁及L天门冬氨酸置配制罐中，加注射用水至40KG，搅拌使之完全溶解并混合均匀；无菌过滤、分装将法莫替丁溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，按4ML/支的装量分装于西林瓶内，半加塞；说明书CN101972248A5/10页7真空冷冻干燥A、预冻将分装好的法莫替丁药液置冻干机内，将前箱温度降低至30以下，保温至法莫替丁药液完全冻结；B、后箱制冷利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度低于45；C、干燥开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，最后干燥。
19、温度为35，持续3小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的法莫替丁组合物。0027实施例3处方法莫替丁200G甘露醇400GL天门冬氨酸80G注射用水加至20KG配制将法莫替丁、甘露醇及L天门冬氨酸置配制罐中，加注射用水至20KG，搅拌使之完全溶解并混合均匀；无菌过滤、分装将法莫替丁溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，按2ML/支的装量分装于西林瓶内，半加塞；真空冷冻干燥A、预冻将分装好的法莫替丁药液置冻干机内，将前箱温度降低至30以下，保温至法莫替丁药液完全冻结；B、后箱制冷利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度低于45；C、干燥。
20、开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，最后干燥温度为35，持续3小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的法莫替丁组合物。0028实施例4处方法莫替丁200G甘露醇800GL天门冬氨酸80G注射用水加至20KG配制将法莫替丁、甘露醇及L天门冬氨酸置配制罐中，加注射用水至20KG，搅拌使之完全溶解并混合均匀；无菌过滤、分装将法莫替丁溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，按2ML/支的装量分装于西林瓶内，半加塞；真空冷冻干燥说明书CN101972248A6/10页8A、预冻将分装好的法莫替丁药液置冻干机内，将前箱温度降低至30以下，保温至法莫替丁。
21、药液完全冻结；B、后箱制冷利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度低于45；C、干燥开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，最后干燥温度为35，持续3小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的法莫替丁组合物。0029实施例5处方法莫替丁200G乳糖400GL天门冬氨酸80G注射用水加至20KG配制将法莫替丁、乳糖及L天门冬氨酸置配制罐中，加注射用水至20KG，搅拌使之完全溶解并混合均匀；无菌过滤、分装将法莫替丁溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，按2ML/支的装量分装于西林瓶内，半加塞；真空冷冻干燥A、预冻将分装好的法莫替丁药液置冻干机内。
22、，将前箱温度降低至30以下，保温至法莫替丁药液完全冻结；B、后箱制冷利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度低于45；C、干燥开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，最后干燥温度为35，持续3小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的法莫替丁组合物。0030实施例6处方法莫替丁200G乳糖800GL天门冬氨酸80G注射用水加至20KG配制将法莫替丁、乳糖及L天门冬氨酸置配制罐中，加注射用水至20KG，搅拌使之完全溶解并混合均匀；无菌过滤、分装将法莫替丁溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，按2ML/支的装量分装于西林瓶内，半加塞；真空冷冻干。
23、燥A、预冻将分装好的法莫替丁药液置冻干机内，将前箱温度降低至30以下，保温说明书CN101972248A7/10页9至法莫替丁药液完全冻结；B、后箱制冷利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度低于45；C、干燥开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，最后干燥温度为35，持续3小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的法莫替丁组合物。0031实施例7处方法莫替丁200GL天门冬氨酸80G注射用水加至20KG配制将法莫替丁及L天门冬氨酸置配制罐中，加注射用水至20KG，搅拌使之完全溶解并混合均匀；无菌过滤、分装将法莫替丁溶液经微孔滤膜过。
24、滤至无菌室内，按2ML/支的装量分装于西林瓶内，半加塞；真空冷冻干燥A、预冻将分装好的法莫替丁药液置冻干机内，分阶段进行预冻，第一阶段，设定前箱温度为6，保温120分钟，第二阶段，5分钟内将前箱温度降低至30以下，保温90分钟使法莫替丁药液完全冻结；B、后箱制冷利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为4555；C、干燥开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，每小时升温2，最后干燥温度为35，持续3小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的法莫替丁组合物。0032实施例8处方法莫替丁200GL天门冬氨酸80G注射用水加至40KG配制。
25、将法莫替丁及L天门冬氨酸置配制罐中，加注射用水至40KG，搅拌使之完全溶解并混合均匀；无菌过滤、分装将法莫替丁溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，按4ML/支的装量分装于西林瓶内，半加塞；真空冷冻干燥A、预冻将分装好的法莫替丁药液置冻干机内，分阶段进行预冻，第一阶段，设定前箱温度为7，保温100分钟，说明书CN101972248A8/10页10第二阶段，9分钟内将前箱温度降低至30以下，保温90分钟使法莫替丁药液完全冻结；B、后箱制冷利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为4555；C、干燥开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，每小时升温13，最后干燥温度为35，持续3小时，至关闭中隔阀前箱真。
26、空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的法莫替丁组合物。0033实施例9处方法莫替丁200GL天门冬氨酸80G注射用水加至25KG配制将法莫替丁及L天门冬氨酸置配制罐中，加注射用水至25KG，搅拌使之完全溶解并混合均匀；无菌过滤、分装将法莫替丁溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，按25ML/支的装量分装于西林瓶内，半加塞；真空冷冻干燥A、预冻将分装好的法莫替丁药液置冻干机内，分阶段进行预冻，第一阶段，设定前箱温度为8，保温80分钟，第二阶段，7分钟内将前箱温度降低至30以下，保温90分钟使法莫替丁药液完全冻结；B、后箱制冷利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱。
27、温度为4555；C、干燥开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，每小时升温17，最后干燥温度为35，持续3小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的法莫替丁组合物。0034实施例10处方法莫替丁200GL天门冬氨酸80G注射用水加至40KG配制将法莫替丁及L天门冬氨酸置配制罐中，加注射用水至40KG，搅拌使之完全溶解并混合均匀；无菌过滤、分装将法莫替丁溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，按4ML/支的装量分装于西林瓶内，半加塞；真空冷冻干燥A、预冻将分装好的法莫替丁药液置冻干机内，分阶段进行预冻，说明书CN101972248A9/10页11第。
28、一阶段，设定前箱温度为7，保温110分钟，第二阶段，8分钟内将前箱温度降低至30以下，保温90分钟使法莫替丁药液完全冻结；B、后箱制冷利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为4555；C、干燥开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，每小时升温25，最后干燥温度为35，持续4小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的法莫替丁组合物。0035实施例11处方法莫替丁200GL天门冬氨酸80G注射用水加至50KG配制将法莫替丁及L天门冬氨酸置配制罐中，加注射用水至50KG，搅拌使之完全溶解并混合均匀；无菌过滤、分装将法莫替丁溶液经微孔滤膜。
29、过滤至无菌室内，按5ML/支的装量分装于西林瓶内，半加塞；真空冷冻干燥A、预冻将分装好的法莫替丁药液置冻干机内，分阶段进行预冻，第一阶段，设定前箱温度为7，保温90分钟，第二阶段，10分钟内将前箱温度降低至30以下，保温90分钟使法莫替丁药液完全冻结；B、后箱制冷利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为4555；C、干燥开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，每小时升温22，最后干燥温度为35，持续4小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的法莫替丁组合物。0036实施例12按实施例111各分别制备供注射用的法莫替丁组合物，再分别检查外观、复溶性、含量、含量均匀度及有关物质，其结果见表1说明书CN101972248A10/10页12从表1可以看出，本发明的技术方案（实施例711）与现有技术（实施例16）比较，可以同时保证法莫替丁组合物的成型性能和复溶性能，含量及含量均匀度的质量控制水平更高，有关物质无明显变化，具有明显优势。说明书。