作为 P2X7 调节剂的 5- 氧代 -3- 吡咯烷甲酰胺衍生物 本发明涉及 5- 氧代 -3- 吡咯烷甲酰胺衍生物， 其调节 P2X7 受体功能， 且能够拮抗 ATP 对 P2X7 受体的作用 ( “P2X7 受体拮抗剂” )； 它们的制备方法 ； 含有它们的药物组合物 ； 和这些化合物在治疗中的用途。
P2X7 受 体 为 配 体 门 控 离 子 通 道， 其 在 造 血 谱 系 细 胞 中 表 达， 所述细胞例 如 巨 噬 细 胞、 小 胶 质 细 胞、 肥 大 细 胞 和 淋 巴 细 胞 (T 和 B)( 参 见， 例 如， Collo， 等人 Neuropharmacology， Vol.36， pp1277-1283(1997))， 且该受体被细胞外核苷酸， 尤其是三磷 酸腺苷 (ATP) 激活。P2X7 受体的激活与下述情况有关 ： 巨细胞形成、 脱粒、 溶细胞性细胞死 亡、 CD62L 脱落、 调节细胞增殖和促炎细胞因子如白介素 1β(IL-1β)( 例如 Ferrari， 等人， J.Immunol.， Vol.176， pp3877-3883(2006)) 和肿瘤坏死因子 α(TNFα)( 例如 Hide， 等人 Journal of Neurochemistry， Vol.75， pp965-972(2000)) 的释放。P2X7 受体还定位于抗原 呈递细胞、 角质化细胞、 腮腺细胞、 肝细胞、 红细胞、 红白血病细胞、 单核细胞、 成纤维细胞、 骨髓细胞、 神经元和肾小球系膜细胞。而且， P2X7 受体通过在中枢和外周神经系统中的突 触前末梢表达， 且显示出调节神经胶质细胞中的谷氨酸的释放 (Anderson， C. 等人， Drug. Dev.Res.， Vol.50， page 92(2000))。
P2X7 受体定位于免疫系统的关键细胞， 以及其具有使得由这些细胞释放重要炎 症介质的能力表明 P2X7 受体拮抗剂在治疗大范围的疾病中的潜在作用， 所述疾病包括疼 痛和神经变性疾病。最近临床前的体内研究已经直接表明 P2X7 受体与炎症和神经性疼痛 有关 (Dell’ Antonio 等人， Neurosci.Lett.， Vol.327， pp87-90(2002)， .Chessell， IP.， 等人， Pain， Vol.114， pp386-396(2005)， Honore 等人， J.Pharmacol.Exp.Ther.， Vol.319， p1376-1385(2006))， 而体外研究表明 P2X7 受体调节皮质神经元的小神经胶质细胞介导的 死亡 (Skaper， S.D.， 等人， Glia， Vol.54， p234-242(2006))。而且， 已经在阿尔茨海默病的 转基因小鼠模型中观察到了 P2X7 受体对于 β- 淀粉样蛋白斑的增量调节 (Parvathenani， L. 等人 J.Biol.Chem.， Vol.278(15)， pp13309-13317(2003))。
本发明提供了调节 P2X7 受体功能且能够拮抗 ATP 对 P2X7 受体的作用的化合物 (P2X7 受体拮抗剂 )。
本发明第一方面提供了包括式 (I) 化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物 ：
其中 ：
R1 表示 C1-4 烷基、 C2-6 烯基、 C2-6 炔基、 C3-6 环烷基、 C3-6 环烷基甲基 -、 苯基 -X- 或 杂芳基， 这些基团中的任何基团可任选被 C1-6 烷基、 CF3、 -O-C1-6 烷基、 CN 或 1、 2 或 3 个卤素
( 例如氟 ) 原子取代 ；
X 表示 -(CR12R13)n- ；
R12 和 R13 表示氢或 C1-6 烷基 ；
n 表示选自 0 至 2 的整数 ；
R2、 R3、 R4、 R5 和 R6 独立地表示氢、 氟或甲基 ； 和 7 8 9 10 11
R、 R、 R、 R 和 R 独立地表示氢、 卤素 ( 例如氟或氯 )、 氰基、 C1-6 烷基 ( 例如甲 基 )、 C2-6 烯基、 C2-6 炔基、 C3-6 环烷基， 其中所述的 C1-6 烷基、 C2-6 烯基、 C2-6 炔基或 C3-6 环烷基 中的任何基团可任选被 1、 2 或 3 个卤素 ( 例如氟 ) 原子取代， 7 8
如此使得 R 、 R、 R 9、 R10 和 R11 中的至少两个表示除氢以外的基团， 并且 R7 和 R11 中 的至少一个表示除氢以外的基团。
本发明第二方面提供了式 (IA) 化合物或其药学上可接受的盐 ：
其中 ：
R1 表示 C1-4 烷基、 C2-6 烯基、 C2-6 炔基、 C3-6 环烷基、 C3-6 环烷基甲基 -、 苯基 -X- 或 杂芳基， 这些基团中的任何基团可任选被 C1-6 烷基、 CF3、 -O-C1-6 烷基、 CN 或 1、 2 或 3 个卤素 ( 例如氟 ) 原子取代 ；
X 表示 -(CR12R13)n- ；
R12 和 R13 表示氢或 C1-6 烷基 ；
n 表示选自 0 至 2 的整数 ；
R2、 R3、 R4、 R5 和 R6 独立地表示氢、 氟或甲基 ； 和 7 8 9 10 11
R、 R、 R、 R 和 R 独立地表示氢、 卤素 ( 例如氟或氯 )、 氰基、 C1-6 烷基 ( 例如甲 基 )、 C2-6 烯基、 C2-6 炔基、 C3-6 环烷基， 其中所述的 C1-6 烷基、 C2-6 烯基、 C2-6 炔基或 C3-6 环烷基 中的任何基团可任选被 1、 2 或 3 个卤素 ( 例如氟 ) 原子取代， 7 8
如此使得 R 、 R、 R 9、 R10 和 R11 中的至少两个表示除氢以外的基团， 并且 R7 和 R11 中 的至少一个表示除氢以外的基团， 条件为式 (IA) 化合物不是 ：
N-[(2， 4- 二氯苯基 ) 甲基 ]-5- 氧代 -1-( 苯基甲基 )-3- 吡咯烷甲酰胺。
本文所用的术语 “烷基” ( 当用作基团或基团的一部分时 ) 是指直链或支链的含有 给定数量碳原子的烃链。例如， C1-6 烷基是指直链或支链的含有至少 1 个且至多 6 个碳原 子的烃链。 烷基的实例包括， 但不限于 ： 甲基 (Me)、 乙基 (Et)、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁 基、 仲丁基、 叔丁基、 正己基和异己基。
本文所用的术语 “烯基” 是指直链或支链的含有给定数量碳原子的烃链， 其中至少 一个碳 - 碳键为双键。 烯基的实例包括， 但不限于 ： 乙烯基、 丙烯基、 正丁烯基、 异丁烯基、 正 戊烯基和异戊烯基。
本文所用的术语 “炔基” 是指直链或支链的含有一定数量碳原子的烃链， 其中至少 一个碳 - 碳键为三键。炔基的实例包括， 但不限于乙炔基、 丙炔基、 丁炔基、 异戊炔基、 正戊 炔基、 异己炔基和正己炔基。
术语 ‘环烷基’ ， 除非另有说明， 是指闭合的 3-8 元非芳香环， 例如环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚基或环辛基 ； 特别是环丙基、 环丁基、 环戊基或环己基。
本文所用的术语′卤素′， 除非另有说明， 是指氟、 氯、 溴或碘。
本文所用的术语 ‘杂芳基’ 是指含有 1-4 个选自氧、 氮和硫的杂原子的 5-6 元单环 芳香族环或稠合的 8-10 元二环芳香族环。这种单环芳香族环的实例包括噻吩基、 呋喃基、 呋咱基、 吡咯基、 三唑基、 四唑基、 咪唑基、 唑基、 噻唑基、 二唑基、 异噻唑基、 异 唑基、 噻二唑基、 吡喃基、 吡唑基、 嘧啶基、 哒嗪基、 吡嗪基、 吡啶基、 三嗪基、 四嗪基等。 这种稠合的 芳香族环的实例包括喹啉基、 异喹啉基、 喹唑啉基、 喹喔啉基、 蝶啶基、 噌啉基、 酞嗪基、 二氮 杂萘基 (naphthyridinyl)、 吲哚基、 异吲哚基、 氮杂吲哚基、 中氮茚基、 吲唑基、 嘌呤基、 吡咯 并吡啶基、 呋喃并吡啶基、 苯并呋喃基、 异苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 苯并咪唑基、 苯并 基、 苯并异
唑唑基、 苯并噻唑基、 苯并异噻唑基、 苯并二唑基、 苯并噻二唑基等。应当理解本发明包括并公开了基团或特征 ( 例如 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、R11、 R12、 R13、 X 和 / 或 n) 的具体， 优选， 合适的或其它实施方案的所有可能的组合， 例如本发 明包括并公开了本文中所述的不同基团或特征的实施方案的所有可能的组合。
在一些具体实施方案中， R1 表示 C1-4 烷基 ( 例如甲基、 乙基或异丁基 )。 1
在一些具体实施方案中， R 表示 C3-6 环烷基 ( 例如环丙基 )。在另一个具体实施 1 方案中， R 表示 C3-5 环烷基 ( 例如环丙基 )。
在一些实施方案中， R1 表示苯基 -X-( 例如苯基 -CH(Me)- 或苯基 -CH2-)。
在一些实施方案中， X 表示 -CH(Me)- 或 -CH2-。
在一些优选的实施方案中， R1 表示 C1-4 烷基 ( 例如甲基、 乙基或异丁基 ) 或 C3-5 环 1 烷基 ( 例如环丙基 )。例如， R 可表示甲基、 乙基、 异丁基或环丙基。优选地， R1 表示甲基、 乙基或环丙基。
在一些具体实施方案中， R2、 R3、 R4、 R5 和 R6 各自表示氢。
在一些具体实施方案中， R7 表示氢、 卤素 ( 例如氟或氯 ) 或 C1-6 烷基 ( 例如甲基 )， 其任选被 1、 2 或 3 个卤素 ( 例如氟 ) 原子所取代 ( 例如 -CF3)。因此， 在一个具体实施方案 7 中， R 表示氢、 卤素 ( 例如氟或氯 )、 甲基或 -CF3。在另一个具体实施方案中， R7 表示卤素 ( 例如氟或氯 )。优选地， R7 表示氯。
在一些具体实施方案中， R8 表示氢或 C1-6 烷基 ( 例如甲基 )， 其任选被 1、 2或3个 8 卤素 ( 例如氟 ) 原子所取代 ( 例如 -CF3)。在一个具体实施方案中， R 表示氢、 甲基或 -CF3 ； 8 更特别地， R 表示氢或 -CF3。
在一些具体实施方案中， R9 表示氢或卤素 ( 例如氟或氯 )。 在一些具体实施方案中， R10 表示氢、 卤素 ( 例如氟或氯 ) 或 C1-6 烷基 ( 例如甲基 )， 其任选被 1、 2 或 3 个卤素 ( 例如氟 ) 原子所取代 ( 例如 -CF3)。因此， 在一个具体实施方案 10 10 中， R 表示氢、 卤素 ( 例如氟或氯 )、 甲基或 -CF3 ； 更特别地， R 表示氢、 氟、 氯或 -CF3。在 10 另一个具体实施方案中， R 表示氢。
在一些具体实施方案中， R11 表示氢、 卤素 ( 例如氟或氯 ) 或 C1-6 烷基 ( 例如甲基 )，
其任选被 1、 2 或 3 个卤素 ( 例如氟 ) 原子所取代 ( 例如 -CF3)。因此， 在一个具体实施方案 11 中， R 表示氢、 卤素 ( 例如氟或氯 )、 甲基或 -CF3。在另一个具体实施方案中， R11 表示氢。
在本发明的一个实施方案中， 提供了式 (IA) 化合物或其药学上可接受的盐， 其选 自：
N-[(2- 氯 -4- 氟苯基 ) 甲基 ]-5- 氧代 -1-[(1R)-1- 苯基乙基 ]-3- 吡咯烷甲酰胺 (E1) ；
N-[(2- 氯 -4- 氟苯基 ) 甲基 ]-1- 环丙基 -5- 氧代 -3- 吡咯烷甲酰胺 (E2) ；
1- 环丙基 -N-[(2， 4- 二氯苯基 ) 甲基 ]-5- 氧代 -3- 吡咯烷甲酰胺 (E3) ；
N-{[2- 氯 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 }-1- 环丙基 -5- 氧代 -3- 吡咯烷甲酰胺 (E4) ；
N-{[2- 氯 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 }-1- 甲基 -5- 氧代 -3- 吡咯烷甲酰胺 (E5) ；
N-[(2， 4- 二氯苯基 ) 甲基 ]-1- 甲基 -5- 氧代 -3- 吡咯烷甲酰胺 (E6) ；
N-[(2， 4- 二氯苯基 ) 甲基 ]-1- 乙基 -5- 氧代 -3- 吡咯烷甲酰胺 (E7) ；
N-{[2- 氯 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 }-1- 乙基 -5- 氧代 -3- 吡咯烷甲酰胺 (E8) ；
N-{[2- 氯 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 }-1-(2- 甲基丙基 )-5- 氧代 -3- 吡咯烷甲 酰胺 (E9) ；
N-[(2， 4- 二氯苯基 ) 甲基 ]-1-(2- 甲基丙基 )-5- 氧代 -3- 吡咯烷甲酰胺 (E10) ；和 N-{[2- 氯 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 }-5- 氧代 -1-( 苯基甲基 )-3- 吡咯烷甲酰 胺 (E11) ；
或其药学上可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中， 提供了包括式 (I) 化合物或其药学上可接受的盐的 药物组合物， 所述化合物选自 E1-E12。
P2X7 的拮抗剂可用于预防、 治疗或缓解多种疼痛状态 ( 如神经性疼痛、 慢性炎性 疼痛或内脏疼痛 )、 炎症 ( 如类风湿性关节炎或骨关节炎 ) 或神经变性疾病， 尤其是阿尔茨 海默病。P2X7 拮抗剂也可用于组成治疗类风湿性关节炎或炎性肠病的治疗剂。
可调节 P2X7 受体功能且能够拮抗 ATP 对 P2X7 受体的作用的本发明化合物或盐 (P2X7 受体拮抗剂 ) 可以为 P2X7 受体功能的竞争性拮抗剂、 反激动剂或负的变构调节剂 (negative allosteric modulator)。
一些本发明的化合物可在一些情况下形成其酸加成盐。 在药物中将本发明化合物 以盐形式使用是可以理解的， 在这些情况下所述盐应该是药学上可接受的。药学上可接受 的盐包括 Berge、 Bighley 和 Monkhouse， J.Pharm.Sci.， 1977， 66， 1-19 中描述的那些盐。
本发明的碱性化合物可与药学上可接受的酸如无机酸或有机酸形成盐。 所述酸包 括乙酸、 苯磺酸、 苯甲酸、 樟脑磺酸、 柠檬酸、 乙磺酸、 富马酸、 葡糖酸、 谷氨酸、 氢溴酸、 盐酸、 羟乙磺酸、 乳酸、 马来酸、 苹果酸、 扁桃酸、 甲磺酸、 粘酸、 硝酸、 双羟萘酸、 泛酸、 磷酸、 琥珀 酸、 硫酸、 酒石酸、 对甲苯磺酸等。
药学上可接受的盐的实例包括由马来酸、 富马酸、 苯甲酸、 抗坏血酸、 双羟萘酸、 琥 珀酸、 盐酸、 硫酸、 二亚甲基水杨酸 (bismethylenesalicylic)、 甲磺酸、 乙二磺酸、 丙酸、 酒 石酸、 水杨酸、 柠檬酸、 葡糖酸、 天冬氨酸、 硬脂酸、 棕榈酸、 亚甲基丁二酸、 羟乙酸、 对氨基苯
甲酸、 谷氨酸、 苯磺酸、 环己基氨基磺酸、 磷酸和硝酸形成的那些盐。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可制备成晶体或非晶体形式 ( 如为结晶或 无定形固体形式 )， 特别地， 如果为晶体， 可任选为溶剂化物， 如水合物。本发明在其范围内 包括式 (I) 或 (IA) 化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化物 ( 如水合物 )， 例如化学计量 的溶剂化物 ( 如水合物 ) ； 以及含可变量溶剂 ( 如水 ) 的化合物或其盐。
一些本发明化合物或其盐能够以立体异构体形式 ( 如非对映异构体和对映异构 体 ) 存在， 且本发明包括这些立体异构体形式中的每一种， 且包括其混合物包括外消旋体。 不同立体异构体形式可通过常规方法将一种与其它形式分离， 或可通过立体特异性或不对 称合成得到任何指定的异构体。本发明还包括任何的互变异构体和其混合物。
本发明还包括同位素标记的化合物或其盐， 其与本发明化合物相同， 除了一个或 多个原子被原子量或质量数与自然界通常存在的原子量或质量数不同的原子替代。 可引入 本发明化合物或其盐中的同位素的实例包括氢、 碳、 氮、 氧、 磷、 氟、 碘和氯的同位素， 如 3H、 11 14 18 123 C、 C、 F、 I 和 125I。
含有上述同位素和 / 或其它原子的其它同位素的本发明化合物和所述化合物的 药学上可接受的盐在本发明的范围内。同位素标记的本发明化合物或其盐， 例如引入放射 3 14 性同位素如 H、 C 的那些化合物可用于药物和 / 或底物组织分布测定。例如氚代即 3H、 和 14 11 碳 -14 即 C 同位素由于其易于制备 ( 在一些情况下 ) 和 / 或可检测性而可任意选择。 C 125 和 8F 同位素有时可用于 PET( 正电子发射断层显象 )， I 同位素有时可用于 SPECT( 单光子 发射计算机化断层显象 )。PET 和 SPECT 均可用于脑成像。另外， 用较重的同位素例如氘即 2 H 取代有时可以获得某些由于更高的代谢稳定性而带来的效果， 例如体内半衰期延长或者 所需剂量降低， 因此在某些情况下可以选择这种同位素。在一个实施方案中和在一些情况 下， 同位素标记的本发明的化合物或其盐可由例如下面的实施例中所公开的方法， 用可获 得的同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂来制备。
本发明另一具体的方面提供了式 (I) 或 (IA) 化合物或其药学上可接受的盐， 其不 是放射性同位素标记的化合物或其盐。在一个具体实施方案中， 所述化合物或其盐不是同 位素标记的化合物或其盐。
临床适应症、 药物组合物和剂量
认为本发明化合物或其药学上可接受的盐可调节 P2X7 受体功能且能够拮抗 ATP 对 P2X7 受体的作用 (“P2X7 受体拮抗剂” )； 它们可用于治疗疼痛， 例如急性疼痛、 慢性疼 痛、 慢性关节疼痛、 肌肉骨骼疼痛、 神经性疼痛、 炎性疼痛、 内脏疼痛、 与癌症有关的疼痛、 与 偏头痛、 紧张性头痛和丛集性头痛有关的疼痛、 与功能性肠紊乱有关的疼痛、 下背和 / 或颈 部疼痛、 与扭伤和 / 或劳损有关的疼痛、 交感性持续疼痛 (sympathetically maintained pain) ； 肌炎、 与流行性感冒或其它病毒感染 ( 如普通感冒 ) 有关的疼痛、 与风湿热有关的疼 痛、 与心肌缺血有关的疼痛、 术后疼痛、 癌症化疗、 头痛、 牙痛或痛经。
慢性关节疼痛病症可为类风湿性关节炎、 骨关节炎、 类风湿性脊椎炎 ( 强直性脊 柱炎 )、 痛风性关节炎或幼年型关节炎。
炎性疼痛病症可为类风湿性关节炎、 骨关节炎、 类风湿性脊椎炎 ( 强直性脊柱炎 ) 或纤维肌痛。
特别地， 式 (I) 或 (IA) 化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗或预防 ( 治疗或预防 ) 关节炎的疼痛 ( 如炎性疼痛 )， 例如类风湿性关节炎或骨关节炎的疼痛 ( 如炎性疼 痛 )。
与功能性肠紊乱有关的疼痛包括非溃疡性消化不良、 非心脏性胸疼痛和过敏性肠 综合征。
神经性疼痛病症可为 ： 糖尿病性神经病 ( 如疼痛的糖尿病性神经病 )， 坐骨神经 痛， 非特异性腰背痛， 三叉神经痛， 多发性硬化疼痛， 纤维肌痛， HIV- 相关的神经病， 疱疹后 神经痛， 三叉神经痛或腰部神经根病 ； 或由于身体外伤、 截肢术、 幻肢综合征、 脊柱手术、 癌 症、 毒素或慢性炎性病症引起的疼痛。另一方面， 该神经性疼痛病症可为 ： 与通常的非疼痛 性感觉有关的疼痛， 所述的感觉如″发麻″ ( 感觉异常和 / 或感觉迟钝 )、 对接触的敏感性 增加 ( 感觉过敏 )、 无害刺激后的疼痛性感觉 ( 动态、 静止、 热或冷异常性疼痛 )、 对有害刺 激的敏感性增加 ( 热、 冷或机械痛觉增敏 )、 移除刺激后的持续痛觉 ( 痛觉过敏 ) 或选择性 感觉传导通路中的缺失或缺乏 ( 痛觉减退 )。
急性疼痛病症可为术后疼痛或痛经 ( 如原发性痛经 )。
可用本发明化合物治疗的其它病症包括发热、 炎症、 免疫性疾病、 异常血小板功能 疾病 ( 如闭塞性血管病 )、 性无能或勃起机能障碍 ； 特征为异常骨代谢或再吸收的骨疾病 ； 非甾族抗炎药 (NSAID′ s) 如环氧化酶 -2(COX-2) 抑制剂的血液动力学副作用、 心血管疾 病； 神经变性疾病和神经变性 (neurodegeneration)、 创伤后的神经变性、 耳鸣、 对成瘾药 物 (dependence-inducing agent) 如阿片样物质 ( 如吗啡 )、 CNS( 中枢神经系统 ) 镇静剂 ( 如乙醇 )、 精神兴奋剂 ( 如可卡因 ) 或尼古丁的依赖性 ； I 型糖尿病并发症、 肾功能障碍、 肝功能障碍 ( 如肝炎、 肝硬变 )、 胃肠功能障碍 ( 如腹泻 )、 结肠癌、 膀胱活动过度和欲望性 尿失禁。抑郁症和酒精中毒也可用本发明化合物或其盐治疗。 炎症和与所述炎症有关的炎性病症包括关节炎 ( 特别是类风湿性关节炎或骨关 节炎 )、 皮肤病症 ( 如晒伤、 烧伤、 湿疹、 皮炎、 过敏性皮炎、 牛皮癣 )、 髓膜炎、 眼病如青光眼、 视网膜炎、 视网膜病、 葡萄膜炎和眼组织的急性损伤 ( 如结膜炎 )、 炎性肺病 ( 如哮喘、 过敏 性鼻炎、 呼吸窘迫综合征、 好鸽者病、 农民肺、 慢性阻塞性肺病 (COPD， 其包括支气管炎和 / 或肺气肿 )、 气道高反应性 ) ； 胃肠道疾病 ( 如口疮性溃疡、 克罗恩病、 特应性胃炎、 痘疹状胃 炎 (gastritis varialoforme)、 溃疡性结肠炎、 腹部疾病、 节段性回肠炎、 过敏性肠综合征、 炎性肠病或胃肠回流疾病 (gastrointestinal reflux disease)) ； 器官移植和其它具有炎 性成分的病症， 如脉管疾病、 偏头痛、 结节性动脉周围炎、 甲状腺炎、 再生障碍性贫血、 霍奇 金病、 硬皮病、 重症肌无力、 多发性硬化、 结节病 (sorcoidosis)、 肾病综合征、 黑奇特综合征 (Bechet’ s syndrome)、 龈炎、 心肌缺血、 发热、 全身性红斑狼疮、 多发性肌炎、 腱炎、 滑囊炎 和舍格伦综合征。特别地， 炎症和与所述炎症有关的炎性病症为关节炎 ( 如类风湿性关节 炎或骨关节炎 )。
免疫性疾病包括自身免疫性疾病、 免疫缺陷疾病或器官移植。
特征为异常骨代谢或再吸收的骨疾病包括骨质疏松症 ( 尤其是绝经后骨质疏松 症 )、 高钙血综合征、 甲状旁腺功能亢进症、 佩吉特骨疾病 (Paget’ s bone diseases)、 骨质 溶解、 具有或没有骨转移的恶性肿瘤的高钙血综合征、 类风湿性关节炎、 牙周炎、 骨关节炎、 骨痛、 骨质减少、 癌性恶病质、 结石病、 结石形成 ( 尤其是尿石病 )、 实体癌、 痛风和强直性脊 柱炎、 腱炎和滑囊炎。
特别地， 可用本发明化合物或药学上可接受的盐治疗的特征为异常骨代谢或再吸 收的骨疾病可为类风湿性关节炎或骨关节炎。
心血管疾病包括高血压或心肌缺血 ； 动脉粥样硬化 ； 功能性或器官静脉机能不全 (functional or organic venous insufficiency) ； 曲张的治疗 ； 痔； 和与动脉压明显下降 有关的休克状态 ( 如感染性休克 )。
神经变性疾病包括痴呆、 尤其是退行性痴呆 ( 如老年性痴呆、 具有路易体的痴呆 (dementia with Lewy bodies)、 阿尔茨海默病、 皮克病、 亨廷顿舞蹈病、 帕金森病和克雅病、 肌萎缩侧索硬化 (ALS) 或运动神经元疾病， 特别是阿尔茨海默病 ) ； 血管性痴呆 ( 包括多发 梗塞性痴呆 ) ； 以及与颅内占位性损害相关的痴呆 ； 创伤 ； 感染和相关的病症 ( 包括 HIV 感 染、 脑膜炎和带状疱疹 ) ； 代谢 ； 毒素 ； 缺氧和维生素缺乏 ； 以及例如与年龄相关的轻度认知 损伤， 尤其是与年龄相关的记忆损伤。
例如可用式 (I) 或 (IA) 化合物或其盐治疗的神经变性疾病可例如为退行性痴呆 ( 特别是阿尔茨海默病 )、 血管性痴呆 ( 特别是多发梗塞性痴呆 ) 或轻度认知损伤 (MCI) 例 如与年龄相关的轻度认知损伤， 如与年龄相关的记忆损伤。
本发明化合物或其盐也可用于神经保护和治疗创伤后的神经变性， 如中风、 心脏 停搏、 肺动脉旁路、 外伤性脑损伤、 脊髓损伤等。
本发明化合物或其盐也可用于治疗恶性细胞生长和 / 或转移， 和成肌细胞白血病。 1 型糖尿病的并发症包括糖尿病性微血管病、 糖尿病性视网膜病、 糖尿病性肾病、 黄斑变性、 青光眼、 肾病综合征、 再生障碍性贫血、 葡萄膜炎、 川畸病和结节病。
肾功能障碍包括肾炎、 肾小球肾炎， 尤其是肾小球膜增生性肾小球肾炎和肾炎综 合征。
应该理解， 除非另有说明， 涉及的治疗包括对已经形成的症状的治疗和预防性治 疗。
根据本发明的另一方面， 我们提供了式 (I) 或 (IA) 化合物或其药学上可接受的 盐， 其用于人或兽用药物 ； 和 / 或用于治疗。
根据本发明的另一方面， 我们提供了式 (I) 或 (IA) 化合物或其药学上可接受的 盐， 其用于治疗或预防 ( 例如治疗 ) 例如哺乳动物如人或啮齿目动物 ( 例如人或大鼠 ) 如 人的由 P2X7 受体介导的病症， 例如本文中所公开的病症或疾病 ( 特别是疼痛、 炎症如类风 湿性关节炎或骨关节炎， 或神经变性疾病 ； 更特别是疼痛如炎性疼痛、 神经性疼痛或内脏疼 痛， 或类风湿性关节炎或骨关节炎 )。
根据本发明的另一方面， 我们提供了治疗患有由 P2X7 受体介导的病症的人或动 物 ( 例如啮齿目动物如大鼠 ) 患者例如人患者的方法， 所述病症例如本文中所公开的病症 或疾病 ( 特别是疼痛、 炎症如类风湿性关节炎或骨关节炎， 或神经变性疾病 ； 更特别是疼痛 如炎性疼痛、 神经性疼痛或内脏疼痛， 或类风湿性关节炎或骨关节炎 )， 所述方法包括向所 述患者给药有效量的式 (I) 或 (IA) 化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面， 我们提供了治疗患有疼痛、 炎症 ( 如类风湿性关节炎或 骨关节炎 )、 或神经变性疾病 ( 更特别是疼痛如炎性疼痛、 神经性疼痛或内脏疼痛， 或类风 湿性关节炎或骨关节炎 ) 的人或动物 ( 例如啮齿目动物如大鼠 ) 患者例如人患者的方法，
所述方法包括向所述患者给药有效量的式 (I) 或 (IA) 化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面， 我们提供了治疗患有炎性疼痛、 神经性疼痛或内脏疼痛 ( 例如疼痛， 如关节炎的炎性疼痛 ( 如类风湿性关节炎或骨关节炎 )) 的人或动物 ( 例如啮 齿目动物如大鼠 ) 患者例如人患者的方法， 所述方法包括向所述患者给药有效量的式 (I) 或 (IA) 化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面， 我们提供了治疗患有阿尔茨海默病的患者如人患者的方 法， 所述方法包括向所述患者给药有效量的式 (I) 或 (IA) 化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面， 我们提供了式 (I) 或 (IA) 化合物或其药学上可接受的盐 在制备用于治疗或预防 ( 例如治疗 ) 例如哺乳动物如人或啮齿目动物 ( 例如人或大鼠 ) 如 人的由 P2X7 受体的作用所介导的病症的药物中的用途， 所述病症例如本文中所公开的病 症或疾病 ( 特别是疼痛、 炎症如类风湿性关节炎或骨关节炎， 或神经变性疾病 ； 更特别是疼 痛如炎性疼痛、 神经性疼痛或内脏疼痛 )。
根据本发明的另一方面， 我们提供式 (I) 或 (IA) 化合物或其药学上可接受的盐在 制备用于治疗或预防 ( 例如治疗 ) 例如哺乳动物如人或啮齿目动物 ( 例如人或大鼠 ) 如人 的疼痛 ( 如炎性疼痛、 神经性疼痛或内脏疼痛 )、 炎症 ( 如类风湿性关节炎或骨关节炎 ) 或 神经变性疾病 ( 更特别是疼痛如炎性疼痛、 神经性疼痛或内脏疼痛， 或类风湿性关节炎或 骨关节炎 ) 的药物中的用途。 根据本发明的另一方面， 我们提供了式 (I) 或 (IA) 化合物或其药学上可接受的盐 在制备用于治疗或预防 ( 例如治疗 ) 例如哺乳动物如人或啮齿目动物 ( 例如人或大鼠 ) 如 人的炎性疼痛、 神经性疼痛或内脏疼痛 ( 特别是炎性疼痛或 神经性疼痛 ； 如关节炎的炎 性疼痛如类风湿性关节炎或骨关节炎 ) 的药物中的用途。
根据本发明的另一方面， 我们提供了式 (I) 或 (IA) 化合物或其药学上可接受的盐 在制备用于治疗或预防 ( 例如治疗 ) 例如哺乳动物如人或啮齿目动物 ( 例如人或大鼠 ) 如 人的阿尔茨海默病的药物中的用途。
为了使用本发明化合物或其药学上可接受的盐来治疗人和 / 或其它哺乳动物， 可 任选将其根据制药方法配制成药物组合物。 因此， 在本发明的另一方面中提供了包含式 (I) 或 (IA) 化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物， 其适合用于人或兽用药物。
为了在治疗中使用式 (I) 或 (IA) 化合物或其药学上可接受的盐， 通常根据制药方 法将它们配制成药物组合物。本发明还提供了药物组合物， 其包含式 (I) 或 (IA) 化合物或 其药学上可接受的盐， 以及通常的药学上可接受的载体或赋形剂。
所述药物组合物可在本文中所述的治疗方法中， 在用途中或在治疗或预防中使 用。
本发明的药物组合物 ( 其可以通过例如在环境温度下和 / 或在大气压下混 合制 备 ) 通常适合用于口服、 胃肠外或直肠给药。因此， 所述药物组合物可为片剂、 胶囊、 口服液 体制剂、 粉末、 颗粒、 锭剂、 可新配制的粉末 (reconstitutable powders)、 注射或输注溶液 或混悬剂或栓剂的形式。
通常优选口服给药的药物组合物。
口服给药的片剂和胶囊可以为单位剂量形式， 且可以含有一种或多种赋形剂， 如 粘合剂 ( 如羟丙基甲基纤维素或聚维酮 )、 填充剂 ( 如乳糖和 / 或微晶纤维素 )、 润滑剂如
压片润滑剂 ( 如硬脂酸镁或硬脂酸钙 )、 崩解剂 ( 例如片剂崩解剂如淀粉羟乙酸钠或交联羧 甲基纤维素钠 ) 和 / 或可接受的湿润剂。片剂可例如根据制药实践中公知的方法包衣。
口服液体制剂可以为， 例如含水或含油混悬剂、 溶液、 乳剂、 糖浆剂或酏剂的形式， 或可以为在使用前用水或其它合适的载体重新配制的干燥产品的形式。 所述液体制剂可以 含有添加剂如助悬剂、 乳化剂、 非水载体 ( 如食用油 ) 和 / 或防腐剂， 和 / 或视需要， 含有调 味剂或着色剂。
对于胃肠外给药， 通常使用本发明的化合物或其药学上可接受的盐和无菌载体制 备液体单位剂型。 在一个实施方案中， 根据所用的载体和浓度， 化合物或其盐可混悬或溶解 在载体中。在制备溶液中， 该化合物或其盐可例如被溶解用于注射， 并过滤灭菌， 然后填充 入合适的小瓶或安瓿中并密封。在一个实施方案中， 可将佐剂如局麻药、 防腐剂和 / 或缓冲 剂溶解到载体中。为了提高稳定性， 填充到小瓶中并在真空下移除水后例如可以将组合物 冷冻。胃肠外混悬剂通常可以用基本相同的方法制备， 除了化合物或其盐通常是混悬而不 是溶解在载体中， 且通常不用过滤进行灭菌。该化合物或其盐可通过例如暴露于环氧乙烷 中进行灭菌， 然后混悬在无菌载体中。 在一个实施方案中， 在组合物中例如包含表面活性剂 或湿润剂以促进本发明化合物或其盐的均匀分布。
在一个实施方案中， 例如根据给药方法， 该组合物含有 0.1％至 99％ ( 基于组合物 的重量 )， 特别是 0.1 至 60％或 1 至 60％或 10 至 60 重量％的活性物质 ( 本发明的化合物 或其药学上可接受的盐 )。 包含在所述组合物中的载体和 / 或赋形剂如以 1％至 99.9％， 例 如 10％至 99％ ( 基于组合物的重量 ) 的量存在 ； 和 / 或在每单位剂量的组合物中以 20mg 至 2000mg 如 50mg 至 1000mg 的量存在。
例如在治疗或预防 ( 例如治疗 ) 上述障碍 / 疾病 / 病症中所用的化合物或其药学 上可接受的盐的剂量将根据疾病的严重程度、 患者体重和 / 或其它类似因素以常规方法改 变。 然而， 作为通常的指导， 在一个实施方案中， 例如在药物组合物中可使用 0.05 至 2000mg 或 0.05 至 1000mg， 例如 0.05 至 200mg 如 20 至 40mg 单位剂量的本发明化合物或其药学上可 接受的盐 ( 以化合物计算 (measure))。在一个实施方案中， 该单位剂量将给药于哺乳动物 如人每天一次 ； 或者该单位剂量可给药于哺乳动物如人每天多于一次 ( 例如两次或三次 )。 该治疗可持续多天、 多周、 多个月或多年。
组合
式 (I) 或 (IA) 化合物或其药学上可接受的盐可与其它治疗剂例如声称可用于治 疗或预防 ( 如治疗 ) 上述疾病的药物组合使用。
例如 WO 2007/008155 和 WO 2007/008157 中所述的例如用于治疗呼吸系统病症 ( 例如哮喘或慢性阻塞性肺病 (COPD)) 的所述其它治疗剂的实例可包括 β2- 激动剂 ( 也 称为 β2 肾上腺素受体激动剂 ； 例如福莫特罗 ) 和 / 或皮质类固醇 ( 例如布地奈德、 氟地松 ( 例如氟地松丙酸酯或氟地松糠酸酯 )， 莫米松 ( 例如莫米松糠酸酯 )， 倍氯米松 ( 例如倍氯 米松 17- 丙酸酯或倍氯米松 17， 21- 二丙酸酯 )， 环索奈德， 曲安西龙 ( 例如曲安奈德 )， 氟 尼缩松， 罗氟奈德和布替可特 ( 例如布替可特丙酸酯 )。
例如 WO 2006/083214 中所述的例如用于治疗心血管病症 ( 如动脉粥样硬化 ) 的 其它治疗剂可包括 3- 羟基 -3- 甲基戊二酰辅酶 A(HMG CoA) 还原酶抑制剂 ( 例如阿托伐他 汀、 氟伐他汀、 洛伐他汀、 普伐他汀、 罗苏伐他汀或辛伐他汀 )( 如口服给药 )。例如 WO 2005/025571 中所述的例如用于治疗炎性疾病或病症 ( 如类风湿性 关节炎或骨关节炎 ) 的其它治疗剂可特别地包括非甾体类抗炎药 (NSAID ； 例如布洛芬、 萘普生、 阿斯匹林、 塞来考昔、 双氯芬酸、 依托度酸、 非诺洛芬、 吲哚美辛、 酮洛芬、 酮咯酸 (ketoralac)、 奥沙普秦、 萘丁美酮、 舒林酸、 托美丁、 罗非考昔、 伐地考昔、 lumaricoxib、 美 洛昔康、 依托考昔 (etoricoxib) 或帕瑞考昔 ； 或例如对乙酰氨基酚、 洛索洛芬或醋氯芬酸 ； 特别是塞来考昔、 对乙酰氨基酚、 布洛芬或双氯芬酸 )( 如口服给药 )。塞来考昔 (COX-2 抑 制剂 ) 例如可以 100mg 或 200mg( 根据游离碱计算 ) 的给药方案每天口服给药一次或两次。
例如 WO 2004/105798 中所述的例如用于治疗炎性疾病或病症 ( 如类风湿性关节 炎或骨关节炎 ) 的其它治疗剂可特别地包括肿瘤坏死因子 α(TNFα) 抑制剂 ( 例如依那西 普或抗 -TNFα 抗体如英夫利昔单抗和阿达木单抗 )( 例如肠胃外给药如皮下给药或静脉内 给药 )。
特 别 地， 其 它 治 疗 剂 可 包 括 抗 -CD20 单 克 隆 抗 体 ( 如 通 过 静 脉 内 给 药 )， 如 TM ofatumumab(HuMax-CD20 ， 部分由 Genmab AS 开发 )( 例如 ofatumumab 用于静脉内给药 )、 利妥昔单抗、 PRO70769、 AME-133(Applied Molecular Evolution) 或 hA20(Immunomedics， Inc.) ； 特别是 ofatumumab 或利妥昔单抗。这种其它治疗剂可例如用于治疗炎性疾病或病 症 ( 如类风湿性关节炎或骨关节炎， 和 / 或炎性疼痛 )。
例如 WO 2004/105797 中所述的例如用于治疗炎性疾病或病症 ( 如类风湿性关节 炎 ) 的其它治疗剂可包括 2- 羟基 -5-[[4-[(2- 吡啶基氨基 ) 磺酰基 ] 苯基 ] 偶氮 ] 苯甲 酸 ( 柳氮磺胺吡啶 )。
例如 WO 2004/105796 中所述的例如用于口服给药和 / 或例如用于治疗炎性疾病 或病症 ( 如类风湿性关节炎 ) 的其它治疗剂可特别地包括 N-[4-[[(2， 4- 二氨基 -6- 蝶啶 基 ) 甲基 ] 甲氨基 ] 苯甲酰基 ]-L- 谷氨酸 ( 甲氨喋呤 )。对于类风湿性关节炎的治疗， 可 将甲氨喋呤以 7.5mg 每周口服一次的给药方案给药于人， 或以 12 小时为间隔使用 3 个分开 的 2.5mg 的口服剂量 ( 总共 7.5mg) 作为每周一次的方案给药 ； 为了获得最佳的应答， 可任 选地逐渐调整给药方案， 但典型地每周口服的总剂量不超过 20mg 的甲氨喋呤 ； 一旦获得应 答， 该甲氨喋呤剂量典型地减为最低的可能的有效剂量。
例如 WO 2004/073704 中所述的例如用于治疗炎性疾病或病症 ( 如类风湿性关节 炎 ) 的其它治疗剂可包括前 TNFα 转化酶 (TACE) 的抑制剂。
例如 WO 2006/003517 中所述的例如用于治疗 IL-1( 如 IL-1β) 介导的疾病 ( 例 如类风湿性关节炎或骨关节炎、 和 / 或炎性疼痛或神经性疼痛 ； 特别是类风湿性关节炎 ) 的 其它治疗剂可包括 ：
a) 柳氮磺胺吡啶 ；
b) 他汀类 ( 如用于口服给药 )， 如阿托伐他汀、 洛伐他汀、 普伐他汀、 辛伐他汀、 氟伐他汀、 西立伐他汀、 克伐他汀、 达伐他汀、 罗苏伐他汀、 替伐他汀 (tenivastatin)、 fluindostatin、 velostatin、 达伐他汀、 尼伐他汀 (nisvastatin)、 柏伐他汀、 匹伐他汀、 rivastatin、 格仑伐地汀、 依泊他丁、 替伐他汀、 flurastatin、 罗苏伐他汀或伊伐他汀 ；
c) 糖皮质激素药 ( 如用于口服或皮肤局部给药 )， 如地塞米松、 甲基泼尼松龙、 泼 尼松龙、 泼尼松和氢化可的松 ；
d)p38 激酶的抑制剂 ( 如用于口服给药 ) ；e) 抗 -IL-6- 受体抗体， 例如抗 -IL-6- 受体单克隆抗体 ( 例如用于肠胃外给药如 静脉内给药 ) ；
f) 阿那白滞素 ；
g) 抗 -IL-1( 如 IL-1β) 单克隆抗体 ( 例如用于肠胃外给药如静脉内给药 ) ；
h)JAK3 蛋白酪氨酸激酶的抑制剂 ；
i) 抗 - 巨噬细胞集落刺激因子 (M-CSF) 单克隆抗体 ； 或
j) 抗 -CD20 单克隆抗体 ( 例如用于肠胃外给药如静脉内给药 )， 例如利妥昔单抗、 TM ofatumumab(HuMax-CD20 ， 部分由 Genmab AS 开发 )( 例如 ofatumumab 用于静脉内给药 )、 PRO70769、 AME-133(Applied Molecular Evolution) 或 hA20(Immunomedics， Inc.) ； 特别 是利妥昔单抗或 ofatumumab。
特别地， 另外的一种或多种治疗剂可为能治疗炎性疼痛的一种或多种治疗剂， 例 如对乙酰氨基酚和 / 或阿片样物质 ( 例如吗啡、 芬太尼、 羟考酮、 曲马多、 氢可酮、 氢吗啡酮、 羟吗啡酮、 美沙酮或丁丙诺啡 ； 特别是吗啡、 芬太尼、 羟考酮或曲马多 )。所述的一种或多 种治疗剂和 / 或包括一种或多种治疗剂的组合可用于治疗例如哺乳动物如人中的炎性疼 痛。例如， 对乙酰氨基酚可以下列的人的口服给药方案每天给药两次、 三次或四次 ： 500mg 至 1000mg( 如 500mg、 650mg 或 1000mg， 特别是 650mg) 的对乙酰氨基酚 ( 根据游离碱 / 游离 化合物计算 )。 在本发明具体的实施方案中， 所述的另外的一种或多种治疗剂可为能治疗神经性 疼痛的一种或多种治疗剂， 例如 ：
- 阿片样物质 ( 例如吗啡、 芬太尼、 羟考酮、 曲马多、 氢可酮、 氢吗啡酮、 羟吗啡酮、 美沙酮或丁丙诺啡 ； 特别是吗啡、 芬太尼、 羟考酮或曲马多， 更特别是吗啡 )，
- 单胺再摄取抑制剂 ( 例如度洛西汀或阿米替林 )，
- 普瑞巴林，
- 加巴喷丁，
- 加巴喷丁恩那卡比 (gabapentin enacarbil)(XP13512)， 和/或
- 卡马西平。
所述的一种或多种治疗剂和 / 或包括一种或多种治疗剂的组合可用于治疗例如 哺乳动物如人中的神经性疼痛。
例如， 普瑞巴林可例如口服给药用于神经性疼痛 ； 例如每天分成两至三剂量总共 每天 150mg 至 600mg 的普瑞巴林 ( 根据游离碱计算 ) 的人的口服给药方案给药。 例如， 对于 带状疱疹后神经痛 ( 神经性疼痛病症 )， 可将普瑞巴林以每天总共 150mg 的普瑞巴林 ( 分成 每天 2 或 3 个剂量 ) 的起始口服给药方案升高 ( 如在约一周内 ) 为每天总共 300mg 的普瑞 巴林的口服给药方案， 并任选升高至每天总共 600mg 的普瑞巴林的最大口服给药方案。对 于疼痛的糖尿病性神经病 ( 另一种神经性疼痛病症 )， 可以每天总共 150mg 至 300mg 的普瑞 巴林的口服给药方案给药。对于纤维肌痛， 可以每天总共 150mg 至 450mg( 如 300 或 450mg) 的普瑞巴林的口服给药方案给药。普瑞巴林可例如与本发明的化合物或其盐分开给药。
例如， 加巴喷丁可例如口服给药用于神经性疼痛。口服单元剂量可例如含有 100mg、 300mg、 400mg、 600mg 或 800mg 的加巴喷丁 ( 根据游离碱 / 酸计算 )。 用于神经性疼痛 的加巴喷丁的给药方案可例如为由每天给药一次、 两次或三次 300mg 直至每天给药达到总
剂量为 3600mg/ 天。 通常使用一些逐渐增加剂量的给药方案。 例如， 对于成人的周围神经性 疼痛， 可通过下面的逐步增加剂量的加巴喷丁治疗开始 ： 第一天＝ 300mg 的加巴喷丁 ( 根据 游离碱 / 酸计算 )， 一天一次， 第二天＝ 300mg， 一天两次， 和第三天＝ 300mg， 一天三次 ； 或 者， 起始剂量可为 900mg/ 天的加巴喷丁 ( 根据游离碱 / 酸计算 )， 分成三等分的剂量给药。 随后， 例如根据个别患者的反应和耐受性， 该剂量可典型地进一步以每 2-3 天增加 300mg/ 天来增加直至达到 3600mg/ 天的加巴喷丁 ( 根据游离碱 / 酸计算 ) 的总的最大剂量。对于 个别的患者更慢地逐步增加加巴喷丁剂量可能是合适的。达到 1800mg/ 天的总剂量的最短 时间典型地为一周， 达到 2400mg/ 天的总剂量的最短时间典型地为两周， 并且达到 3600mg/ 天的总剂量的最短时间典型地为三周。加巴喷丁可例如与本发明的化合物或其盐分开给 药。
例如， 可将加巴喷丁恩那卡比 (XP13512， (±)-1-([(α- 异丁酰氧基乙氧基 ) 羰 基 ]- 氨基甲基 )-1- 环己烷乙酸， 其为加巴喷丁的前药 ) 例如可与本发明的化合物或其盐 分开口服给药于例如人。在一个实施方案中， 例如将加巴喷丁恩那卡比 (XP13512) 例如以 具有与存在于 900mg/ 天至 3600mg/ 天的加巴喷丁中的摩尔量 ( 参见例如 WO 02/100347 中的第 81 页第 24-32 行 ) 相等摩尔量的加巴喷丁恩那卡比的总的日剂量， 例如口服给药 于例如人如成年人。600mg 剂量的加巴喷丁恩那卡比 ( 根据游离酸计算 ) 含有 312mg 摩尔 当量的加巴喷丁。也参见 K.C.Cundy 等人， “Clinical Pharmacokinetics of XP13512， a Novel Transported Prodrug of Gabapentin” ， J.Clin.Pharmacol.， 2008， e-publication 30September 2008， 并且文中的 Materials and Methods-Formulation and Study Designs 部分， 例如在人的药物代谢动力学研究中所用的 XP13512 的一些口服剂量、 给药方案和制 剂， 引入本文作为参考。
在本发明具体的实施方案中， 当另外的一种或多种治疗剂包括阿片样物质 ( 例如 吗啡、 芬太尼、 羟考酮、 曲马多、 氢可酮、 氢吗啡酮、 羟吗啡酮、 美沙酮或丁丙诺啡 ； 特别是吗 啡、 芬太尼、 羟考酮或曲马多 ) 时， 则该阿片样物质和 / 或包括阿片样物质的组合用于治疗 疼痛特别是例如哺乳动物如人中的炎性疼痛或神经性疼痛。
当所述化合物与其它治疗剂组合使用时， 这些化合物可以任何方便的途径顺序或 同时给药。
因此， 在另一方面， 本发明提供了包括本发明化合物或其药学上可接受的盐以及 其它的一种或多种治疗剂 ( 如文中所定义 ) 的组合 (combination)。
本发明的组合的各个组分 ( 即式 (I) 或 (IA) 化合物或其盐以及另外的一种或多 种治疗剂 ) 可以以分开的药物制剂 / 组合物存在， 或可以以混合的 (combined) 药物制剂 / 组合物存在 ( 如可以一起在单个混合的口服剂型如单个混合的片剂或胶囊中 )。该组合的 各个组分可以例如以分开的药物制剂 / 组合物顺序给药 ( 如口服 )， 或以分开的或混合的 (combined) 药物制剂 / 组合物同时给药 ( 如口服 ) ； 在具体的实施方案中， 它们以分开的药 物制剂 / 组合物顺序给药 ( 如口服 )。
关于文中所述的组合可以任选地以药物制剂的形式使用， 因此， 包含如文中所定 义的组合以及药学上可接受的载体或稀释剂的药物制剂构成本发明的另一方面。 所述组合 的各个组分可以以分开的药物制剂或混合 (combined) 的药物制剂顺序或同时给药。
当本发明化合物或其药学上可接受的盐与第二种有效的抗相同疾病状况的治疗药物组合使用时， 每种化合物的剂量可以不同于该化合物单独使用时的剂量。
下述说明和实施例说明了本发明化合物的制备， 但是并不限于此。 实施例 ：
说明书中所用的一些缩写包括下列 ：
Boc 叔丁氧基羰基
DMSO 二甲基亚砜
DCM 二氯甲烷
DMF N， N- 二甲基甲酰胺
DIPEA N， N- 二异丙基乙基胺 (iPr2NEt)
EDC 1-(3- 二甲基氨基丙基 )-3- 乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc 乙酸乙酯
Et2O 乙醚
EtOH 乙醇
HEPES 4-(2- 羟基乙基 )-1- 哌嗪 -1- 乙磺酸
HOBT IPA MeCN MeOH THF TFA eq HPLC h min LCMS 或 LC/MS MDAP1- 羟基苯并三唑 异丙醇 (isopropyl alcohol) 乙腈 甲醇 四氢呋喃 三氟乙酸 当量 高效液相色谱法 小时 分钟 液相色谱法 / 质谱法 质量控制的自动 ( 制备性 )HPLCNMR 核磁共振
TLC 薄层色谱法
RT 室温 ( 环境温度 ) ； 除了文中所公开的， 其通常是在约 18 至约 25℃的范 围内或在该范围内的附属范围内。
实施例 1
N-[(2- 氯 -4- 氟苯基 ) 甲基 ]-5- 氧代 -1-[(1R)-1- 苯基乙基 ]-3- 吡咯烷甲酰胺 (E1)
在 0 ℃ 下， 将 (3S)-5- 氧 代 -1-[(1R)-1- 苯 基 乙 基 ]-3- 吡 咯 烷 甲 酸 (50mg， 0.21mmol)、 2- 氯 -4- 氟苄胺 (38mg， 0.24mmol)、 1-(3- 二甲基氨基丙基 )-3- 乙基碳二亚胺 盐酸盐 (EDC)(45mg， 0.24mmol)、 1- 羟基苯并三唑 (HOBT)(32mg， 0.24mmol) 和 N- 乙基吗啉 (30uL， 0.24mmol) 在 DCM ∶ DMF( 二氯甲烷∶二甲基甲酰胺 )(3 ∶ 2)(5ml) 中混合， 在混合 物达到室温后， 搅拌过夜。将该混合物用 2M HCl 和二氯甲烷稀释， 并分离二氯甲烷层， 用饱 和的碳酸氢钠溶液洗涤。通过分相器过滤两相系统， 并蒸发二氯甲烷， 得到粗产物。将该粗 产物通过 MDAP 纯化， 得到透明油状的纯产物。冷冻干燥， 得到标题产物， N-[(2- 氯 -4- 氟 苯 基 ) 甲 基 ]-5- 氧 代 -1-[(1R)-1- 苯 基 乙 基 ]-3- 吡 咯 烷 甲 酰 胺， 为 白 色 固 体。LC/ + MS[M+H] 375， 保留时间＝ 2.76min。
实施例 2
N-[(2- 氯 -4- 氟苯基 ) 甲基 ]-1- 环丙基 -5- 氧代 -3- 吡咯烷甲酰胺 (E2)
将 1- 环丙基 -5- 氧代 -3- 吡咯烷甲酸 (100mg， 0.59mmol) 溶于二氯甲烷 (DCM) 中。在氩气下在室温下， 加入 2- 氯 -4- 氟苄胺 (103mg， 0.65mmol)、 1- 羟基苯并三唑 (HOBT) (88mg， 0.65mmol)、 N- 乙基吗啉 (83uL， 0.65mmol) 和 1-(3- 二甲基氨基丙基 )-3- 乙基碳二 亚胺盐酸盐 (EDC)(124mg， 0.65mmol) 并搅拌 24 小时。将该混合物用 2M HCl 和二氯甲烷稀 释， 并分离二氯甲烷层， 用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。通过分相器过滤两相系统， 并蒸发二 氯甲烷， 得到粗产物。将该粗产物通过 MDAP 纯化， 得到标题产物， N-[(2- 氯 -4- 氟苯基 ) 甲 基 ]-1- 环丙基 -5- 氧代 -3- 吡咯烷甲酰胺， 为透明油状物， 65mg。 +
LC/MS[M+H] 311， 保留时间＝ 2.12min。
实施例 3
1- 环丙基 -N-[(2， 4- 二氯苯基 ) 甲基 ]-5- 氧代 -3- 吡咯烷甲酰胺 (E3)
在室温下， 将 1- 环丙基 -5- 氧代 -3- 吡咯烷甲酸 (169mg， 1mmol)、 1- 羟基苯并三唑 (HOBT)(306mg， 2mmol) 和 1-(3- 二甲基氨基丙基 )-3- 乙基碳二亚胺盐酸盐 (EDC)(383mg， 2mmol) 在二氯甲烷 (DCM)(5mL) 中搅拌 30 分钟。加入 2， 4- 二氯苄胺 (199uL， 1.5mol)， 并 将溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩， 并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将 水用乙酸乙酯反萃取， 并合并有机相。 将合并的乙酸乙酯萃取物用 3N 柠檬酸溶液、 水 (x2)、 饱和的碳酸氢钠溶液、 水 (x2)、 盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 并真空浓缩， 得到粗的固体。 将该粗产物通过 MDAP 纯化， 得到标题产物， 1- 环丙基 -N-[(2， 4- 二氯苯基 ) 甲基 ]-5- 氧 代 -3- 吡咯烷甲酰胺 (156mg)。
LC/MS[M+H]+327/329/331， 保留时间＝ 2.37min。
实施例 4-12
下表 ( 表 1) 中的化合物按照相似于上述实施例 3 的方法， 通过用合适的酸代替上 述方法中所用的 1- 环丙基 -5- 氧代 -3- 吡咯烷甲酸， 并用合适的苄胺代替上述方法中所用 的 1-[2- 氯 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲胺制备。用于制备表 1 中所示的化合物的所有酸和 苄胺可从商业来源获得或可使用化学文献中所述的方法制备。
表1
实施例 5A-N-{[2- 氯 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 }-1- 甲基 -5- 氧代 -3- 吡咯烷 甲酰胺 - 异构体的分离
将基本上按照上述实施例 5 中所述的方法制备的 N-{[2- 氯 -3-( 三氟甲基 ) 苯 基 ] 甲基 }-1- 甲基 -5- 氧代 -3- 吡咯烷甲酰胺 (E5) 溶于溶剂中， 并通过含有手性固定相 的柱以分离两个立体异构体， 它们中的每个立体异构体的绝对立体化学结构未知。分离得 到两个立体异构体。
假定但不确定一个立体异构体为 ：并且另一个立体异构体为 ：
质量控制的自动 (mass-directed automated)HPLC(MDAP) 当上述实施例中指出时， 通过质量控制的自动 HPLC 的纯化使用下述设备和条件 硬件 Waters 2525 二元梯度模块 Waters 515 补给泵进行 ：
Waters 泵控制模块
Waters 2767 注射收集器 (Inject Collect)
Waters 柱流控制器 (Column Fluidics Manager)
Waters 2996 光电二极管阵列检测器
Waters ZQ 质谱仪
Gilson 202 级分收集器
Gilson Aspec 废液收集器
软件
Waters MassLynx 版本 4SP2
柱子
所 用 的 柱 子 为 Waters Atlantis， 其 尺 寸 为 19mm x 100mm( 小 量 ) 和 30mmx 100mm( 大量 )。固定相粒径为 5μm。
溶剂
A： 含水溶剂＝水 +0.1％甲酸
B： 有机溶剂＝乙腈 +0.1％甲酸
处理 (make up) 溶剂＝甲醇∶水 80 ∶ 20
针洗涤溶剂＝甲醇
方法
根据所关注化合物的分析保留时间， 使用 5 种方法。 它们具有 13.5 分钟运行时间， 包括 10 分钟梯度， 然后 3.5 分钟柱冲洗和再平衡的步骤。
大量 / 小量 1.0-1.5 ＝ 5-30％ B
大量 / 小量 1.5-2.2 ＝ 15-55％ B
大量 / 小量 2.2-2.9 ＝ 30-85％ B 大量 / 小量 2.9-3.6 ＝ 50-99％ B 大量 / 小量 3.6-5.0 ＝ 80-99％ B(6 分钟， 然后 7.5 分钟冲洗和再平衡 )流速 所有上述方法的流速为 20mls/ 分钟 ( 小量 ) 或 40mls/ 分钟 ( 大量 )。 液相色谱法 / 质谱法 通过液相色谱法 / 质谱法 (LC/MS) 分析上述实施例使用下述设备和条件进行 ： 硬件 Agilent 1100 梯度泵 Agilent 1100 自动进样器 Agilent 1100DAD 检测器 Agilent 1100 脱气器 Agilent 1100 烘箱 Agilent 1100 控制器 Waters ZQ 质谱仪 Sedere Sedex 85 软件 Waters MassLynx 版本 4.0SP2 柱子 所用的柱子为 Waters Atlantis， 其尺寸为 4.6mm x 50mm。固定相粒径为 3μm。 溶剂 A： 水溶剂＝水 +0.05％甲酸 B： 有机溶剂＝乙腈 +0.05％甲酸 方法 所用的一般方法具有 5 分钟运行时间。时间 / 分钟 0 0.1 4 4.8 4.9 5.0 ％B 3 3 97 97 3 3
上述方法的流速为 3ml/ 分钟。 一般方法的注射体积为 5ul。 柱温为 30 度。 UV 检测范围为 220 至 330nm。药理学数据
可根据下述研究检测本发明化合物或其盐对 P2X7 受体的体外生物活性 ：
乙啡啶累积试验
使用下述组成的 NaCl 试验缓冲液进行研究 ： 140mM NaCl， 10mMHEPES[4-(2- 羟基 乙基 )-1- 哌嗪 -1- 乙磺酸 ]， 5mM N- 甲基 -D- 葡萄糖胺， 5.6mM KCl， 10mM D- 葡萄糖， 0.5mM CaCl2(pH 7.4)。
使稳定表达人重组 P2X7 受体的人胚肾 (HEK)293 细胞在用聚 -L- 赖氨酸预先处理 的 96 孔板中生长 18-24 小时。( 人 P2X7 受体的克隆描述于 US 6,133,434 中， 例如参见文 中的实施例 3)。该细胞用 350μl 试验缓冲液洗涤 2 次， 然后加入 50μl 含有认为是 P2X7 受体拮抗剂化合物的试验缓冲液。 ( 任选使用用于最初溶解该化合物的少量二甲基亚砜， 并 存在于该 50μl 的测试化合物样品中。) 然后将该细胞于室温 (19-21℃ ) 温育 30 分钟， 然 后加入 ATP 和乙啡啶 (100μM 的最终试验浓度 )。选择 ATP 浓度接近这种受体类型的 EC80， 且对于所研究的人 P2X7 受体为 1mM。继续温育 8 或 16 分钟， 并通过加入 25μl 的 1.3M 蔗 糖 ( 其中含有 4mM 的 P2X7 受体拮抗剂， 活性黑 5(Reactive Black 5)(Aldrich)) 终止。通 过使用 Canberra Packard Fluorocount(14Station Road， Pangbourne， Reading， Berkshire RG87AN， United Kingdom) 或 FlexStation II 384( 得自 Molecular Molecular Devices) (660-665Eskdale Road， Wokingham， BerkshireRG415TS， United Kingdom) 检测来自板底的 荧光 ( 激发波长 ： 530nm， 和发射波长 ： 620nm) 来确定乙啡啶的细胞累积。使用迭代曲线拟 合方法， 确定对于阻断 ATP 响应的拮抗剂的 pIC50 值。
荧光成像读板仪 (FLIPR)Ca 试验
使 用 下 述 组 成 的 NaCl 试 验 缓 冲 液 对 人 P2X7 进 行 研 究 ： 137mM NaCl ； 20mM HEPES[4-(2- 羟 基 乙 基 )-1- 哌 嗪 -1- 乙 磺 酸 ] ； 5.37mM KCl ； 4.17mMNaHCO3 ； 1mM CaCl2 ； 0.5mM MgSO4 ； 和 1g/L 的 D- 葡萄糖 (pH 7.4)。
在室温下， 使稳定表达人重组 P2X7 受体的人胚肾 (HEK)293 细胞在用聚 -D- 赖氨 酸预先处理的 384 孔板中生长 24 小时 ( 一段足以使细胞在孔的底部生长成均匀的一层的 时间 )。或者， 用改良的 Baculovirus(BacMam) 载体转导的用于递送编码人 P2X7 受体的 基因 ( 即短暂地表达人重组 P2X7 受体 ) 的人骨肉瘤 (U-2OS) 细胞 ( 可市场上获得 ) 基 本上按照与 HEK293 细胞相同的条件进行生长， 除了该孔板不用聚 -D- 赖氨酸预先处理以 外。( 人 P2X7 受体的克隆描述于 US 6,133,434 中， 例如参见文中的实施例 3)。该细胞用 80μl 试验缓冲液洗涤 3 次， 于 37℃加入 2μM Fluo4-AM[4-(6- 乙酰氧基甲氧基 -2， 7- 二 氟 -3- 氧代 -9- 呫吨基 )-4′ - 甲基 -2， 2′ -( 亚乙二氧基 ) 双苯胺 -N， N， N′， N′ - 四 2+ 乙酸四 ( 乙酰氧基甲基 ) 酯 ]， Ca - 敏感性的、 细胞可透过性的荧光染料 (Tef Labs.Inc.， 9415Capitol View Drive， Austin， TX 78747， USA) 保持 1 小时， 再次洗涤 3 次 (3x 80μl)， 并保留 30μl 缓冲液， 然后加入 10μl 的含有认为是 P2X7 受体拮抗剂化合物的试验缓冲 液， 该化合物以 4x 所选的最终试验浓度加入。该认为是 P2X7 受体拮抗剂化合物的溶液是 通过下面的方法获得的 ： (i) 将该化合物溶于二甲基亚砜 (DMSO) 中， 得到 200x 最终试验 浓度在 DMSO 中的储备溶液， 和 (ii) 将 1μl 的该化合物在 DMSO 中的储备溶液与 50μl 的 试验缓冲液混合， 得到约 4x 最终试验浓度的溶液。然后将细胞于室温温育 30 分钟， 然后 加入 ( 在线， 通过 FLIPR384 或 FLIPR3 仪器 (Molecular Devices， 1311 Orleans Drive，Sunnyvale， CA 94089-1136， USA)) 苯甲酰基苯甲酰基 -ATP(BzATP)， 得到 60μM 最终试验浓 度的 BzATP(BzATP 以 5X 最终浓度加入 )。选择 BzATP 浓度以接近对于该受体类型的 EC80。 继续温育并读数 90 秒， 通过使用 FLIPR 电荷耦合器件 (CCD) 照相机检测来自板底的荧光 ( 激发波长 ： 488nm， 和发射波长 ： 516nm) 来测定细胞内钙的增加。使用迭代曲线拟合方法， 确定对于阻断 BzATP 响应的拮抗剂的 pIC50 值。
在 FLIPR Ca 试验 ( 或其稍微改良的方案 ) 和 / 或乙啡啶累积试验 ( 或其稍微改 良的方案 ) 中测试实施例 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11 和 12 的化合物对人 P2X7 受体的拮抗 活性， 且发现在 FLIPR Ca 试验 ( 或其稍微改良的方案 ) 中的 pIC50 值约 4.7 或更大， 和在 乙啡啶累积试验 ( 或其稍微改良的方案 ) 中的 pIC50 值＞ 5.5。
发现实施例 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11 和 12 的化合物在乙啡啶累积试验 ( 或其稍微 改良的方案 ) 中具有约 6.5 至约 7.5 的 pIC50 值。
发现实施例 5 的化合物在乙啡啶累积试验 ( 或其稍微改良的方案 ) 中具有约 7.2-7.3 的 pIC50 值。 相比较， 发现由实施例 5A 得到的相同化合物的分离的立体异构体 ( 具 有未确定的绝对立体化学结构 ) 在乙啡啶累积试验 ( 或其稍微改良的方案 ) 中分别具有约 6.7-6.8 和约 7.3-7.4 的 pIC50 值。25