用 A2AR 激动剂鞘内治疗神经性疼痛 联邦政府基金研究的声明
本发明部分是受美国国立卫生研究院 (National Institute of Health) 的 NIH 基金 DA 015642 & DA017670 资助。政府可能具有本发明的某些权利。
相关申请的交叉引用
本申请要求于 2008 年 1 月 9 日提交的美国临时申请 61/019,912 的优先权， 其通 过引用明确地完整引入本文。
技术领域 本发明涉及通过鞘内使用 A2A 腺苷受体 (AR) 的激动剂治疗神经性疼痛的方法。
发明背景
活化的脊髓小胶质细胞和星形胶质细胞似乎有助于产生和维持神经性疼痛。 特别地， 活化的胶质细胞通过其促炎细胞因子白细胞介素 1(IL1)、 肿瘤坏死因子 (TNF) 和 IL6 的 释 放 至 少 部 分 地 也 是 这 样 ( 综 述 参 见， Watkins 等 人， Trends in Neurosci.
(2001)24 ： 450-455)。这些促炎细胞因子通过增强来自感觉传入神经末端的 “疼痛” 神经 递质的释放和通过增强脊髓背角疼痛传导神经元的兴奋性来放大疼痛 (Reeve 等人， Eur. J.Pain(2000)4 ： 247-257 ； Watkins 等人， Trends in Neurosci.(2001)24 ： 450-455)。
不幸的是， 神经性疼痛仍然是一个主要的尚未解决的问题， 因此必须鉴定有效的 新疗法。腺苷是一种调节神经细胞和非神经细胞功能的神经调节剂， 且是作为抗炎剂对免 疫细胞发挥作用的免疫调节剂。 腺苷作用于四种不同的腺苷受体亚型， 其中， 对循环免疫细 胞中的 A2AR( 腺苷 2A 受体 ) 具有选择性的药物减少促炎细胞因子的释放， 并增加强效的抗 炎细胞因子、 白细胞介素 -10(IL-10)。 脊髓中的小胶质细胞是主要存在的免疫细胞， 并从根 本上参与慢性疼痛中涉及的调节剂的诱导和维持产生。因此， 据推测， A2AR 激动剂可能是对 于神经性疼痛潜在有效的治疗药物。
在本领域， 目前已知各种 A2A 腺苷受体激动剂。这些包括 Linden 等人的美国专利 6,232,297， 其描述了具有以下通式的化合物 ：
其中， 各个 R 可以是 H， X 可以是乙氨基羰基， 以及 R1 可以是 4- 甲氧羰基环己基甲 基 (DWH-146e)。据报道这些化合物为 A2A 激动剂。Linden 等人的美国专利 7,214,665 描述了具有以下通式的化合物 ：其中， R7 可以是 H， X 可以是醚或酰胺， CR1R2 可以是 CH2， 以及 Z 可以是杂环。据报 道这些化合物为 A2A 激动剂。
Rieger 等人的美国专利申请 2006/004088 描述了具有以下通式的化合物 ：
其中， R7 可以是 H， X 可以是环烷基取代的醚或酰胺， CR1R2 可以是 CH2， 以及 Z 可以 是杂环。据报道这些化合物为 A2A 激动剂。
Rieger 等人的美国专利申请 2007/0270373 描述了具有以下通式的化合物 ：
其中， NR1R2 可以是 NH2， R4 可以是醚或酰胺， R5 可以是乙炔基， Y 可以是 O 或 NR1， 以 及 Z 可以是芳基或杂芳基。据报道这些化合物为 A2A 激动剂。
G.Cristalli( 美国专利 5,593,975) 描述 2- 芳基乙炔基、 2- 环烷基乙炔基或 2- 羟 烷基乙炔基衍生物， 其中， 核苷残基被羧基氨基或取代的羧基氨基取代。据报道， 这些化合 物是 A2A 激动剂。
基于上文所述， 希望找到治疗神经性疼痛的新方法。
发明内容 本发明提供了治疗神经性疼痛的治疗方法， 包括向需要治疗的患者鞘内施用治疗 有效量的 A2A 腺苷受体激动剂。
本发明还提供了用于治疗神经性疼痛的药物组合物 ( 例如， 适于鞘内施用的组合 物 )， 包括有效量的 A2A 腺苷受体激动剂和药学上可接受的赋形剂。
本发明还提供了本发明的用于医学治疗的化合物。
本发明还提供了本发明的化合物用于生产治疗神经性疼痛的药物的用途。
通过鞘内施用 A2A 激动剂可以治疗神经性疼痛的发现， 已经实现了本发明的这些 和其他方面。附图说明
图 1 说 明 了 通 过 使 用 单 侧 慢 性 压 迫 性 损 伤 (CCI) 的 疼 痛 模 型， CGS21680(3-[4-[2-[[6- 氨基 -9-[(2R， 3R， 4S， 5S)-5-( 乙基氨基甲酰基 )-3， 4- 二羟基 - 氧 杂环戊 (oxolan)-2- 基 ] 嘌呤 -2- 基 ] 氨基 ] 乙基 ] 苯基 ] 丙酸 ) 和 ATL313(4-{3-[6- 氨 基 -9-(5- 环丙基氨基甲酰基 -3， 4- 二羟基 - 四氢呋喃 -2- 基 )-9H- 嘌呤 -2- 基 ]- 丙 -2- 炔 基 }- 哌啶 -1- 羧酸甲酯 ) 在大鼠中的作用。
图 2 说明了在 CCI 手术 10-14 天后， 同时 ( 上部图 ) 共施用 ATL313 和 ZM241385(A2A 拮抗剂 )(4-(2-[7- 氨基 -2-(2- 呋喃基 [1， 2， 4]- 三唑 {2， 3-α[1， 3， 5] 三嗪 -5- 基 - 氨乙 基 ) 苯酚 ) 的作用， 以及在施用 ATL313 一周后施用 ZM241385 时共施用 ATL313 和 ZM241385 的作用。
图 3 说明了通过使用 CCI 疼痛模型， CGS21680、 ATL313、 化合物 A(4-{3-[6- 氨 基 -9-(5- 环丙基氨基甲酰基 -3， 4- 二羟基 - 四氢呋喃 -2- 基 )-9H- 嘌呤 -2- 基 ]- 丙 -2- 炔 基 }- 哌啶 -1- 羧酸 2- 甲氧基苯酯 )、 化合物 B(4-{3-[6- 氨基 -9-(5- 环丙基氨基甲酰基 -3， 4- 二羟基 - 四氢呋喃 -2- 基 )-9H- 嘌呤 -2- 基 ]- 丙 -2- 炔基 }- 哌啶 -1- 羧酸环丁酯 ) 和 化合物 C(4-{3-[6- 氨基 -9-(5- 环丙基氨基甲酰基 -3， 4- 二羟基 - 四氢呋喃 -2- 基 )-9H- 嘌 呤 -2- 基 ]- 丙 -2- 炔基 }- 哌啶 -1- 羧酸环丙基甲酯 ) 的作用。 具体实施方式
在一个实施方式中， 本发明提供了治疗神经性疼痛的新的治疗方法， 包括向需要 治疗的患者鞘内施用治疗有效量的 A2A 腺苷受体激动剂。
令人惊奇地发现， A2A 激动剂对神经性疼痛具有非常长期的作用。因此， 可以以每 天、 每周 ( 例如， 施用之间为 1、 2、 3、 4、 5 或 6 周 )、 每两周、 每月甚至每两个月一次的方案施 用激动剂。
预期用于实践本发明的 A2A 腺苷受体激动剂的例子包括式 I 的化合物或其立体异 构体或其药学上可接受的盐 ：
I 其中， Za 为 C ≡ C、 O、 NH 或 NHN ＝ CR3a ；Z 为 CR3R4R5 或 NR4R5 ；
各个 R1 独立地为氢、 卤素、 -ORa、 -SRa、 (C1-C8) 烷基、 氰基、 硝基、 三氟甲基、 三氟甲 氧基、 (C3-C8) 环烷基、 杂环、 杂环 (C1-C8) 亚烷基 -、 芳基、 芳基 (C1-C8) 亚烷基 -、 杂芳基、 杂 a a a a b c a 芳基 (C1-C8) 亚烷基 -、 -CO2R 、 R C( ＝ O)O-、 R C( ＝ O)-、 -OCO2R 、 R R NC( ＝ O)O-、 R OC( ＝ b b c b c a b b c b b c O)N(R )-、 R R N-、 R R NC( ＝ O)-、 R C( ＝ O)N(R )-、 R R NC( ＝ O)N(R )-、 R R NC( ＝ S) b a a a a a a N(R )-、 -OPO3R 、 R OC( ＝ S)-、 R C( ＝ S)-、 -SSR 、 R S( ＝ O)-、 R S( ＝ O)2- 或 -N ＝ NRb ；
各个 R2 独立地为氢、 卤素、 (C1-C8) 烷基、 (C3-C8) 环烷基、 杂环、 杂环 (C1-C8) 亚烷 基 -、 芳基、 芳基 (C1-C8) 亚烷基 -、 杂芳基或杂芳基 (C1-C8) 亚烷基 - ； 1 2
可选择地， R 和 R 以及它们所连接的原子为 C ＝ O、 C ＝ S 或 C ＝ NRd，
R4 和 R5 独立地为 H 或 (C1-C8) 烷基 ；
可选择地， R4 和 R5 连同它们所连接的原子形成饱和、 部分不饱和或芳香的单环、 双 环或多环， 且在环中具有 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9 或 10 个任选地具有 1、 2、 3 或 4 个选自非过氧化物 氧 (-O-)、 硫 (-S-)、 亚硫酰基 (-SO-)、 磺酰基 (-S(O)2-) 或胺 (-NRb-) 的杂原子的环原子 ；
其中， R4 和 R5 独立地被 0-3 个 R6 基团取代， 或任何包含 R4 和 R5 的环被 0 到 6 个 R6 基团取代 ；
各个 R6 独立地为氢、 卤素、 -ORa、 -SRa、 (C1-C8) 烷基、 氰基、 硝基、 三氟甲基、 三氟甲 氧基、 (C1-C8) 环烷基、 (C6-C12) 双环烷基、 杂环、 杂环 (C1-C8) 亚烷基 -、 芳基、 芳基 (C1-C8) 亚 a a a 烷基 -、 杂芳基、 杂芳基 (C1-C8) 亚烷基 -、 -CO2R 、 R C( ＝ O)O-、 R C( ＝ O)-、 -OCO2Ra、 RbRcNC( ＝ O)O-、 RaOC( ＝ O)N(Rb)-、 RbRcN-、 RbRcNC( ＝ O)-、 RaC( ＝ O)N(Rb)-、 RbRcNC( ＝ O)N(Rb)-、 RbRcNC( ＝ S)N(Rb)-、 -OPO3Ra、 RaOC( ＝ S)-、 RaC( ＝ S)-、 -SSRa、 RaS( ＝ O)-、 -NNRb， 或两个 R6 基团以及它们所连接的原子为 C ＝ O、 C＝S； 或两个 R6 基团连同它们所连接的原子或多个 原子可以形成在环中包含 1-6 个碳原子和 1、 2、 3 或 4 个选自非过氧化物氧 (-O-)、 硫 (-S-)、 b 亚硫酰基 (-SO-)、 磺酰基 (-S(O)2-) 或胺 (-NR -) 的杂原子的碳环或杂环 ； 3
R 为氢、 卤素、 -ORa、 -SRa、 (C1-C8) 烷基、 氰基、 硝基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 (C3-C8) 环烷基、 杂环、 杂环 (C1-C8) 亚烷基 -、 芳基、 芳基 (C1-C8) 亚烷基 -、 杂芳基、 杂芳基 (C1-C8) a a a a b c a 亚烷基 -、 -CO2R 、 R C( ＝ O)O-、 R C( ＝ O)-、 -OCO2R 、 R R NC( ＝ O)O-、 R OC( ＝ O)N(Rb)-、 RbRcN-、 RbRcNC( ＝ O)-、 RaC( ＝ O)N(Rb)-、 RbRcNC( ＝ O)N(Rb)-、 RbRcNC( ＝ S)N(Rb)-、 -OPO3Ra、 RaOC( ＝ S)-、 RaC( ＝ S)-、 -SSRa、 RaS( ＝ O)-、 RaS( ＝ O)2-、 -NNRb ； 或者如果由 CR4R5 形成的 环为芳基或杂芳基或为部分不饱和的， 那么 R3 可以不存在 ； 3a
R 为氢、 (C1-C8) 烷基或芳基 ； 7
各个 R 独立地为氢、 (C1-C8) 烷基、 (C3-C8) 环烷基、 芳基、 芳基 (C1-C8) 亚烷基、 杂 芳基或杂芳基 (C1-C8) 亚烷基 - ；
X 为 -CH2ORa、 -CO2Ra、 -CH2OC(O)Ra、 -C(O)NRbRc、 -CH2SRa、 -C(S)ORa、 -CH2OC(S) a b c b c R、 -C(S)NR R 或 -CH2N(R )(R ) ；
可选择地， X 为下式的芳香环 ：
各个 Z1 为非过氧化物氧 (-O-)、 S(O)0-2、 -C(R8)- 或胺 (-NR8-)， 只要至少 1 个 Z1 为 非过氧化物氧 (-O-)、 硫 (-S-)、 亚硫酰基 (-SO-)、 磺酰基 (-S(O)2-) 或胺 (-NR8-) ；
各 个 R8 独 立 地 为 氢、 (C1-C8) 烷 基、 (C1-C8) 链 烯 基、 (C3-C8) 环 烷 基、 (C3-C8) 环 烷 基 (C1-C8) 亚 烷 基、 (C3-C8) 环 烯 基、 (C3-C8) 环 烯 基 (C1-C8) 亚 烷 基、 芳 基、 芳基 8 (C1-C8) 亚烷基、 杂芳基或杂芳基 (C1-C8) 亚烷基， 其中， R 的任何烷基或链烯基任选地 a 被 -O-、 -S- 或 -N(R )- 中断 ；
其中， 烷基、 环烷基、 杂环、 芳基或杂芳基、 R1、 R2、 R3、 R3a、 R 6、 R7 和 R8 基团中的任一个 在碳上任选地被一个或多个 ( 例如， 1、 2、 3 或 4) 选自卤素、 -ORa、 -SRa、 (C1-C8) 烷基、 氰基、 硝 基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 (C3-C8) 环烷基、 (C6-C12) 双环烷基、 杂环、 杂环 (C1-C8) 亚烷基 -、 芳基、 芳氧基、 芳基 (C1-C8) 亚烷基 -、 杂芳基、 杂芳基 (C1-C8) 亚烷基 -、 -CO2Ra、 RaC( ＝ O)O-、 RaC( ＝ O)-、 -OCO2Ra、 RbRcNC( ＝ O)O-、 RaOC( ＝ O)N(Rb)-、 RbRcN-、 RbRcNC( ＝ O)-、 RaC( ＝ O) N(Rb)-、 RbRcNC( ＝ O)N(Rb)-、 RbRcNC( ＝ S)N(Rb)-、 -OPO3Ra、 RaOC( ＝ S)-、 RaC( ＝ S)-、 -SSRa、 RaS( ＝ O)p--、 RbRcNS(O)p- 和 -N ＝ NRb 的取代基取代 ；
其 中， 任 何 (C1-C8) 烷 基、 (C3-C8) 环 烷 基、 (C6-C12) 双 环 烷 基、 (C1-C8) 烷 氧 基、 (C1-C8) 烷酰基、 (C1-C8) 亚烷基或杂环任选地为部分不饱和的 ；
各 个 Ra、 Rb 和 Rc 独 立 地 为 氢、 (C1-C12) 烷 基、 (C1-C8) 烷 氧 基、 (C1-C8) 烷 氧 基 -(C1-C12) 亚烷基、 (C3-C8) 环烷基、 (C3-C8) 环烷基 -(C1-C12) 亚烷基、 (C1-C8) 烷硫基、 氨 基酸、 芳基、 芳基 (C1-C8) 亚烷基、 杂环、 杂环 -(C1-C8) 亚烷基、 杂芳基或杂芳基 (C1-C8) 亚烷 基；
可选择地， Rb 和 Rc 连同它们所连接的氮原子形成吡咯烷基 (pyrrolidino)、 哌啶子 基 (piperidino)、 吗啉代 (morpholino) 或硫代吗啉代 (thiomorpholino) 环 ； a
其中， R、 Rb 和 Rc 的任何烷基、 环烷基、 杂环、 芳基或杂芳基在碳上任选地被 1 或 2 e e 个选自卤素、 (CH2)aOR 、 -(CH2)aSR 、 (C1-C8) 烷基、 (CH2)aCN、 (CH2)aNO2、 三氟甲基、 三氟甲氧 3 e e e e 基、 -(CH2)aCO2R 、 (CH2)aNR R 和 (CH2)aC(O)NR R 的取代基取代 ； d
R 为氢或 (C1-C6) 烷基 ；
Re 独立地选自 H 和 (C1-C6) 烷基 ；
a 为 0、 1或2；
i为1或2；
m为0至8； 和
p为0至2；
只要当 Z 为 NR4R5 时， m 至少为 1 ； 或
其药学上可接受的盐。
下面列出的对于基团、 取代基和范围的特定值， 仅用于说明 ； 它们不排除其他定义 值或对于基团和取代基定义范围内的其他值。
例如， 特定值包括具有式 (Ia) 的化合物或其药学上可接受的盐 ：
其中，
R1 为氢、 -OH、 CH2OH、 -OMe、 -OAc、 -NH2、 -NHMe、 -NMe2 或 -NHAc ； 2
R 为氢、 (C1-C8) 烷基、 环丙基、 环己基或苄基 ； 3
R 为氢、 OH、 OMe、 OAc、 NH2、 NHMe、 NMe2 或 NHAc ； 4 5 4 5 6
CR R 或 NR R 任选地被 0-2 个 R 基团取代， 且为环戊烷、 环己烷、 哌啶、 二氢吡啶、 四氢吡啶、 吡啶、 哌嗪、 四氢吡嗪、 二氢吡嗪、 吡嗪、 二氢嘧啶、 四氢嘧啶、 六氢嘧啶、 吡嗪、 咪 唑、 二氢咪唑、 咪唑烷、 吡唑、 二氢吡唑和吡唑烷 ； 4 5
可选择地， 环 CR R 或 NR4R5 任选地被 0-4 个 ( 例如， 0 至 2 个 )R6 基团取代， 并选 自：
R6 为氢、 (C1-C8) 烷基、 -ORa、 -CO2Ra、 RaC( ＝ O)-、 RaC( ＝ O)O-、 RbRcN-、 RbRcNC( ＝ O)- 或芳基 ；
Ra、 Rb 和 Rc 独立地为氢、 (C3-C4) 环烷基、 (C1-C8) 烷基、 芳基或芳基 (C1-C8) 亚烷基 ； 7
各个 R 独立地为氢、 烷基 ( 例如， C1-C8 烷基 )、 芳基、 芳基 (C1-C8) 亚烷基或杂芳基 (C1-C8) 亚烷基 ；
R8 为 甲 基、 乙 基、 丙 基、 2- 丙 烯 基、 环 丙 基、 环 丁 基、 环 丙 基 甲 基、 -(CH2)2CO2CH3 或 -(CH2)2-3OH ；
X 为 -CH2ORa、 -CO2Ra、 -CH2OC(O)Ra 或 -C(O)NRbRc ；
可选择地， X 选自 ：
m 为 0、 1 或 2。 另外的特定值包括具有式 (Ia) 的化合物或其药学上可接受的盐， 其中 ： 1 R 为氢、 OH、 -OMe 或 -NH2 ； 2 R 为氢、 甲基、 乙基或丙基 ； 3 R 为氢、 OH、 OMe 或 NH2 ； 4 5 环 CR R 或 NR4R5 选自 ：
其中， q 为 0 至 4( 例如， 0-2) ； 6
R 为氢、 (C1-C8) 烷基、 -ORa、 -CO2Ra、 RaC( ＝ O)-、 RaC( ＝ O)O-、 RbRcN-、 RbRcNC( ＝ O)- 或芳基 ；
Ra 和 Rb 独立地为氢、 甲基、 乙基、 丙基、 丁基、 乙基己基、 环丙基、 环丁基、 苯基或苄 基；
N(R7)2 为氨基、 甲氨基、 二甲氨基、 乙氨基、 戊氨基、 二苯乙氨基、 ( 吡啶甲基 ) 氨基、 ( 吡啶基 )( 甲基 ) 氨基、 二乙氨基或苄氨基 ； 和 8
R 为甲基、 乙基、 丙基或环丙基 ； a
X 为 -CH2OR 或 -C(O)NRbRc ；
可选择地， X 选自 ：
另外的特定值包括具有式 (Ia) 的化合物或其药学上可接受的盐， 其中 ： 1 R 为氢、 OH 或 -NH2 ； 2 R 为氢或甲基 ； R3 为氢、 OH 或 NH2 ； 4 5 环 CR R 或 NR4R5 选自 ：
其中， q为0至2； 6 R 为氢、 甲基、 乙基、 叔丁基、 苯基、 -CO2Ra-CONRbRc 或 RaC( ＝ O)- ； Rb 为 H ； Ra 为甲基、 乙基、 丙基、 丁基、 戊基、 乙基己基、 环丙基和环丁基 ； 7 -N(R )2 为氨基、 甲氨基、 二甲氨基、 乙氨基、 二乙氨基或苄氨基。 另外的特定值包括具有式 (Ia) 的化合物或其药学上可接受的盐， 其中 ： 1 R 为氢或 OH ； R2 为氢 ； R3 为氢或 OH ； 环 CR4R5 或 NR4R5 选自 ：
R6 为氢、 甲基、 乙基、 -CO2Ra 和 -CONRbRc ； Rb 为 H ； Ra 为甲基、 乙基、 异丙基、 异丁基、 叔丁基和环丙基 ； 7 N(R )2 为氨基或甲氨基 ； X 为 -CH2OH、 C(O)NHCH3 或 -C(O)NHCH2CH3。另外的特定值包括这样的的化合物或其药学上可接受的盐， 其中 ： 包括 R4 和 R5 以 及它们连接的原子的环为 2- 甲基环己烷、 2， 2- 二甲基环己烷、 2- 苯基环己烷、 2- 乙基环己 烷、 2， 2- 二乙基环己烷、 2- 叔丁基环己烷、 3- 甲基环己烷、 3， 3- 二甲基环己烷、 4- 甲基环己 烷、 4- 乙基环己烷、 4- 苯基环己烷、 4- 叔丁基环己烷、 4- 羧甲基环己烷、 4- 羧乙基环己烷、 3， 3， 5， 5- 四甲基环己烷、 2， 4- 二甲基环戊烷、 4- 环己烷羧酸、 4- 环己烷羧酸酯、 4- 甲氧烷 酰基 - 环己烷、 4- 哌啶 -1- 羧酸甲酯、 4- 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯 4- 哌啶、 4- 哌嗪 -1- 羧酸甲 酯、 4- 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯、 1- 哌啶 -4- 羧酸甲酯、 1- 哌啶 -4- 羧酸叔丁酯、 叔丁酯、 1- 哌 啶 -4- 羧酸甲酯或 1- 哌啶 -4- 羧酸叔丁酯、 3- 哌啶 -1- 羧酸甲酯、 3- 哌啶 -1 羧酸叔丁 酯、 3- 哌啶、 3- 哌嗪 -1- 羧酸甲酯、 3- 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯、 1- 哌啶 -3- 羧酸甲酯或 1- 哌 啶 -3- 羧酸叔丁酯。
另外的特定值包括具有式 (Ia) 的化合物， 其中 ：
R1 为氢或 OH ；
R2 为氢 ；
R3 为氢或 OH ；
环 CR4R5 或 NR4R5 选自 ：
R6 为 -CO2Ra ； Ra 为 (C1-C8) 烷氧基、 (C3-C6) 环烷基、 (C3-C6) 环烷基 -(C1-C3) 亚烷基、 杂环和杂环 -(C1-C3) 亚烷基 ； 其中， Ra、 Rb 和 Rc 的任何烷基、 环烷基、 杂环、 芳基或杂芳基在碳上任选地被 1 或 2 e 个选自卤素、 OR 、 (C1-C4) 烷基、 -CN、 NO2、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 CO2R3、 NReRe 和 C(O)NReRe 的 取代基取代 ； 和 e
R 独立地选自 H 和 (C1-C4) 烷基。
预期用于本发明的示例性的化合物如下面表 A 所示。
表A
* 表示连接点。
预期用于实践本发明的 A2A 腺苷受体激动剂的进一步的例子包括具有式 II 的化合 物或其立体异构体或其药学上可接受的盐 ：
其中 ：
R1 和 R2 独立地选自 H、 (C1-C8) 烷基、 (C3-C8) 环烷基、 (C3-C8) 环烷基 (C1-C8) 亚烷 基、 芳基、 芳基 (C1-C8) 亚烷基、 杂芳基、 杂芳基 (C1-C8) 亚烷基 -、 二芳基 (C1-C8) 亚烷基和二 杂芳基 (C1-C8) 亚烷基， 其中， 芳基和杂芳基环任选地被 1-4 个独立地选自氟、 氯、 碘、 溴、 甲 基、 三氟甲基和甲氧基的基团取代 ；
各个 R 独立地选自 H、 C1-C4 烷基、 环丙基、 环丁基和 (CH2)a 环丙基 ；
X 为 CH 或 N， 只要当 X 是 CH 时， Z 不能卤素、 C1-C6 烷基、 羟基、 氨基或单 - 或二
(C1-C6- 烷基 ) 氨基取代 ；
Y 选自 O、 NR1、 -(OCH2CH2O)mCH2- 和 -(NR1CH2CH2O)mCH2-， 只要当 Y 是 O 或 NR1 时， Z上 至少存在一个取代基 ；
Z 选自 5 元杂芳基、 6 元芳基， 6 元杂芳基、 碳环联芳基和杂环联芳基， 其中， Y和Z 的连接点是 Z 上的碳原子， 其中， Z 被 0-4 个独立地选自 F、 Cl、 Br、 I、 (C1-C4) 烷基、 -(CH2) 3 3 3 3 3 3 3 3 -(CH2)aNR R 、 -NHOH、 -NR NR R 、 硝基、 -(CH2)aCN、 -(CH2)aCO2R3、 -(CH2)aCONR R 、 三氟甲 aOR 、 基和三氟甲氧基的基团取代 ；
可选择地， Y 和 Z 一起形成吲哚基、 二氢吲哚基、 异二氢氮杂茚基、 四氢异喹啉基 或四氢喹啉基部分， 其中， 连接点是通过环上的氮， 且其中， 所述吲哚基、 二氢吲哚基、 异二 氢氮杂茚基、 四氢异喹啉基或四氢喹啉基部分， 被 0-4 个独立地选自 F、 Cl、 Br、 I、 C1-C4 烷 3 3 3 3 3 3 3 基、 -(CH2)aOR 、 -(CH2)aNR R 、 -NHOH、 -NR NR R 、 NO2、 -(CH2)aCN、 -(CH2)aCO2R 、 -(CH2)aCONR3R3、 CF3 和 OCF3 的基团取代 ；
R3 独立地选自 H、 (C1-C6) 烷基、 环烷基、 芳基和杂芳基 ； 4
R 选自 CH2OR、 C(O)NRR 和 CO2R ； 5
R 选自 CH2CH2、 CH ＝ CH 和 C ≡ C ；
a 选自 0、 1和2；
m 选自 1、 2和3；
n 选自 0、 1和2；
各个 p 独立地选自 0、 1和2； 和，
q 选自 0、 1 和 2。
另外的特定值包括具有式 IIa 的化合物及其药学上可接受的盐 ：
另外的特定值包括具有式 IIb 的化合物及其药学上可接受的盐 ：其中 ：
各 个 Z’ 独 立 地 选 自 F、 Cl、 Br、 I、 C1-C4 烷 基、 -(CH2)aOR3、 -(CH2) 3 3 3 3 3 3 3 3 -NHOH、 -NR NR R 、 NO2、 -(CH2)aCN、 -(CH2)aCO2R 、 -(CH2)aCONR R 、 CF3 和 OCF3。 aNR R 、
另外的特定值包括这样的化合物， 其中， R 选自 H、 甲基、 乙基或环丙基。 另外的特定值包括具有式 IIc 的化合物及其药学上可接受的盐 ：
另外的特定值包括这样的化合物， 其中， Z’ 选自 F、 Cl、 甲基、 OR3、 NO2、 CN、 NR3R3 和 另外的特定值包括这样的化合物， 其中， R3 选自甲基或氢。 预期用于本发明的另外的示例性的化合物如下面表 B 所示。 表BCO2R3。
R4 ＝ A ： CH2OH ； B： C(O)N 乙基 ； C： C(O)N 环丙基。 除非指出， 化合物为式 (i)。
另外的特定值包括具有式 (Ib)-(Id) 的化合物及其药学上可接受的盐 ：
预期用于实践本发明的 A2A 腺苷受体激动剂的另外的例子包括式 4 的化合物 ：其中， Ra 为是甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 异丁基或叔丁基。
预期用于本发明的 A2A 腺苷受体激动剂的另外的例子包括美国专利 6,232,297 和 美国专利申请 2003/0186926 A1 中所述的那些。
预期用于本发明的化合物的进一步的例子包括式 (IA)
在式 (IA) 中， n 为 0、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17 或 18。在另 一组特定的化合物中， n 为 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17 或 18。
预期用于本发明的 A2A 腺苷受体激动剂的另外的例子包括本发明的式 (IB) 的化合 物：
在式 (IB) 中， k 为 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17 或 18。 预期用于本发明的 A2A 腺苷受体激动剂的另外的例子包括本发明的式 (IC) 的化合物：
其中， l 为 0、 1、 2、 3 或 4。 本发明的其他特定的化合物包括
预期用于本发明的另外的化合物的例子如下面的表 1、 2 和 3 所示 ： 表1
NECA ＝ CH3CH2N(H)C(O)表2
表3
预期用于本发明的另外的 A2A 腺苷受体激动剂的例子包括式 (II) 的化合物或其药 学上可接受的盐 ：
其中， Z 为 CR3R4R5 ； 各个 R1、 R2 和 R3 为氢 ； R4 和 R5 连同它们所连接的碳原子一起形 成具有 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9 或 10 个环原子的环烷基环 ； 和 4 5
其中， 包括 R 和 R 的环被 -(CH2)0-6-Y 取代 ； 其中， Y 为 -CH2ORa、 -CO2Ra、 -OC(O) a a b c a a a a R、 -CH2OC(O)R 、 -C(O)NR R 、 -CH2SR 、 -C(S)OR 、 -OC(S)R 、 -CH2OC(S)R 或 C(S)NRbRc 或 -CH2N(Rb)(Rc) ；
各个 R7 独立地为氢、 (C1-C8) 烷基、 (C3-C8) 环烷基、 芳基或芳基 (C1-C8) 亚烷基 ； a a a b c
X 为 -CH2OR 、 -CO2R 、 -CH2OC(O)R 、 -C(O)NR R 、 -CH2SRa、 -C(S)ORa、 -CH2OC(S)Ra、 C(S) b c b c NR R 或 -CH2N(R )(R ) ；
各个 Ra、 Rb 和 Rc 独立地为氢、 (C1-C8) 烷基或被 1-3 个 (C1-C8) 烷氧基、 (C3-C8) 环 烷基、 (C1-C8) 烷硫基、 氨基酸、 芳基、 芳基 (C1-C8) 亚烷基、 杂芳基或杂芳基 (C1-C8) 亚烷基取 b c 代的 (C1-C8) 烷基 ； 或者， R 和 R 连同它们所连接的氮形成吡咯烷基、 哌啶子基、 吗啉代或硫 代吗啉代环 ； 和 m 为 0 至大约 6。
-N(R7)2 的特定值为氨基、 单甲氨基或或环丙氨基。
Z 的特定值为羧基 - 或 -(C1-C4) 烷氧羰基 - 环己基 (C1-C4) 烷基。
Ra 的特定值为 H 或 (C1-C4) 烷基， 例如甲基或乙基。 b
R 的特定值为 H、 甲基或苯基。 c
R 的特定值为 H、 甲基或苯基。 1 2
-(CR R )m- 的特定值为 -CH2- 或 -CH2-CH2-。
X 的特定值为 CO2Ra、 (C2-C5) 烷酰基甲基或酰氨基。 a
Y 的特定值为 CO2R 、 (C2-C5) 烷酰基甲基或酰氨基。
m 的特定值为 1。
预期用于实践本发明的特定化合物为化合物 JR3259、 JR3269、 JR4011、 JR4009、 JR-1085 和 JR4007。
预期用于实践本发明的具有式 (II) 的特定 A2A 腺苷受体激动剂包括美国专利 6,232,297 中所描述的。
式 (II) 的特定化合物为那些化合物 ： 其中， 各个 R7 为 H， X 为乙氨基羰基， 和Z为 4- 羧基环己基甲基 (DWH-146a)， Z 为 4- 甲氧基羰基环己基甲基 (DWH-146e)， Z 为 4- 异丙 基羰基环己基甲基 (AB-1)， Z 为 4- 乙酰氧基甲基 - 环己基甲基 (JMR-193)， 或 Z 为 4- 吡咯 烷 -1- 羰基环己基甲基 (AB-3)。
预期用于本发明的 A2A 腺苷受体激动剂的另外的例子包括下面所述的那些化合 物。
DWH-146 ： R8 ＝ H 或 Me AB-1 ： R8 ＝ iPr
JMR-193
AB-3JR-1085。
预期用于本发明的式 (II) 的 A2A 腺苷受体激动剂的另外的例子包括美国专利 6,232,297 所述的那些化合物。 这些具有式 (II) 的化合物， 可以根据其中所述的方法制备。
预期用于实践本发明的 A2A 腺苷受体激动剂的另一特定的组包括具有式 (III) 的 化合物或其药学上可接受的盐 ：
其中， Z2 选自 -OR12、 -NR13R14、 -C/C-Z3 和 -NH-N ＝ R17 ；
各个 Y2 单独地为 H、 C1-C6 烷基、 C3-C7 环烷基、 苯基或苯基 C1-C3 烷基 ； 12
R 为 C1-4- 烷基 ； 被一个或多个 C1-4- 烷氧基、 卤素 ( 氟、 氯或溴 )、 羟基、 氨基、 单 (C1-4- 烷基 ) 氨基、 二 (C1-4- 烷基 ) 氨基或 C6-10- 芳基取代的 C1-4- 烷基， 其中， 芳基可被一个 或多个卤素 ( 氟、 氯或溴 )、 C1-4- 烷基、 羟基、 氨基、 单 (C1-4- 烷基 ) 氨基或二 (C1-4- 烷基 ) 氨 基取代 ； 或 C6-10- 芳基 ； 或被一个或多个卤素 ( 氟、 氯或溴 )、 羟基、 氨基、 单 (C1-4- 烷基 ) 氨 基、 二 (C1-4- 烷基 ) 氨基或 C1-4- 烷基取代 C6-10- 芳基 ；
R13 和 R14 中的一个具有与 R12 相同的含义， 另一个为氢 ； 和 17
R 为具有式 (i) 的基团
其中， 各个 R15 和 R16 可以独立地为氢、 (C3-C7) 环烷基或 R12 的任何含义， 只要 R15 和 R16 不都为氢 ；
X2 为 CH2OH、 CH3、 CO2R20 或 C( ＝ O)NR21R22， 其中， R20 具有与 R13 相同的含义， 且其中， 21 22 15 16 21 22 或 R 和 R 都为 H ； R 和 R 具有与 R 和 R 相同的含义， 3
Z 具有以下含义之一 ：
C6-C10 芳基， 其任选地被 1 至 3 个卤素原子、 C1-C6 烷基、 C1-C6 卤代烷基、 C1-C6 烷氧
基、 C1-C6 卤代烷氧基、 C2-C6 烷氧羰基、 C2-C6 烷氧烷基、 C1-C6 烷硫基、 硫代 (thio)、 CHO、 氰甲 基、 硝基、 氰基、 羟基、 羧基、 C2-C6 酰基、 氨基 C1-C3 单烷基氨基、 C2-C6 二烷基氨基、 亚甲二氧 基或氨基羰基取代 ；
式 -(CH2)q-Het 的基团， 其中， q 为 0 或 1 至 3 的整数， Het 为 5 或 6 元杂环芳香或 非芳香环， 任选地苯并稠合， 含有 1 至 3 个选自非过氧化物氧、 氮或硫的杂原子， 通过碳原子 或通过氮原子连接 ；
C3-C7 环烷基， 任选地含有不饱和度或 C2-C4 链烯基 ；
其中
R23 为氢、 甲基或苯基 ； 24
R 为氢、 C1-C6 直链或支链烷基、 C5-C6 环烷基或 C3-C7 环烯基、 苯基 -C1-C2- 烷基， 23 24 25 23 24 或 R 和 R 一起形成 5 元或 6 元碳环， 或 R 为氢， 且 R 和 R 一起形成氧代基或相应的缩 醛 (acetalic) 衍生物 ；
R25 为 OH、 NH2、 二烷基氨基、 卤素、 氰基 ； 且n为0或1至4； 或 C1-C16 烷基， 任选地 2 包含 1-2 个双键、 O、 S 或 NY 。
特定的 C6-10- 芳基包括苯基和萘基。
另外的特定值包括这样的化合物 ： 其中， 在式 (III) 的化合物中， Z2 为式 (iii) 的 基团
-O-(CH2)n-Ar (iii)
其 中， n 为 1-4 的 整 数， 例 如 2， 且 Ar 为 苯 基、 甲 苯 基、 萘 基、 二甲苯基或基(mesityl)。在一个实施方式中， Ar 为对甲苯基和 n ＝ 2。
另外的特定值包括这样的化合物 ： 其中， 在式 (III) 的化合物中， Z2 为式 (iv) 的 基团
NHN ＝ CHCy (iv)
其中， Cy 为 C3-7- 环烷基 ( 如环己基 ) 或 C1-4 烷基 ( 如异丙基 )。
另外的特定值包括这样的化合物 ： 其中， 在式 (III) 的化合物中， Z2 为式 (vii) 的 基团
C ≡ CZ3 (v) 3 其中， Z 为 C3-C16 烷基、 羟基 C2-C6 烷基或 ( 苯基 )( 羟甲基 )。 式 (III) 化合物的另外的例子包括如下所示的那些 ：
WRC-0470
WRC-0474
WRC-0090
WRC-0018 ；其中， CH2OH 中的 H 可以任选地被乙氨基羰基代替。在这些具体的例子中， 特别优 选 WRC-0474[SHA 211] 和 WRC-0470。
这样的化合物可以如以下文献中所述合成 ： Olsson 等人 ( 美国专利 5,140,015 和 5,278,150) ； Cristalli( 美 国 专 利 5,593,975) ； Miyasaka 等 人 ( 美 国 专 利 4,956,345) ； Hutchinson， A.J. 等 人， J.Pharmacol.Exp.Ther.， 251， 47(1989) ； Olsson， R.A. 等 人， J.Med.Chem.， 29， 1683(1986) ； Bridges， A.J. 等 人， J.Med.Chem.， 31， 1282(1988) ； Hutchinson， A.J. 等人， J.Med.Chem.， 33， 1919(1990) ； Ukeeda， M. 等人， J.Med.Chem.， 34， 1334(1991) ； Francis， J.E. 等人， J.Med.Chem.， 34， 2570(1991) ； Yoneyama， F. 等人， Eur. J.Pharmacol.， 213， 199-204(1992) ； Peet， N.P. 等 人， J.Med.Chem.， 35， 3263(1992) ；和 Cristalli， G. 等人， J.Med.Chem.， 35， 2363(1992) ； 所有这些都被引入本文中作为参考。
另外的特定值包括具有式 (III) 的化合物， 其中， Z2 为具有式 (vi) 的基团 ：
其中， R34 和 R35 独立地为 H、 C1-C6 烷基、 C3-C7 环烷基、 苯基、 苯基 C1-C3 烷基， 或 R34 和 R35 连同氮原子一起成为含有 1-2 个选自非过氧化物氧 (-O-)、 氮 (N(R13)) 或硫原子的杂 原子的 5- 或 6- 元杂环。在一个实施方式中， 其中， R34 和 R35 中的一个为氢， 另一个为乙基、 34 35 甲基或丙基。在另一个实施方式中， 其中， R 和 R 中的一个为氢， 另一个为乙基或甲基。
预期用于实践本发明的特定的吡唑衍生物包括具有下式的化合物 ：
预期用于本发明的另一组特定的 A2A 腺苷受体激动剂的包括具有通式 (IV) 的化合 物或其药学上可接受的盐 ：
其中， Z4 为 -NR28R29 ；R28 为氢或 (C1-C4) 烷基 ； 和 R29 为
a)(C1-C4) 烷基 ；
b) 被一个或多个 (C1-C4) 烷氧基、 卤素、 羟基、 氨基、 单 ((C1-C4) 烷基 ) 氨基、 二 ((C1-C4) 烷基 ) 氨基或 (C6-C10) 芳基取代的 C1-4- 烷基， 其中， 芳基任选地被一个或多个卤 30 31 32 素、 羟基、 氨基、 (C1-C4) 烷基、 R OOC-((C1-C4) 烷基 )-、 R R NC( ＝ O)-((C1-C4) 烷基 )-、 单 ((C1-C4) 烷基 ) 氨基、 二 ((C1-C4) 烷基 ) 氨基取代 ；
c)(C6-C10) 芳基 ； 或
d) 被一个或多个卤素、 羟基、 氨基、 单 ((C1-C4) 烷基 ) 氨基、 二 ((C1-C4) 烷基 ) 氨 基或 (C1-C4) 烷基取代的 (C6-C10) 芳基 ；
其中， 各个 Y4 单独地为 H、 (C1-C6) 烷基、 (C3-C7) 环烷基、 苯基或苯基 (C1-C3) 烷基 ；和 X4 为 -C( ＝ O)NR31R32、 -COOR30 或 -CH2OR30 ；
其中， 各个 R31 和 R32 独立地为氢 ； C3-7- 环烷基 ； (C1-C4) 烷基 ； 被一个或多个 (C1-C4) 33 烷 氧 基、 卤 素、 羟 基、 -COOR 、 氨 基、 单 ((C1-C4) 烷 基 ) 氨 基、 二 ((C1-C4) 烷 基 ) 氨 基 或 (C6-C10) 芳基取代的 C1-4- 烷基， 其中， 芳基任选地被一个或多个卤素、 (C1-C4) 烷基、 羟基、 氨 基、 单 ((C1-C4) 烷基 ) 氨基、 二 ((C1-C4) 烷基 ) 氨基取代 ； (C6-C10) 芳基 ； 或任选地被一个或 多个卤素、 羟基、 氨基、 单 ((C1-C4) 烷基 ) 氨基、 二 ((C1-C4) 烷基 ) 氨基或 (C1-C4) 烷基取代 的 (C6-C10) 芳基 ；
R26 和 R27 独立地代表氢、 低级烷酰基、 低级烷氧基 - 低级烷酰基、 芳酰基、 氨甲酰 30 33 基或单 - 或二低级烷基氨甲酰基 ； 且 R 和 R 独立地为氢、 (C1-C4) 烷基、 (C6-C10) 芳基或 (C6-C10) 芳基 ((C1-C4) 烷基 )。
另外的特定值包括这样的化合物 ： 其中， R28 和 R29 的至少一个为被一个或多个 (C1-C4) 烷氧基、 卤素、 羟基、 氨基、 单 ((C1-C4) 烷基 ) 氨基、 二 ((C1-C4) 烷基 ) 氨基或 (C6-C10) 芳基取代的 C1-4- 烷基， 其中， 芳基任选地被一个或多个卤素、 羟基、 氨基、 (C1-C4) 烷基、 30 R OOC-(C1-C4) 烷基、 单 ((C1-C4) 烷基 ) 氨基或二 ((C1-C4) 烷基 ) 氨基取代。
另外的特定值包括这样的化合物 ： 其中， R31 和 R32 的至少一个为被一个或多 个 (C1-C4) 烷氧基、 卤素、 羟基、 氨基、 单 ((C1-C4) 烷基 ) 氨基、 二 ((C1-C4) 烷基 ) 氨基或 C6-10- 芳基取代的 C1-4- 烷基， 其中， 芳基任选地被一个或多个卤素、 羟基、 氨基、 (C1-C4) 烷基、 30 R OOC-(C1-C4) 亚烷基 -、 单 ((C1-C4) 烷基 ) 氨基或二 ((C1-C4) 烷基 ) 氨基取代。
另外的特定值包括这样的化合物 ： 其中， R28 和 R29 的至少一个为被一个或多个 卤素、 羟基、 氨基、 单 ((C1-C4) 烷基 ) 氨基、 二 ((C1-C4) 烷基 ) 氨基或 (C1-C4) 烷基取代的 C6-10- 芳基。
另外的特定值包括这样的化合物 ： 其中， R31 和 R32 的至少一个为被一个或多个 卤素、 羟基、 氨基、 单 ((C1-C4) 烷基 ) 氨基、 二 ((C1-C4) 烷基 ) 氨基或 (C1-C4) 烷基取代的 C6-10- 芳基。
另外的特定值包括这样的化合物 ： 其中， R31 为氢， R32 为 (C1-C4) 烷基、 环丙基或羟 28 基 -(C2-C4) 烷基。特定的 R 基团为被 (C6-C10) 芳基取代的 (C1-C4) 烷基， 而 (C6-C10) 芳基 30 又被 R O(O)C-(C1-C4) 亚烷基 - 取代。
具有式 (IV) 的特定化合物为 ：
其中， R30 为氢、 甲基、 乙基、 正丙基或异丙基。一个实施方式提供了这样的化合物 ： 30 其中， R 基团为甲基或乙基。在一个实施方式中， R30 基团为甲基。
可以用于实践本发明的两个化合物具有下式 ：
其中， R30 为氢 ( 酸， CGS21680)， 和其中， R30 为甲基 ( 酯， JR2171)。
本发明的具有式 (IV) 的化合物可以如美国专利 4,968,697 或 J.Med.Chem.， 33， 1919-1924， (1990) 所述合成。
预期用于本发明的另一种激动剂化合物为 IB-MECA ：
本文所述的化合物， 例如， (I)、 (II)、 (III) 和 (IV)， 可能具有多于 1 个的手性中 心， 可以以光学活性或外消旋形式分离得到。在一个实施方式中， 化合物的核苷部分源自 D- 核糖， 即， 3N， 4N- 羟基相对于糖环为 α 型， 而 2N 和 5N 基团则为 β 型 (3R， 4S， 2R， 5S)。 当环己基上的两个基团处于 1 和 4- 位置时， 它们优选为反式。某些化合物会呈现出多晶 型现象。要理解的是， 本发明包括本发明化合物的外消旋、 光学活性、 多晶型或立体异构形 式或其混合物， 其具有本文描述的有用的性质， 本领域的人员熟知如何制备光学活性形式 ( 例如， 通过重结晶技术或酶技术、 通过从光学活性起始原料合成、 通过手性合成、 或通过使 用手性固定相色谱分离来拆分外消旋形式 )， 和如何使用本文描述的测试或使用本领域熟 知的其他相似测试测定腺苷受体激动剂活性。
定义
除非另有说明， 使用下面的定义。
哺乳动物或受试者包括人、 马、 猪、 犬和猫。
A2A 受体激动剂， 是指具有＜ 1μM 的 Ki 的活化腺苷 A2A 受体的试剂。A2A 激动剂对 于 A2A 可以是选择性的 ( 例如， 相比对于另一种腺苷受体亚型 /A2A 受体至少为 10/1、 50/1 或 100/1)。A2A 受体激动剂也可与其他腺苷受体亚型 ( 例如， A1、 A2B 和 A3) 交叉反应。A2A 激动 剂可以相比对于 A2A 受体或更高或更低的的亲和力活化其他受体。
“病理性疼痛” 是指病理 ( 如功能紊乱和 / 或病理改变、 损伤、 损害、 烧伤等 ) 造成 的任何疼痛。病理性疼痛的一种形式是 “神经性疼痛” 。术语 “神经性疼痛” 是指由以下但
不限于神经病、 脑病和 / 或脊髓病 ( 即分别为外周神经系统、 大脑和脊髓的功能紊乱或病理 状态 ) 造成的疼痛。神经性疼痛可由神经伤害、 损伤 ( 如脊髓损伤 )、 神经炎、 炎症、 非炎症 性损害、 电损伤、 头痛等造成。神经性疼痛也可由包括但不限于脱髓鞘病、 糖尿病、 淀粉样 蛋白病、 卟啉症、 莱姆病、 麻风病、 肢端肥大症、 类风湿性关节炎、 自身免疫性疾病、 代谢性疾 病、 癌症和病毒感染的各种疾病的并发症引起。这种疼痛也可由中毒状态 ( 包括但不限于 由砷、 异烟肼、 铅和硝基呋喃妥因造成的中毒状态 ) 造成。神经性疼痛的例子包括但不仅限 于， 热或机械性痛敏、 热或机械性异常性疼痛 (allodynia)、 糖尿病疼痛、 肠易激 (irritable bowel) 或其他内脏失调造成的疼痛、 子宫内膜异位疼痛、 幻肢痛、 复杂区域疼痛综合症、 纤 维肌痛、 腰下部疼痛、 癌症疼痛、 由感染、 炎症或外周神经或中枢神经系统的创伤引起的疼 痛、 多发性硬化症疼痛、 卡陷性疼痛 (entrapment pain)、 HIV 感染、 疱疹病毒感染导致的疼 痛等。
“痛敏” 是指异常增加的疼痛感觉， 如过度敏感或敏感性造成的疼痛。
“痛觉低下” (或 “痛觉减退” ) 是指减少的疼痛感。
“异常性疼痛” 是指皮肤的非有害刺激产生的疼痛。异常性疼痛的例子包括但不仅 限于， 冷异常性疼痛、 触觉异常性疼痛等。
“伤害感受” 在本文定义为疼痛感。
“伤害感受器” 在本文指介导伤害感受的结构。伤害感受可以是物理刺激 ( 如机 械、 电、 热或化学刺激 ) 的结果。伤害感受器几乎存在于身体所有的组织中。
“止痛” 在本文定义为 ： 缓解疼痛但没有意识丧失。同样地， “止痛药” 是用于缓解 疼痛但没有意识丧失的药物。
卤素是氟、 氯、 溴或碘。
烷基、 烷氧基、 芳烷基、 烷基芳基等指直链或支链的烷基基团 ； 但当提到单个的基 团(如 “丙基” ) 时， 只包括直链基团， 而支链的异构体 ( 如 “异丙基” ) 会特别提到。
芳基表示苯基或具有大约 9 至 10 个环原子的邻位稠合的双环碳环基 ( 其中， 至少 一个环为芳香环 )。杂环指包含 5 或 6 个环原子的单环芳香环基， 其由碳和 1、 2、 3 或 4 个分 别选自非过氧化物氧、 硫和 N(Y)( 其中， Y 为不存在或者为 H、 O、 (C1-C8) 烷基、 苯基或苄基 ) 的杂原子构成， 以及指由其衍生的大约 8 至 10 个环原子的邻位稠合的双环杂环基， 尤其是 苯并衍生 (benz-derivative) 基团或通过稠合亚丙基、 三亚甲基或四亚甲基双基而衍生的 基团。
杂芳基包括具有 5 或 6 个环原子的单环芳香环， 其由碳和 1-4 个分别选自非过氧 化物氧、 硫和 N(X)( 其中， X 为不存在、 H、 O、 (C1-C4) 烷基、 苯基或苄基， 或为其他地方定义的 取代基 ) 的杂原子构成。杂芳基还包括 8 至 10 个环原子的邻位稠合的双环杂环基， 尤其是 苯并衍生基团或通过稠合亚丙基、 三亚甲基或四亚甲基双基而衍生的基团。双环杂芳基中 只有一个环必须为芳香环。
术语 “杂环” 一般代表具有 3 至大约 10 个环原子的饱和或部分不饱和的非芳香杂 环基， 含有至少一个 ( 例如， 1、 2 或 3) 选自氧、 氮和硫的杂原子。具体而言， “杂环” 基包括 含有一个或多个选自氧、 氮和硫的杂原子的单环、 双环或三环基团。 “杂环” 基还可以包括一 个或多个连接到环原子的氧代基 ( ＝ O)。 杂环基限制性的例子包括 1， 3- 二氧戊环、 1， 4- 二 烷、 1， 4- 二噻烷、 2H- 吡喃、 2- 吡唑啉、 4H- 吡喃、 苯并二氢吡喃基、 咪唑烷基、 咪唑啉基、 二氢吲哚基、 异苯并二氢吡喃基 (isochromanyl)、 异二氢氮杂茚基、 吗啉、 哌嗪基、 哌啶、 哌啶 基、 吡唑烷、 吡唑烷基、 吡唑啉基、 吡咯烷、 吡咯啉、 奎宁环 (quinuelidine)、 硫代吗啉等。
术语碳环联芳基 (carbocyclic biaryl) 是指通常含有 10 个碳原子的邻位稠合的 双环部分。例子是萘。本文所用的术语杂环联芳基是指含有 1-4 个杂原子的邻位稠合的双 环部分。例子包括吲哚、 异吲哚、 喹啉、 异喹啉、 苯并呋喃、 异苯并呋喃、 苯并噻吩、 苯并 [c] 噻吩、 苯并咪唑、 嘌呤、 吲唑、 苯并噁唑、 苯并异噁唑、 苯并噻唑、 喹喔啉、 喹唑啉、 噌啉等。
碳环或杂环联芳基的连接点可以是该原子化合价允许的任何环原子。
下面列出的对于基团、 取代基和范围的特定的和优选的值， 仅用于说明目的 ； 它们 不排除其他定义值或对于基团和取代基定义范围内的其他值。
碳链及其任选取代的对应物可以是原子的化合价和空间位阻要求所允许的任何 支链形式。具体来说， (C1-C8) 烷基可以为任何支链形式的甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 戊基、 3- 戊基、 新戊基、 己基、 庚基、 辛基等。
如本文中使用的术语 “环烷基” 包括双环烷基 ( 降冰片基 (norbornyl)、 2.2.2- 双 环辛基等 ) 和三环烷基 ( 金刚烷基 (adamantyl) 等 )， 任选包含 1-2 个 N、 O 或 S。环烷基 还包括 ( 环烷基 ) 烷基。因此， (C3-C6) 环烷基可以为环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基等。 (C1-C8) 烷氧基可以为任何支链形式的甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 异丁氧 基、 仲丁氧基、 戊氧基、 3- 戊氧基或己氧基。
(C2-C6) 链烯基可以为乙烯基、 烯丙基、 1- 丙烯基、 2- 丙烯基、 1- 丁烯基、 2- 丁烯基、 3- 丁烯基、 1- 戊烯基、 2- 戊烯基、 3- 戊烯基、 4- 戊烯基、 1- 己烯基、 2- 己烯基、 3- 己烯基、 4- 己烯基或 5- 己烯基 ； (C2-C6) 炔基可以为乙炔基、 1- 丙炔基、 2- 丙炔基、 1- 丁炔基、 2- 丁 炔基、 3- 丁炔基、 1- 戊炔基、 2- 戊炔基、 3- 戊炔基、 4- 戊炔基、 1- 己炔基、 2- 己炔基、 3- 己炔 基、 4- 己炔基或 5- 己炔基。
(C1-C6) 烷酰基可以为乙酰基、 丙酰基或丁酰基 ； 卤素 (C1-C6) 烷基可以为碘甲基、 溴甲基、 氯甲基、 氟甲基、 三氟甲基、 2- 氯乙基、 2- 氟乙基、 2， 2， 2- 三氟乙基或五氟乙基 ； 羟 基 (C1-C6) 烷基可以为羟甲基、 1- 羟乙基、 2- 羟乙基、 1- 羟丙基、 2- 羟丙基、 3- 羟丙基、 1- 羟 丁基、 4- 羟丁基、 1- 羟戊基、 5- 羟戊基、 1- 羟己基或 6- 羟己基。 2
(C1-C6) 烷氧羰基 (CO2R ) 可以为甲氧羰基、 乙氧羰基、 丙氧羰基、 异丙氧羰基、 丁氧 羰基、 戊氧羰基或己氧羰基。
(C1-C6) 烷硫基可以为甲硫基、 乙硫基、 丙硫基、 异丙硫基、 丁硫基异、 异丁硫基、 戊 硫基或己硫基。
(C2-C6) 烷酰基氧基可以为乙酰氧基、 丙酰氧基、 丁酰氧基、 异丁酰氧基、 戊酰氧基 或己酰氧基 ； 芳基可以为苯基、 茚基或萘基 ； 芳基可以为呋喃基、 咪唑基、 三唑基、 三嗪基、 唑基、 异 唑基、 噻唑基、 异噻唑基、 吡唑基 (pyraxolyl)、 吡咯基、 吡嗪基、 四唑基、 吡啶 基 (puridyl)( 或其 N- 氧化物 )、 噻吩基、 嘧啶基 ( 或其 N- 氧化物 )、 吲哚基、 异喹啉基 ( 或 其 N- 氧化物 ) 或喹啉基 ( 或其 N- 氧化物 )。
术语 “亚烷基” 指二价直链或支链烃链 ( 如亚乙基 -CH2CH2-)。
术语 “芳基 (C1-C8) 亚烷基” ， 例如包括苄基、 苯乙基、 3- 苯丙基、 萘甲基等。
“治疗” (“Treating” 或 “treatment” ) 包括哺乳动物的疾病状态的治疗， 包括 ： (a) 预防哺乳动物出现疾病状态， 尤其是在哺乳动物倾向于这种疾病状态但还没有诊断为患有疾病时 ； (b) 抑制疾病状态， 如， 阻止它的发展 ； 和 / 或 (c) 减轻疾病状态， 例如， 使疾病 状态恢复， 直到达到希望的终点。 治疗也包括疾病的症状的改善 ( 如， 减轻疼痛或不适 )， 其 中， 这种改善可以或不可以直接影响该疾病 ( 例如， 原因、 传播、 表达等 )。
本文使用的术语 “结合” 指抗排斥试剂和 A2A 腺苷受体激动剂的共施用。试剂和 A2A 腺苷受体激动剂的共施用包括作为混合物同时施用或顺序施用试剂和 A2A 腺苷受体激动 剂。A2A 腺苷受体激动剂的顺序施用可先于试剂的施用， 在施用试剂前数分钟或最高达大约 48 小时之内。A2A 腺苷受体激动剂也可以在试剂后施用。优选 A2A 腺苷受体激动剂的施用在 大约 24 小时之内， 更优选大约 12 小时之内。
各种含烃部分的碳原子的含量通过指示该部分中的碳原子的最小和最大数量的 前缀来表示， 即， 前缀 Ci-Cj 表示包括整数 “i” 到整数 “j” 个碳原子的部分。因此， 例如， (C1-C8) 烷基指包括 1 至 8 个碳原子的烷基。
本发明的化合物一般根据 IUPAC 或 CAS 命名系统来命名。可以使用本领域的技术 人员所熟知的缩写 ( 例如，″ Ph″代表苯基，″ Me″代表甲基，″ Et″代表乙基，″ h″ 代表 1 小时或数小时， 和″ rt″代表室温 )。
本领域的那些技术人员可以理解 ： 本发明的化合物具有多于 1 个的手性中心， 可 以以光学活性或外消旋形式分离得到。优选地， 核苷部分源自 D- 核糖。某些化合物会呈现 出多晶型现象。要理解的是， 本发明包括本发明化合物的外消旋、 光学活性、 多晶型或立体 异构形式或其混合物， 其具有本文描述的有用的性质， 本领域的人员熟知如何制备光学活 性形式 ( 例如， 通过重结晶技术或酶技术、 通过从光学活性起始原料合成、 通过手性合成、 或通过使用手性固定相色谱分离来拆分外消旋形式 )， 和如何使用本文描述的测试或使用 本领域熟知的其他相似测试测定腺苷受体激动剂活性。
在化合物为足够碱性或酸性以形成稳定的非毒性的酸或碱的盐的情况下， 作为盐 的化合物的施用是合适的。 药学上可以接受的盐的例子是由形成药学上可以接受的阴离子 ( 如甲苯磺酸根、 甲磺酸根、 醋酸根、 柠檬酸根、 丙二酸根、 酒石酸根、 琥珀酸根、 苯甲酸根、 抗 坏血酸根、 α- 酮戊二酸根和 α- 甘油磷酸根 ) 的酸形成的有机酸加合盐。也可形成合适 的无机盐， 包括盐酸盐、 硫酸盐、 硝酸盐、 碳酸氢盐和碳酸盐。
药学上可以接受的盐可使用本领域熟知的标准程序获得， 例如， 通过将足量的碱 性化合物 ( 如胺 ) 和提供生理学上可以接受的阴离子的合适的酸反应。也可以制成碱金属 ( 如钠、 钾、 锂 ) 或碱土金属 ( 如钙 ) 的羧酸盐。
制剂和剂量
本发明的化合物可以制成药物组合物， 并向哺乳动物宿主 ( 如人类患者 ) 以适 于选定的施用途径的各种方式施用， 即， 口服或肠胃外 ( 通过静脉内、 肌内、 局部或皮下途 径 )。
药物组合物还包括药学上可接受的赋形剂 ( 例如， 载体 )。
因此， 本发明的化合物结合药学上可接受的载体 ( 如惰性稀释剂或可同化的可食 用的载体 ) 可以全身施用， 例如， 口服。它们可以封闭在硬或软壳的明胶胶囊中， 可以压制 为片剂， 或可以直接掺入病人饮食的食物中。 对于口服治疗施用， 活性化合物可以结合一种 或多种赋形剂， 并以可吞咽的片剂、 颊含片剂、 含片、 胶囊剂、 酏剂、 悬浮剂、 糖浆、 圆片等的 形式使用。这样的组合物和制剂应该包含至少 0.1％的活性化合物。该组合物和制剂的比例当然可以变化， 可以占给定的单位剂型重量的大约 2％至大约 60％。在该治疗有用的组 合物中， 活性化合物的量使得能够获得有效的剂量水平。
片剂、 含片、 丸剂、 胶囊剂等也可以包含 ： 粘合剂， 如黄蓍胶、 阿拉伯胶、 玉米淀粉或 明胶 ； 赋形剂， 如磷酸氢钙 (dicalcium phosphate) ； 崩解剂， 如玉米淀粉、 马铃薯淀粉、 藻 酸等 ； 润滑剂， 如硬脂酸镁 ； 和甜味剂， 如蔗糖、 果糖、 乳糖或阿司帕坦 ； 或调味剂， 如薄荷、 冬青油或樱桃香料。当单位剂型是胶囊时， 除了上面类型的材料， 它还可以包括液体载体， 如植物油或聚乙二醇。 可以存在各种其他材料作为包衣， 或改变固体单位剂型的物理形式。 例如， 片剂、 丸剂或胶囊剂可以用明胶、 蜡、 虫胶或糖等包衣。 糖浆或酏剂可以包含活性化合 物、 作为甜味剂的蔗糖或果糖、 作为防腐剂的对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯、 染料和调 味剂 ( 如樱桃香料或桔子香料 )。 当然， 用于制备任何单位剂型的任何材料应该是药学上可 接受的且在应用的量上基本上无毒。此外， 活性化合物可以掺入缓释制剂和缓释装置中。
活性化合物也可以通过输注或注射来静脉内或腹膜内施用。 可以制备活性化合物 或其盐的水溶液， 任选地混合无毒的表面活性剂。也可以制备在甘油、 液体聚乙二醇、 甘油 三乙酸酯及其混合物以及油中的分散剂。在普通的储存和使用条件下， 这些制剂包含防腐 剂以防止微生物的生长。
适于注射或输注的药物剂型可以包括包含适于无菌的可注射或可输注的溶液或 分散剂的即时制剂的活性成分 ( 任选封装在脂质体中 ) 的无菌水溶液或分散剂或无菌粉 末。在所有情况下， 最终的剂型在生产和储存条件下必须是无菌的、 液体的和稳定的。液体 载体可以是溶剂或液体分散介质， 包括， 例如水、 乙醇、 多元醇 ( 例如， 甘油、 丙二醇、 液体聚 乙二醇等 )、 植物油、 无毒的甘油酯及其合适的混合物。例如， 通过形成脂质体， 通过在分散 剂的情况下维持所需的粒子大小， 或通过使用表面活性剂， 可以维持合适的流动性。 可以通 过各种抗细菌剂和抗真菌剂 ( 如对羟苯甲酸酯、 氯丁醇、 苯酚、 山梨酸、 硫柳汞等 ) 产生预防 微生物的作用。在许多情况下， 优选包括等渗剂， 如糖、 缓冲剂或氯化钠。通过使用延缓吸 收剂的组合物 ( 例如， 单硬脂酸铝和明胶 ) 可以产生可注射的组合物的延长吸收。
通过将合适的溶剂中的需要量的活性化合物与需要的上面列举的各种其他成分 结合， 然后进行过滤灭菌， 制备无菌可注射溶液。 在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情 况下， 优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术， 这会产生活性成分加上任何另外需要 的以前无菌过滤溶液中存在的成分的粉末。
对于局部施用， 本发明的化合物可以以纯的形式应用， 即， 当它们是液体时。 然而， 在向皮肤施用时， 一般需要作为组合物或配方， 结合皮肤学可以接受的载体， 所述载体可以 是固体、 液体或皮肤贴剂。
有用的固体载体包括细分的固体 ( 如滑石、 粘土、 微晶纤维素、 二氧化硅、 氧化铝 等 )。有用的液体载体包括水、 乙醇或乙二醇或水 - 乙醇 / 乙二醇混合物， 本发明的化合物 可以任选在无毒的表面活性剂的帮助下以有效含量溶解或分散在其中。可以加入佐剂 ( 如 香料 ) 和另外的抗微生物剂来优化对于给定用途的性质。产生的液体组合物可以从吸收垫 应用， 用于充满绷带和其他敷料， 或使用泵型或气雾喷雾器喷射到病患区域。
增稠剂 ( 如合成的聚合物、 脂肪酸、 脂肪酸盐和酯、 脂肪醇、 改进的纤维素或改进 的无机材料 ) 也可与液体载体用于形成直接用于使用者的皮肤上的可涂覆的糊剂、 凝胶、 软膏、 肥皂等。通过比较它们的体外活性与在动物模型中的体内活性可以确定本发明化合物的 有用剂量。鼠、 其他动物中的有效剂量向人类外推的方法是本领域已知的 ； 例如， 美国专利 4,938,949。 IV 型 PDE 抑制剂的有用剂量是本领域已知的。 例如， 参见， 美国专利 5,877,180， Col.12。
一般地， 本发明化合物在液体组合物 ( 如洗剂 ) 中的浓度为大约 0.1 重量％ -25 重量％， 优选大约 0.5 重量％ -10 重量％。在半固体或固体组合物 ( 如凝胶或粉末 ) 中的 浓度为大约 0.1 重量％ -5 重量％， 优选大约 0.5 重量％ -2.5 重量％。
化合物或其活性盐或衍生物的治疗需要量， 不仅取决于选择的特定的盐， 而且取 决于施用途径、 待治疗的疾病的本质和患者的年龄和状态， 最终取决于在场医师或临床医 生的决定。
然而， 一般地， 合适的剂量为大约 0.5 到大约 100μg/kg， 例如， 每天大约 10 到大约 75μg/kg 体重， 如每天 3 到大约 50μg/kg 接受者体重， 优选 6 到 90μg/kg/ 天， 最优选 15 到 60μg/kg/ 天。
化合物方便地以单位剂型施用 ； 例如， 每单位剂型含有 5 到 1000μg， 方便地 10 到 750μg， 最方便地 50 到 500μg 的活性成分。
理想地， 应该施用活性成分， 以达到大约 0.1 到大约 10nM、 优选大约 0.2 到 10nM、 最优选大约 0.5 到大约 5nM 的活性化合物的峰值血浆浓度。这可以通过例如静脉注射 0.05％到 5％的活性成分溶液 ( 任选溶于盐水 ) 达到， 或作为包含大约 1-100μg 的活性成 分的大丸剂口服达到。通过连续输注来提供大约 0.01-5.0μg/kg/ 小时或通过间歇输注包 含大约 0.4-15μg/kg 的活性成分来维持所需的血液水平。
需要的剂量可以方便地以单一剂量， 或以合适的间隔施用的分开的剂量 ( 例如， 每天 2、 3、 4 或更多个亚剂量 ) 出现。亚剂量本身也可以进一步细分， 例如， 分成许多分开的 不固定的间隔的施用 ； 如来自吹入器的多个吸入剂或应用多个滴眼液滴入眼中。 例如， 需要 在引起炎症的损伤后的延长的时间内静脉内施用本发明的组合物。
可以使用本领域熟知的药理模型， 或使用下文描述的试验， 确定本发明的给定化 合物作为 A2A 腺苷受体激动剂的能力。
参考下面详细的实施例进一步描述本发明， 给出的这些例子是为了说明本发明， 而不是限制。
实施例
用于本发明的 A2A 腺苷受体激动剂可以如本文所述的专利和出版物所示来制 备 ( 例 如， 美 国 专 利 4,968,697 ； 美 国 专 利 4,956,345 ； 美 国 专 利 5,140,015 ； 美国专 利 5,278,150 ； 美 国 专 利 5,593,975 ； 美 国 专 利 6,232,297 ； 美 国 专 利 6,403,567 ； 美国 专 利 6,642,210 ； 美 国 专 利 7,214,665 ； 美 国 专 利 申 请 2006/004088 ； 和美国专利申请 2007/0270373)。另外的 A2A 受体激动剂为本领域已知的， 且预期用于本发明。此外， 确定试 剂是否能够作为 A2A 激动剂发挥功能的测定是本领域已知的 ( 例如， 参见上文所述的专利和 出版物列表 )。
疼痛的方法论 ：
盐水用作实验中的载体。所有 A2A 激动剂溶于 100％的 DMSO 至 10mM 的浓度。然后 用盐水 1 ∶ 10,000 稀释这些。所有组的注射总体积为 5μL， 其由 1μL 气泡、 1μL 激动剂 /载体、 1μL 气泡和最后 2μL 盐水冲洗液组成。中间的气泡用于分离药物 / 载体和冲洗液。
实施例 1 ： A2A 激动剂的施用 ：
Sprague Dawley 大鼠经受坐骨神经的慢性压迫性损伤 (CCI) 或假手术。在预手 术基础测试 ( 第 0 天＝ D0) 后， 大鼠在大腿中部处接受左坐骨神经的慢性压迫性损伤， 以产 生神经性疼痛 ( 慢性压迫性损伤模型 ： CCI)。这可以通过落入相对于 D0 的手术后第 4 天和 第 11 天 (D4， D11) 之间的疼痛阈值看出。一旦 CCI 引起的异常性疼痛如 von Frey 丝所测 试的稳定， 将待研究的物质 ( 例如， 载体或 A2AR 激动剂 CGS21680 或 ATL313) 鞘内施用。注 射后， 在 4、 24 和 72 小时进行行为测试， 然后每周进行持续 6 周。
研究结果如具有如下的 Y 轴单位转化的图 1 所示 ： 5 ＝ 10 克， 4.75 ＝ 5.62 克， 4.5 ＝ 3.16 克， 4.25 ＝ 1.73 克， 4 ＝ 1 克， 3.75 ＝ 0.56 克， 3.5 ＝ 0.32 克。
实施例 2 ： A2A 激动剂受拮抗剂 (ZM241385) 的阻断和逆转 (Blockadeand reversal)
进行 CCI 手术， 并将鞘内留置导管植入雄性 Sprague-Dawley 大鼠 (325-350 克， 每 组 n ＝ 6)。手术后 10-14 天， 当异常性疼痛稳定时， A2A 拮抗剂 (ZM241385， 10μM， Tocris Bioscience) 或载体与 ATL313 或载体共施用。在手术前、 鞘内注射前及注射 1、 2、 3、 4、 6和 24 小时后进行 von Frey 测试。
在 单 独 的 动 物 组 中，在 CCI 手 术 后 10-14 天 施 用 ATL313(1μM)。 施 用 ATL313(1μM， i.t.)1 周后， 鞘内施用 ZM241385(10μM) 或等体积的载体。在注射后 1、 2、 3、 4、 6 和 24 小时， 进行 von Frey 测试。
图 2 的上部图证明 CCI 手术后 10 至 14 天， 共施用 ATL313 和 ZM241385 消除了 ATL313 对于 CCI 引起的异常性疼痛的作用 (P ＜ 0.0001)。施用相对于 A2A 激动剂 (1μM)10 倍高剂量的 A2A 拮抗剂 (ZM241385， 10μM)， 对于 CCI 引起的异常性疼痛没有作用 (P ＞ 0.05)。我们的结果表明， 共施用 ATL313(1μM) 和 A2A 拮抗剂 (ZM241385， 10μM) 的作用完 全消除单独 A2A 激动剂的作用。因此， ATL313 对于神经性异常性疼痛的作用确实被认为是 A2A 受体介导的。
图 2 的下部图证明施用 1 周后， A2A 拮抗剂 ZM241385 对于之前的 ATL313 施用诱导 的异常性疼痛的逆转没有作用。 我们的结果推断， 神经性异常性疼痛的初步逆转由 A2A 受体 激动作用引起， 但是当药物不再存在时， 药物的持久作用可能来自最初的 A2A 受体活性触发 的长期的细胞内的变化。
实施例 3 ： ATL313 的剂量反应和同其他 A2A 受体激动剂的比较
在进行左坐骨神经的单侧 CCI 手术的动物中， 以克测量的对于应用于后抓的趾面 的 von Frey 丝的机械灵敏度， 10 天内显著增加， 并在手术后保持稳定最少 9 周 ( 未显示 )。 当异常性疼痛稳定时， 在 CCI 手术 10-14 天后， 单次鞘内注射 ATL313(1μM)， 导致异常性疼 痛部分地逆转至少 4 周 (P ＜ 0.05)。ATL313 不是止痛药， 由于对于假手术动物没有作用 (P ＞ 0.05)。CCI 手术虽然是单侧的 ( 左坐骨神经 )， 但异常性疼痛存在于双侧。此外， 由 A2A 激动作用导致的异常性疼痛的逆转也会在双侧发生。因此， ATL313 活化脊髓内的 A2A 受体， 改变机制， 导致脊髓中枢敏感。
图 3 的左上图， 显示 ATL313 的剂量反应。进行左侧坐骨神经的单侧 CCI 手术的 动物， 如上所述， 在两个后爪都具有异常性疼痛。为简单起见， 所有的图形只显示左后脚 爪的反应， 因为右后脚爪具有相等的反应。ATL313 的降低 10 倍的剂量， 鞘内施用 5μL的 0.1μM， 相比注射盐水的动物， 并没有对 CCI 引起的异常性疼痛具有显著的作用 (P ＞ 0.05)。
图 3 的右上图， 显示 CGS21680( 市售的 A2A 激动剂 (Sigma)) 在时间和强度上对 CCI 引起的异常性疼痛产生可比的逆转 (P ＜ 0.001)， 但是在比 ATL313 高 10 倍的剂量时。
图 3 的下图， 显示以 1μM 测试时的化合物 A、 B 和 C 的作用。 结果介于 ATL313(1μM) 和 CGS21680(1μM) 之间。尽管 A2A 激动剂的效能方面的这种变化性目前还不清楚， 但是可 能潜在地导致该变异性的某些因素包括脊髓中的药物的结合有效性和特异性、 流动性和 / 或渗透。
结果 ：
A2A 激动剂的单一鞘内注射可产生至少 4 周的异常性疼痛显著持久的逆转。疼痛 逆转的持续时间呈剂量依赖性， 而逆转的峰值幅度在各个剂量时是类似的。剂量在假手术 对照组中没有产生止痛效果。
所有的出版物、 专利和专利文件均通过引用方式结合在本文中， 就好像它们单独 地通过引用方式结合在本文一样。 参考各个特定的和优选的实施方式和技术来描述本发明 的。 然而， 应该可以理解 ： 在保持在本发明的精神和范围的同时， 可以做出各种变化和修改。