基于抗坏血酸衍生物的 UVA 滤光剂 本发明涉及至少一种基于抗坏血酸衍生物的 UVA 滤光剂的用途， 并涉及特定抗坏 血酸衍生物及其制备方法。
根据本发明将特别是在皮肤、 头发和 / 或指甲中的蛋白样基质的功能化是通过共 价锚定或强静电相互作用进行的。这导致所希望的活性物质例如 UVA 滤光剂的固着。
根据本发明的用途的优选应用领域是 UVA 保护。人皮肤经历某种老化过程， 其部 分归因于内在过程 ( 时间性老化 ) 且部分归因于外在因素 ( 环境如光老化 )。
所述外在因素包括， 特别是阳光或具有可比的光谱的人造辐射源， 和由于辐射能 够形成的化合物， 如无法定义的反应性光产物， 其还可以是自由基或离子性的。
多种多样的能够吸收 UVA 辐射和捕获自由基的有机和无机 UVA 滤光剂和抗氧化剂 是已知的。它们因此能够保护人皮肤。这些化合物催化 UV 光转化成热。
然而， 由于差的皮肤附着， 保护的持续时间是有限的， 特别是由于常规 UVA 滤光剂 很容易例如被汗或水洗去。
已知于例如 WO 2006/018104， 以这样的方式衍生化 UVA 滤光剂， 即它们可以通过 一种反应性分子部分共价地键接到表皮的角质层并由此用 UVA 滤光剂将皮肤功能化。为了 有效连接在皮肤外层中的蛋白和氨基酸上， 要求相应的 UVA 滤光剂衍生物具有尽可能高的 反应性的能连接的分子部分。
因此， 对于皮肤耐受的化合物具有增加的需求， 所述化合物能够将含蛋白基质功 能化并以适宜的方式可以加工入化妆品制剂或药物制剂中。
现今令人惊奇地发现， 抗坏血酸衍生物， 特别是在 6- 和 / 或 5- 位被高度适于基质 功能化的活性物质残基取代的抗坏血酸衍生物。另外， 现今令人惊奇地发现所述衍生物的 疏水化能够使得它们的稳定性显著提高。出于本发明的目的， 改良的稳定性表示所述衍生 物针对氧化作用和 / 或水解作用和 / 或热和 / 或电磁辐射 ( 例如 UVA 光线 ) 的改良的稳定 性。
该效果特别是当如下描述的分子的 B 部分 ( 于 R10 的 NA′ 2 中的二个烷基单元 A′ 或于 R10 的 OA′中的烷基单位 A′ ) 分别由至少 5 个非 - 芳族的碳原子组成时显现。通过 这样的分子疏水化使得终产品中的使用浓度额外提高并且使得与之相关的功效显著上升。
在此优选的基质是皮肤、 头发和 / 或指甲， 而一般性原则还可以应用于含有氨基 基团或硫醇基团的合成聚合物基质、 分离的蛋白或明胶的功能化。通过连接此种基质所 形成的产物还可以本身作为化妆品活性物质而用于化妆品制剂的制备。根据本发明， 不仅 D- 而且 L- 抗坏血酸或者它们的混合物可以被衍生化。
本发明的第一主题因此是至少一种基于抗坏血酸衍生物的 UVA 滤光剂的用途。
已知在化妆品或食品工业中经常作为天然抗氧化剂使用的抗坏血酸 ( 维生素 C)， 取决于各种参数如氧、 pH- 值、 金属离子浓度 ( 例如铁或铜 ) 或温度， 出现由于维生 素 C 降 解 的 明 显 损 失。[H.-D.Belitz， W.Grosch， Lehrbuch der Lebensmittelchemie， Springer-Verlag， 1987， 第 3 版， 第 337 页 ]。
EP 0664290 描述了抗坏血酸的衍生物， 其中 2- 位或者还有 2- 且 6- 位被肉桂酸酯
化。这些抗坏血酸衍生物被用作为抗氧化剂或者， 根据 EP 104631， 被用作 NO 供体。
EP 0917871 描述了抗坏血酸衍生物， 其在 4- 位上的羟基基团经 C1-C6- 烷氧羰基 取代且其在 5- 和 / 或 6- 位上的羟基基团经 C1-C20- 酰基或 C1-C6- 烷氧羰基取代， 其中酰基 链是支化的、 非支化的、 饱和的或 ( 多元 ) 不饱和的， 即基于脂肪酸。芳族体系是不包括在 内。这些化合物还用作抗氧化剂。
EP 1527777 描述了抗坏血酸衍生物， 其中所述抗坏血酸的至少一种羟基基团通过 苯甲酸优选棓酸酯化。所述化合物尤其被描述为酪氨酸酶性的抑制剂或黑素合成的抑制 剂。没有提及或甚至建议根据本发明的用于基质功能化的用途。
G.Tschank 等人， Biochem.J.1994， 300， 75-79， 描述了化合物 O6-(2- 乙酰氧基苯甲 酰基 )-L- 抗坏血酸酯和 O5O6- 双 -(2- 乙酰氧基苯甲酰基 )-L- 抗坏血酸酯。这些化合物能 够支持酶脯氨酰 -4- 羟基酶的活性， 但是该双取代的化合物对该酶具有较低的亲和力。
适用于根据本发明的用途的特别是至少一种式 I 的抗坏血酸衍生物
其中
R1 或 R2 分别彼此独立地表示羟基、 -O- 烷基、 -OC(O)- 烷基、 -OPO3M 或 O- 糖基，
烷基表示 C1-C20- 烷基，
M 表示碱金属的或碱土金属的阳离子或 H，
R3 或 R4 分别彼此独立地表示羟基或残基 B 和
B 表示 UVA 滤光剂的残基，
条件是残基 R3 或 R4 的至少一种表示残基 B， 下述残基 B 的式 II 中的 R10 表示 C1-C20 烷基、 NA′ 2 或 OA′， 其中 A′表示支化的或直链的 C5-C20 烷基。
C1-C20- 烷基表示具有 1 至 20 个碳原子的烷基基团， 例如甲基、 乙基、 丙基、 正-丁 基、 叔 - 丁基、 正 - 戊基、 正 - 己基、 2- 乙基己基、 正 - 十二烷基或月桂基。
与残基 B 相关的作为 NA′ 2 或 OA′中的 A′的 C5-C20- 烷基， 表示具有 5 至 20 个碳 原子的烷基基团， 例如正 - 戊基、 正 - 己基、 正 - 辛基、 2- 乙基己基、 叔 - 丁基甲基、 2， 5- 二 甲基己基、 1， 3， 5- 三甲基庚基、 正 - 十二烷基、 8- 乙基十二烷基、 6- 丙基十一烷基、 5- 乙 基 -3- 甲基癸基、 4- 己基癸基、 2- 戊基壬基或正 - 月桂基。 1 2
考虑作为 R 或 R 的烷氧基残基是其烷基基团包含 1 至 20 个碳原子优选 1 至 6 个 碳原子、 特别优选 1 至 4 个碳原子的那些。烷氧基基团的实例是甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异 丙氧基、 丁氧基、 异丁氧基或叔 - 丁氧基。
所述基团 -OPO3M 优选是 -OPO3H 基团， 但也可以采用式 I 的盐， 其中式 I 中的 M 相 应于碱金属阳离子例如 Na 或 K 的阳离子， 或碱土金属阳离子例如 Mg 或 Ca 的阳离子。
在抗坏血酸的 2 或 3 位上键接烃， 在式 I 中表示为 O- 糖基， 可例如为单糖， 如核 糖、 阿糖木糖、 来苏糖、 阿洛糖、 阿卓糖、 葡萄糖、 甘露糖、 古洛糖、 艾杜糖、 半乳糖、 塔罗糖、 核
酮糖、 木酮糖、 阿洛酮糖、 果糖、 山梨糖或塔格糖。该列举涵盖了两种异构体， 即分别为 D- 或 L- 型。
优选使用葡萄糖、 半乳糖或果糖， 非常特别优选葡萄糖。
然而， 原则上二糖也适宜， 如蔗糖 ( 或还以 sucrose 已知 )、 乳糖、 海藻糖、 麦芽糖、 纤维二糖、 龙胆二糖或蜜二糖。该列举包括 α- 和 β- 形式这两种。
二糖的组中， 优选使用蔗糖或乳糖， 特别优选蔗糖。 1
优选地， 式 I 中的残基 R 表示羟基且 R2 表示 -O- 烷基、 -OC(O)- 烷基、 -OPO3M 或 O- 糖基， 如前所述， 其中烷基优选地表示具有 1 至 6 个碳原子的烷基。
优选地， 式 I 中的残基 R2 表示羟基且 R1 表示 -O- 烷基、 -OC(O)- 烷基、 -OPO3M 或 O- 糖基， 如前所述， 其中烷基优选地表示具有 1 至 6 个碳原子的烷基。
特别优选， 残基 R2 和 R1 这两者是羟基。
在优选的实施方式中， 残基 R3 是羟基且 R4 相应于残基 B， 如上和如下所述。
然而， 还可以的是根据本发明采用式 I 的抗坏血酸衍生物的混合物， 其中所述残 3 4 3 4 基 B 表示 R 和 R 这两者， 并还表示 R 或 R 。
如以上和以下更详细的描述， 所述残基 B 经酯官能团键接于式 I 的 5 和 / 或 6 位。 该残基 B 特别优选经羰基氧基官能团键接。 式 I 的抗坏血酸衍生物的残基 R1 和 R2 以这样的方式选择， 其在施用至基质， 特别 是皮肤、 头发和 / 或指甲的情况下， 或还有施用至分离的蛋白或明胶的情况下， 键接至基质 1 2 的反应性基团， 如氨基和 / 或硫醇基团。如果通过羟基基团 R 和 / 或 R 的氧化作用经降解 发生式 I 的抗坏血酸衍生物的活化， 所述键接反应将易于发生。所述羟基基团 R1 和 / 或 R2 还可以在施用于基质的情况下通过水解由的 R1 和 / 或 R2 ≠ H 的式 I 的抗坏血酸衍生物产 生。
基质进一步功能化的原理如下描述为通过抗坏血酸降解的键接活化， 然而基质的 功能化不应限于该原理。
在 图 解 1 中， 所 述 抗 坏 血 酸 衍 生 物 分 解 为 木 酮 醛 糖 和 / 或 4- 脱 氧 戊 酮 醛 糖 (Desoxypentoson)， 其中在图解 1 的化学式中， R3 表示 OH 或残基 B 且 R4 表示残基 B， 如前所 述：
图解 1 ：
反 应 性 二 羰 基 化 合 物 木 酮 醛 糖 和 4- 脱 氧 戊 酮 醛 糖 能 够 与 蛋 白 和 氨 基 酸 以 Maillard 反应方式反应。该步骤相应于将携带残基 R3 和 / 或 R4 的活性物质整合入基质。 因此， 所述基质相应于活性物质残基而被功能化。
对比例如未键接的 UV 滤光剂， 该机制具有两个额外的优点， 即抗坏血酸主体的抗 氧化性 ( 降解 ) 反应以及任选地类似于 Maillard 反应的棕化反应 ( 自棕色组分 )。
在本发明的变化方案中特别优选， 式 I 中的残基 B 是吸收 UVA 辐射的取代基， 例如 化妆品 UVA 滤光剂， 优选式 II，
其中
R5 至 R9 和 R11 至 R12 分别彼此独立地表示 H、 -OH、 -OA、 -A、 -NH2、 -NHA、 -NA2、 -NH-(CH2 -CH2-O)n-H、 -N[(CH2-CH2-O)n-H]2、 -[NHA2]X、 -[NA3]X、 -SO3H、 -[SO3]X 或 2H- 苯并三唑 -2- 基 和
A 为具有 1 至 20 个碳原子的烷基，
n 为 1 至 25 的整数，
X 为针对 [NHA2]+ 和 [NA3]+ 或针对阴离子 [SO3]- 的抗衡离子且
Y 和 Z 分别彼此独立地是 - 抗坏血酸基、 羟基、 -O-2- 乙基己基、 -O- 己基、 -OA
或 -NH-C(CH3)3， 和 10
R 表示 A、 NA′ 2 或 OA′， 其中 A′表示支化的或直链的 C5-C20 烷基， 特别优选具 10 有至少五个连接一起的碳原子。通过选择残基 B 的取代基 R 中适宜的取代基 A 或 A′， 可 以控制整体分子的疏水性。
然而， 还可能的是该分子的部分电荷自行平衡， 即， 所述式 I 化合物可以以两性离 子结构存在。
分别取决于 pH， 这些化合物可以携带部分电荷， 如以下针对化合物 2-(4- 二己 基 氨 基 -2- 羟 基 苯 甲 酰 基 ) 苯 甲 酸 (R)-2-((R)-3， 4- 二 羟 基 -5- 氧 代 -2， 5- 二 氢 - 呋 喃 -2- 基 )-2- 羟基 - 乙基酯所示 ：
作为铵化合物 ，作 为 两 性 离 子 化 合 物 或作为抗坏血酸盐。
所述式 I 化合物还可以作为根据本发明的盐使用， 即抗坏血酸主体的至少一个羟基基团以去质子化的形式存在， 并且通过抗衡阳离子例如碱金属阳离子或碱土金属阳离子 平衡电荷。
进一步优选的组合揭示于权利要求书中。
式 I 化合物的特别优选的实施方式在残基 B 的部分结构 II 中可见， 如前所述。 10
优选残基 B 的 R 为 NA′ 2 或 OA′， 特别优选为 NA′ 2， 其中 A′表示支化的或直 链的 C5-C20 烷基。
如前所述的式 I 化合物的一般性制备可以通过本领域技术人员由文献已知的方 法进行。酯化的反应条件是常规现有技术， 并且适宜的反应条件的选择属于合成领域的技 术人员的标准专业知识。
本发明的另一个主题是式 I 化合物
其中 R1 或 R2 分别彼此独立地为羟基、 -O- 烷基、 -OC(O)- 烷基、 -OPO3M 或 O- 糖基， 烷基为 C1-C20- 烷基， M 为碱金属的或碱土金属的阳离子或 H， R3 或 R4 分别彼此独立地为羟基或残基 B 和 B 为式 II 的残基其中
R5 至 R9 和 R11 至 R12 分别彼此独立地表示 H、 -OH、 -OA、 -A、 -NH2、 -NHA、 -NA2、 -NH-(CH2 -CH2-O)n-H、 -N[(CH2-CH2-O)n-H]2、 -[NHA2]X、 -[NA3]X、 -SO3H、 -[SO3]X 或 2H- 苯并三唑 -2- 基 和
A 为具有 1 至 20 个碳原子的烷基，
n 为 1 至 25 的整数，
X 为针对 [NHA2]+ 和 [NA3]+ 或针对阴离子 [SO3]- 的抗衡离子和
Y 和 Z 分别彼此独立地是 - 抗坏血酸基、 羟基、 -O-2- 乙基己基、 -O- 己基、 -OA
或 -NH-C(CH3)3， 且 R10 表示 A、 NA′ 2 或 OA′， 其中 A′表示支化的或直链的 C5-C20- 烷基， 且 3 4 条件是残基 R 或 R 的至少一个表示残基 B。
在本发明的变化方案中， 优选式 I 中的 R2 表示羟基的式 I 化合物。
在本发明的变化方案中， 优选式 I 中的 R1 表示羟基的式 I 化合物。
在本发明的变化方案中， 优选式 II 中的 R5 至 R9、 R11 和 R12 表示 H 的式 I 的化合物。
在本发明的变化方案中， 特别优选式 II 中的 R10 为 NA′ 2 的式 I 化合物。
用于制备根据如前所述的式 I 化合物的方法同样是本发明的主题， 其特征在于，
a) 式 III 化合物
其中 R1 或 R2 具有此前针对式 I 或优选给出的含义， 直接与式 IV 化合物反应 B-M IV， 其中 B 具有此前所述的含义， 和 M 表示碱金属阳离子或碱土金属阳离子或 H， 或 b) 所述式 III 化合物的羟基基团， 如前所述， 被保护为式 V 化合物其中
R1 或 R2 具有以上针对式 I 所述的含义且 SG 表示保护基团，
残基 R1 和 / 或 R2， 如果这些是羟基， 随后被第二保护基团保护， 所述第二保护基团 能在与保护基团 SG 不同的反应条件下再被解离，
式 V 化合物的所述保护基团 SG 再被解离并将所获得的化合物与式 IV 化合物反应
B-M IV，
其中 B 具有以上针对式 I 所述的含义之一， 和
M 表示碱金属阳离子或碱土金属阳离子或 H， 并且所述残基 R1 和 / 或 R2 随后脱保 护成羟基基团， 并且任选地这些羟基基团转化成另外的如前所述的≠ OH 的残基 R1 或 R2。
用所述式 IV 化合物对所述式 III 化合物的直接酯化， 只要其经羰基氧基官能团连 接， 在浓硫酸的存在下和优选在惰性气体条件下进行。 有利地是所述组分的混合物在＜ 5℃
的温度下制备。实际反应温度介于 10 和 60℃， 优选介于 15 和 30℃。该反应特别优选在室 温下进行。
部分式 III 和 IV 的起始物料是商购可得的， 例如抗坏血酸、 抗坏血酸磷酸盐、 抗 坏 血 酸 磷 酸 钠 和 镁、 抗 坏 血 酸 葡 糖 苷， 2-(4- 二 己 基 氨 基 -2- 羟 基 苯 甲 酰 基 ) 苯 甲 酸 或 2-(4- 二戊基 氨 基 -2- 羟基 苯甲酰基 ) 苯 甲 酸可以 通过 例 如描述 于 经典著 作 如 Houben-Weyl， Methoden der organischen Chemie， Georg-Thieme-Verlag， Stuttgart 中的 方法， 即在已知且适宜用于所述反应的反应条件下合成。在此还可以使用本身已知的在此 没有进一步提及的变化方案。
在直接酯化的情况下， 产生取决于合成条件的由抗坏血酸 C-6 酯与抗坏血酸 C-5 酯组成的混合物， 其中通常抗坏血酸 C-6 酯占多量。抗坏血酸 C-6 酯类是其中 R4 表示 B 的 式 I 化合物。抗坏血酸 C-5 酯是其中 R3 表示 B 的式 I 化合物。这些混合物当然可以通过 本领域技术人员已知的方法分离。
根据本发明的化合物的备选制备方法实质上基于如前定义的式 III 化合物的羟 基基团的保护基团化学， 由此可发生针对性的 5 和 / 或 6 位上的酯化。然而， 与式 IV 化合 物的酯化还可以不用之前的保护基团化学进行， 其中反应条件是本领域技术人员充分已知 的。
所 述 保 护 基 团 通 常 彼 此 不 同， 以使得它们可能被选择性地解离 ( 参见 T.W.Greene， P.G.M.Wuts， Protective Groups in Organic Chemistry， 第 2 版， Wiley， New York 1991 或 P.J.Kocienski， Protecting Groups， 第 1 版， Georg Thieme Verlag， Stuttgart-New-York， 1994， H.Kunz， H.Waldmann in Comprehensive Organic Synthesis， Vol.6( 出 版 社 B.M.Trost， I.Fleming， E.Winterfeldt)， Pergamon， Oxford， 1991， 第 631-701 页 )。
表述 “羟基保护基团” 是同样普遍已知的， 并涉及适于将羟基基团免于化学反应而 进行保护的基团。典型的此种基团是未经取代的或经取代的芳基、 芳烷基、 芳酰基或酰基 基团， 此外还有烷基基团、 烷基 -、 芳基 - 或芳烷基甲硅烷基基团或 O， O- 或 O， S- 缩醛。羟 基 - 保护基团的性质和大小不是关键， 因为它们在所希望的化学反应或反应顺序后将被再 度去除 ； 优选的是具有 1-20 个、 特别是 1-10 个碳原子的基团。羟基保护基团的实例尤其 是芳烷基基团如苄基、 4- 甲氧苄基或 2， 4- 二甲氧苄基， 芳酰基基团如苯甲酰基或对 - 硝基 苯甲酰基， 酰基基团如乙酰基或新戊酰， 对 - 甲苯磺酰基， 烷基基团如甲基或叔 - 丁基， 但还 有烯丙基， 烷基甲硅烷基基团如三甲硅基 (TMS)、 三异丙基甲硅烷基 (TIPS)、 叔 - 丁基二甲 基甲硅烷基 (TBS) 或三乙基甲硅烷基、 三甲硅基乙基， 芳烷基甲硅烷基基团如叔 - 丁基二苯 基甲硅烷基 (TBDPS)， 环缩醛如异亚丙基缩醛、 环亚戊基缩醛、 环亚己基缩醛、 亚苄基缩醛、 对 - 甲氧亚苄基缩醛或邻， 对 - 二甲氧亚苄基缩醛， 非环缩醛如四氢吡喃基 (Thp)、 甲氧甲基 (MOM)、 甲氧基乙氧基甲基 (MEM)、 苄基氧基甲基 (BOM) 或甲硫基甲基 (MTM)。特别优选的羟 基保护基团是苄基、 乙酰基、 叔 - 丁基或 TBS。
作为合成的起始物料使用抗坏血酸， 其优选在 5 和 6 位上的羟基基团按照已知的 方法通过保护基团 SG( 如前所述 ) 保护成为式 V 化合物。 有利地是选择环状保护基团， 其同 时有效保护 5 和 6 位。式 V 化合物的实例据此是 5， 6- 异亚丙基抗坏血酸酯、 环亚戊基抗坏 血酸酯、 环亚己基抗坏血酸酯、 亚苄基抗坏血酸酯、 对 - 甲氧亚苄基抗坏血酸酯或邻， 对-二甲氧亚苄基抗坏血酸酯。优选使用 5， 6- 异亚丙基抗坏血酸酯。
随后将 2 和 3 位上的羟基基团借助保护基团保护 ( 如前所述 )， 其中有利地是选择 芳烷基基团或烷基甲硅烷基基团， 特别优选芳烷基基团， 例如苄基基团。
当第一步骤中经保护的羟基基团游离后， 将其与式 IV 化合物反应， 其中 B 和 M 具 有此前描述的含义。
如果与其中 M ＝ H 且 B 相应于部分化学式 II 的式 IV 化合物反应， 则该偶合反应优 选在脱水剂 ( 例如碳二亚胺如二环己基碳二亚胺 (DCC)、 N-(3- 二甲基氨基丙基 )-N′ - 乙 基碳二亚胺盐酸化物 (EDC) 或二异丙基碳二亚胺 (DIC)， 此外， 例如丙烷磷酸酐 ( 参见 Angew.Chem.1980， 92， 129)， 叠氮化磷酸二苯酯或 2- 乙氧基 -N- 乙氧羰基 -1， 2- 二氢喹啉 ) 的存在下， 在惰性溶剂 ( 例如卤化烃如二氯甲烷， 醚如四氢呋喃或二噁烷， 酰胺如 DMF 或二 甲基乙酰胺， 腈如乙腈 )， 在二甲亚砜中或在该溶剂的存在下， 于介于约 -10 和 40 的温度下， 优选介于 0 和 30°进行。反应时间分别根据所使用的条件介于数分钟和数天。
代替式 IV 化合物 ( 如前定义 ) 的还可以使用式 IV 的衍生物， 优选预活化的羧酸 或羧酰卤， 对称或混合的酸酐或者活性酯。用于在典型的酰化反应中活化羧基基团的此 类残基是在文献 ( 例如在经典著作如 Houben-Weyl， Methoden der organischen Chemie， Georg-Thieme-Verlag， Stuttgart 中 ) 描述的。活化酯将符合目的地原位形成， 例如通过 使用 HOBt(1- 羟基苯并三唑 ) 或 N- 羟基琥珀酰亚胺。
通常该反应在惰性溶剂中进行， 在缚酸剂优选有机碱 ( 如三乙胺、 二甲基苯胺、 吡 啶、 二甲基氨基吡啶或喹啉 ) 的存在下使用式 IV 的卤化物。
添加碱金属的或碱土金属的氢氧化物、 碱金属的或碱土金属的碳酸或碳酸氢盐或 者碱金属的或碱土金属的其它弱酸盐， 优选钾、 钠、 钙或铯盐， 也可以是有利的。
在成功偶合并由此在抗坏血酸的主体中引入提供活性物质的残基后， 将2和3位 1 2 的羟基基团去保护并获得式 I 化合物， 其中 R 和 R 表示羟基。按标准方法将所述羟基基团 1 2 任选转化成其他残基 R 和 R ( 如前定义 )。
所描述的抗坏血酸衍生物能够键接纺织品或纺织品纤维， 并因此它们分别取决于 残基 B 的功能 ( 例如 UVA 保护 ) 而展开作用。
根据本发明的其中残基 B 为取代基的抗坏血酸衍生物 ( 所述残基 B 吸收 UVA 辐射 并具有至少 4π- 电子的共轭 π- 电子体系， 具有式 II 的部分结构 ) 例如还具有抗老化效 果并具有得自于抗坏血酸的对皮肤的益处， 即它们有利于皮肤再生和起到使 ( 光 ) 老化的 皮肤的皱纹减少的作用， 它们例如进一步提高皮肤舒缓紧致性 (Hautreliefdichte) 或增 强例如真皮 - 表皮连接 ( 乳突指数 )。它们保护皮肤对抗 UV- 引起的损伤或者它们具有例 如皮肤漂白作用。它们具有例如抗菌作用， 即它们可以降低汗味或改善皮肤不清洁和 / 或 痤疮情形下的皮肤外观。
根据本发明的其中残基 B 为取代基的抗坏血酸衍生物 ( 所述残基 B 吸收 UVA 辐射 并具有至少 4π- 电子的共轭 π- 电子体系， 具有式 II 的部分结构 ) 能够键接头发并因此 能抑制由 UVA- 光线或由氧化作用 ( 特别是鉴于染发和做发型 (Morphologie)) 引起的头发 损伤。例如可以因此保护对抗头发的退色。
根据本发明的其中残基 B 为取代基的抗坏血酸衍生物 ( 所述残基 B 吸收 UVA 辐射 并具有至少 4π- 电子的共轭 π- 电子体系， 具有式 II 的部分结构 ) 不仅能够键接含氮还能键接含硫的头发官能团， 例如键接到硫醇基团上。 由于所述化合物良好的还原性质， 根据 本发明的抗坏血酸衍生物可以例如通过二硫桥的控制还原使用于头发处理产品， 其用于拉 直(
) 或用于做持久卷发 (Dauerwellen)。EP 1728501 描述了 UVA 防晒滤光剂的用途， 其键接至多肽。 类似于 EP 1728501 的 教导， 根据本发明的其中残基 B 为取代基的抗坏血酸衍生物 ( 所述残基 B 吸收 UVA 辐射并 具有至少 4π- 电子的共轭 π- 电子体系并相应于式 II 的部分结构 ) 在施用前与氨基酸、 肽或蛋白质结合或者键接至氨基酸、 肽或蛋白质。
根据本发明的另一个主题是相应于根据本发明的化合物作为皮肤 - 和 / 或头 发 - 结合性 UV 滤光剂的优选用途， 其作为组合物， 例如化妆品、 皮肤病学或药物制剂， 包含 至少一种所述式 I 化合物
其中 R1 或 R2 分别彼此独立地表示羟基、 -O- 烷基、 -OC(O)- 烷基、 -OPO3M 或 O- 糖基， 烷基为 C1-C20- 烷基， M 为碱金属的或碱土金属的阳离子或 H， R3 或 R4 分别彼此独立地为羟基或残基 B 和 B 为式 II 的取代基，其中
R5 至 R9 和 R11 至 R12 分别彼此独立地表示 H、 -OH、 -OA、 -A、 -NH2、 -NHA、 -NA2、 -NH-(CH2 -CH2-O)n-H、 -N[(CH2-CH2-O)n-H]2、 -[NHA2]X、 -[NA3]X、 -SO3H、 -[SO3]X 或 2H- 苯并三唑 -2- 基 和
A 为具有 1 至 20 个碳原子的烷基，
n 为 1 至 25 的整数，
X 为针对 [NHA2]+ 和 [NA3]+ 或针对阴离子 [SO3]- 的抗衡离子和
Y 和 Z 分别彼此独立地是 - 抗坏血酸基、 羟基、 -O-2- 乙基己基、 -O- 己基、 -OA 或 -NH-C(CH3)3， 和
式 II 中的 R10 表示 A、 NA′ 2 或 OA′， 其中 A′表示支化的或直链的 C5-C20 烷基， 特 别优选具有至少五个连接一起的碳原子，
条件是残基 R3 或 R4 的至少一种表示残基 B。
数字 n 表示 1 至 25 的整数， 优选 1、 2、 3、 4 或 5 的整数。 + +
X 描述阳离子 [NHA2] 和 [NA3] 的抗衡离子， 其中 A 具有前述给出的含义， 优选 Cl-、 Br-、 I- 或 [SO4]2-， 或者为阴离子 [SO3]- 的抗衡离子， 优选铵离子或碱金属的或碱土金属的阳 + + 2+ 2+ 离子如 Na 、 K、 Mg 或 Ca 。
然而， 还可能的是在分子中的部分电荷自行平衡， 即， 式 I 的化合物可以作为两性 离子结构存在
所述式 I 化合物还可以根据本发明用作盐， 即抗坏血酸主体的至少一个羟基基团 去质子化地存在， 并且该电荷通过抗衡阳离子平衡， 例如通过碱金属的或碱土金属的阳离 子平衡。
根据本发明的化合物或制剂的优点在此特别是除了作为 UVA- 滤光剂的吸收功效 还有抗氧化剂功效 ( 其在基质的功能化的情况下通过抗坏血酸主体的分解而展开 )， 任选 地还有自棕色功效 ( 其是 Maillard 反应的结果 )， 和特别是还有基质的功能化 ( 其在式 I 化合物中的部分结构式 II 的活性物质残基 B 的情况下， 相应于该活性物质的固定化和由此 例如对应于固着的 UVA- 保护作用 )。 然而， 根据本发明的化合物的抗氧化剂功效也是结构依赖性的。
在本发明的意义中， 术语制剂或配制剂被相同含义地使用。
在制剂的情况下， 在此通常或者涉及局部可应用的制剂， 例如化妆品、 药物或皮肤 病学配制剂。 在这种情况下， 所述制剂包含化妆品、 药物或皮肤病学适宜的载体并分别根据 所希望的性质任选地包含其它适宜的内容物。 优选只用局部制剂作为化妆品或皮肤病学制 剂， 特别是优选作为化妆品制剂。
根据本发明， 所述式 I 化合物典型地以 0.01 至 20 重量％的量， 优选以 0.05 重 量％ -10 重量％的量使用。在此本领域技术人员毫无困难地依据制剂所意图的功效来相应 地选择用量。
优选根据本发明的组合物尽可能少地包含氧， 即所述组合物应当在惰性气体条件 下制备。进一步有利地是， 保持低的含水量。此外有利地是， 限制 ( 重 ) 金属离子的存在， 因为它们已知会破坏抗氧化剂的稳定。 因此根据本发明的组合物例如可以包含络合物形成 剂。在制备和贮存的情形下， 根据本发明的物质以及包含根据本发明的物质的组合物应当 避免 UV 辐射、 光和热。如果所述组合物含有水， 则其 pH 值优选设定为酸性。所有鉴于此的 措施是本领域技术人员已知的。
然而， 对抗氧化性应激或对抗自由基作用的保护功效可以进一步提高， 如果根据 本发明的组合物或制剂包含一种或多种其它的抗氧化剂， 其对于本领域技术人员而言毫无 困难地选择适宜的快速或延迟作用的抗氧化剂。
有许多由专业文献已知并经验证的物质可用作为抗氧化剂， 例如氨基酸 ( 例如甘 氨酸、 组氨酸、 酪氨酸、 色氨酸 ) 及其衍生物， 咪唑 ( 例如尿刊酸 ) 及其衍生物， 肽如 D， L- 肌 肽、 D- 肌肽、 L- 肌肽及其衍生物 ( 例如丝氨酸 )， 类胡萝卜素、 胡萝卜素 ( 例如 α- 胡萝卜 素、 β- 胡萝卜素、 蕃茄红素 ) 及其衍生物， 绿原酸及其衍生物， 硫辛酸及其衍生物 ( 例如二
氢硫辛酸 )， 金硫葡糖， 丙硫氧嘧啶和其它硫醇 ( 例如硫氧还蛋白、 谷胱甘肽、 半胱氨酸、 胱 氨酸、 胱胺和它们的糖酯、 N- 乙酰酯、 甲酯、 乙酯、 丙酯、 戊酯、 丁酯和月桂酯、 棕榈酸酯、 油醇 酯、 γ- 亚油醇酯、 胆固醇酯和甘油酯 ) 及其盐， 硫代二丙酸二月桂酯、 硫代二丙酸二硬脂基 酯、 硫代二丙酸及其衍生物 ( 酯、 醚、 肽类、 脂质类、 核苷酸类、 核苷类和盐 ) 以及非常低的耐 受剂量 ( 例如 pmol 至 μmol/kg) 的亚砜亚胺化合物 (Sulfoximinverbindungen)( 例如丁 硫氨酸亚砜亚胺， 高半胱氨酸亚砜亚胺， 丁硫氨酸砜， 五 -、 六 - 和七 - 硫堇亚砜亚胺 )， 此外 ( 金属 -) 螯合剂 ( 例如 α- 羟基脂肪酸、 棕榈酸、 植酸、 乳铁蛋白 )， α- 羟基酸 ( 例如枸橼 酸、 乳酸、 苹果酸 )， 腐殖酸， 胆汁酸， 胆汁提取物， 胆红素， 胆绿素， EDTA， EGTA 和它们的衍生 物， 不饱和的脂肪酸及其衍生物， 维生素 C 及其衍生物 ( 例如抗坏血酸棕榈酸酯、 抗坏血酸 磷酸镁、 抗坏血酸乙酸酯 )， 生育酚及其衍生物 ( 例如维生素 E 乙酸酯 )， 维生素 A 及其衍生 物 ( 例如维生素 A 棕榈酸酯 ) 以及安息香树脂的苯甲酸松柏酯， 芸香亭酸和它们的衍生物， α- 糖基芦丁、 阿魏酸、 亚糠基葡糖醇、 肌肽、 丁基羟基甲苯、 丁基羟基茴香醚、 去甲二氢愈创 木酸、 三羟基苯丁酮、 栎精、 尿酸和它们的衍生物， 甘露糖及其衍生物， 锌及其衍生物 ( 例如 ZnO、 ZnSO4)， 硒及其衍生物 ( 例如硒蛋氨酸 )， 均二苯乙烯类及其衍生物 ( 例如氧化均二苯 乙烯、 反式氧化均二苯乙烯 )。
适宜的抗氧化剂还为通式 A 或 B 的化合物
或其中
R1 可以选自基团 -C(O)CH3、 -CO2R3、 -C(O)NH2 和 -C(O)N(R4)2，
X 表示 O 或 NH，
R2 表示直链或支化的具有 1 至 30 个碳原子的烷基，
R3 表示直链或支化的具有 1 至 20 个碳原子的烷基，
R4 分别各自独立地表示 H 或直链或支化的具有 1 至 8 个碳原子的烷基，
R5 表示直链或支化的具有 1 至 8 个碳原子的烷基或者直链的或支化的具有 1 至 8 个碳原子的烷氧基和
R6 表示直链或支化的具有 1 至 8 个碳原子的烷基， 优选衍生物 2-(4- 羟基 -3， 5- 二 甲氧基亚苄基 ) 丙二酸和 / 或 2-(4- 羟基 -3， 5- 二甲氧基苄基 ) 丙二酸， 特别优选 2-(4- 羟 基 -3， 5- 二甲氧基亚苄基 ) 丙二酸双 (2- 乙基己基 ) 酯 ( 例如 Oxynex ST Liquid) 和 / 或
2-(4- 羟基 -3， 5- 二甲氧苯基 ) 丙二酸双 (2- 乙基己基 ) 酯 ( 例如 RonaCare AP)。 抗氧化剂混合物同样适用于本发明的组合物或制剂。已知的和可购买的混合物 例如是包含下列活性内容物的混合物 ： 卵磷脂、 L-(+)- 抗坏血酸棕榈酸酯和枸橼酸 ( 例如 Oxynex AP)， 天然生育酚、 L-(+)- 抗坏血酸棕榈酸酯、 L-(+)- 抗坏血酸和枸橼酸 ( 例如
Oxynex K Liquid)， 天然来源的维生素 E 提取物、 L-(+)- 抗坏血酸棕榈酸酯、 L-(+)- 抗坏 血酸和枸橼酸 ( 例如 Oxynex L Liquid)， DL-α- 维生素 E、 L-(+)- 抗坏血酸棕榈酸酯、 枸 橼酸和卵磷脂 ( 例如 Oxynex LM) 或丁基羟基甲苯 (BHT)、 L-(+)- 抗坏血酸棕榈酸酯和枸 橼酸 ( 例如 Oxynex 2004)。在这样的组成中此类抗氧化剂与式 I 化合物通常以 1000 ∶ 1至 1 ∶ 1000 的比例范围使用， 优选以 100 ∶ 1 至 1 ∶ 100 的量使用。
在根据本发明的组合物或制剂中可以包含维生素作为进一步的内容物。 维生素和 维生素衍生物优选选自维生素 A、 维生素 A 丙酸酯、 维生素 A 棕榈酸酯、 维生素 A 乙酸酯、 视 黄醇、 维生素 B、 氯化硫铵盐酸化物 ( 维生素 B1)、 核黄素 ( 维生素 B2)、 烟酰胺、 维生素 C( 抗 坏血酸 )、 维生素 D、 维生素 D2( 维生素 D2)、 维生素 E、 DL-α- 生育酚、 生育酚 E 乙酸酯、 生 育酚氢琥珀酸酯、 维生素 K1、 七叶苷 ( 维生素 P 活性物质 )、 硫胺 ( 维生素 B1)、 烟酸 ( 烟碱 酸 )、 吡哆醇、 吡哆醛、 吡多胺 ( 维生素 B6)、 泛酸、 生物素、 叶酸和钴胺素 ( 维生素 B12)， 特别 优选视黄醇、 烟酰胺、 维生素 A 棕榈酸酯、 维生素 C 及其衍生物、 DL-α- 生育酚、 生育酚 E 乙 酸酯、 烟酸、 泛酸和生物素、 非常特别优选视黄醇或烟酰胺。在此维生素与式 I 化合物通常 以 1000 ∶ 1 至 1 ∶ 1000 的比例范围使用， 优选地以 100 ∶ 1 至 1 ∶ 100 的量使用。
根据本发明特别优选的组合物或制剂除式 I 化合物之外还包含纯的 UV 滤光剂。
原则上考虑所有 UV 滤光剂用于与根据本发明的式 I 化合物组合。特别优选的是 其生理学可接受性已获证明的 UV 滤光剂。这种 UV 滤光剂一般以 0.5 至 20 重量％， 优选地 1-15 重量％的量加工入化妆品配制剂。
对于 UVA 和 UVB 滤光剂， 有许多由专业文献已知并经验证的物质， 例如
亚苄基樟脑衍生物如 3-(4’ - 甲基亚苄基 )-d1- 樟脑 ( 例如 Eusolex 6300)， 3- 亚苄基樟脑 ( 例如 Mexoryl SD)， N-{(2 和 4)-[(2- 氧代亚冰片 -3- 基 ) 甲基 ] 苄基 } 丙烯酰胺的聚合物 ( 例如 Mexoryl SW)， N， N， N- 三甲基 -4-(2- 氧代亚冰片 -3- 基甲基 ) 苯铵甲基硫酸盐 ( 例如 Mexoryl SK) 或 (2- 氧代亚冰片 -3- 基 ) 甲苯 -4- 磺酸 ( 例如 Mexoryl SL)，
苯甲酰基 - 或二苯甲酰基甲烷如 1-(4- 叔 - 丁基苯基 )-3-(4- 甲氧苯基 ) 丙烷 -1， 3- 二酮 ( 例如 Eusolex 9020) 或 4- 异丙基二苯甲酰基甲烷 ( 例如 Eusolex 8020)，
二苯酮如 2- 羟基 -4- 甲氧基二苯酮 ( 例如 Eusolex 4360) 或 2- 羟基 -4- 甲氧 基二苯酮 -5- 磺酸和其钠盐 ( 例如 Uvinul MS-40)，
甲氧基肉桂酸酯， 如甲氧基肉桂酸辛酯 ( 例如 Eusolex 2292)， 4- 甲氧基肉桂酸 异戊酯， 例如作为异构体混合物 ( 例如 Neo Heliopan E 1000)，
水杨酸酯衍生物， 如 2- 乙基己基水杨酸酯 ( 例如 Eusolex OS)、 4- 异丙基苄基 水杨酸酯 ( 例如 Megasol ) 或 3， 3， 5- 三甲基环己基水杨酸酯 ( 例如 Eusolex HMS)，
4- 氨苯甲酸和衍生物， 如 4- 氨苯甲酸、 4-( 二甲基氨基 ) 苯甲酸 2- 乙基己基酯 ( 例如 Eusolex 6007)， 乙氧基化的 4- 氨基苯甲酸乙酯 ( 例如 Uvinul P25)，
苯 基 苯 并 咪 唑 磺 酸 如 2- 苯 基 苯 并 咪 唑 -5- 磺 酸 及 其 钾、 钠和三乙醇胺盐 ( 例 如 Eusolex 232)， 2， 2-(1， 4- 亚 苯 基 ) 双 苯 并 咪 唑 -4， 6- 二 磺 酸 或 其 盐 ( 例 如 Neoheliopan AP) 或 2， 2-(1， 4- 亚苯基 ) 双苯并咪唑 -6- 磺酸 ；
和其它物质， 如
-2- 氰基 -3， 3- 二苯基丙烯酸 2- 乙基己基酯 ( 例如 Eusolex OCR)，
-3， 3’ -(1， 4- 亚苯基二亚甲基 )- 双 -(7， 7- 二甲基 -2- 氧代二环 [2.2.1] 庚 -1- 基 甲磺酸及其盐 ( 例如 Mexoryl SX) 和 -2， 4， 6- 三苯胺基 -(p- 羰 (carbo)-2’ - 乙基己基 -1’ - 氧基 )-1， 3， 5- 三嗪 ( 例 如 Uvinul T 150)
-2-(4- 二乙基氨基 -2- 羟基苯甲酰基 ) 苯甲酸己酯 ( 例如 Uvinul UVA Plus，BASF)。 所列化合物仅作为实例。当然也可以使用其它 UV 滤光剂。
作 为 无 机 的 UV 滤 光 剂 可 考 虑 下 组 ： 二氧化钛例如涂层的二氧化钛 ( 例如 Eusolex T-2000、 Eusolex T-AQUA、 Eusolex T-AVO)， 氧化锌 ( 例如 Sachtotec )， 氧
化铁或还有氧化铈。这些无机 UV 滤光剂通常以 0.5 至 20 重量％， 优选 2-10％的量加工入 化妆品制剂。 通过一种或多种式 I 化合物与其它 UV 滤光剂的组合可将针对 UV 辐射的有害影响 的保护功效最佳化。由此产生通过加入无机 UV 滤光剂得以补充的广谱保护体系。
所有所述 UV 滤光剂还可以以包囊的形式使用。特别有利的是将 UVA 滤光剂以包 囊的形式使用。具体而言， 具有以下优点 ：
- 包囊壁的亲水性可以不取决于 UV 滤光剂的溶解性地调节。 因此还可以将例如疏 水的 UV 滤光剂加工为纯水性制剂。另外， 还克服了在含有疏水性 UV 滤光剂的制剂施用时 通常作为不适感的油腻印象。
通过包囊所述滤光剂或破坏所述滤光剂的光稳定性的化合物， 例如肉桂酸衍生 物， 可以将整体制剂的光稳定性提高。
文献中重复地讨论直接施用到人皮肤时有机 UV 滤光剂的皮肤渗透和与此相关的 刺激潜在性。本文提出的相应物质的胶囊化抑制了这种效果。
通常可以通过各 UV 滤光剂或其它内容物的包囊化可以避免由各制剂成分相互作 用彼此所产生的制剂问题 ( 例如结晶过程、 沉淀和凝聚形成 )， 这是由于抑制了所述相互作 用。
因此， 根据本发明优选一种或多种上述 UV 滤光剂以包囊形式存在。有利的是， 所 述包囊如此之小以至于用肉眼不能看见。 此外， 为了达到上述效果， 还需要所述包囊是足够 稳定的并且经包囊的活性物质 (UVA 滤光剂 ) 不向或仅以极小量向环境释放。
适宜的包囊可具有无机或有机聚合物的壁。例如， US 6,242,099B1 描述了具有 壳多糖、 壳多糖衍生物或多羟基化的聚胺的壁的适宜的包囊的制备。根据本发明特别优 选所使用的包囊具有可以通过溶胶 - 凝聚过程 ( 如申请 WO 00/09652、 WO 00/72806 和 WO 00/71084 中所述的 ) 得到的壁。在此还优选其壁由硅胶 ( 二氧化硅 ； 不明确的氧化硅氢氧 化物 ) 构成的包囊。相应胶囊的制备对于本领域技术人员而言是例如从引用的专利申请已 知的， 其内容也清楚地属于本申请的主题。
在此， 所述包囊优选以这样的量包含在根据本发明的组合物或制剂中， 即其确保， 经包囊的 UVA 滤光剂以上文给出的量存在于制剂中。
根据本发明的组合物或制剂还可以包含其它的抗老化活性物质、 抗蜂窝组织 (anti-Cellulite) 活性物质或常规的皮肤保护或皮肤护理活性物质。 皮肤保护或皮肤护理 活性物质原则上可以是所有本领域的技术人员已知的活性物质。
特别优选的抗老化活性物质是嘧啶羧酸、 芳基肟类、 生物类黄酮、 含有生物类黄酮 的提取物、 色酮或类视黄醇。
嘧 啶 羧 酸 出 现 在 嗜 盐 微 生 物 中， 并在这些有机体的渗透调节中发挥作用 (E.A.Galinski 等人， Eur.J.Biochem.， 149(1985) 第 135-139 页 )。在此， 对于嘧啶羧酸
特别提及依克多因 (Ectoin， (S)-1， 4， 5， 6- 四氢 -2- 甲基 -4- 嘧啶羧酸 ) 和羟基依克多因 (Hydroxyectoin， (S， S)-1， 4， 5， 6- 四氢 -5- 羟基 -2- 甲基 -4- 嘧啶羧酸 ) 及其衍生物。这 些化合物使水溶液和有机溶剂中的酶和其它生物分子稳定。 而且它们特别使酶在变性条件 ( 例如盐、 极端 pH 值、 表面活性剂、 尿素、 氯化胍和其它化合物 ) 下稳定。
依克多因和依克多因衍生物例如羟基依克多因可有利地用于药物组合物中。 特别 是， 羟基依克多因可用于制备治疗皮肤疾病的药物组合物。羟基依克多因和其它依克多因 衍生物的其它应用领域典型地是其中例如将海藻糖用作添加剂的领域。因此， 依克多因衍 生物例如羟基依克多因在干酵母细胞和细菌细胞中可用作保护剂。药物产品， 例如非糖基 化的药物活性肽和蛋白 ( 例如 t-PA) 也可用依克多因或它的衍生物保护。
在化妆品应用中， 特别应提及依克多因和依克多因衍生物用于护理老化、 干燥或 受刺激的皮肤的用途。因此， 欧洲专利申请 EP-A-0 671161 特别描述了依克多因和依克多 因衍生物用于化妆品制剂中， 例如粉剂、 皂、 含表面活性剂的清洁产品、 口红、 胭脂、 化妆用 品 (Make-Up)、 护理霜和防晒制剂。
在此， 优选使用根据下式的嘧啶羧酸，
其中 R1 是残基 H 或 C1-8- 烷基， R2 是残基 H 或 C1-4- 烷基， R3、 R4、 R5 以及 R6 分别彼 此独立地是出自下组的残基 ： H、 OH、 NH2 和 C1-4- 烷基。优选使用其中 R2 是甲基或乙基且 R1 或 R5 和 R6 是 H 的嘧啶羧酸。特别优选使用嘧啶羧酸依克多因 ((S)-1， 4， 5， 6- 四氢 -2- 甲 基 -4- 嘧啶羧酸 ) 和羟基依克多因 ((S， S)-1， 4， 5， 6- 四氢 -5- 羟基 -2- 甲基 -4- 嘧啶羧 酸 )。在此， 根据本发明的制剂优选以直至 15 重量％的量包含这类的嘧啶羧酸。优选嘧啶 羧酸在此相对于所述式 I 化合物以 100 ∶ 1 至 1 ∶ 100 的比例使用， 其中比例范围 1 ∶ 10 至 10 ∶ 1 是特别优选的。
在芳基肟类中， 优选使用 2- 羟基 -5- 甲基 - 月桂苯酮肟， 也称为 HMLO、 LPO 或 F5。 它在化妆品组合物中的适用性已知于例如德国专利申请 DE-A-41 16 123 中。因此， 包含 2- 羟基 -5- 甲基 - 月桂苯酮肟的制剂适于治疗由炎症引发的皮肤疾病。在此， 所述制剂优
选包含 0.01 至 10 重量％的芳基肟， 其中特别优选如果所述制剂包含 0.05 至 5 重量％的芳 基肟。
已知的生物类黄酮是例如曲克芦丁、 银锻苷、 葡糖基芦丁、 芦丁或异槲皮素， 所述 选择不意欲具有限制作用。
已知的抗老化物质还有例如 EP 1508327 中描述的色酮， 或者类视黄醇， 例如视黄 醇 ( 维生素 A)、 视黄酸、 视黄醛或维生素 A 的合成修饰的化合物。
所述的色酮和类视黄醇同时也是有效的抗蜂窝组织活性物质。 同样已知的抗蜂窝 组织活性物质是咖啡因。
所述组合物可以包括、 包含所述必需的或任选的成分或限制或基本由其组成。可用于组合物或制剂中的所有化合物或组分或者是已知并市售可得的或者是可通过已知方 法合成。
可以以常规方式将一种或多种式 I 化合物加工入化妆品或皮肤病学制剂中。适宜 的是用于外用的制剂， 例如作为乳霜、 水剂、 凝胶或以可喷雾到皮肤上的溶液。
可作为根据本发明的制剂的应用形式提及的实例是 ： 溶液、 悬浮液、 乳剂、 PIT- 乳 剂、 糊剂、 软膏、 凝胶、 乳霜、 水剂、 粉剂、 皂、 含有表面活性剂的清洁制剂、 油、 气雾剂和喷雾 剂。其它应用形式是例如条棒、 香波和淋浴制剂。任何常规的载体、 助剂和任选地另外的活 性物质可添加到制剂中。
优选的助剂来源于防腐剂、 稳定剂、 增溶剂、 着色剂、 气味改进剂。
软膏、 糊剂、 乳霜和凝胶可包含常规的载体， 例如动物和植物脂肪、 蜡、 石蜡、 淀粉、 黄蓍胶、 纤维素衍生物、 聚乙二醇、 硅酮、 膨润土、 硅酸、 滑石粉和氧化锌或这些物质的混合 物。
粉剂和喷雾剂可以包含常规的载体， 例如乳糖、 滑石粉、 硅酸、 氢氧化铝、 硅酸钙和 聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂可另外包含常规的抛射剂， 例如含氯氟烃、 丙烷 / 丁烷或二甲醚。
溶液和乳剂可包含常规的载体， 例如溶剂、 增溶剂和乳化剂， 例如水、 乙醇、 异丙 醇、 碳酸乙酯、 乙酸乙酯、 苯甲醇、 苯甲酸苄酯、 丙二醇、 1， 3- 丁二醇、 二甲基癸酰胺、 异山梨 醇二甲醚、 油 ( 特别是棉籽油、 花生油、 小麦胚芽油、 橄榄油、 蓖麻油和芝麻油 )、 甘油脂肪酸 酯类、 聚乙二醇和失水山梨糖醇的脂肪酸酯类或者这些物质的混合物。
在一个优选的应用中， 将所述本发明的抗坏血酸衍生物在邻近应用前才转化成适 合应用的配制剂。例如， 将物质溶于如前所述的载体中， 和直接施用到皮肤或优选到头发 上。 在此意义上特别适宜的载体是 Arlasolve DMI( 二甲基异山梨醇酯 )、 丁二醇、 Finsolv PG-22( 二苯甲酸二丙二醇酯 ) 或 Pelemol BIP( 丁基邻苯二甲酰亚胺异丙基邻苯二甲酰亚 胺 )。 悬浮液可包含常规的载体， 例如液体稀释剂如水、 乙醇或丙二醇、 抗沉降剂例如乙 氧基化的异硬脂醇、 聚氧乙烯山梨醇酯和聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、 微晶纤维素、 偏氢氧化 铝、 膨润土、 琼脂 - 琼脂和黄蓍胶或者这些物质的混合物。
皂可包含常规的载体， 例如脂肪酸的碱金属盐、 脂肪酸半酯的盐、 脂肪酸蛋白水解 产物、 异硫代硫酸盐 (isothionate)、 羊毛脂、 脂肪醇、 植物油、 植物提取物、 甘油、 糖类或者 这些物质的混合物。
含有表面活性剂的清洁产品可包含常规的载体如脂肪醇硫酸酯的盐、 脂肪醇醚硫 酸盐、 磺基琥珀酸半酯盐、 脂肪酸蛋白水解产物、 异硫代硫酸盐、 咪唑啉鎓衍生物、 甲基牛磺 酸盐、 肌氨酸盐、 脂肪酸酰胺醚硫酸盐、 烷基酰氨基甜菜碱、 脂肪醇、 脂肪酸甘油酯、 脂肪酸 二乙醇酰胺、 植物油和合成油、 羊毛脂衍生物、 乙氧基化的甘油脂肪酸酯或者这些物质的混 合物。
面油和体油可包含常规的载体如合成油如脂肪酸酯、 脂肪醇、 硅油、 天然油如植物 油和含油植物提取物、 石蜡油、 羊毛脂油或者这些物质的混合物。
其它典型的化妆品应用形式还有口红、 护唇膏、 睫毛膏、 眼线膏、 眼影膏、 胭脂、 化 妆粉、 化妆乳和化妆蜡以及防晒剂、 晒前和晒后制剂。
特别地乳剂属于优选的根据本发明的制剂。
根据本发明的乳剂是有利的并且包含例如所述脂肪、 油、 蜡和其它脂质以及水和 通常用于这类制剂的乳化剂。
脂质相可有利地选自以下物质 ：
- 矿物油、 矿蜡 ；
- 油， 例如癸酸或辛酸三甘油酯， 此外是天然油， 例如蓖麻油 ；
- 脂肪、 蜡和其它天然和合成脂质， 优选脂肪酸与低碳数醇的酯， 例如与异丙醇、 丙 二醇或甘油， 或者脂肪醇与低碳数链烷酸或与脂肪酸的酯 ；
- 硅油， 例如二甲基聚硅氧烷、 二乙基聚硅氧烷、 二苯基聚硅氧烷及其它们的混合 形式。
在本发明的意义中， 乳剂、 油凝胶或者水分散液或脂质分散液的油相有利地选自 具有 3 至 30 个碳原子链长的饱和的和 / 或不饱和的、 支化的和 / 或非支化的链烷羧酸与具 有 3 至 30 个碳原子链长的饱和的和 / 或不饱和的、 支化的和 / 或非支化的醇的酯， 芳族羧 酸与具有 3 至 30 个碳原子链长的饱和的和 / 或不饱和的、 支化的和 / 或非支化的醇的酯。 然后， 这类酯油可有利地选自肉豆蔻酸异丙酯、 棕榈酸异丙酯、 硬脂酸异丙酯、 油酸异丙酯、 硬脂酸正丁酯、 月桂酸正己酯、 油酸正癸酯、 硬脂酸异辛酯、 硬脂酸异壬酯、 异壬酸异壬酯、 棕榈酸 2- 乙基己酯、 月桂酸 2- 乙基己酯、 硬脂酸 2- 己基癸酯、 棕榈酸 2- 辛基十二烷酯、 油 酸油醇酯、 芥酸油醇酯、 瓢儿菜基油酸酯、 瓢儿菜基芥酸酯以及合成的、 半合成的和这类酯 的天然混合物， 例如霍霍巴油。 油相可进一步有利地选自支化的和未支化的烃和烃蜡， 硅油， 二烷基醚， 饱和的或 不饱和的、 支化的和 / 或非支化的醇以及脂肪酸甘油三酯， 即具有 8 至 24 个、 特别是 12-18 个碳原子的饱和的或不饱和的、 支化的和 / 或非支化的链烷羧酸的甘油三酯。脂肪酸甘油 三酯可有利地选自例如合成的、 半合成的和天然的油， 例如橄榄油、 葵花子油、 大豆油、 花生 油、 菜籽油、 杏仁油、 棕榈油、 椰子油、 棕榈仁油等。
这类油和蜡组分的任意混合物也可有利地用于本发明的目的。 也可以任选地有利 地采用蜡 ( 例如鲸蜡醇棕榈酸酯 ) 作为油相的唯一的脂质组分。
油相有利地选自异硬脂酸 2- 乙基己酯、 辛基十二醇、 异壬酸异十三烷酯、 异二十 烷、 椰油酸 2- 乙基己酯、 C12-15- 烷基苯甲酸酯、 辛酸 / 癸酸甘油三酯、 二辛基醚。
特别有利的是 C12-15- 烷基苯甲酸酯和异硬脂酸 2- 乙基己酯的混合物、 C12-15- 烷基 异硬脂酸 2- 乙基己酯与 苯甲酸酯和异壬酸异十三烷酯的混合物以及 C12-15- 烷基苯甲酸酯、 异壬酸异十三烷酯的混合物。
在所述烃中， 石蜡油、 角鲨烷和角鲨烯可有利地用于本发明的目的。
此外， 油相还可有利地具有环状或线性硅油含量或者完全由这种油组成， 然而在 此优选除了一种或多种硅油外还使用额外含量的其它油相组分。
有利地是， 将环甲硅油 ( 八甲基环四硅氧烷 ) 用作根据本发明使用的硅油。然而， 在本发明的意义中使用其它硅油 ( 例如六甲基环三硅氧烷、 聚二甲基硅氧烷、 聚 ( 甲基苯基 硅氧烷 )) 也是有利的。
还特别有利地是环甲硅油与异壬酸异十三烷酯的混合物、 环甲硅油与异硬脂酸 2- 乙基己酯的混合物。
根据本发明的制剂的水相任选地有利地包含低碳数的醇、 二元醇或多元醇， 以及 它们的醚， 优选乙醇、 异丙醇、 丙二醇、 甘油、 乙二醇、 乙二醇单乙醚或乙二醇单丁醚、 丙二醇 单甲醚、 丙二醇单乙醚或丙二醇单丁醚、 二甘醇单甲醚或二甘醇单乙醚和类似产品， 此外低 碳数的醇， 例如乙醇、 异丙醇、 1， 2- 丙二醇、 甘油以及特别是一种或多种增稠剂， 其可有利地 选自二氧化硅、 硅酸铝、 多糖或其衍生物， 例如透明质酸、 黄原胶、 羟丙甲基纤维素， 特别有 利地选自聚丙烯酸酯， 优选来自所谓的卡波普类的聚丙烯酸酯， 例如卡波普 980、 981、 1382、 2984、 5984， 分别单独地或组合地包含。
特别地， 使用上述溶剂的混合物。在使用醇溶剂的情况下， 水可以是另外的成分。
根据本发明的乳剂是有利的并包含例如所述脂肪、 油、 蜡和其它脂质， 以及水和通 常用于这类制剂的乳化剂。
在一个优选的实施方式中， 本发明的制剂包含亲水性表面活性剂。
所述亲水性表面活性剂优选选自烷基葡糖甙、 酰基乳酸盐 (Acyllactylate)、 甜菜 碱以及椰油两性乙酸盐 (Cocoamphoacetate)。
烷基葡糖甙本身有利地选自以如下的结构式表征的烷基葡糖甙
其中 R 表示具有 4 至 24 个碳原子的支化或非支化的烷基残基， 且 所述值为直至 2 的平均糖基化程度。 表示根据本发明使用的烷基葡糖甙的糖甙化程度， 并定义为在此， p1、 p2、 p3…或 pi 表示以百分重量计的单 -、 二 -、 三 -… i- 重的糖基化产物。
根据本发明有利的是选择具有 1-2、 特别有利地 1.1 至 1.5、 最有利地 1.2-1.4、 特 别是 1.3 的糖基化程度的产物。
所述值 DP 把如下事实考虑进去 ： 受限于制备， 烷基葡糖甙通常表示单 - 和寡聚葡 糖甙的混合物。根据本发明有利的是相对高含量 ( 典型地是 40-70 重量％的数量级 ) 的单 葡糖甙。
根据本发明特别有利地使用的烷基葡糖甙选自辛基吡喃葡糖甙、 壬基吡喃葡糖 甙、 癸基吡喃葡糖甙、 十一烷基吡喃葡糖甙、 十二烷基吡喃葡糖甙、 十四烷基吡喃葡糖甙和 十六烷基吡喃葡糖甙。
同样有利的是， 使用通过根据本发明使用的活性物质的有效量表征的天然或合成 的原料和助剂或混合物， 例如 Plantaren 1200(Henkel KGaA)、 Oramix NS 10(Seppic)。
所述酰基乳酸盐就其本身而言有利地选自表征为如下结构式的物质
其中 R1 表示具有 1 至 30 个碳原子的支化或非支化的烷基残基， 并且 M+ 选自碱金 属离子以及经一个或多个烷基和 / 或一个或多个羟烷基残基取代的铵离子或对应于半当 量的碱土金属离子。
有利地是， 例如异硬脂酰乳酸钠， 例如 American Ingredients Company 的产品 Pathionic ISL。
甜菜碱有利地选自表征为如下结构式的物质
其中 R2 表示具有 1 至 30 个碳原子的支化或非支化的烷基残基。 R2 特别有利地表示具有 6 至 12 个碳原子的支化或非支化的烷基残基。 有利地是， 例如癸酰氨丙基甜菜碱， 例如 Th.Goldschmidt AG 的产品 Tego Betain810。 作为根据本发明有利的椰油两性乙酸盐例如选择椰油两性乙酸钠， 如从 Miranol Chemical Corp. 以名称 Miranol Ultra C32 可获得的。
本发明的制剂有利地表征为所述一种或多种亲水性表面活性剂以 0.01-20 重 量％、 优选 0.05-10 重量％、 特别优选 0.1-5 重量％的浓度存在， 分别基于组合物的总重。
对于应用， 本发明的化妆品和皮肤病学制剂以用于化妆品的常规方式以足够的量 施用于皮肤和 / 或头发。
根据本发明的化妆品和皮肤病学制剂可以以不同的形式存在。因此， 它们可以是 例如溶液、 无水制剂、 油包水型 (W/O) 或水包油型 (O/W) 乳剂或微乳剂、 复合型乳剂例如水 包油包水型 (W/O/W)、 凝胶、 固体条、 软膏或气雾剂。以包囊形式提供依克多因也是有利的， 例如在胶原基质和其它常规包囊材料中， 例如作为纤维素包囊， 以明胶、 蜡基质或脂质体包 囊。特别是， 如 DE-OS 43 08 282 中描述的蜡基质表明是有利的。优选的是乳剂。特别优 选 O/W 乳剂。乳剂、 W/O 乳剂和 O/W 乳剂是以常规方式可得到的。
作为乳化剂可使用的是例如已知的 W/O 和 O/W 乳化剂。有利地是在根据本发明优 选的 O/W 乳剂中使用其它常规的辅助乳化剂。
根据本发明有利的是作为辅助乳化剂选择例如 O/W 乳化剂， 主要来自具有 11-16 的 HLB 值、 最特别有利地具有 14.5-15.5 的 HLB 值的物质， 只要 O/W 乳化剂具有饱和残基 R 和 R’ 。如果 O/W 乳化剂具有不饱和残基 R 和 / 或 R’ 或者在异烷基衍生物的情况下， 这样的
乳化剂的优选的 HLB 值还可以是更低或更高。
有利地是， 选择来自乙氧基化的硬脂醇、 鲸蜡醇、 鲸蜡硬脂醇 (Cetearylalkohole) 的脂肪醇乙氧基化物。特别优选的是 ： 聚乙二醇 (13) 硬脂基醚 (Steareth-13)、 聚乙二醇 (14) 硬脂基醚 (Steareth-14)、 聚乙二醇 (15) 硬脂基醚 (Steareth-15)、 聚乙二醇 (16) 硬脂基醚 (Steareth-16)、 聚乙二醇 (17) 硬脂基醚 (Steareth-17)、 聚乙二醇 (18) 硬脂 基醚 (Steareth-18)、 聚乙二醇 (19) 硬脂基醚 (Steareth-19)、 聚乙二醇 (20) 硬脂基醚 (Steareth-20)、 聚乙二醇 (12) 异硬脂基醚 (Isosteareth-12)， 聚乙二醇 (13) 异硬脂基 醚 (Isosteareth-13)、 聚乙二醇 (14) 异硬脂基醚 (Isosteareth-14)、 聚乙二醇 (15) 异硬 脂基醚 (Isosteareth-15)、 聚乙二醇 (16) 异硬脂基醚 (Isosteareth-16)、 聚乙二醇 (17) 异 硬 脂 基 醚 (Isosteareth-17)、 聚 乙 二 醇 (18) 异 硬 脂 基 醚 (Isosteareth-18)、 聚乙二 醇 (19) 异硬脂基醚 (Isosteareth-19)、 聚乙二醇 (20) 异硬脂基醚 (Isosteareth-20)、 聚 乙 二 醇 (13) 鲸 蜡 基 醚 (Ceteth-13)、 聚 乙 二 醇 (14) 鲸 蜡 基 醚 (Ceteth-14)、 聚乙二 醇 (15) 鲸 蜡 基 醚 (Ceteth-15)、 聚 乙 二 醇 (16) 鲸 蜡 基 醚 (Ceteth-16)、 聚 乙 二 醇 (17) 鲸 蜡 基 醚 (Ceteth-17)、 聚 乙 二 醇 (18) 鲸 蜡 基 醚 (Ceteth-18)、 聚 乙 二 醇 (19) 鲸 蜡 基 醚 (Ceteth-19)、 聚 乙 二 醇 (20) 鲸 蜡 基 醚 (Ceteth-20)、 聚 乙 二 醇 (13) 异 鲸 蜡 基 醚 (Isoceteth-13)、 聚乙二醇 (14) 异鲸蜡基醚 (Isoceteth-14)、 聚乙二醇 (15) 异鲸蜡基 醚 (Isoceteth-15)、 聚乙二醇 (16) 异鲸蜡基醚 (Isoceteth-16)、 聚乙二醇 (17) 异鲸蜡基 醚 (Isoceteth-17)、 聚乙二醇 (18) 异鲸蜡基醚 (Isoceteth-18)、 聚乙二醇 (19) 异鲸蜡基 醚 (Isoceteth-19)、 聚乙二醇 (20) 异鲸蜡基醚 (Isoceteth-20)、 聚乙二醇 (12) 油基醚 (Oleth-12)、 聚乙二醇 (13) 油基醚 (Oleth-13)、 聚乙二醇 (14) 油基醚 (Oleth-14)、 聚乙二 醇 (15) 油基醚 (Oleth-15)、 聚乙二醇 (12) 月桂基醚 (Laureth-12)、 聚乙二醇 (12) 异月桂 基醚 (Isolaureth-12)、 聚乙二醇 (13) 鲸蜡硬脂基醚 (Ceteareth-13)、 聚乙二醇 (14) 鲸蜡 硬脂基醚 (Ceteareth-14)、 聚乙二醇 (15) 鲸蜡硬脂基醚 (Ceteareth-15)、 聚乙二醇 (16) 鲸蜡硬脂基醚 (Ceteareth-16)、 聚乙二醇 (17) 鲸蜡硬脂基醚 (Ceteareth-17)、 聚乙二醇 (18) 鲸蜡硬脂基醚 (Ceteareth-18)、 聚乙二醇 (19) 鲸蜡硬脂基醚 (Ceteareth-19)、 聚乙二 醇 (20) 鲸蜡硬脂基醚 (Ceteareth-20)。
此外有利地是， 从下组选择脂肪酸乙氧基化物 ：
聚乙二醇 (20) 硬脂酸酯、 聚乙二醇 (21) 硬脂酸酯、 聚乙二醇 (22) 硬脂酸酯、 聚乙 二醇 (23) 硬脂酸酯、 聚乙二醇 (24) 硬脂酸酯、 聚乙二醇 (25) 硬脂酸酯、 聚乙二醇 (12) 异 硬脂酸酯、 聚乙二醇 (13) 异硬脂酸酯、 聚乙二醇 (14) 异硬脂酸酯、 聚乙二醇 (15) 异硬脂酸 酯、 聚乙二醇 (16) 异硬脂酸酯、 聚乙二醇 (17) 异硬脂酸酯、 聚乙二醇 (18) 异硬脂酸酯、 聚 乙二醇 (19) 异硬脂酸酯、 聚乙二醇 (20) 异硬脂酸酯、 聚乙二醇 (21) 异硬脂酸酯、 聚乙二醇 (22) 异硬脂酸酯、 聚乙二醇 (23) 异硬脂酸酯、 聚乙二醇 (24) 异硬脂酸酯、 聚乙二醇 (25) 异 硬脂酸酯、 聚乙二醇 (12) 油酸酯、 聚乙二醇 (13) 油酸酯、 聚乙二醇 (14) 油酸酯、 聚乙二醇 (15) 油酸酯、 聚乙二醇 (16) 油酸酯、 聚乙二醇 (17) 油酸酯、 聚乙二醇 (18) 油酸酯、 聚乙二 醇 (19) 油酸酯、 聚乙二醇 (20) 油酸酯。
作为乙氧基化的烷基醚羧酸或其盐是 Laureth-11- 羧酸钠。作为烷基醚硫酸盐可 有利地使用 Laureth-14- 硫酸钠。作为乙氧基化的胆固醇衍生物可有利地使用聚乙二醇 (30) 胆固醇基醚。聚乙二醇 (25) 大豆甾醇也经证明是成功的。作为乙氧基化的甘油三酯可有利地使用聚乙二醇 (60) 月见草甘油酯。
此外有利的是， 选择下组的聚乙二醇甘油脂肪酸酯 ： 聚乙二醇 (20) 甘油月桂酸 酯、 聚乙二醇 (21) 甘油月桂酸酯、 聚乙二醇 (22) 甘油月桂酸酯、 聚乙二醇 (23) 甘油月桂酸 酯、 聚乙二醇 (6) 甘油癸酸酯、 聚乙二醇 (20) 甘油油酸酯、 聚乙二醇 (20) 甘油异硬脂酸酯、 聚乙二醇 (18) 甘油油酸酯 / 椰油酸酯。
同样有利的是， 选择下组的失水山梨糖醇酯 ： 聚乙二醇 (20) 失水山梨糖醇单月桂 酸酯、 聚乙二醇 (20) 失水山梨糖醇单硬脂酸酯、 聚乙二醇 (20) 失水山梨糖醇单异硬脂酸 酯、 聚乙二醇 (20) 失水山梨糖醇单棕榈酸酯、 聚乙二醇 (20) 失水山梨糖醇单油酸酯。
作为任选的， 但是根据本发明任选地可以使用的有利的 W/O 乳化剂 ：
具有 8 至 30 个碳原子的脂肪醇， 具有 8 至 24 个、 特别是 12-18 个碳原子链长的饱 和的和 / 或不饱和的、 支化和 / 或非支化的链烷羧酸的单甘油酯， 具有 8 至 24 个、 特别是 12-18 个碳原子链长的饱和的和 / 或不饱和的、 支化和 / 或非支化的链烷羧酸的二甘油酯， 具有 8 至 24 个、 特别是 12-18 个碳原子链长的饱和的和 / 或不饱和的、 支化和 / 或非支化 的醇的单甘油醚， 具有 8 至 24 个、 特别是 12-18 个碳原子链长的饱和的和 / 或不饱和的、 支 化和 / 或非支化的醇的二甘油醚， 具有 8 至 24 个、 特别是 12-18 个碳原子链长的饱和的和 / 或不饱和的、 支化和 / 或非支化的链烷羧酸的丙二醇酯和具有 8 至 24 个、 特别是 12-18 个 碳原子链长的饱和的和 / 或不饱和的、 支化和 / 或非支化的链烷羧酸的失水山梨糖醇酯。
特别有利的 W/O 乳化剂是甘油单硬脂酸酯、 甘油单异硬脂酸酯、 甘油单肉豆蔻酸 酯、 甘油单油酸酯、 二甘油单硬脂酸酯、 二甘油单异硬脂酸酯、 丙二醇单硬脂酸酯、 丙二醇 单异硬脂酸酯、 丙二醇单辛酸酯、 丙二醇单月桂酸酯、 失水山梨糖醇单异硬脂酸酯、 失水 山梨糖醇单月硅酸酯、 失水山梨糖醇单辛酸酯、 失水山梨糖醇单异油酸酯、 蔗糖二硬脂酸 酯、 鲸蜡醇、 硬脂醇、 花生醇、 山萮醇、 异山萮醇、 鲨油醇、 鲛肝醇、 聚乙二醇 (2) 硬脂基醚 (Steareth-2)、 甘油单月桂酸酯、 甘油单癸酸酯、 甘油单辛酸酯或 PEG 30 二聚羟基硬脂酸 酯。
所述的组合物或制剂特别适合保护人皮肤对抗 UV 辐射、 老化过程和对抗氧化胁 迫， 即对抗由自由基引起的损伤。 就此而言， 它们是通常用于这种应用的各种不同的施用形 式。例如， 所述制剂可以特别是水剂或乳剂的形式， 例如乳霜或奶液的形式 (O/W、 W/O、 O/W/ O、 W/O/W)， 油 - 醇、 油 - 水或水 - 醇凝胶或溶液， 固体条的形式或可以配制成气雾剂。
所述制剂可以包含通常用于这类制剂中的化妆品助剂， 例如增稠剂、 软化剂、 润湿 剂、 表面活性剂、 乳化剂、 防腐剂、 消泡剂、 香料、 蜡、 羊毛脂、 抛射剂、 改变组合物本身或皮肤 的颜色的染料和 / 或颜料， 和其它通常用于化妆品中的成分。
作为染料优选使用获批准的染料， 其在化妆品法规的附件 3 中作为允许使用的名 单列出。
作为防腐剂优选使用作为允许使用的名单在化妆品法规的附件 6 中列出的获批 准的防腐剂或者如例如 WO 2004/0092283 或 WO2004/091567 中描述的抗菌颜料。
适宜的防腐剂因此还有对羟苯甲酸的烷基酯、 乙内酰脲类衍生物、 丙酸盐或多种 铵化合物。
完全特别优选的防腐剂是对羟苯甲酸甲酯、 对羟苯甲酸丙酯、 咪唑烷基脲、 脱羟基 乙酸钠或苯甲醇。防腐剂以 0.5 至 2 重量％的量使用。润滑剂或软化剂经常被加工入化妆品制剂中。基于总组合物， 它们优选以 0.5 至 50 重量％、 优选 5 至 30 重量％使用。一般而言， 可以将软化剂分类， 例如酯、 脂肪酸或脂肪 醇、 多元醇、 烃和含有至少一个酰胺结构单元的油的类别。
EP 1044676 和 EP 0928608 特别描述了含有至少一个酰胺结构单元的代表性油和 其合成。特别优选给出的化合物是 N- 月桂酰基肌氨酸异丙酯， 其以产品名 Eldew SL-205 是从 Ajinomoto 商购可得的。
在所述酯中， 可以选择单 - 或二酯。在这方面的实例是己二酸二丁酯、 癸二酸二乙 酯、 二聚酸二异丙酯 (Disopropyl-dimerat) 或琥珀酸二辛酯。支化的脂肪酸酯是例如肉豆 蔻酸 2- 乙基己酯、 硬脂酸异丙酯或异硬脂醇棕榈酸酯。三元酸酯是例如三亚油酸三异丙酯 或枸橼酸三月桂酯。 直链脂肪酸酯是例如棕榈酸月桂酯、 乳酸肉豆蔻酯、 芥酸油醇酯或油酸 硬脂醇酯。优选的酯是椰油醇 - 辛酸酯 / 癸酸酯 ( ＝ INCI 名称， 这些是由椰油脂肪醇与饱 和的中链脂肪酸制成的酯 )、 丙二醇肉豆蔻醇醚乙酸酯、 己二酸二异丙酯或鲸蜡醇辛酸酯。
适宜的脂肪醇和脂肪酸是具有 10 至 20 个碳原子的化合物。特别优选的化合物是 鲸蜡醇或酸、 肉豆蔻醇或酸、 棕榈醇或酸或硬脂醇或酸。
作为多元醇适宜的是直链的或支化的烷基多羟基化合物， 例如丙二醇、 山梨醇或 甘油。然而也可使用聚合的多元醇， 例如聚丙二醇或聚乙二醇。丁二醇和丙二醇也是用于 提高渗透能力的特别适宜的化合物。 作为软化剂的示范性烃是通常具有 12 至 30 个碳原子的化合物。具体的实例是苯 甲酸芳烷基酯、 苯甲酸烷基酯、 矿物油、 凡士林、 角鲨烯或异链烷烃。
其它润滑剂或疏水剂优选是 C12 至 C15 烷基苯甲酸酯、 己二酸二辛酯、 硬脂酸辛酯、 辛基十二烷醇、 月桂酸己酯、 辛基十二烷基新戊酸酯、 环甲硅油、 二辛基醚、 二甲硅油、 苯基 三甲硅油、 肉豆蔻酸异丙酯、 辛酸 / 癸酸甘油酯、 丙二醇二辛酸酯 / 二癸酸酯或油酸癸酯。
就本发明而言， 化妆品制剂的另一类别的功能内容物是增稠剂。增稠剂通常以基 于总量 0.1 至 20 重量％、 优选 0.5 至 10 重量％的量使用。这些化合物的实例是经交联的 聚丙烯酸酯材料， 以卡波普的商标从 B.F.Goodrich Company 商购可得。可以使用的还有增 稠剂如黄原胶、 角叉菜胶、 明胶、 卡拉雅胶、 果胶或角豆粉。
在某些情况下可能的是， 一种化合物既可以是增稠剂也可以是软化剂。其实例是 有机硅胶质 (Silicon-Gums)( 动力粘度＞ 10 厘沲 )， 酯， 例如甘油硬脂酸酯或纤维素衍生物 例如羟丙基纤维素。
使用的分散剂或增溶剂可以是油、 蜡或其它脂质、 低级单醇或低级多元醇或它们 的混合物。特别优选的单醇或多元醇包括乙醇、 异丙醇、 丙二醇、 甘油和山梨醇。
本发明一个优选的实施方式是以保护乳霜或保护奶液存在的乳剂， 其除了一种或 多种式 I 化合物之外还例如包含脂肪醇、 脂肪酸、 脂肪酸酯， 特别是脂肪酸的甘油三酯、 羊 毛脂、 天然和合成的油或蜡和水存在下的乳化剂。
进一步优选的实施方式是基于天然或合成的油或蜡、 羊毛脂、 脂肪酸酯， 特别是脂 肪酸的甘油三酯的油性水剂， 或基于低级醇如乙醇或甘油、 如丙二醇和 / 或多元醇如甘油 和油、 蜡和脂肪酸酯如脂肪酸的甘油三酯的油 - 醇水剂。
本发明的制剂或组合物还可以以包含一种或多种低级醇或多元醇 ( 如乙醇、 丙二 醇或甘油 ) 和增稠剂 ( 如硅藻土 ) 的含醇凝胶存在。该油性 - 含醇凝胶还包含天然或合成
的油或蜡。
固体条棒由天然或合成的蜡和油、 脂肪醇、 脂肪酸、 脂肪酸酯、 羊毛脂和其它脂质 构成。
如果制剂被配制成气雾剂， 通常使用常规的抛射剂， 例如烷烃、 氟代烷烃和氯氟烷 烃。
化妆品制剂也可用于保护头发对抗光化学损伤以防止颜色变化、 脱色或机械性损 害。在这种情况下适宜的是， 将用作香波、 水剂、 凝胶或乳剂的调制剂洗涤， 在香波洗发之 前或之后、 在着色或漂白之前或之后或者在烫发之前或之后施用各制剂。也可以选择用作 对头发进行造型和处理的水剂或凝胶， 用作梳或用吹风机将头发吹出发式的水剂或凝胶形 式， 用作发胶、 烫发组合物、 头发的着色剂或漂白剂的制剂。除了式 I 的化合物之外， 具有光 保护性的所述制剂还可包含各种不同的该制剂类型中使用的助剂， 例如表面活性剂、 增稠 剂、 聚合物、 软化剂、 防腐剂、 稳泡剂、 电解质、 有机溶剂、 硅酮衍生物、 油、 蜡、 控油剂、 改变组 合物本身或头发的颜色的染料和 / 或颜料或者其它常规用于头发护理的成分。
本发明的另外的主题是制备前述组合物的方法， 其特征在于， 至少一种所述式 I 化合物与载体和任选地与另外的活性物质或助剂混合。 本发明的主题还有制备所述制剂的 方法， 其特征在于， 具有如上所述的残基的至少一种所述式 I 化合物与化妆品、 药物或皮肤 病学适宜的载体混合。
借助本领域技术人员公知的技术可以在此制备根据本发明的制剂或组合物。
所述混合可导致根据式 I 的化合物在载体中溶解、 乳化或分散。
以下参照实施例更详细地说明本发明。 本发明可通过要求保护的范围实施而不受 本文所给的实施例限制。 实施例 ：
所使用的缩写列表 ：
eq. 当量
DCC 二环己基碳二亚胺
DMAP 二甲基氨基吡啶
DMSO 二甲亚砜
EDC N-(3- 二甲基氨基丙基 )-N′ - 乙基碳二亚胺盐酸化物
EA 乙酸乙酯
EG 乙二醇
sat. 饱和的
conc. 浓
1N HCl 1N 盐酸
i-PrOH 异丙醇
soln. 溶液
MeCN 乙腈
MTBE 甲基叔 - 丁醚
org. 有机的RT 室温
hr. 小时
T 温度
THF 四氢呋喃
实施例 1A ：
2-(4- 二己基氨基 -2- 羟基苯甲酰基 ) 苯甲酸 (R)-2-((R)-3， 4- 二羟基 -5- 氧 代 -2， 5- 二氢呋喃 -2- 基 )-2- 羟基乙酯 ( 或同义的抗坏血酸 2-(4- 二己基氨基 -2- 羟基 苯甲酰基 ) 苯甲酸酯 ) 的合成
将维生素 C(24.8g ； 140.9mmol， 4eq.) 逐份加入到用氩气冲刷的装置中的 37.8ml 浓硫酸中。在此将内部温度通过冰冷却保持在 5 ℃以下。随即将 15g 的 2-(4- 二己基氨 基 -2- 羟基苯甲酰基 ) 苯甲酸 (35.2mmol， 1eq.) 同样在 T ＜ 5 ℃下逐份加入。之后在 T ＜ 15℃下滴入 15.6ml 发烟硫酸。在 40℃下 6 小时的反应时间后， 将反应溶液倒入 350ml 冰水中。用 2x250ml MTBE 萃取该混合物。经硫酸钠干燥后， 真空除去溶剂， 得到呈黄色泡 沫的产物 (15.64g ； 76％ )。
在该反应过程中， 作为合成的结果还生成了化合物 2-(4- 二己基氨基 -2- 羟基苯 甲酰基 ) 苯甲酸 (R)-1-((R)-3， 4- 二羟基 -5- 氧代 -2， 5- 二氢呋喃 -2- 基 )-2- 羟基乙酯。
稳定性数据 ：
各用 1％恒定含量的根据本发明的式 I 化合物 2-(4- 二己基氨基 -2- 羟基苯甲酰 基 ) 苯甲酸 (R)-2-((R)-3， 4- 二羟基 -5- 氧代 -2， 5- 二氢呋喃 -2- 基 )-2- 羟基乙酯制备 化妆品制剂。
制备所述化妆品配制剂后测定 UV 滤光剂的回收率。
用 1 ％的 2-(4- 二己基氨基 -2- 羟基苯甲酰基 ) 苯甲酸 (R)-2-((R)-3， 4- 二羟 基 -5- 氧代 -2， 5- 二氢呋喃 -2- 基 )-2- 羟基乙酯的乙醇溶液温育作为底物的人角质层 6 小时。然后用乙醇洗涤该底物以除去未结合的 2-(4- 二己基氨基 -2- 羟基苯甲酰基 ) 苯甲 酸 (R)-2-((R)-3， 4- 二羟基 -5- 氧代 -2， 5- 二氢呋喃 -2- 基 )-2- 羟基乙酯。随即水解该 底物。光度测定水解产物。在此达到的吸收值相应于结合的 2-(4- 二己基氨基 -2- 羟基苯 甲酰基 ) 苯甲酸 (R)-2-((R)-3， 4- 二羟基 -5- 氧代 -2， 5- 二氢呋喃 -2- 基 )-2- 羟基乙酯 部分。
抗氧化功效 ：
确定抗氧化功效的基础是如 Bünger 等人 [Buenger， J.， Ackermann， H.， Jentzsch， A.， Mehling， A.， Pfizner， I.， Reiffen， K.-A.， Schroeder， K.-R.， and Wollenweber U.， An interlaboratory comparison of methods used to assess antioxidant potentials， Int.J.Cosm.Sci.， 28(2006)1-12] 中描述的所谓的 DPPH 测试。 在 DPPH 测试中确定 2-(4- 二 己基氨基 -2- 羟基苯甲酰基 ) 苯甲酸 (R)-2-((R)-3， 4- 二羟基 -5- 氧代 -2， 5- 二氢呋 喃 -2- 基 )-2- 羟基乙酯的抗氧化功效。
实施例 1B ：
2-(4- 二戊基氨基 -2- 羟基苯甲酰基 ) 苯甲酸 2-(3， 4- 二羟基 -5- 氧代 -2， 5- 二 氢呋喃 -2- 基 )-2- 羟基乙酯的合成
将 10g 的 5， 6- 异亚丙基抗坏血酸酯 (46.3mmol， 1eq.， 可从 Merck-Schuchardt ： 8.18234 购得 ) 溶于 30ml 的 THF 和 35ml 的 DMSO 中， 加入 19.2g 碳酸钾， 滴入 13ml 溴化苄 (110mmol， 2.4eq.)。在 50℃下 3 小时后完成了析气。过滤掉固体， 每次用 100ml 乙酸乙酯 萃取共 3 次。合并的有机相经硫酸钠干燥， 真空除去溶剂。没有进一步纯化几近定量地获 得产物。
将二重苄基保护的 5， 6- 异亚丙基抗坏血酸酯溶于 65ml 的 THF 中， 室温下缓慢加 入 30ml 的 2N HCl。48 小时后用 150ml 的 MTBE 和固体氯化钠至饱和地混合并萃取。有机相经硫酸钠干燥， 真空除去溶剂。没有进一步纯化而几近定量地获得产物。
将 来 自 步 骤 B) 的 两 重 苄 基 保 护 的 抗 坏 血 酸 酯 (2.14g ； 6mmol， 1eq.) 与 DMAP(73mg， 0.6mmol， 0.1eq.) 和 1.88g 的 2-(4- 二戊基氨基 -2- 羟基苯甲酰基 ) 苯甲酸 (6mmol， 1eq.) 溶于用氩气冲刷的烧瓶中的 11ml 乙腈中。 然后在 0℃下逐份加入 EDC(1.7g ； 9mmol， 1.5eq.)。将混合物加热至 RT， 22 小时后真空除去溶剂。用 50ml 的乙酸乙酯和 50ml 的 1N NaOH 溶液收纳残余物并萃取。随即用 2x50ml 的 1N HCl 和 1x50ml 的饱和 NaCl 溶液 萃取有机相。该有机相经硫酸钠干燥， 真空除去溶剂。经硅胶过滤后获得产物。
D)将来自步骤 C) 的原料溶于乙酸乙酯中， 在 1-5 巴的氢气压力下使用 Pd/C 催化剂 还原。过滤掉催化剂后， 通过用硅胶过滤纯化产物。
实施例 1C ：
与实施例 1B 类似地制备以下物质 ：
通过两重苄基保护的抗坏血酸酯与 2-(4- 二 -[2- 乙基己基 ] 氨基 -2- 羟基苯甲 酰基 ) 苯甲酸反应和随后的脱苄基得到 2-(4- 二 [2- 乙基己基 ] 氨基 -2- 羟基苯甲酰基 ) 苯甲酸 2-(3， 4- 二羟基 -5- 氧代 -2， 5- 二氢呋喃 -2- 基 )-2- 羟基乙酯 ：
将来自实施例 1B 步骤 B) 的两重苄基保护的抗坏血酸酯 (25g ； 70.2mmol， 1eq.) 与 DMAP(875mg， 7mmol， 0.1eq.) 和 50.7g 的 2-(4- 二 -(2- 乙基己基 ) 氨基 -2- 羟基苯甲酰基 ) 苯甲酸 (105.2mmol， 1.5eq.) 溶入用氩气冲刷的烧瓶中的 125ml 乙腈中。然后在 0℃下逐 份加入 DCC(21.7g ； 105.2mmol， 1.5eq.)。将混合物加热至 RT， 22 小时后真空除去溶剂。用 50ml 的乙酸乙酯和 50ml 的 1N NaOH 溶液收纳残余物并萃取。随即用 2x50ml 的饱和 NH4Cl 和 1x50ml 的饱和 NaCl 溶液萃取有机相。有机相经硫酸钠干燥， 真空除去溶剂。通过硅胶 过滤后得到呈浅黄色的固体产物。
将来自步骤 C) 的产物溶于 250ml 乙腈中， 在 5 巴的氢气压力下使用 5g 的 Pd/C 催 化剂还原。过滤掉催化剂后， 通过用硅胶过滤纯化产物， 得到黄色油产物。
实施例 1D ：
通过酶促酯化得到 2-(4- 二 [ 正 - 辛基 ] 氨基 -2- 羟基苯甲酰基 ) 苯甲酸 2-(3， 4- 二羟基 -5- 氧代 -2， 5- 二氢呋喃 -2- 基 )-2- 羟基乙酯 ：
将 10g 的 L- 抗 坏 血 酸 (56.8mmol ； 1eq.) 预 置 于 具 有 10g 的 4分子筛的190ml 丙酮中， 加入 100mg 脂肪酶 ( 例如米赫根毛霉 (Rhizomucor miehei)， 源自米曲霉 (Aspergillus oryzae) 的重组体 )， 然后加入 72.9g 的 2-(4- 二 [ 正 - 辛基 ] 氨基 -2- 羟基苯甲酰基 ) 苯甲酸 (151.4mmol， 2.67eq.)。在 37℃下 16 小时的反应时间后， 将分子筛过 滤掉， 将混合物冷却至室温， 并通过缓慢加入 100ml 水使产物沉淀。在 60℃下真空干燥得 到呈浅黄色固体的 2-(4- 二 [ 正 - 辛基 ] 氨基 -2- 羟基 - 苯甲酰基 ) 苯甲酸 2-(3， 4- 二羟 基 -5- 氧代 -2， 5- 二氢呋喃 -2- 基 )-2- 羟基乙酯。
实施例 1E ：
通过酶促酯化得到 2-(4- 二 - 月桂基氨基 -2- 羟基苯甲酰基 ) 苯甲酸 2-(3， 4- 二 羟基 -5- 氧代 -2， 5- 二氢呋喃 -2- 基 )-2- 羟基乙酯 ：
将 10g 的 L- 抗坏血酸 (56.8mmol ； 1eq.) 预置于具有 10g 的 4分子筛的 250ml 乙基甲基酮中， 加入 150mg 脂肪酶 ( 例如圆柱状假丝酵母 (Candida cylindracea)) 并且之后 加入 124.4g 的 2-(4- 二 - 月桂基氨基 -2- 羟基苯甲酰基 ) 苯甲酸 (152mmol， 2.67eq.)。在 37℃下 14 小时的反应时间后， 将分子筛过滤掉， 冷却至室温并通过缓慢加入 125ml 水和冷 却至 5℃使产物沉淀。在 60℃下真空干燥得到呈浅黄色油的 2-(4- 二 - 月桂基氨基 -2- 羟 基苯甲酰基 ) 苯甲酸 2-(3， 4- 二羟基 -5- 氧代 -2， 5- 二氢呋喃 -2- 基 )-2- 羟基乙酯。
以下描述用于化妆品制剂的示例性配方 ：
实施例 2 ： W/O 乳剂
制备 ： 预置 Pelemol BIP、 Arlasolv DMI 和乳化剂。将 2-(4- 二己基氨基 -2- 羟 基苯甲酰基 ) 苯甲酸 (R)-2-((R)-3， 4- 二羟基 -5- 氧代 -2， 5- 二氢呋喃 -2- 基 )-2- 羟基 乙酯和 Uvinul A Plus 溶于其中。加入油相的剩余成分并均匀混合。在搅拌下将调至 pH ＝ 4-5 的水相乳化。随即均质化。乳剂可以在温和条件下室温制备。通过增加抗坏血酸含 量可以使 2-(4- 二己基氨基 -2- 羟基 - 苯甲酰基 ) 苯甲酸 (R)-2-((R)-3， 4- 二羟基 -5- 氧 代 -2， 5- 二氢呋喃 -2- 基 )-2- 羟基乙酯稳定。理想地， 所述制备在惰性化 ( 排除氧气 ) 下 制备。
实施例 3 ： 防水防晒喷雾剂
制备 ： 在室温下将相 A 的组分混合并搅拌直到出现澄清的溶液。随即将相 B 混合 并在搅拌下将 A 相加入到 B 相中。继续搅拌直到最终出现澄清的产品。加入抗氧化剂如 Oxynex ST Liquid、 RonaCare AP 或抗坏血酸棕榈酸酯可以提高根据本发明的物质的稳定
性。
实施例 4 ： 泵式喷发剂制备 ： 预溶解相 A 直到出现澄清溶液。在搅拌下将相 B 加入相 A 中。预混合相 C 并加入剩余物中， 搅拌直到形成均匀的混合物。
实施例 5 ： W/O 乳剂
乳剂 聚甘油 2- 二聚羟基硬脂酸酯A 3B 5C 3DEF
实施例 6 ： 头发护理配制剂
实施例 7 ： 头发护理配制剂
实施例 8 ： O/W 乳剂 A 2.5 0.5 B 2 C 3 2 2.5 0.8 1.5 3 2 3 0.5 D E F乳剂 甘油硬脂酸酯枸橼酸酯 失水山梨糖醇硬脂酸酯 聚甘油 -3 甲基葡糖二硬脂酸酯 聚甘油 -2 二聚羟基硬脂酸酯42101939309 A CN 101939312说明书138/54 页鲸蜡硬脂醇 硬脂醇
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实施例 9 ： O/W 乳剂
实施例 10 ： O/W 乳剂 乳剂 甘油硬脂酸酯 SE 甘油硬脂酸酯 PEG-40 硬脂酸酯 PEG-10 硬脂酸酯 Ceteareth-20 2 N 0 2 2 2 2.5 1 1 2.6 P Q 2 R S47101939309 A CN 101939312说鲸蜡基磷酸钠明书243/54 页
实施例 11 ： 水分散液 ( 水剂和喷雾剂 )A 甘油硬脂酸酯枸橼酸酯 鲸蜡醇 卡波姆钠 B 0.40 2.00 0.30 C D E F
51101939309 A CN 101939312说A明书B 2.00 1.50 0.35 C D E47/54 页F二辛基醚 环甲硅油 羊毛脂 PVP 十六碳烯共聚物 乙基己基氧基甘油 甘油 丁二醇 野生大豆 维生素 E 乙酸酯 α- 葡糖基芦丁 EDTA 三钠 碘丙炔醇丁基氨甲酸酯 羟苯甲酯 苯氧乙醇 乙醇 香料， 染料 水 中和剂 ( 氢氧化钠、 氢氧化钾 ) 0.20 0.50 0.50 3.00 适量 至 100 适量 0.50 10.00 0.500.50 0.75 5.00 7.00 1.00 0.25 050 0.25 5.00 1.000.501.00 0.505.0015.000.75 0.251.001.00 0.101.000.100.20 0.150.20 0.40 10.00 适量 至 100 适量 0.40 4.00 适量 至 100 适量 3.50 qs. 至 100 适量0.15 1.00 0.60 1.00 适量 至 100 适量 适量 至 100 适量
实施例 12 含水的和含水 / 乙醇的配制剂
54101939309 A CN 101939312说A明书E C 0.01 0.1 0.5 0.3 0.2 适量 适量 适量 至 100 0.2 适量 适量 适量 至 100 0.2 适量 适量 适量 至 100 D E 0.02 0.250/54 页F肌酸酐 肌酸 PEG-40 氢化蓖麻油 EDTA 三钠 防腐剂 氢氧化钠 香料， 染料 水 0.3 适量 适量 适量 至 1000.5 0.5 适量 适量 适量 至 1000.2 适量 适量 适量 至 100
实施例 13 ： 化妆品泡沫 乳剂 硬脂酸 棕榈酸 鲸蜡醇 硬脂醇 PEG-100 硬脂酸酯 PEG-40 硬脂酸酯 PEG-20 硬脂酸酯 失水山梨糖醇硬脂酸酯 苯甲酸 C12-15 烷基酯 酒石酸 C12-13 烷基酯 丁二醇二辛酸酯 / 二癸酸酯 6 5 7 3 0.8 2 2.5 2 3 3.5 A 2 B 2 1.5 C55101939309 A CN 101939312说二辛基醚 环甲硅油 丁二醇 异十六烷 甲基丙二醇明书2 2 1 2 351/54 页
57101939309 A CN 101939312说乳剂明书A 100.0 B 100.0 C 100.053/54 页
实施例 14 ： 化妆品泡沫59