咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 甲酰胺衍生物、 其制备方法及其治 疗应用 技术领域 本发明涉及咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 甲酰胺衍生物、 其制备方法和它们在治疗或 预防涉及 Nurr-1 细胞核受体 ( 也称为 NR4A2、 NOT、 TINUR、 RNR-1 和 HZF3) 的疾病中的治疗 用途。
发明内容
本发明的主题物质是碱形式或与酸的加成盐形式的式 (I) 化合物 ：其中 ：
X 和 Y 与它们所连接的氮原子形成饱和的或部分饱和的、 单环或二环的、 5- 至 10- 元的环胺， 所述环胺任选包含选自 O、 S 或 N 的 1 至 4 个额外的杂原子且任选被以下取代 基取代 ： 卤素原子、 (C1-C6) 烷基、 (C1-C6) 烷氧基、 氰基、 NRaRb 或 COOR8 基团， 所述的 (C1-C6) 烷基和 (C1-C6) 烷氧基任选被一个或多个卤素原子取代 ；
R1 表示氢原子、 卤素原子、 (C1-C6) 烷氧基、 (C1-C6) 烷基或 NRcRd 基团， 所述的烷基 或烷氧基可任选被一个或多个以下基团取代 ： 卤素原子、 羟基、 氨基或 (C1-C6) 烷氧基 ；
R2 表示下述基团中的一个 ：
. 氢原子，
.(C1-C6) 烷基， 其任选被一个或多个基团取代， 所述的基团彼此独立地选自羟基、 卤素原子、 NRaRb 基团、 (C1-C6) 烷氧基或苯基，
.(C1-C6) 烷氧基， 其任选被一个或多个基团取代， 所述的基团彼此独立地选自羟 基、 卤素原子或 NRaRb 基团，
.(C2-C6) 烯基，
.(C2-C6) 炔基，
.-CO-R5 基团，
.-CO-NR6R7 基团，
.-CO-O-R8 基团，
.-NR9-CO-R10 基团，
.-N ＝ CH-NRaRb 基团，
.-NR11R12 基团，
. 卤素原子，
. 氰基、 硝基、 羟基亚氨基烷基或烷氧基亚氨基烷基，
.(C1-C6) 烷基硫基，
.(C1-C6) 烷基亚磺酰基，
.(C1-C6) 烷基磺酰基，
.((C1-C6) 烷基 )3 甲硅烷基乙炔基，
.-SO2-NR9R10 基团，
. 苯基， 其任选被一个或多个基团取代， 所述的基团彼此独立地选自下述原子或基 团： 卤素、 (C1-C6) 烷氧基、 氰基、 NRaRb、 -CO-R5、 -CO-NR6R7、 -CO-O-R8 或 (C1-C6) 烷基， 所述的 (C1-C6) 烷基任选被羟基或 NRaRb 基团中的一个或多个取代 ；
. 杂环基团， 其任选被下述基团取代 ： 卤素原子、 (C1-C6) 烷基、 (C1-C6) 烷氧基、 氰 基、 NRaRb 或 COOR8 基团， 所述的 (C1-C6) 烷基和 (C1-C6) 烷氧基任选被卤素原子或羟基中的 一个或多个取代 ；
R3 表示氢原子、 (C2-C6) 烷基、 (C1-C6) 烷氧基或卤素原子 ；
R4 表示氢原子、 (C1-C4) 烷基、 (C1-C4) 烷氧基或氟原子 ；
R5 表示氢原子、 苯基或 (C1-C6) 烷基 ；
R6 和 R7 相同或不同且表示氢原子或 (C1-C6) 烷基， 或 R6 和 R7 与它们所连接的氮原 子形成 4- 至 7- 元环， 所述环任选包括选自 N、 O 或 S 的另外杂原子 ；
R8 表示 (C1-C6) 烷基 ；
R9 和 R10 相同或不同且表示氢原子或 (C1-C6) 烷基 ；
R11 和 R12 相同或不同且表示氢原子或 (C1-C6) 烷基 ；
Ra 和 Rb 彼此独立地为氢或 (C1-C6) 烷基， 或 Ra 和 Rb 与它们所连接的氮原子形成 4- 至 7- 元环 ；
Rc 为氢且 Rd 为 (C1-C6) 烷基 ；
所述化合物不包括 2-(2， 3- 二氢 -1H- 吲哚 -1- 基羰基 )-5- 甲基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶和 2-(4- 硫吗啉 -1- 基羰基 )-6- 氯咪唑并 [1， 2-a] 吡啶。
化 合 物 2-(2， 3- 二 氢 -1H- 吲 哚 -1- 基 羰 基 )-5- 甲 基 咪 唑 并 [1， 2-a] 吡 啶 和 2-(4- 硫吗啉 -1- 基羰基 )-6- 氯咪唑并 [1， 2-a] 吡啶分别以号码 RN ＝ 878113-13-4 和 RN ＝ 951974-53-1 引用于数据库中。这些化合物未呈现药物活性或治疗活性。这些化合物特 异地不包括在根据本发明的式 (I) 中。
另外， 文件 US 2006/0211747 教导了用于鉴定作为 Cdc34 抑制剂的化合物的方法， 所述的化合物中的一种为咪唑并 [1， 2-a] 吡啶衍生物， 但不包括在根据本发明的式 (I) 中。
下述命名视为等价物 ：
-2-(2， 3- 二氢 -1H- 吲哚 -1- 基羰基 )-5- 甲基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶和 (2， 3- 二 氢 -1H- 吲哚 -1- 基 )(5- 甲基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲酮， 和
-2-(4- 硫吗啉 -1- 基羰基 )-6- 氯咪唑并 [1， 2-a] 吡啶和 (6- 氯咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 )(4- 硫吗啉基 ) 甲酮。
式 (I) 化合物可包含一个或多个不对称碳原子。该化合物因此可以以对映异构体 或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体或非对映异构体和它们的混合物， 包括外消旋混合物， 构成本发明的一部分。
式 (I) 化合物可以以碱形式或与酸的加成盐形式存在。该加成盐构成了本发明的 一部分。这些盐可用药用酸来制备， 但其它酸的盐， 例如， 用于纯化或分离式 (I) 化合物的 盐也构成了本发明的一部分。
式 (I) 化合物也可以以水合物或溶剂化物的形式存在， 即与一个或多个水分子或 溶剂缔合或结合的形式。该水合物和溶剂化物也构成本发明的一部分。
在本发明的上下文中 ：
应该理解， 卤素原子表示氟、 氯、 溴或碘 ；
应该理解， 烷基表示饱和的、 直链的、 支链的或环状的脂肪族基团， 所述的烷基任 选被饱和的、 直链的、 支链的或环状的烷基取代。作为举例， 可提及甲基、 乙基、 丙基、 异丙 基、 丁基、 异丁基、 叔丁基、 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基或甲基环丙基等 ；
应该理解， 烯基表示单 - 或多不饱和的、 直链的或支链的脂肪族基团， 其含有例如 一个或两个乙烯性不饱和度 (ethylenic unsaturation) ；
应该理解， 烷氧基表示 -O- 烷基， 所述的烷基如上定义 ；
应该理解， 炔基表示单 - 或多不饱和的、 直链的或支链的脂肪族基团， 其含有例如 一个或两个乙炔性不饱和度 (ethylynic unsaturation) ； 应该理解， 环胺表示含有 5 至 10 个环原子且含有至少一个氮原子的单环或二环基 团， 其可额外地含有选自 N、 O 和 S 的 1 至 4 个杂原子， 且所述环胺基团可为饱和的或部分饱 和的。作为环胺的举例， 可提及苯并噁嗪基、 二氢吲哚基、 异二氢吲哚基、 四氢异喹啉基、 吗 啉基、 哌啶基、 吡咯烷基、 吡咯啉基、 四氢吡啶基、 四氢喹啉基、 硫吗啉基、 二羟基苯并噁嗪基 或四氢噻吩并吡啶基 ；
应该理解， 杂环基表示芳族的、 不饱和、 饱和的或部分饱和的和单环或二环基团， 所述基团含有 5 至 10 个原子且包括选自 N、 O 和 S 的 1 至 4 个杂原子。作为举例， 可提及以 下杂环基 ： 吡咯基、 呋喃基、 噻吩基、 吡唑基、 咪唑基、 三唑基、 四唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噁 二唑基、 噻唑基、 异噻唑基、 噻二唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡嗪基、 哒嗪基、 三嗪基、 呋喃并呋喃 基、 噻吩并噻吩基、 吡咯并吡咯基、 吡咯并咪唑基、 吡咯并吡唑基、 吡咯并三唑基、 咪唑并咪 唑基、 咪唑并吡唑基、 呋喃并吡咯基、 呋喃并咪唑基、 呋喃并吡唑基、 呋喃并三唑基、 吡咯并 噁唑基、 咪唑并噁唑基、 吡唑并噁唑基、 呋喃并噁唑基、 噁唑并噁唑基、 噁唑并异噁唑基、 吡 咯并异噁唑基、 咪唑并异噁唑基、 吡唑并异噁唑基、 异噁唑并异噁唑基、 呋喃并异噁唑基、 异 噁唑并噁二唑基、 吡咯并噁二唑基、 呋喃并噁二唑基、 异噁唑并噁二唑基、 噻吩并吡咯基、 噻 吩并咪唑基、 噻吩并吡唑基、 噻吩并三唑基、 吡咯并噻唑基、 咪唑并噻唑基、 吡唑并噻唑基、 三唑并噻唑基、 呋喃并噻唑基、 噁唑并噻唑基、 噁唑并异噻唑基、 吡咯并异噻唑基、 咪唑并异 噻唑基、 吡唑并异噻唑基、 异噁唑并异噻唑基、 呋喃并异噻唑基、 吡咯并噻二唑基、 咪唑并噻 二唑基、 呋喃并噻二唑基、 异噁唑并噻二唑基、 噁唑并噻二唑基、 异噻唑并噻二唑基、 吲哚 基、 异吲哚基、 苯并咪唑基、 吲唑基、 吲嗪基、 苯并呋喃基、 异苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 苯并 [c] 噻吩基、 吡咯并吡啶基、 咪唑并吡啶基、 吡唑并吡啶基、 三唑并吡啶基、 四唑并吡啶基、 吡 咯并嘧啶基、 咪唑并嘧啶基、 吡唑并嘧啶基、 吡咯并吡嗪基、 咪唑并吡嗪基、 吡唑并吡嗪基、 吡咯并哒嗪基、 咪唑并哒嗪基、 吡唑并哒嗪基、 三唑并哒嗪基、 吡咯并三嗪基、 呋喃并吡啶 基、 呋喃并嘧啶基、 呋喃并吡嗪基、 呋喃并哒嗪基、 呋喃并三嗪基、 噁唑并吡啶基、 噁唑并嘧
啶基、 噁唑并吡嗪基、 噁唑并哒嗪基、 异噁唑并吡啶基、 异噁唑并嘧啶基、 异噁唑并吡嗪基、 异噁唑并哒嗪基、 噁二唑并吡啶基、 苯并噁唑基、 苯并异噁唑基、 苯并噁二唑基、 噻吩并吡啶 基、 噻吩并嘧啶基、 噻吩并吡嗪基、 噻吩并哒嗪基、 噻吩并三嗪基、 噻唑并吡啶基、 噻唑并嘧 啶基、 噻唑并吡嗪基、 噻唑并哒嗪基、 异噻唑并吡啶基、 异噻唑并嘧啶基、 异噻唑并吡嗪基、 异噻唑并哒嗪基、 噻二唑并吡啶基、 噻二唑并嘧啶基、 苯并噻唑基、 苯并异噻唑基、 苯并噻二 唑基、 喹啉基、 异喹啉基、 噌啉基、 酞嗪基、 喹噁啉基、 喹唑啉基、 二氮杂萘基、 苯并三嗪基、 吡 啶并嘧啶基、 吡啶并吡嗪基、 吡啶并哒嗪基、 吡啶并三嗪基、 嘧啶并嘧啶基、 嘧啶并吡嗪基、 嘧啶并哒嗪基、 吡嗪并吡嗪基、 吡嗪并哒嗪基、 吡嗪并三嗪基或哒嗪并哒嗪基。这些基团可 以饱和或部分饱和的形式存在。
在下文定义了各亚组的化合物， 它们也构成本发明的一部分。
在如上定义的通式 (I) 化合物中， 第一组化合物由以碱形式或与酸的加成盐形式 存在的下述化合物构成 ： 其中 R2 不是氢原子或氯原子且其它取代基如上定义。
在如上定义的通式 (I) 化合物中， 第二组化合物由以碱形式或与酸的加成盐形式 存在的下述化合物构成 ： 其中 R2 表示下述基团中的一个 ：
.(C1-C6) 烷氧基，
.NR11R12 基团， . 苯基， 其任选被 -CO-R5 或 (C1-C6) 烷基取代， 所述的 (C1-C6) 烷基自身任选被羟基取代 ； . 杂环基， 其任选被 NRaRb 基团或 (C1-C6) 烷基取代， 所述的 (C1-C6) 烷基自身任选 被羟基取代 ；
R5 表示 (C1-C6) 烷基，
R11 和 R12 相同或不同且表示氢原子或 (C1-C6) 烷基 ；
Ra 和 Rb 彼此独立地为氢或 (C1-C6) 烷基 ；
且其它取代基如上定义。
在如上定义的通式 (I) 化合物中， 第三组化合物由以碱形式或与酸的加成盐形式 存在的下述化合物构成 ： 其中 R2 表示下述基团中的一个 ：
.(C1-C6) 烷氧基，
.NR11R12 基团，
. 苯基， 其任选被 -CO-R5 或 (C1-C6) 烷基取代， 所述的 (C1-C6) 烷基自身任选被羟基 取代 ；
. 吡啶基、 吡唑基、 呋喃基、 噁唑基、 三唑基、 吡咯基或咪唑基， 这些基团任选被 NRaRb 或 (C1-C6) 烷基取代， 所述的 (C1-C6) 烷基自身任选被羟基取代 ；
R5 表示 (C1-C6) 烷基，
R11 和 R12 相同或不同且表示氢原子或 (C1-C6) 烷基 ；
Ra 和 Rb 彼此独立地为氢或 (C1-C6) 烷基 ；
且其它取代基如上定义。
在如上定义的通式 (I) 化合物中， 第四组化合物由以碱形式或与酸的加成盐形式 存在的下述化合物构成 ： 其中 R2 表示下述基团中的一个 ：
.(C1-C6) 烷氧基，
.NR11R12 基团， . 苯基， 其任选被 -CO-R5 或 (C1-C6) 烷基取代， 所述的 (C1-C6) 烷基自身任选被羟基取代 ； . 任选被氨基取代的吡啶基， 或吡唑基， 任选被羟基甲基取代的呋喃基， 或噁唑基、 三唑基、 吡咯基或咪唑基 ；
R5 表示 (C1-C6) 烷基，
R11 和 R12 相同或不同且表示氢原子或 (C1-C6) 烷基 ；
且其它取代基如上定义。
在如上定义的通式 (I) 化合物中， 第五组化合物由以碱形式或与酸的加成盐形式 存在的下述化合物构成 ： 其中 X 和 Y 与它们所连接的氮原子形成饱和的或部分饱和的、 单环 或二环的、 5- 至 10- 元的环胺， 其任选包含选自 O 或 S 的额外的杂原子且任选被选自卤素原 子的取代基取代， 且其它取代基如上定义。
在如上定义的通式 (I) 化合物中， 第六组化合物由以碱形式或与酸的加成盐形式 存在的下述化合物构成 ： 其中 -NXY 表示二氢苯并噁嗪基、 二氢吲哚基、 异二氢吲哚基、 吗啉 基、 哌啶基、 吡咯烷基、 吡咯啉基、 四氢吡啶基、 四氢喹啉基、 硫吗啉基或四氢噻吩并吡啶基， 这些基团任选被卤素原子取代 ； 且其它取代基如上定义。
在如上定义的通式 (I) 化合物中， 第七组化合物由以碱形式或与酸的加成盐形式 存在的下述化合物构成， 其中 ：
-NXY 表示二氢苯并噁嗪基、 二氢吲哚基、 异二氢吲哚基、 吗啉基、 哌啶基、 吡咯烷 基、 吡咯啉基、 四氢吡啶基、 四氢喹啉基、 硫吗啉基或四氢噻吩并吡啶基， 这些基团任选被卤 素原子取代 ；
R2 表示下述基团中的一个 ：
.(C1-C6) 烷氧基，
.NR11R12 基团，
. 苯基， 其任选被选自卤素、 (C1-C6) 烷氧基或 (C1-C6) 烷基或 C(O)R5 基团的取代基 取代， 所述的 (C1-C6) 烷基自身任选被羟基取代 ；
. 吡啶基、 吡唑基、 呋喃基、 噁唑基、 三唑基、 吡咯基或咪唑基， 这些基团任选被 NRaRb 或 (C1-C6) 烷基取代， 所述的 (C1-C6) 烷基自身任选被羟基取代 ；
R5 表示 (C1-C6) 烷基，
R11 和 R12 相同或不同且表示氢原子或 (C1-C6) 烷基 ；
Ra 和 Rb 彼此独立地为氢或 (C1-C6) 烷基 ；
R1、 R3 和 R4 表示氢原子。
在如上定义的通式 (I) 化合物中， 第八组化合物由以碱形式或与酸的加成盐形式 存在的下述化合物构成， 其中 ：
NXY 表示二氢苯并噁嗪基、 任选被氟原子取代的二氢吲哚基， 或异二氢吲哚基、 吗 啉基、 哌啶基、 吡咯烷基、 吡咯啉基、 四氢吡啶基、 四氢喹啉基、 硫吗啉基或四氢噻吩并吡啶 基；
R2 表示甲氧基、 任选被羟基甲基、 羟基乙基、 羟基甲基乙基、 乙酰基或 N， N- 二甲基 氨基取代的苯基、 任选被氨基取代的吡啶基， 或吡唑基、 任选被羟基甲基取代的呋喃基， 或
噁唑基、 三唑基、 吡咯基或咪唑基 ；
R1、 R3 和 R4 表示氢原子。
在如上定义的通式 (I) 化合物中， 第九组化合物由以碱形式或与酸的加成盐形式 存在的下述化合物构成 ： 其中 NXY 表示二氢苯并噁嗪基、 二氢吲哚基、 异二氢吲哚基、 四氢 异喹啉基、 吗啉基、 哌啶基、 吡咯烷基、 吡咯啉基、 四氢吡啶基、 四氢喹啉基、 硫吗啉基或四氢 噻吩并吡啶基， 这些基团任选被氟原子取代 ； R1， R3 和 R4 表示氢原子 ； R2 表示甲氧基或苯基， 所述的苯基任选被羟基甲基或 N， N- 二甲基氨基取代。
在作为本发明的主题物质的式 (I) 化合物中， 可特别地提及下述化合物及它们与 酸的加成盐 ：
·{3-[2-( 哌啶 -1- 基羰基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 ] 苯基 } 甲醇
· {3-[2-(2， 3- 二氢 -4H-1， 4- 苯并噁嗪 -4- 基羰基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 ] 苯基 } 甲醇
·{3-[2-( 吗啉 -4- 基羰基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 ] 苯基 } 甲醇
·2-(1， 2， 5， 6- 四氢吡啶 -1- 基 ) 羰基 -N， N- 二甲基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 胺
·{3-[2-(2， 3- 二氢 -1H- 吲哚 -1- 基羰基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 ] 苯基 } 甲醇
· (3-{2-[(6- 氟 -2， 3- 二氢 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 羰基 ] 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 } 苯基 ) 甲醇
·{3-[2-(2， 5- 二氢 -1H- 吡咯 -1- 基羰基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 ] 苯基 } 甲醇
·{3-[2-{(1， 2， 5， 6- 四氢吡啶 -1- 基 ) 羰基 ] 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 ] 苯 基 } 甲醇
·{3-[2-( 吡咯烷 -1- 基羰基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 ] 苯基 } 甲醇
·{3-[2-(4， 5， 6， 7- 四 氢 噻 吩 并 [3， 2-c] 吡 啶 -5- 基 羰 基 ) 咪 唑 并 [1， 2-a] 吡 啶 -6- 基 ] 苯基 } 甲醇
·2-(2， 3- 二氢 -4H-1， 4- 苯并噁嗪 -4- 基羰基 )-N， N- 二甲基咪唑并 [1， 2-a] 吡 啶 -6- 胺
·{3-[2-(1， 2， 3， 4- 四氢喹啉 -1- 基羰基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 ] 苯基 } 甲醇
·{3-[2-(1， 3- 二氢 -2H- 异吲哚 -2- 基羰基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 ] 苯 基 } 甲醇
·2-(2， 3- 二氢 -1H- 吲哚 -1- 基羰基 )-N， N- 二甲基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 胺
· 2-(1， 3- 二氢 -2H- 异吲哚 -2- 基羰基 )-N， N- 二甲基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 胺
·N， N- 二甲基 -2-( 哌啶 -1- 基羰基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 胺
· 2-[(6- 氟 -2， 3- 二氢 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 羰基 ]-N， N- 二甲基咪唑并 [1， 2-a] 吡 啶 -6- 胺
·N， N- 二甲基 -2-( 吗啉 -4- 基羰基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 胺
·2-(2， 5- 二氢 -1H- 吡咯 -1- 基羰基 )-N， N- 二甲基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 胺
·{3-[2-( 硫吗啉 -4- 基羰基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 ] 苯基 } 甲醇·N， N- 二甲基 -2-( 吡咯烷 -1- 基羰基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 胺
·2-(4， 5， 6， 7- 四氢噻吩并 [3， 2-c] 吡啶 -5- 基羰基 )-N， N- 二甲基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 胺
·N， N- 二甲基 -2-( 硫吗啉 -4- 基羰基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 胺
·2-(1， 2， 5， 6- 四氢吡啶 -1- 基 ) 羰基 -6- 甲氧基 -5- 甲基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶
· 6-( 吡啶 -2- 基 )-2-[(1， 2， 5， 6- 四氢吡啶 -1- 基 ) 羰基 ] 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶
·2-(2， 3- 二氢 -1H- 吲哚 -1- 基羰基 )-6-( 吡啶 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶
·2-(2， 3- 二氢 -1H- 吲哚 -1- 基羰基 )-6-(1H- 吡唑 -3- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡 啶
· 6-( 呋喃 -2- 基 )-2-[(1， 2， 5， 6- 四氢吡啶 -1- 基 ) 羰基 ] 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶
·2-(2， 3- 二氢 -1H- 吲哚 -1- 基羰基 )-6-( 呋喃 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶
· 6-( 噁唑 -2- 基 )-2-[(1， 2， 5， 6- 四氢吡啶 -1- 基 ) 羰基 ] 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶
· 6-( 呋喃 -3- 基 )-2-[(1， 2， 5， 6- 四氢吡啶 -1- 基 ) 羰基 ] 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶
·2-(2， 3- 二氢 -1H- 吲哚 -1- 基羰基 )-6-( 呋喃 -3- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶
·6-[5-( 羟基甲基 ) 呋喃 -2- 基 ]-2-[(1， 2， 5， 6- 四氢吡啶 -1- 基 ) 羰基 ] 咪唑 并 [1， 2-a] 吡啶
·[(1， 2， 5， 6- 四氢吡啶 -1- 基 ) 羰基 ]-6-(1H-1， 2， 4- 三唑 -3- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶
·2-(2， 3- 二氢 -1H- 吲哚 -1- 基羰基 )-6-(1H-1， 2， 4- 三唑 -3- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶
· 6-(6- 氨基吡啶 -2- 基 )-2-[(1， 2， 5， 6- 四氢吡啶 -1- 基 ) 羰基 ] 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶及其二盐酸盐
·6-(6- 氨基吡啶 -2- 基 )-2-(2， 3- 二氢 -1H- 吲哚 -1- 基羰基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶及其二盐酸盐
·6-(1H- 吡咯 -3- 基 )-2-[(1， 2， 5， 6- 四氢吡啶 -1- 基 ) 羰基 ] 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶
·2-(2， 3- 二氢 -1H- 吲哚 -1- 基羰基 )-6-(1H- 吡咯 -3- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡 啶
· 2-(2， 3- 二氢 -1H- 吲哚 -1- 基羰基 )-6-( 呋喃 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶及 其三氟乙酸盐 (1 ∶ 1)
·2-(2， 3- 二氢 -1H- 吲哚 -1- 基羰基 )-6-[5-( 羟基甲基 ) 呋喃 -2- 基 ] 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶及其三氟乙酸盐 (1 ∶ 1)
·6-(1H- 咪唑 -4- 基 )-2-[(1， 2， 5， 6- 四氢吡啶 -1- 基 ) 羰基 ] 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶
·2-(2， 3- 二氢 -1H- 吲哚 -1- 基羰基 )-6-(1H- 咪唑 -4- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡 啶
· 2-[(1， 2， 5， 6- 四氢吡啶 -1- 基 ) 羰基 ]-6-(1H-1， 2， 3- 三唑 -4- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶
·2-(2， 3- 二氢 -1H- 吲哚 -1- 基羰基 )-6-(1H-1， 2， 3- 三唑 -4- 基 ) 咪唑并 [1，2-a] 吡啶
· 6-(3- 乙酰基苯基 )-2-[(1， 2， 5， 6- 四氢吡啶 -1- 基 ) 羰基 ] 咪唑并 [1， 2-a] 吡 啶
· (RS)-6-[3-(1- 羟基乙基 ) 苯基 ]-2-[(1， 2， 5， 6- 四氢吡啶 -1- 基 ) 羰基 ] 咪唑 并 [1， 2-a] 吡啶
·6-[3-(1- 羟基 -1- 甲基乙基 ) 苯基 ]-2-[(1， 2， 5， 6- 四氢吡啶 -1- 基 ) 羰基 ] 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶。
根据本发明， 通式 (I) 化合物可根据在方案 1 中所述的方法制备。
方案 1
第一合成途径 ( 转化步骤 A2) 包括根据在本领域的技术人员所知的方法制备式 (II) 的 2- 氨基吡啶， 然后通过式 (II) 与 2- 氧代丙酰胺 (III) 的卤代衍生物缩合形成咪唑 并 [1， 2-a] 吡啶环， 所述的式 (II) 中的 R1、 R2、 R3 和 R4 如上定义， 所述的式 (III) 中的 Hal 表示氯、 溴或碘原子且 X 和 Y 如上定义， 上述途径是类似例如 J-J.Bourguignon et al.in Aust.J.Chem.， 50， 719(1997) 和 J.G.Lombardino in J.Org.Chem.， 30， 2403(1965) 所述的 方法进行。
2- 氧代丙酰胺 (III) 的卤代衍生物可根据例如以下所述的方法得到 ： R.Kluger et al.in J.Am.Chem.Soc.， 106， 4017(1984)。
式 (II) 的 2- 氨基吡啶， 其中 R1、 R2、 R3 和 R4 如上定义， 可经例如转化步骤 A1 来制 备， 即：
- 经式 (IV) 的 2- 氨基吡啶衍生物与衍生物 R2-Z′ (V) 的偶联反应， 所述的式 (IV) 中的 R1、 R3 和 R4 如上定义且 Z 表示硼烷基、 锡烷基或甲硅烷基， 所述的衍生物 R2-Z′ (V) 中 的 R2 如上定义， 且 Z′表示卤素原子诸如溴原子或碘原子或磺酰基氧基，
- 经式 (IV) 的 2- 氨基吡啶衍生物与衍生物 R2-Z′ (V) 的偶联反应， 所述的式 (IV) 中的 R1、 R3 和 R4 如上定义且 Z 表示卤素原子诸如溴原子或碘原子， 所述的衍生物 R2-Z′ (V) 中的 R2 如上定义， 且 Z′表示反应基团诸如硼烷基、 锡烷基或甲硅烷基或氢原子，
或经本领域技术人员所知的任意其它方法。
第二合成途径 ( 转化步骤 B2) 包括根据在本领域的技术人员所知的方法使式 (VI) 的咪唑并吡啶 -2- 羧酸或其衍生物与式 (VII) 的环胺 X-NH2-Y 进行偶联， 所述的式 (VI) 中 的 R1、 R2、 R3 和 R4 如上定义， Y 表示羟基、 卤素原子或 (C1-C6) 烷氧基， 所述的式 (VII) 中的 X 和 Y 如上定义。因此， 酸可预先转化为其一种反应性衍生物， 诸如酰卤、 酸酐、 混合酸酐或 活化的酯， 然后将衍生物与胺 (VII) 在碱的存在下在惰性溶剂中反应， 所述的碱诸如二异 丙基乙胺、 三乙胺或吡啶， 所述的惰性溶剂诸如 THF、 DMF 或二氯甲烷。偶联反应也可如下进 行： 在偶联剂的存在下在不分离反应中间体的相同条件下进行， 所述的偶联剂诸如 CDI(1， 1’ - 羰基二咪唑 )、 EDCI(1-(3- 二甲氨基丙基 )-3- 乙基碳二亚胺盐酸盐 )、 HATU(O-(7- 氮 杂三唑 - 基 )-N， N， N’ ， N’ - 四甲基 N’ - 四甲基 六氟磷酸盐 ) 或 HBTU(O- 苯并三唑 -1- 基 -N， N， N’ ， 六氟磷酸盐 )。可替换地， 胺 (VII) 可与式 (VI) 的酸的酯在催化剂的存在下反应， 所述的催化剂诸如三甲基铝 ( 根据以下方法 ： Weinreb， S.et al.(Tet.Lett.(1977)， 18， 4171)) 或叔丁醇锆。
式 (VI) 的咪唑并吡啶 -2- 羧酸衍生物通过以下途径来制备 ： 使式 (II) 的 2- 氨 基吡啶与式 (VIII) 的 3- 卤代 -2- 氧代丙酸酯缩合， 接着在适当时， 将酯转化为酸且然后转 化为酰氯或另外的反应衍生物 ( 转化步骤 B1)， 所述的式 (VI) 中的 R1、 R2、 R3 和 R4 如上定义 且 W 为 (C1-C6) 烷氧基、 羟基或卤素， 所述的式 (II) 中的 R1、 R2、 R3 和 R4 如上定义， 所述的式 (VIII) 中的 Hal 表示卤素且 W 为 (C1-C6) 烷氧基， 以上缩合反应是类似于在式 (II) 的衍生 物与式 (III) 的衍生物的缩合中使用的条件下进行。
第三合成途径 ( 转化步骤 C2) 包括使通式 (IX) 的衍生物与式 R2-Z′ (V) 的衍生 物进行偶联， 所述的通式 (IX) 中的 R1、 R3、 R4、 X 和 Y 如上定义且 Z 表示卤素原子诸如溴原子 或碘原子、 磺酰基氧基或反应基团诸如硼烷基、 锡烷基或甲硅烷基， 所述的式 R2-Z′ (V) 中的 R2 如上定义， 和
- 当 Z 表示卤素原子或磺酰基氧基时， Z′表示反应基团诸如硼烷基、 锡烷基或甲 硅烷基或氢原子， 或者
- 当 Z 表示反应基团诸如硼烷基、 锡烷基或甲硅烷基或氢原子时， Z′表示卤素原 子诸如溴原子或碘原子。
通式 (IX) 的衍生物， 其中 R1、 R3、 R4、 X、 Y 和 Z 如上定义， 可通过以下方法制备 ：
- 式 (IV) 的 2- 氨基吡啶与 2- 氧代丙酰胺衍生物 (III) 的缩合 ( 转化步骤 C1)， 所述的式 (IV) 中的 R1、 R3、 R4 和 Z 如上定义， 所述的式 (III) 中的 Hal 表示氯原子、 溴原子 或碘原子且 X 和 Y 如上定义， 以上途径是根据在式 (II) 的化合物转化为式 (I) 化合物中提 及的方法， 或者
- 式 (X) 的咪唑并吡啶 -2- 羧酸或其衍生物与式 (VII) 的胺 X-NH2-Y 的酰胺化反应 ( 转化步骤 D2)， 所述的式 (X) 中的 R1、 R2、 R3 和 R4 如上定义， W 表示羟基、 卤素原子或 (C1-C6) 烷氧基， 所述的式 (VII) 中的 X 和 Y 如上定义， 以上途径是根据在式 (VI) 的化合物转化为 式 (I) 化合物中提及的方法。
式 (X) 的咪唑并吡啶 -2- 羧酸或其衍生物可通过以下途径来制备 ( 转化步骤 D1) ： 使式 (IV) 的 2- 氨基吡啶与式 (VIII) 的 3- 卤代 -2- 氧代丙酸酯的缩合， 接着在适当时， 将 酯转化为酸且然后转化为酰氯或另外的反应衍生物， 所述的式 (X) 中的 R1、 R3 和 R4 如上定 义， W 为 (C1-C6) 烷氧基、 羟基或卤素且 Z 表示硼烷基、 锡烷基或甲硅烷基或卤素原子， 所述 的式 (IV) 中的 R1、 R3 和 R4 如上定义且 Z 表示硼烷基、 锡烷基或甲硅烷基或卤素原子， 所述 的式 (VIII) 中的 Hal 表示卤素且 W 为 (C1-C6) 烷氧基， 以上缩合反应是在类似于前面提及 的缩合反应的条件下进行， 前面提及的缩合反应即根据转化步骤 B1 使式 (II) 的 2- 氨基吡 啶与式 (VIII) 的衍生物缩合得到式 (VI) 的咪唑并吡啶 -2- 羧酸或其衍生物。
式 (VI) 的咪唑并吡啶 -2- 羧酸或其衍生物也可通过使通式 (X) 的衍生物与式 R2-Z′ (V) 的衍生物进行偶联来制备 ( 转化步骤 E1)， 所述的式 (VI) 中的 R1、 R2、 R3 和 R4 如 上定义且 W 为 (C1-C6) 烷氧基、 羟基或卤素， 所述的通式 (X) 中的 R1、 R3 和 R4 如上定义， W为 (C1-C6) 烷氧基且 Z 表示卤素原子诸如溴原子或碘原子、 磺酰基氧基或反应基团诸如硼烷 基、 锡烷基或甲硅烷基， 所述的式 R2-Z′ (V) 中的 R2 如上定义， 和
- 当 Z 表示卤素原子或磺酰基氧基时， Z′表示反应基团诸如硼烷基、 锡烷基或甲 硅烷基或氢原子， 或者
- 当 Z 表示反应基团诸如硼烷基、 锡烷基或甲硅烷基或氢原子时， Z′表示卤素原 子诸如溴原子或碘原子，
接着在适当时， 将酯转化为酸且然后转化为酰氯或另外的反应衍生物。
式 (IV)、 (IX) 或 (X) 的衍生物与式 (V) 的产物的偶联反应可经任何本领域技术人 员所知的方法进行， 特别是通过在铜基或钯基催化剂 (copper-based orpalladium-based catalysts)、 或配基诸如膦的存在下进行， 以上反应根据或类似于例如下述的参考文献或 所引的参考文献中所述的方法进行 ：
-Suzuki- 型反应 ： N.Miyaura， A.Suzuki， Chem.Rev.， 95， 2457， (1995)，
-Stille- 型反应 ： V.Farina et al.， Org.React.， 50， 1(1997)，
-Hiyama- 型反应 ： T.Hiyama et al.， Top.Curr.Chem.， 2002， 219， 61(2002)，-Negishi- 型反应 ： E.Negishi et al.， Chem.Rev.， 103， 1979(2003)，
-Bellina- 型反应 ： M.Miura et al.， Chem.Lett.， 200(2007)。
为了进行偶联反应， 也可行的是作为中间体产生有机金属衍生物诸如锌衍生物， 但不分离该衍生物。
根据本发明， 通式 (I)、 (VI) 和 (II) 的化合物也可根据在方案 2 中所述的方法来 制备， 在所述化合物中， R2 为杂环基。
方案 2
本合成途径是对通式 (XI)、 (XII) 或 (XIII) 的化合物进行转化， 其中 R1、 R3、 R4、 X、 Y 和 W 如上定义且 V 表示允许式 R2 的杂环构建的前体基团， 以上转化反应根据本领域的技 术人员所知的方法进行。
作为例子， V 可以表示 ：
-2- 卤代酰基诸如溴代乙酰基， 或 1- 卤代 -2- 氧代烷基诸如 1- 溴 -2- 氧代乙基， 所述 2- 卤代酰基或 1- 卤代 -2- 氧代烷基可通过用硫脲衍生物、 硫代酰胺衍生物、 胍衍生 物、 脲衍生物或酰胺衍生物进行处理转化为例如， 噻唑基、 咪唑基或噁唑基，
- 炔基， 诸如乙炔基， 其可转化为 1， 2， 3- 三唑 -4- 基，
- 酰基诸如甲酰基， 其可转化为例如 1， 3- 二氧戊烷 -2- 基或噁唑基，
- 氰基， 其可转化为例如二氢咪唑基 (2) 或 1， 3， 4- 三唑 -2- 基。
通式 (XI) 的化合物可由式 (XII) 的化合物得到， 该反应在制备式 (I) 化合物中所
述的条件下进行， 由式 (VI) 的咪唑并吡啶 -2- 羧酸衍生物经转化步骤 B2 来制备。
通式 (XII) 的咪唑并吡啶 -2- 羧酸衍生物可由式 (XIII) 的氨基吡啶得到， 该反应 在将式 (II) 的氨基吡啶经转化步骤 A2 转化为通式 (I) 化合物所述的条件下进行。
如果是期望或必要时， 为了得到式 (I) 的产物或转化为式 (I) 的其它产物， 式 (I) 的产物和式 (II) 或 (IV) 的前体可按照任意顺序进行一种或多种下述的转化反应 ：
a) 酸官能团的酯化或酰胺化反应，
b) 酯官能团水解为酸官能团的反应，
c) 胺官能团的酰胺化反应，
d) 羟基官能团转化为烷氧基官能团的反应，
e) 醇官能团氧化为醛或酮官能团的反应，
f) 醛或酮官能团转化为醇官能团的反应， 该反应通过还原反应或有机金属化合物 例如有机镁化合物的作用进行，
g) 醛或酮官能团转化为肟衍生物的反应，
h) 腈基转化为醛官能团的反应，
i) 腈基转化为酮官能团的反应，
j) 烯基氧化为醛或酮官能团的反应，
k) 醛或者酮官能团通过烯化作用 (olefination) 得到烯基的反应，
l) 羟基烷基官能团通过脱水作用得到烯基的反应，
m) 烯基或者炔基通过全氢化或者部分氢化作用得到烯基或者烷基的反应，
n) 有机金属衍生物与卤代衍生物的催化偶联以引入烷基、 烯基、 炔基、 芳基或者杂 芳基取代基的反应， 所述的有机金属衍生物例如硼、 锡或者硅衍生物，
o) 硝基通过还原反应得到伯胺基团的反应，
p) 通过还原氨化反应或者烷基化反应， 将伯胺基团或者仲胺基团转化为仲胺基团 或者叔胺基团的反应，
q) 伯胺基团转化为脒基的反应，
r) 反应官能团的保护反应，
s) 受保护的反应官能团上可带有的保护基的脱除反应，
t) 无机酸或者有机酸或者与碱的成盐反应， 以得到相应的盐，
u) 外消旋形式的拆分反应， 以得到对映异构体，
因此适当时所获得的所述的式 (I) 的产物呈所有可能的异构体、 外消旋体、 对映 异构体、 非对映异构体和互变异构体形式。
在方案 1 和 2 中， 当未描述起始物质和试剂的制备方法时， 它们是可商购得到的或 者由文献公知的， 或者也可根据在其中所述的方法或者本领域的技术人员所知的方法来制 备。
下述的实施例描述了根据本发明的某些化合物的制备方法。 这些实施例并非限制 性的， 而仅作为示例说明本发明。示例说明的化合物的编号是指在下文中的表格中提及的 那些， 该表格示例说明了本发明的多个化合物的化学结构和物理性质。具体实施方式
实施例 1( 化合物 1) ： {3-[2-( 哌啶 -1- 基羰基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 ] 苯 基 } 甲醇
在氩气下且在 0 ℃将 253μl 2M 三甲基铝在甲苯中的溶液加入至 40μl 哌啶在 1ml 二甲苯中的溶液中。移除冰浴且加入 100mg 6-[3-( 羟基甲基 ) 苯基 ] 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸 ( 中间体 3)。 将反应混合物在 110℃搅拌 30 小时然后用水稀释， 用 1N 盐酸酸 化至 pH 为 3 且先后用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取。 将合并的有机相经硫酸镁干燥并减压浓缩 至干燥。 残余物在硅胶柱上通过色谱进行纯化 ( 用己烷、 乙酸乙酯和甲醇梯度 ( 从 47/50/3 至 0/84/16) 洗脱 )， 得到 72mg{3-[2-( 哌啶 -1- 基羰基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 ] 苯 基 } 甲醇， 其形式为白色固体。
实施例 2( 化合物 2) ： {3-[2-(2， 3- 二氢 -4H-1， 4- 苯并噁嗪 -4- 基羰基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 ] 苯基 } 甲醇
将 76mg 2， 3- 二氢 -4H-1， 4- 苯并噁嗪加入至置于氩气下的 50mg 6-[3-( 羟基甲 基 ) 苯基 ] 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸 ( 中间体 3) 和 72mg 1-(3- 二甲基氨基丙基 )-3- 乙 基碳二亚胺盐酸盐在 2ml 无水吡啶中的混悬液中。将反应混合物在 50℃搅拌 48 小时然后 减压浓缩至干燥。将残留物用 3ml 氯仿稀释并用 1ml 水洗涤。将有机相经硫酸镁干燥并减 压浓缩至干燥。 将固体用甲醇研磨并滤出然后干燥得到 42mg{3-[2-(2， 3- 二氢 -4H-1， 4- 苯 并噁嗪 -4- 基羰基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 ] 苯基 } 甲醇， 其形式为白色固体。
实施例 3( 化合物 3) ： {3-[2-( 吗啉 -4- 基羰基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 ] 苯 基 } 甲醇
将 24.4μl 吗 啉 加 入 至 50mg 6-[3-( 羟 基 甲 基 ) 苯 基 ] 咪 唑 并 [1， 2-a] 吡 啶 -2- 羧 酸 ( 中 间 体 3)、 95.5μl 二 异 丙 基 乙 胺、 107mg 1- 氧 化 .1-[ 二 ( 二 甲 基 氨 基 ) 亚 甲 基 ]-1H-1， 2， 3- 三 唑 并 [4， 5-b] 吡 啶 鎓 六 氟 磷 酸 盐 (1-[bis(dimethylamino) methylene]-1H-1， 2， 3-triazolo[4， 5-b]pyridinium 1-oxidehexafluorophosphate， HATU) 和 38mg 1- 羟基 -7- 氮杂苯并三唑 (HOAt) 在 1mlN， N- 二甲基甲酰胺中的混合物中。 将反应混合物在 25℃搅拌 16 小时， 用 1.6ml 饱和碳酸氢钠水溶液和 1ml 水稀释， 然后搅拌 30 分钟。滤出固体并用 5ml 饱和碳酸氢钠水溶液洗涤， 然后用 5ml 水洗涤两次并用 5ml 己 烷洗涤两次， 得到 48mg{3-[2-( 吗啉 -4- 基羰基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 ] 苯基 } 甲 醇， 其形式为浅褐色 - 粉红色固体。
实施例 4( 化合物 4) ： 2-(1， 2， 5， 6- 四氢吡啶 -1- 基 ) 羰基 -N， N- 二甲基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 胺
将 160μl 1， 2， 5， 6- 四氢吡啶加入至置于氩气下的 120mg 6- 二甲基氨基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸 ( 中间体 1) 和 224mg 1-(3- 二甲基氨基丙基 )-3- 乙基碳二亚胺盐 酸盐在 2ml 无水吡啶中的混悬液中。将反应混合物在 50℃搅拌 48 小时然后减压浓缩至干 燥。残余物在硅胶柱上通过色谱进行纯化 ( 用己烷、 乙酸乙酯和甲醇梯度 ( 从 47/50/3 至 0/84/16) 洗脱 )， 得到 90mg 2-(1， 2， 5， 6- 四氢吡啶 -1- 基 ) 羰基 -N， N- 二甲基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 胺， 其形式为白色固体。
下述的中间体用于制备本发明的化合物。
中间体 1 ： 6- 二甲基氨基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯和 6- 二甲基氨基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸
1.1 ： 6- 二甲基氨基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯
将 26.2ml 溴代丙酮酸乙酯加入至 19.05g 5- 二甲基氨基吡啶 -2- 胺 (J.Chem. Soc.Perkin 1， 68(1973)) 在 380ml DME 中的溶液中。将反应混合物在 20℃搅拌 6 小时然 后在加入 380ml 乙醇后回流 20 小时并最终在冷却后减压浓缩。将固体在回流下在 350ml 乙醚中吸收两次并趁热滤过， 然后在回流下在 350ml 乙酸乙酯中吸收两次并趁热滤过， 得 到 39.66g 粗品 6- 二甲基氨基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯氢溴酸盐。将该盐吸收在 800ml 水中并在剧烈搅拌时用固体碳酸钠处理直到 pH 达到 8-9。将水相用 500ml 二氯甲烷 萃取三次并将合并的有机相经硫酸镁干燥， 滤过并浓缩至干燥。残余物在硅胶柱上通过快 速色谱法进行纯化 ( 用己烷和乙酸乙酯的混合物 ( 从 5/1 至 1/1) 洗脱 )， 得到 16.7g 6- 二 甲基氨基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯， 其形式为绿色油状物。 1
H NMR 光谱 (d6-DMSO， δ 以 ppm 表示 ) ： 8.35(s， 1H)， 7.81(d， J ＝ 2.2， 1H)， 7.45(d， J＝ 10， 1H)， 7.34(dd， J ＝ 2.4， 10， 1H)， 4.27(q， J ＝ 7.1， 2H)， 2.84(s， 6H)， 1.31(t， J ＝ 7.1， 3H).
1.2 ： 6- 二甲基氨基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸
将 107ml 2N 氢氧化锂水溶液在 0℃加入至 16.7g 6- 二甲基氨基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯在 220ml 四氢呋喃和 9.5ml 甲醇的混合物中的混悬液中。接着将反应混 合物再次加热至 20℃并搅拌 4 小时。将 2N 盐酸逐滴加入至反应混合物中， 冷却至 0℃， 直 到 pH 达到 4-5。将沉淀物滤出并用 50ml 乙醚洗涤两次得到 14.8g 6- 二甲基氨基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸， 其形式为黄色固体。 1
H NMR 光谱 (d6-DMSO， δ 以 ppm 表示 ) ： 8.67(s， 1H)， 8.18(d， J ＝ 2， 1H)， 7.88(dd， J ＝ 2.4， 10， 1H)， 7.75(d， J ＝ 10， 1H)， 2.96(s， 6H)， ( 一个不很明显的酸质子 ).
中间体 2 ： 6- 甲氧基 -5- 甲基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯和 6- 甲氧基 -5- 甲 基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸
2.1 ： 6- 甲氧基 -5- 甲基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯
本产物通过类似于 6- 二甲基氨基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯的方法使用 5- 甲氧基 -6- 甲基吡啶 -2- 胺来代替 5- 二甲基氨基吡啶 -2- 胺来制备。 1
H NMR 光 谱 (d6-DMSO， δ 以 ppm 表 示 ) ： 1.37(d， J ＝ 6.8Hz， 3H)， 2.62(s， 3H)， 3.92(s， 3H)， 4.42(q， J ＝ 6.8Hz， 2H)， 7.70(d， J ＝ 9.8Hz， 1H)， 7.87( 宽二重峰， J ＝ 9.8Hz， IH)， 8.73( 宽单峰， 1H).
2.26- 甲氧基 -5- 甲基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸
本产物通过在类似于在 6- 二甲基氨基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸的制备中描 述的条件下对 6- 甲氧基 -5- 甲基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯进行皂化来制备。 1
H NMR 光 谱 (d6-DMSO， δ 以 ppm 表 示 ) ： 2.52(s， 3H)， 3.85(s， 3H)， 7.47(d， J＝ 9.8Hz， 1H)， 7.54(d， J ＝ 9.8Hz， 1H)， 8.29(s， 1H).
中间体 3 ： 6-[3-( 羟基甲基 ) 苯基 ] 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯和 6-[3-( 羟 基甲基 ) 苯基 ] 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸
3.1 ： 6-[3-( 羟基甲基 ) 苯基 ] 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯
将预先脱气的 475ml 甲苯和水的混合物 (5/1) 在氩气气氛下加入至 25g6- 溴代咪 唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯、 13g 3-( 羟基甲基 ) 苯基硼酸、 5g 2-( 二环己基膦 ) 二苯基、 1.6g 乙酸钯和 19g 磷酸钾的混合物中。将反应混合物在 80℃搅拌 16 小时， 然后冷却并 用水稀释。在用 200ml 二氯甲烷萃取两次后， 将合并的有机相经硫酸钠干燥， 滤过并浓缩至 干燥。 残余物在硅胶柱上通过快速色谱法进行纯化 ( 用乙酸乙酯和甲醇的混合物 ( 从 100/0 至 96/4) 洗脱 )， 得到 16.1g 6-[3-( 羟基甲基 ) 苯基 ] 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯， 其形式为淡黄色固体。 1
H NMR 光谱 (d6-DMSO， δ 以 ppm 表示 ) ： 8.93(s， 1H)， 8.55(s， 1H)， 7.71-7.66(m， 3H)， 7.57(d， J ＝ 7.7， 1H)， 7.48(t， J ＝ 7.6， 1H)， 7.39(d， J ＝ 7.5， 1H)， 5.29(t， J ＝ 5.7， 1H)， 4.61(d， 5.66， 2H)， 4.32(q， J ＝ 7.1， 2H)， 1.34(t， J ＝ 7.1， 3H).
3.2 ： 6-[3-( 羟基甲基 ) 苯基 ] 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸
将 90ml 2N 氢氧化锂水溶液加入至 17.9g 6-[3-( 羟基甲基 ) 苯基 ] 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯在 180ml 四氢呋喃和 9ml 甲醇的混合物中的混悬液中。接着将反应 混合物在 20℃搅拌 30 分钟。将 2N 盐酸逐滴加入至反应混合物中， 冷却至 0℃， 直到 pH 达 到 4-5。滤出沉淀物并用 50ml 乙醚洗涤两次得到 15.3g 6-[3-( 羟基甲基 ) 苯基 ] 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸， 其形式为白色固体。 1
H NMR 光谱 (d6-DMSO， δ 以 ppm 表示 ) ： 8.97(s， 1H)， 8.52(s， 1H)， 7.77-7.67(m， 103H)， 7.57(d， J ＝ 7.7， 1H)， 7.48(t， J ＝ 7.6， 1H)， 7.39(d， J ＝ 7.5， 1H)， 5.7-4.8( 宽单 峰， 1H)， 4.60(s， 2H)， ( 一个不很明显的酸质子 ). 中间体 4 ： 6-(6-{[(l， 1- 二甲基乙氧基 ) 羰基 ] 氨基 } 吡啶 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸
4.1 ： 6-(6- 氨基吡啶 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯
将 350mg 2- 氨基 -6- 溴代吡啶、 750mg 2- 乙氧基羰基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 硼 酸和 57mg[1， 1’ - 二 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 ] 二氯化钯在真空脱气然后在氩气下在 20ml 脱气 的二噁烷中混悬。在加入 2ml 2N 碳酸钠水溶液后， 将混合物在真空脱气， 然后置于氩气下 并在 90℃加热 5 小时， 然后冷却， 稀释并在 50ml 饱和碳酸氢钠溶液和 50ml 二氯甲烷的混合 物中搅拌。将有机相经硫酸钠干燥， 滤过并减压浓缩至干燥。残余物在硅胶柱上通过色谱 进行纯化 ( 用乙酸乙酯和己烷的混合物洗脱 )。合并包含预期产物的馏分并减压浓缩至干 燥得到 446mg 6-(6- 氨基吡啶 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯。 1
H NMR 光谱 (d6-DMSO， δ 以 ppm 表示 ) ： 9.13(dd， J ＝ 1.0， 1.61H)， 8.61(d， J＝ 0.7， 1H)， 7.94(dd， J ＝ 1.8， 9.6， 1H)， 7.65(d， J ＝ 9.6， 1H)， 7.50(t， J ＝ 8.1， 1H)， 7.07(d， J ＝ 7.0， 1H)， 6.48(dd， J ＝ 0.3， 8.1， 1H)， 6.08( 宽单峰， 2H)， 4.33(q， J ＝ 7.1， 2H)， 1.33(t， + J ＝ 7.1， 3H). 质谱 (APCI) ： m/z ＝ 283{M+H] .
4.2 ： 6-(6-{[(1， 1- 二甲基乙氧基 ) 羰基 ] 氨基 } 吡啶 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡 啶 -2- 羧酸乙酯和 6-(6-{ 二 [(1， 1- 二甲基乙氧基 ) 羰基 ] 氨基 ] 吡啶 -2- 基 )- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯
将 1.14ml 一缩二碳酸二叔丁酯加入至 700mg 6-(6- 氨基吡啶 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯和 25mg 4- 二甲基氨基吡啶在 5ml 乙腈中的混悬液中。将混 合物在 25 ℃搅拌 16 小时然后浓缩。残余物在硅胶柱上通过色谱进行纯化 ( 用乙酸乙酯 和己烷梯度 ( 从 50/50 至 100/0) 洗脱 )， 得到 370mg6-(6-{ 二 [(1， 1- 二甲基乙氧基 ) 羰 1 基 ] 氨基 } 吡啶 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯 ( H NMR 光谱 (d6-DMSO， δ以
ppm 表 示 ) ： 9.23(s， 1H)， 8.65(s， 1H)， 8.06-7.98(m， 2H)， 7.95(d， J ＝ 7.7， 1H)， 7.76(d， J ＝ 9.6， 1H)， 7.43(d， J ＝ 7.8， 1H)， 4.33(q， J ＝ 7.0， 2H)， 1.43(s， 18H)， 1.34(t， J ＝ 7.1， + 3H). 质谱 (APCI) ： m/z ＝ 483[M+H] ) 和 163mg 6-(6-{[(1， 1- 二甲基乙氧基 ) 羰基 ] 氨 1 基 } 吡啶 -2- 基 )- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯 ( H NMR 光谱 (d6-DMSO， δ 以 ppm 表示 ) ： 9.28(s， 1H)， 8.50(s， 1H)， 8.04-8.00(m， 2H)， 7.95(d， J 7.8， 1H)， 7.70(d， J ＝ 9.6， 1H)， 7.38(d， J ＝ 7.9， 1H)， 4.31(q， J ＝ 7.0， 2H)， 1.39(s， 9H)， 1.33(t， J ＝ 7.1， 3H). 质谱 + (APCI) ： m/z ＝ 383[M+H] )。
4.3 ： 6-(6-{[(1， 1- 二甲基乙氧基 ) 羰基 ] 氨基 } 吡啶 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡 啶 -2- 羧酸
将 0.9ml 2M 氢氧化锂水溶液加入至 292mg 6-(6-{ 二 [(1， 1- 二甲基乙氧基 ) 羰 基 ] 氨基 } 吡啶 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯在 4.73ml 50 ∶ 1 的四氢呋喃 和甲醇的混合物中的溶液中。将反应混合物在 25℃搅拌 7 小时然后在 0℃用 2N 盐酸逐滴 处理直到 pH 达到 3。在 20 分钟后将形成的沉淀物滤出， 用水 (20ml) 和乙醚 (20ml) 洗涤然 后减压干燥得到 195mg 6-(6-{[(1， 1- 二甲基乙氧基 ) 羰基 ] 氨基 } 吡啶 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸， 其形式为浅褐色固体。 1
H NMR 光 谱 (d6-DMSO， δ 以 ppm 表 示 ) ： 13.5-12.0( 宽 峰， 1H)， 9.80(s， 1H)， 9.24(s， 1H)， 8.51(s， 1H)， 8.03(dd， J ＝ 1.5， 9.61H)， 7.88( 表 现 为 三 重 峰 (app， t)， J＝ 8.0， 7.8， 1H)， 7.77(d， J ＝ 8.2， 1H)， 7.73(d， J ＝ 9.6， 1H)， 7.62(d， J ＝ 7.5， 1H)， 1.50(s， 9H)。
中间体 5 ： 6-( 吡啶 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸
5.1 ： 6-( 吡啶 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯
将 3.18g 碳酸铯、 25ml 二噁烷、 9.3ml 水、 500mg 2- 碘吡啶、 89mg[1， 1’ - 二 ( 二苯基 膦 ) 二茂铁 ] 二氯化钯和 848mg 6-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯氢溴酸盐 (1 ∶ 1) 的混合物在 110℃加热 2 小时， 然后 部分浓缩并用二氯甲烷稀释且滤过。将有机相用水洗涤并经硫酸镁干燥， 滤过并减压浓缩 至干燥。残余物在硅胶柱上通过色谱进行纯化 ( 用二氯甲烷和环己烷的混合物 (80/20) 洗 脱 )。将含有预期产物的馏分合并并减压浓缩至干燥得到 317mg 6-( 吡啶 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯， 其为棕色油状物。 1
H NMR 光 谱 (d6-DMSO， δ 以 ppm 表 示 ) ： 1.34(t， J ＝ 7.0Hz， 3H)， 4.33(q， J＝ 7.0Hz， 2H)， 7.42(ddd， J ＝ 7.5， 5.5， 2.0Hz， 1H)， 7.73(d， J ＝ 9.3Hz， 1H)， 7.85-8.02(m， 2H)， 8.07(dd， J ＝ 9.3， 2.0Hz， 111)， 8.64(s， 1H)， 8.70( 宽二重峰， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 9.36( 宽单 峰， 1H).
质谱 (LC-MS-DAD-ELSD) ： m/z 268[M+H]+.
5.2 ： 6-( 吡啶 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸
317mg 6-( 吡啶 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯在类似于在中间体 4( 步骤 4.3) 的制备方法中描述的条件下发生皂化反应产生 280mg 6-( 吡啶 -2- 基 ) 咪唑 并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸， 其形式为糊状粉红色固体。 1
H NMR 光 谱 (d6-DMSO， δ 以 ppm 表 示 ) ： 7.47(m， 1H)， 7.83(d， J ＝ 9.8Hz， 1H)， 7.99(dt， J ＝ 8.5， 2.0Hz， 1H)， 8.06(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 8.31( 宽二重峰， J ＝ 9.8Hz， 1H)，8.73(m， 2H)， 9.52( 宽单峰， 1H).
质谱 (LC-MS-DAD-ELSD) ： m/z 240[M+H]+.
中间体 6 ： 6-(1- 三苯基甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙 酯和 6-(1- 三苯基甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸
6.1 ： 6-(1- 三苯基甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯
将 873mg 4- 碘 -1-( 三苯基甲基 ) 咪唑、 750mg 2- 乙氧基羰基 - 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 硼酸、 23mg 乙酸钯和 70mg( 联苯 -2- 基 )- 二环己基膦在真空脱气然后在氩气下 在脱气的 15ml 甲苯、 5ml 水和 5ml N- 甲基吡咯烷酮的混合物中混悬。在加入 950mg 磷酸 钾后， 将混合物在真空脱气， 然后置于氩气下并在 100℃在微波辐射下加热 15 分钟， 然后冷 却， 稀释并在 50ml 饱和碳酸氢钠水溶液和 50ml 二氯甲烷的混合物中搅拌。将有机相经硫 酸钠干燥， 滤过并减压浓缩至干燥。残余物在硅胶柱上通过色谱进行纯化 ( 用乙酸乙酯和 己烷的混合物洗脱 )。将含有预期产物的馏分合并并减压浓缩至干燥得到 508mg 6-(1- 三 苯基甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯。 1
H NMR 光谱 (d6-DMSO， δ 以 ppm 表示 ) ： 8.97(s， 1H)， 8.54(s， 1H)， 7.76-7.72(m， 1H) ， 7.56-7.52(m ， 3H) ， 7.47-7.37(m ， 9H) ， 7.20-7.17(m ， 6H) ， 4.31-4.27(m ， 2H) ， 1.34-1.20(m， 3H).
质谱 (APCI) ： m/z ＝ 499[M+H]+.
6.2 ： 6-(1- 三苯基甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸
500mg 6-(1- 三 苯 基 甲 基 -1H- 咪 唑 -4- 基 ) 咪 唑 并 [1， 2-a] 吡 啶 -2- 羧 酸 乙 酯在类似于在中间体 4( 步骤 4.3) 的制备方法中描述的条件下发生皂化反应产生 346mg 6-(1- 三苯基甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸。 1
H NMR 光谱 (d6-DMSO， δ 以 ppm 表示 ) ： 9.01(s， 1H)， 8.51(s， 1H)， 7.83(d， J ＝ 9.5， 1H)， 7.59-7.56(m， 3H)， 7.47-7.37(m， 9H)， 7.20-7.17(m， 6H). 未观察到可交换的质子。 +
质谱 (APCI) ： m/z ＝ 471[M+H] .
中间体 7 ： 6-(1H- 吡咯 -3- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸
7.16-[1-( 三异丙基甲硅烷基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ] 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸 乙酯
将 100mg 6- 碘咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯、 135mg 1-( 三异丙基甲硅烷基 ) 吡咯 -3- 硼酸和 18mg 四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0) 在真空脱气然后在氩气下在脱气的 1.5ml 1， 2- 二甲氧基乙烷、 1.5ml 乙醇和 316μL 2N 碳酸钠水溶液的混合物中混悬。将反应混合物 回流加热 4 小时， 然后冷却并稀释且与 5mL 半饱和碳酸氢钠水溶液和 5mL 二氯甲烷的混合 物一起搅拌。将有机相经硫酸钠干燥， 滤过并减压浓缩至干燥。残余物在硅胶柱上通过色 谱进行纯化 ( 用乙酸乙酯和己烷的混合物 (50/50) 洗脱 )。将含有预期产物的馏分合并并 减压浓缩至干燥得到 121mg 6-[1-( 三异丙基甲硅烷基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ] 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯。 1
H NMR 光谱 (d6-DMSO， δ 以 ppm 表示 ) ： 8.76(s， 1H)， 8.42(s， 1H)， 7.70(dd， J＝ 1.9， 9.71H)， 7.59(d， J ＝ 9.71H)， 7.37( 宽单峰， 1H)， 6.94(m， 1H)， 6.63(m， 1H)， 4.33(q， J＝ 6.9， 2H)， 1.61-1.50(m， 3H)， 1.33(t， J ＝ 6.9， 3H)， 1.10-1.03(m， 18H). +
质谱 (APCI) ： m/z ＝ 412[M+H] .7.2 ： 6-(1H- 吡咯 -3- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸盐酸盐 (1 ∶ 1)
292mg 6-[1-( 三异丙基甲硅烷基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ] 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧 酸乙酯在类似于在中间体 4( 步骤 4.3) 的制备方法中描述的条件下发生皂化反应产生 140mg 6-(1H- 吡咯 -3- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸盐酸盐 (1 ∶ 1)， 其形式为白色 固体。 1
H NMR 光谱 (d6-DMSO， δ 以 ppm 表示 ) ： 11.07( 宽单峰， 1H)， 8.73(s， 1H)， 8.39(s， 1H)， 7.69(dd， J ＝ 1.3， 9.5， 1H)， 7.59(d， J ＝ 9.5， 1H)， 7.31(s， 1H)， 6.86(s， 1H)， 6.46(s， 1H).
质谱 (APCI) ： m/z ＝ 228[M+H]+.
中间体 8 ： 6-(1H- 吡唑 -3- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸
8.1 ： 6-(1H- 吡唑 -3- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯
本产物在类似于在中间体 7( 步骤 7.1) 的制备方法中描述的条件下制备， 将 1-( 三异丙基甲硅烷基 ) 吡咯 -3- 硼酸用吡唑 -3- 硼酸代替。 1
H 核磁共振光谱 (d4-MeOD， δ 以 ppm 表示 ) ： 8.89(t， J ＝ 1.2， 2.4， 1H)， 8.45(d， J ＝ 0.6， 1H)， 7.89(d， J ＝ 9.0， 1H)， 7.76( 宽单峰， 1H)， 7.67(d， J ＝ 9.5， 1H)， 6.77(d， J＝ 2.4， 1H)， 4.42(q， J ＝ 7.1， 2H)， 1.43(t， J ＝ 7.1， 3H). +
质谱 (APCI) ： m/z ＝ 257[M+H] .
8.2 ： 6-(1H- 吡唑 -3- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸
128mg 6-(1H- 吡唑 -3- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯在类似于在中间体 4( 步骤 4.3) 的制备方法中描述的条件下发生皂化反应产生 113mg6-(1H- 吡唑 -3- 基 ) 咪 唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸。 1
H NMR 光谱 (d6-DMSO， δ 以 ppm 表示 ) ： 13.50-12.50( 宽单峰， 1H)， 9.03(s， 1H)， 8.40(s， 1H)， 7.83-7.80(m， 2H)， 7.63(d， J ＝ 9.4， 1H)， 6.74(s， 1H).
中间体 9 ： 6-( 呋喃 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸
9.1 ： 6-( 呋喃 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯
本产物在类似于在中间体 7( 步骤 7.1) 的制备方法中描述的条件下制备， 将 1-( 三异丙基甲硅烷基 ) 吡咯 -3- 硼酸用呋喃 -2- 硼酸代替。 1
H NMR 光谱 (d6-DMSO， δ 以 ppm 表示 ) ： 8.78(s， 1H)， 8.44(s， 1H)， 7.72(dd， J＝ 1.8， 9.6， 1H)， 7.63-7.60(m， 2H)， 6.89(d， J ＝ 3.4， 1H)， 6.57(dd， J ＝ 1.8， 3.4， 1H)， 4.42(q， J ＝ 7.1， 2H)， 1.42(t， J ＝ 7.1， 3H).
质谱 (APCI) ： m/z ＝ 257[M+H]+.
9.2 ： 6-( 呋喃 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸
384mg 6-( 呋喃 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯在类似于在中间体 1( 步骤 1.3) 的制备方法中描述的条件下发生皂化反应产生 256mg 6-( 呋喃 -2- 基 ) 咪唑 并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸。 1
H NMR 光谱 (d6-DMSO， δ 以 ppm 表示 ) ： 8.86(s， 1H)， 8.38(s， 1H)， 7.80(dd， J＝ 1.7， 9.5， 1H)， 7.67-7.64(m， 2H)， 6.90(d， J ＝ 3.4， 1H)， 6.60(dd， J ＝ 1.8， 3.4， 1H).
中间体 10 ： 6-( 呋喃 -3- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸
10.1 ： 6-( 呋喃 -3- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯本产物在类似于在中间体 7( 步骤 7.1) 的制备方法中描述的条件下制备， 将 1-( 三异丙基甲硅烷基 ) 吡咯 -3- 硼酸用呋喃 -3- 硼酸代替。 1
H NMR 光 谱 (d6-DMSO， δ 以 ppm 表 示 ) ： 8.86(s， 1H)， 8.45(s， 1H)， 8.28(s， 1H)， 7.82(s， 1H)， 7.66(s， 2H)， 6.95(s， 1H)， 4.31(q， J ＝ 7.1， 2H)， 1.33(t， J ＝ 7.1， 3H). +
质谱 (APCI) ： m/z ＝ 257[M+H] .
10.2 ： 6-( 呋喃 -3- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸
384mg 6-( 呋喃 -3- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯在类似于在中间体 4( 步骤 4.3) 的制备方法中描述的条件下发生皂化反应产生 287mg 6-( 呋喃 -3- 基 ) 咪唑 并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸。 1
H NMR 光 谱 (d6-DMSO， δ 以 ppm 表 示 ) ： 8.86(s， 1H)， 8.38(s， 1H)， 8.27(s， 1H)， 7.81(s， 1H)， 7.64(s， 2H)， 6.95(s， 1H).
质谱 (APCI) ： m/z ＝ 229[M+H]+.
中间体 11 ： 6-[5-( 羟基甲基 ) 呋喃 -2- 基 ] 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸
11.1 ： 6-(5- 甲酰基呋喃 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯
将 2g 6- 碘咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯、 1.42g 5- 甲酰基呋喃 -2- 硼酸和 231mg[1， 1’ - 二 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 ] 二氯化钯在真空下脱气， 然后在氩气下在脱气的 30mL 二噁烷和 9.4mL 2N 碳酸钠水溶液的混合物中混悬。将反应混合物在 90℃加热 5 小时， 然 后在 20℃搅拌 16 小时并浓缩至干燥。残余物在硅胶柱上通过色谱进行纯化 ( 先后用乙酸 乙酯和己烷的混合物 (90/10)、 乙酸乙酯、 乙酸乙酯和甲醇的混合物 (99/1) 洗脱 )。将含有 预期产物的馏分合并并减压浓缩至干燥得到 884mg 6-(5- 甲酰基呋喃 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯。 1
H NMR 光 谱 (d6-DMSO， δ 以 ppm 表 示 ) ： 9.64(s， 1H)， 9.20(s， 1H)， 8.66(s， 1H)， 7.86-7.74(m， 2H)， 7.72(d， J ＝ 3.8， 1H)， 7.37(d， J ＝ 3.8， 1H)， 4.33(q， J ＝ 7.0， 2H)， 1.33(t， J ＝ 7.1， 3H).
质谱 (APCI) ： m/z ＝ 285[M+H]+.
11.2 ： 6-[5-( 羟基甲基 ) 呋喃 -2- 基 ] 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯
将 123mg 硼氢化钠加入至 770mg 6-(5- 甲酰基呋喃 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡 啶 -2- 羧酸乙酯在 15mL 乙醇中的混悬液中。将反应混合物在 25℃搅拌 90 分钟， 然后稀释 并用 10mL 二氯甲烷和 3mL 半饱和碳酸钠水溶液搅拌。将有机相分离出， 经硫酸镁干燥， 滤 过并减压浓缩。 残余物在硅胶柱上通过色谱进行纯化 ( 用二氯甲烷和甲醇的混合物 (98/2) 洗脱 )。将含有预期产物的馏分合并并减压浓缩至干燥。将得到的固体用 5mL 二氯甲烷研 磨， 滤出并干燥得到 403mg 6-(5- 甲酰基呋喃 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯， 其形式为白色固体。 1
H NMR 光 谱 (d6-DMSO， δ 以 ppm 表 示 ) ： 8.89(s， 1H)， 8.60(s， 1H)， 7.70(m， 2H)， 6.98(d， J ＝ 3.3， 1H)， 6.45(d， J ＝ 3.3， 1H)， 5.30(t， J ＝ 5.3， 1H)， 4.47(d， J ＝ 5.6， 2H)， 4.32(q ； J ＝ 7.1， 2H)， 1.32(t， J ＝ 7.1， 3H). +
质谱 (APCI) ： m/z ＝ 287[M+H] .
11.3 ： 6-[5-( 羟基甲基 ) 呋喃 -2- 基 ] 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸
400mg 6-[5-( 羟基甲基 ) 呋喃 -2- 基 ] 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯在类似于在中间体 4( 步骤 4.3) 的制备方法中描述的条件下发生皂化反应产生 346mg 6-[5-( 羟 基甲基 ) 呋喃 -2- 基 ] 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸， 其形式为白色固体。 1
H NMR 光谱 (d6-DMSO， δ 以 ppm 表示 ) ： 9.06(s， 1H)， 8.73(s， 1H)， 8.03(d， J ＝ 9.5， 1H)， 7.82(d， J ＝ 9.5， 1H)， 7.09(d， J ＝ 3.3， 1H)， 6.49(d， J ＝ 3.2， 1H)， 4.49(s， 2H). +
质谱 (APCI) ： m/z ＝ 259[M+H] .
中间体 12 ： 6-( 噁唑 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸
12.1 ： 6-( 噁唑 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯
将 1g 6- 碘咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯、 350mg 四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0) 和 360mg 氯化锂在真空下脱气， 然后在氩气下在 15mL 脱气的二噁烷中混悬。 在加入 5g 2-[ 三 ( 正丁基 ) 锡烷基 ] 噁唑后， 将反应混合物在 90℃加热 3.5 小时， 然后冷却并稀释且与 100mL 1M 氟化钾水溶液和 200mL 乙酸乙酯的混合物一起搅拌。 将水相用 200mL 乙酸乙酯萃取并将 合并的有机相用氯化钠水溶液洗涤且经硫酸钠干燥， 滤过并减压浓缩至干燥。残余物在硅 胶柱上通过色谱进行纯化 ( 用乙酸乙酯和己烷的梯度 ( 从 80/20 至 100/0) 洗脱 )。将含 有预期产物的馏分合并并减压浓缩至干燥得到 530mg 6-( 噁唑 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡 啶 -2- 羧酸乙酯， 其形式为黄色粉末。 H NMR 光谱 (d6-DMSO， δ 以 ppm 表示 ) ： 9.30(d， J ＝ 0.8， 1H)， 8.68(s， 1H)， 8.30(s， 1H)， 7.85(dd， J ＝ 1.7， 9.5， 1H)， 7.79(d， J ＝ 9.5， 1H)， 7.44(d， J ＝ 0.6， 1H)， 4.33(q， J＝ 7.0， 2H)， 1.33(t， J ＝ 7.1， 3H).
质谱 (APCI) ： m/z ＝ 258[M+H]+.
12.2 ： 6-( 噁唑 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸
512mg 6-( 噁唑 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯在类似于在中间体 4( 步骤 4.3) 的制备方法中描述的条件下发生皂化反应产生 365mg 6-( 噁唑 -2- 基 ) 咪唑 并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸， 其形式为白色固体。 1
H NMR 光 谱 (d6-DMSO， δ 以 ppm 表 示 ) ： 9.41(s， 1H)， 8.73(s， 1H)， 8.34(s， 1H)， 8.05(dd， J ＝ 1.5， 9.5， 1H)， 7.86(d， J ＝ 9.5， 1H)， 7.48(s， 1H).
中间体 13 ： 6-(1H-1， 2， 4- 三唑 -3- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸
13.1 ： 6-[ 乙氧基 ( 亚氨基 ) 甲基 ] 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯
将 470mg 乙硫醇钠加入到冷却至 0℃的 1g 6- 氰基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸 乙酯 (J.Med.Chem.(1998)， 41(22)， 4317) 在 15mL 乙醇和 10mL 二氯甲烷的混合物中的溶液 中。将反应混合物在 25℃搅拌 5 小时并滤过， 且将滤液蒸干。残余物在硅胶柱上通过色谱 进行纯化 ( 用二氯甲烷和甲醇的混合物 (98/2) 洗脱 )， 得到 625mg 6-[ 乙氧基 ( 亚氨基 ) 甲基 ] 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯， 其形式为淡黄色固体。 1
H NMR 光 谱 (d6-DMSO， δ 以 ppm 表 示 ) ： 9.17(s， 1H)， 9.04(s， 1H)， 8.64(s， 1H)， 7.84(m， 1H)， 7.68(m， 1H)， 4.33(q， J ＝ 7.1， 4H)， 1.34(t ＝ 7.2， 6H). +
质谱 (APCI) ： m/z ＝ 262[M+H] .
13.2 ： 6-[ 肼基 ( 亚氨基 ) 甲基 ] 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯
将 0.2mL 水合肼在 0-5℃逐滴加入至 625mg 6-[ 乙氧基 ( 亚氨基 ) 甲基 ] 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯在 12mL 乙醇中的溶液中。将反应混合物搅拌 2 小时， 然后加入 73μL 水合肼并将混合物再搅拌 2 小时， 同时使温度升高至 25℃。将反应混合物减压浓缩
27至干燥并将残余物干燥， 得到 600mg6-[ 肼基 ( 亚氨基 ) 甲基 ] 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧 酸乙酯， 其在后续合成中无需进一步纯化即可使用。 1
H NMR 光谱 (d6-DMSO， δ 以 ppm 表示 ) ： 8.77( 宽单峰， 1H)， 8.49(s， 1H)， 7.70(m， 1H)， 7.53(d， J ＝ 9.6， 1H)， 5.67(s， 2H)， 5.15( 宽单峰， 2H)， 4.33(q， J ＝ 7.1， 2H)， 1.32(t ＝ 7.1， 3H).
质谱 (APCI) ： m/z ＝ 248[M+H]+.
13.3 ： 6-(1H-1， 2， 4- 三唑 -3- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯
将 580mg 6-[ 肼基 ( 亚氨基 ) 甲基 ] 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯在 6mL 甲酸中的混悬液在 85℃加热 20 小时。将反应混合物浓缩至小于其原始体积的 20 ％并用 20mL 水稀释。在 0-5℃加入固体碳酸钠使 pH 达到 8-9。将沉淀物滤出然后在硅胶柱上通过 色谱进行纯化 ( 用二氯甲烷和甲醇的混合物 (98/2) 洗脱 )， 得到 320mg 6-(1H-1， 2， 4- 三 唑 -3- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯。 1
H NMR 光 谱 (d6-DMSO， δ 以 ppm 表 示 ) ： 14.5-14.0( 宽 单 峰， 1H)， 9.25(s， 1H)， 8.69(s， 1H)， 8.63( 宽单峰， 1H)， 7.94(dd， J ＝ 9.5， 1.5， 1H)， 7.73(d， J ＝ 9.5， 1H)， 4.33(q， J ＝ 7.0， 2H)， 1.33(t ＝ 7.0， 3H)
质谱 (APCI) ： m/z ＝ 258[M+H]+.
13.4 ： 6-(1H-1， 2， 4- 三唑 -3- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸
320mg 6-(1H-1， 2， 4- 三唑 -3- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯在类似于在 中间体 4( 步骤 4.3) 的制备方法中描述的条件下发生皂化反应产生 238mg6-(1H-1， 2， 4- 三 唑 -3- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸， 其形式为灰白色固体。 1
H NMR 光 谱 (d6-DMSO， δ 以 ppm 表 示 ) ： 14.5-14.2( 宽 单 峰， 1H)， 9.26(s， 1H)， 8.66-8.62(m， 2H)， 7.91(d， J ＝ 9.1， 1H)， 7.73(d， J ＝ 9.6， 1H).
中间体 14 ： 6-(1H-1， 2， 3- 三唑 -4- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸
14.1 ： 6-[( 三甲基甲硅烷基 ) 乙炔基 ] 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯
将 4g 6- 碘咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯、 2.63mL 乙炔基三甲基甲硅烷和 888mg 二氯二 ( 三苯基膦 ) 钯的混合物在真空下脱气。加入 240mg 脱气的 N， N- 二甲基甲 酰胺和 3.52mL 三乙胺。 将反应混合物在氩气下脱气， 然后在 50℃搅拌 50 小时， 然后冷却并 用 20mL 水稀释。将沉淀物滤出并用 5mL 水洗涤， 然后在硅胶柱上通过色谱进行纯化 ( 用乙 酸乙酯和己烷的混合物 ( 从 50/50 至 90/10) 洗脱 )。将含有预期产物的馏分合并并减压浓 缩至干燥， 得到 3.6g 6-[( 三甲基甲硅烷基 ) 乙炔基 ] 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯， 其形式为浅褐色固体。 1
H NMR 光谱 (d6-DMSO， δ 以 ppm 表示 ) ： 8.61(s， 1H)， 8.22(s， 1H)， 7.36(d， J ＝ 9.5， 1H)， 7.07(dd， J ＝ 9.5， 1.7， 1H)， 4.07(q， J ＝ 7.1， 2H)， 1.08(t， J ＝ 7.1， 3H)， 0.01(s， 9H). +
质谱 (APCI) ： m/z ＝ 287[M+H] .
14.2 ： 6- 乙炔基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯
将 1.58mL 1M 四丁基氟化铵在四氢呋喃中的溶液逐滴加入至冷却至 0℃的 500mg 6-[( 三甲基甲硅烷基 ) 乙炔基 ] 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯在 10mL 无水四氢呋喃 中的溶液中。将反应混合物搅拌 30 分钟， 然后加入 5mL 水并将所得混合物用 20mL 二氯甲 烷萃取三次。产物在硅胶柱上通过色谱进行纯化 ( 用乙酸乙酯和己烷的混合物 ( 从 1/3 至1/1) 洗脱 )。将含有预期产物的馏分合并并减压浓缩至干燥， 得到 280mg 6- 乙炔基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯， 其形式为黄色固体。 1
H NMR 光谱 (d6-DMSO， δ 以 ppm 表示 ) ： 8.86(d， J ＝ 1.0， 1H)， 8.50(d， J ＝ 0.6， 1H)， 7.63(d， J ＝ 9.4， 1H)， 7.37(d， J ＝ 1.7， 9.4， 1H)， 4.32(m， 3H)， 1.32(t， J ＝ 7.1Hz， 3H). +
质谱 (APCI) ： m/z ＝ 215[M+H] .
14.3 ： 6-(1H-1， 2， 3- 三唑 -4- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯
将 9.8mg 碘化亚铜加入至 220mg 6- 乙炔基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯和 0.21mL 叠氮基三甲基甲硅烷在 4mL N， N- 二甲基甲酰胺和甲醇的混合物 (9/1) 中的溶液 中。将反应混合物在 100 ℃搅拌 2 小时， 然后冷却并用 4mL 二氯甲烷稀释， 然后经氧化铝 滤过并浓缩至干燥。残余物在硅胶柱上通过色谱进行纯化 ( 用二氯甲烷和乙醇的混合物 (97/3) 洗脱 )。将含有预期产物的馏分合并并减压浓缩至干燥， 得到 125mg 6-(1H-1， 2， 3- 三唑 -4- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯， 其形式为灰白色固体。 1
H NMR 光谱 (d6-DMSO， δ 以 ppm 表示 ) ： 15.5-15.0( 宽单峰， 1H)， 9.14(dd， J＝ 1.1， 1.5， 1H)， 8.60(d， J ＝ 0.5， 1H)， 8.40( 宽单峰， 1H)， 7.82(dd， J ＝ 1.7， 9.5， 1H)， 7.75(d， J ＝ 9.5， 1H)， 4.33(q， J ＝ 7.1， 2H)， 1.33(t， J ＝ 7.1， 3H). +
质谱 (APCI) ： m/z ＝ 258[M+H] .
14.4 ： 6-(1H-1， 2， 3- 三唑 -4- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸
125mg 6-(1H-1， 2， 3- 三唑 -3- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯在类似于在 中间体 4( 步骤 4.3) 的制备方法中描述的条件下发生皂化反应产生 72mg6-(1H-1， 2， 3- 三 唑 -3- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸， 其形式为白色固体。 1
H NMR 光 谱 (d6-DMSO， δ 以 ppm 表 示 ) ： 16.0-15.0( 宽 单 峰， 1H)， 9.23(s， 1H)， 8.62(s， 1H)， 8.46( 宽单峰， 1H)， 7.96(dd， J ＝ 1.4， 9.5， 1H)， 7.80(d， J ＝ 9.5， 1H).
下表举例说明了通式 (I) 的化学结构 ( 表 1) 和根据本发明的化合物的一些实施 例的光谱表征 ( 表 2)。
在表 1 中 ：
-″盐″一列，″ -″表示游离碱形式的化合物，
-″ HCl″表示盐酸盐形式的化合物，
-“CF3COOH″表示三氟乙酸盐形式的化合物，
- 括号内的比率为 ( 碱∶酸 ) 的比率。
表1
表2
本发明的化合物是药理学试验的对象， 该试验可测定它们对 NOT 的调节作用。 对 N2A 细胞的体内活性评价对本发明的化合物对细胞系 (N2A) 的活性进行了评价， 该细胞系内源性地表达鼠 类 Nurrl 受体并用 NOT 结合响应元件 (NBRE， NOT binding responseelement) 稳定转染， 该 NBRE 与萤光素酶报道基因 (luciferase reporter gene) 偶联。EC50 值在 0.01 和 1000nM 之间。该试验根据下述的方法进行。
Neuro-2A 细胞系来自标准商业来源 (ATCC)。Neuro-2A 克隆系由源自根据 R.J Klebe 等的 A 白化体小鼠系 (A albino mouse strain) 的自生瘤 (spontaneous tumor) 得 到。Neuro-2A 细胞系随后用 8NBRE- 萤光素酶稳定地转染。N2A-8NBRE 细胞在 75cm2 的培 养瓶中培养至融合， 该培养瓶含有补充有 10％胎牛血清、 4.5g/l 葡萄糖和 0.4mg/ml 遗传霉 素的 DMEM。培养一周后， 细胞用 0.25％胰蛋白酶复原 30 秒， 然后重新悬浮在无酚红的且含 有 4.5g/l 葡萄糖和 10％ Hyclone 脱脂血清的 DMEM 中， 并置于白色的、 底部透明的 96 孔板 中。在加入产物前， 75μl 的细胞以比例为每孔 60000 个细胞静置 24 小时。加入 25μl 产 物并再孵育 24 小时。在测量当天， 向每个孔中加入等体积 (100μl) 的 Steadylite， 等候 30 分钟以得到细胞的完全溶解和信号的最大产生。在用粘性膜密封之后， 将细胞板在微量 -2 培养板发光计数器上进行测量。产物以 10 M 的母液形式制备， 然后在 100％ DMSO 中稀释。 在与细胞一起孵育之前， 预先在培养基中稀释每种产物浓度， 因此含有终浓度为 0.625％的 DMSO。
例如， 编号 7、 8、 17、 30、 35 和 43 的化合物分别显示了 5nM、 0.8nM、 6.7nM、 56nM、 11nM 和 2.4nM 的 EC50 值。
因此， 根据本发明的化合物对 NOT 具有调节作用。
化合物选自如上定义的式 (I) 化合物、 2-(2， 3- 二氢 -1H- 吲哚 -1- 基羰基 )-5- 甲 基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶和 2-(4- 硫吗啉 -1- 基羰基 )-6- 氯咪唑并 [1， 2-a] 吡啶， 以及这些 化合物与药用酸的加成盐， 因此可用于药物的制备， 该药物的治疗性应用是治疗或预防涉 及 NOT 受体的疾病。
因此， 根据另一方面， 本发明的一个主题物质是含有选自以下物质的药物 ： 如上定 义的式 (I) 化合物、 2-(2， 3- 二氢 -1H- 吲哚 -1- 基羰基 )-5- 甲基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶和 2-(4- 硫吗啉 -1- 基羰基 )-6- 氯咪唑并 [1， 2-a] 吡啶， 以及这些化合物与药用酸的加成盐， 且更具体的是其含有式 (I) 化合物或者一种其与药用酸的加成盐。
这些药物具有治疗性的用途， 特别是治疗和预防以下疾病 ： 神经变性疾病， 例如 帕金森病、 阿尔茨海默病或者 τ 病变 ( 例如， 进行性核上性麻痹、 额颞痴呆、 皮质基底变性 (corticobasal degeneration)、 皮克病 ) ； 脑损伤 (cerebraltraumas)， 诸如局部缺血和颅 创伤和癫痫 ； 精神病， 诸如精神分裂症、 抑郁、 精神活性物质依赖 (substance dependency) 或者注意力缺陷伴多动症 ； 中枢神经系统的炎性疾病， 诸如多发性硬化症、 脑炎、 脊髓炎和 脑脊髓炎以及其它炎性疾病， 诸如血管病状 (vascular pathologies)、 动脉粥样硬化、 关节 炎症 (inflammations of the joints)、 关节病或者类风湿性关节炎 ； 骨关节炎、 克罗恩病、 溃疡性结肠炎 ； 过敏性炎性疾病， 诸如哮喘 ； 自身免疫性疾病， 诸如 1 型糖尿病、 狼疮、 硬皮 病 (scleroderma)、 格林 - 巴利综合征 (Guillain-Barrésyndrome)、 阿狄森综合征和其它免 疫介导的疾病 ； 骨质疏松症 ； 癌症。
因此， 本发明指向选自下述物质的化合物 ： 如上定义的式 (I) 化合物、 2-(2， 3- 二 氢 -1H- 吲哚 -1- 基羰基 )-5- 甲基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶和 2-(4- 硫吗啉 -1- 基羰基 )-6- 氯咪唑并 [1， 2-a] 吡啶， 以及这些化合物与药用酸的加成盐， 用于治疗或者预防上面提及的 疾病中的一种。
根据具体的实施方案， 这些药物用于治疗和预防上面提及的疾病中的一种 ( 不包 括癌症 )。
根据另一方面， 本发明涉及选自上面提及的化合物在制备用于治疗或者预防上面 提及的疾病中的一种的药物中的用途。
这些化合物也可用作与干细胞移植术和 / 或移植物结合的疗法。
根据另一个方面， 本发明涉及药物组合物， 其包含作为活性成分的选自上面定义 的化合物。这些药物组合物含有有效剂量的至少一种选自上面定义的化合物， 或者所述化 合物的药用盐， 和至少一种药用赋形剂。
根据药物形式和理想的给药方法， 所述的赋形剂选自本领域的技术人员所知的常 用赋形剂。
在用于口服、 舌下给药、 皮下给药、 肌内给药、 静脉内给药、 表面给药 (topical)、 局 部给药 (local)、 气管内给药、 鼻内给药、 经皮给药或者直肠给药的本发明药物组合物中， 选 自上面定义的化合物的活性成分或者其盐， 可作为单位给药的形式给药， 作为与标准药物 赋形剂的混合物的形式给药， 给予动物和人类， 以用于预防或者治疗上述的症状或者疾病。
适当的单位给药形式包括口服给药形式， 诸如片剂、 软明胶胶囊剂或者硬明胶胶 囊剂、 粉末剂、 颗粒剂和口服溶液剂或者混悬剂、 舌下给药、 口腔给药、 气管内给药、 眼内给 药或者鼻内给药或者吸入给药形式， 表面给药、 经皮给药、 皮下给药、 肌内给药或者静脉内 给药形式， 直肠给药形式和埋植剂 (implant)。对于表面给药， 根据本发明的化合物可在乳 膏剂、 凝胶剂、 软膏剂或者洗剂 (lotion) 中使用。
作为举例， 片剂形式的本发明化合物的单位给药形式可包含以下组分 ：
本发明的化合物 50.0mg
甘露醇 223.75mg
交联甲羧纤维素钠 6.0mg
玉米淀粉 15.0mg
羟丙基甲基纤维素 2.25mg
硬脂酸镁 3.0mg
也包括其中更高剂量或者更低剂量均适用的特殊病例 ； 该剂量不背离本发明的范 围。根据常规实践， 适于每个患者的剂量由医生根据给药方法和所述的患者的体重和反应 来确定。
根据另一方面， 本发明也涉及上面指出的用于治疗病状的方法， 该方法包含给予 患者有效剂量的选自上面定义的化合物或者其一种药用盐。
可理解的是， 如上定义的本发明的所有主题物质， 特别是药物、 药物组合物和治疗 方法， 也更具体地适用如上定义的各亚组化合物。40