3氨基3芳基丙酸及其制备方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN201010282580.X	申请日：	2010.09.14
公开号：	CN101982458A	公开日：	2011.03.02
当前法律状态：	授权	有效性：	有权
法律详情：	授权\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07C 229/34申请日:20100914\|\|\|公开
IPC分类号：	C07C229/34; C07C227/10; C07D307/56; C07D209/20; C07K5/083; A61K38/06; A61P3/10; A61P35/02; A61P29/00; A61P37/06; A61P33/02; A61P37/00; A61P35/00(20	主分类号：	C07C229/34
申请人：	北京欧凯纳斯科技有限公司
发明人：	许峰; 高源
地址：	100094 北京市海淀区北清路103号
优先权：
专利代理机构：	北京路浩知识产权代理有限公司 11002	代理人：	王加岭;张庆敏
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内容摘要

本发明提供了3-氨基-3-芳基丙酸，其具有如式I所示结构：式I其中，R1为取代或非取代的苯基、取代或非取代的双环或三环芳基、或者取代或非取代的至少含有一个N、O或S原子的单环、双环或三环杂芳基。本发明还提供了所述3-氨基-3-芳基丙酸的制备方法。本发明的3-氨基-3-芳基丙酸非天然氨基酸可以与其他氨基酸合成一系列的多肽化合物，该系列多肽化合物对组蛋白脱乙酰酶(HDAC)具有一定的抑制活性，有可能用于预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症、急性早幼粒细胞白血病(APL)、炎性疾病、器官移植排斥、原虫感染、自身免疫性疾病或肿瘤等，具有一定的药用价值；且本发明的制备方法原料易得、方法简单、操作简便、收率也较高。

权利要求书

1： 3- 氨基 -3- 芳基丙酸，其具有如式 I 所示结构：式I 其中， R1 为取代或非取代的苯基、取代或非取代的双环或三环芳基、或者取代或非取代的至少含有一个 N、 O 或 S 原子的单环、双环或三环杂芳基。
2：根据权利要求 1 所述的 3- 氨基 -3- 芳基丙酸，其特征在于，所述取代是指环碳原子被一个或多个取代基取代；所述取代基独立地选自氟、氯、溴、硝基、氨基、取代的胺基、 C1 ～ C6 的烷基、 C1 ～ C6 的烷氧基、 C1 ～ C3 的全氟代烷基、 C1 ～ C3 的全氟代烷氧基或 C6 ～ C10 的芳氧基。
3：制备权利要求 1 或 2 所述的 3- 氨基 -3- 芳基丙酸的方法，其特征在于，其为将芳香醛、丙二酸和乙酸铵在醇类溶剂中回流 6 ～ 8 小时；反应完成后冷却到室温，然后过滤得到 3- 氨基 -3- 芳基丙酸。
4：根据权利要求 3 所述的制备方法，其特征在于，所述芳香醛、丙二酸和乙酸铵的摩尔比为 1 ∶ 1 ～ 1.2 ∶ 2 ～ 2.2。
5：根据权利要求 3 或 4 所述的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，其用量为 1 ～ 2L/mol 芳香醛。

说明书

3- 氨基 -3- 芳基丙酸及其制备方法
    【技术领域】
     本发明涉及一种 β- 非天然氨基酸，具体地说，涉及 3- 氨基 -3- 芳基丙酸及其制备方法。背景技术非天然氨基酸是非蛋白基因编码的氨基酸，在基因组学、蛋白质组学等前沿生物技术研究中有重要的应用。例如， α- 非天然氨基酸在蛋白质、核苷和核酸的研究中得到了广泛应用：它们能限制多肽构象的灵活性、提供具有稳定二级结构的脱氧核糖核酸或核糖核酸分子、增强多肽对酶的稳定性以及提高药代动力学和生物活性； β- 非天然氨基酸是 β- 内酰胺的前体和很多潜在酶抑制剂的关键成分，具有相当有趣的药理活性。β- 非天然氨基酸在组合化合物库的构建和药物研究中已经成为越来越重要的合成模块。此外，将非天然氨基酸掺入蛋白序列是合成生物学设计新蛋白的一个策略。这种策略对研究天然蛋白质的折叠和功能有重要作用。现在已有大约超过 30 种非天然氨基酸被人工插入到生物体合成的天然蛋白质中。
     同时，非天然氨基酸在以重组蛋白质为主的基因工程药物，如重组细胞因子、蛋白质激素、重组血浆蛋白、重组溶血栓药物、可溶性受体、治疗性抗体、重组药用动植物蛋白等以及预防或治疗用疫苗、核酸药物、小分子多肽药物等生物药物和疫苗方面有重要的应用。非天然氨基酸自身可以是重要的药物，它们也是很多市售药物的重要结构单元。目前，世界上最著名的医药公司，都在研究含有非天然氨基酸骨架的多肽类药物，这些药物多用于抗菌、消炎、抗惊厥、抑制细胞生长和抗肿瘤等方面。很多药物已经进入临床研究阶段。对于制药公司而言，在新药的研发过程中，已经没有人敢忽视非天然氨基酸的作用。
     基于上述认识，我们设计并合成了一种 β- 非天然氨基酸： 3- 氨基 -3- 芳基丙酸。初步的实验研究表明，用此非天然氨基酸合成的多肽化合物具有较好的生理活性。
     发明内容本发明的目的在于提供一种 3- 氨基 -3- 芳基丙酸非天然氨基酸。
     本发明的另一目的在于提供所述 3- 氨基 -3- 芳基丙酸非天然氨基酸的制备方法。
     为了实现本发明的目的，本发明的 3- 氨基 -3- 芳基丙酸非天然氨基酸，其具有式 I 所示结构：
     式I
     其中， R1 为取代或非取代的苯基、取代或非取代的双环或三环芳基、或者取代或非取代的至少含有一个 N、 O 或 S 原子的单环、双环或三环杂芳基。
     所述取代是指环碳原子被一个或多个取代基取代；所述取代基独立地选自氟、氯、
     溴、硝基、氨基、取代的胺基、 C1 ～ C6 的烷基、 C1 ～ C6 的烷氧基、 C1 ～ C3 的全氟代烷基、 C1 ～ C3 的全氟代烷氧基或 C6 ～ C10 的芳氧基。
     本发明还提供制备上述 3- 氨基 -3- 芳基丙酸非天然氨基酸的方法，其为将芳香醛、丙二酸和乙酸铵在醇类溶剂中回流 6 ～ 8 小时；反应完成后冷却至室温 (20 ～ 35℃ )，过滤得到 3- 氨基 -3- 芳基丙酸。
     本发明的制备方法，其合成路线如式 II 所示：
     式 II
     其中， 1) 为丙二酸及乙酸铵。
     本发明的制备方法，所述芳香醛、丙二酸和乙酸铵的摩尔比为 1 ∶ 1 ～ 1.2 ∶ 2 ～ 2.2 ；所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，其用量为 1 ～ 2L/mol 芳香醛。
     本发明的制备方法，其原料可以比较容易地购买得到，反应收率为 74 ～ 88％；所 1 得化合物经过核磁共振谱图 ( H NMR) 和质谱 (MS) 确认，结构无误。
     本发明的 3- 氨基 -3- 芳基丙酸非天然氨基酸可以与其他氨基酸合成一系列的多肽化合物，经初步活性试验表明，该系列多肽化合物对组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 具有一定的抑制活性，有可能用于预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症、急性早幼粒细胞白血病 (APL)、炎性疾病、器官移植排斥、原虫感染、自身免疫性疾病或肿瘤等，具有一定的药用价值；且本发明的制备方法原料易得、方法简单、操作简便、收率也较高。
     具体实施方式
     以下通过具体实施例来进一步说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
     实施例 1 3- 氨基 -3- 苯基丙酸的合成
     将 3.18g 苯甲醛 (30mmol)、 3.14g 丙二酸 (30mmol) 和 4.63g 乙酸铵 (60mmol) 在 60mL 甲醇中回流 6 小时；冷却至室温后，过滤，得到 3.67g3- 氨基 -3- 苯基丙酸，产率 74％。 1
     核磁共振氢谱 ( H NMR， 300MHz， DMSO)δ ： 12.20(s， 1H)， 7.29-7.45(m， 5H)， 5.15(s， 2H)， 4.90(m， 1H)， 2.87(dd， J ＝ 6.6， 1.8Hz， 1H)， 2.62(dd， J ＝ 6.6， 1.8Hz， 1H)。质 + + + 谱 (ESI) ： 166(M+H ， 100)， 188(M+Na ， 42.5)， 204(M+K ， 15.3)。
     实施例 2 3- 氨基 -3-(4- 氟苯基 ) 丙酸的合成
     将 62g 4- 氟苯甲醛 (0.5mol)、 52g 丙二酸 (0.5mol) 和 77g 乙酸铵 (1mol) 在 500mL 乙醇中回流 8 小时；冷却至室温后，过滤，得到 73.3g 3- 氨基 -3- 苯基丙酸，产率 80％。 1
     核磁共振氢谱 ( H NMR， 300MHz， DMSO)δ ： 12.18(s， 1H)， 7.27(d， J ＝ 7.5Hz， 2H)， 7.19(d， J ＝ 7.5Hz， 2H)， 5.18(s， 2H)， 4.92(m， 1H)， 2.88(dd， J ＝ 6.6， 1.8Hz， 1H)， 2.65(dd， + + + J ＝ 6.6， 1.8Hz， 1H)。质谱 (ESI) ： 184(M+H ， 100)， 206(M+Na ， 32.8)， 223(M+K ， 12.6)。
     实施例 3 3- 氨基 -3-(3- 硝基 -4- 氟苯基 ) 丙酸的合成
     将 14.5g 3- 硝基 -4- 氟苯甲醛 (0.087mol)、 9.0g 丙二酸 (0.087mol) 和 13.4g 乙酸铵 (0.174mol) 在乙醇中回流 6 小时；冷却至室温后，过滤，得到 17.5g 3- 氨基 -3-(3- 硝基 -4- 氟苯基 ) 丙酸 (0.076mol)，产率 88％。 1
     核磁共振氢谱 ( H NMR， 300MHz， DMSO)δ ： 12.22(s， 1H)， 8.18(s， 1H)， 7.67(d， J＝ 7.5Hz， 1H)， 7.48(d， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 4.94(m， 1H)， 2.88(dd， J ＝ 6.6， 1.8Hz， 1H)， 2.64(dd， J + + + ＝ 6.6， 1.8Hz， 1H)。质谱 (ESI) ： 329(M+H ， 100)， 351(M+Na ， 23.5)， 367(M+K ， 7.2)。
     实施例 4 3- 氨基 -3-(6- 甲氧基 -2- 萘基 ) 丙酸的合成
     将 8.38g 6- 甲氧基萘甲醛 (45mmol)、 5.62g 丙二酸 (54mmol) 和 7.63g 乙酸铵 (99mmol) 在 90mL 甲醇中回流 8 小时；冷却至室温后，过滤，得到 8.50g 3- 氨基 -3-(6- 甲氧基萘基 ) 丙酸，产率 77％。
     核磁共振氢谱 (1H NMR， 300MHz， DMSO)δ ： 12.20(s， 1H)， 7.90(d， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 7.87(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 7.43(s， 1H)， 7.40(s， 1H)， 7.22(d， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 7.18(d， J＝ 7.2Hz， 1H)， 5.14(s， 2H)， 4.88(m， 1H)， 3.83(s， 3H)， 2.86(dd， J ＝ 6.8， 1.8Hz， 1H)， 2.60(dd， + + + J ＝ 6.8， 1.8Hz， 1H)。质谱 (ESI) ： 246(M+H ， 100)， 268(M+Na ， 33.2)， 284(M+K ， 9.5)。
     实施例 5 3- 氨基 -3-(5- 溴 -2- 呋喃基 ) 丙酸的合成
     将 1.75g 5- 溴 -2- 呋喃甲醛 (10mmol)、 1.25g 丙二酸 (12mmol) 和 1.69g 乙酸铵 (12mmol) 在 20mL 甲醇中回流 6 小时；冷却至室温后，过滤，得到 1.76g 3- 氨基 -3-(5- 溴 -2- 呋喃基 ) 丙酸，产率 75％。 1
     核磁共振氢谱 ( H NMR， 300MHz， DMSO)δ ： 12.19(s， 1H)， 6.40(d， J ＝ 6.9Hz， 1H)， 6.28(d， J ＝ 6.9Hz， 1H)， 5.13(s， 2H)， 4.94(m， 1H)， 2.89(dd， J ＝ 6.6， 1.8Hz， 1H)， 2.68(dd， J ＝ 6.6， 1.8Hz， 1H)。质谱 (ESI) ： 234(100)， 236(34)， 256(45.8)， 258(15.3)， 272(9.6)， 274(3.2)。
     实施例 6 3- 氨基 -3-(9- 蒽基 ) 丙酸的合成将 4.12g9- 蒽甲醛 (20mmol)、 2.50g 丙二酸 (24mmol) 和 3.39g 乙酸铵 (44mmol) 在 30mL 异丙醇中回流 8 小时；冷却至室温后，过滤，得到 4.03g 3- 氨基 -3-(9- 蒽基 ) 丙酸，产率 76％。
     核磁共振氢谱 (1H NMR， 300MHz， DMSO)δ ： 12.16(s， 1H)， 8.15(s， 1H)， 7.96-7.36(m， 8H)， 5.12(s， 2H)， 4.86(m， 1H)， 2.84(dd， J ＝ 6.8， 1.8Hz， 1H)， 2.58(dd， J ＝ + + + 6.8， 1.8Hz， 1H)。质谱 (ESI) ： 266(M+H ， 100)， 288(M+Na ， 55.2)， 304(M+K ， 17.5)。
     实施例 7 3- 氨基 -3-(1- 氢 -3- 吲哚基 ) 丙酸的合成
     将 4.35g 吲哚 -3- 甲醛 (30mmol)、 3.75g 丙二酸 (36mmol) 和 5.1g 乙酸铵 (66mmol) 在 60mL 异丙醇中回流 7 小时；冷却至室温后，过滤，得到 4.78g 3- 氨基 -3-(1- 氢 -3- 吲哚基 ) 丙酸，产率 78％。
     核磁共振氢谱 (1H NMR， 300MHz， DMSO)δ ： 12.17(s， 1H)， 10.68(s， 1H)， 7.65(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 7.37(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 7.20(s， 1H)， 7.13-709(m， 2H)， 5.17(s， 2H)， 4.85(m， 1H)， 2.85(dd， J ＝ 6.6， 1.6Hz， 1H)， 2.57(dd， J ＝ 6.6， 1.6Hz， 1H)。质谱 (ESI) ： 205(M+H+， 100)， 227(M+Na+， 56.8)， 243(M+K+， 16.7)。
     实施例 8
     将实施例 1 ～ 7 的 7 个化合物分别与亮氨酸 (Leucine)、苏氨酸 (Threonine) 和色氨酸 (Tryptophan) 反应制备得到 7 个多肽化合物，编号为 1 ～ 7，分别为亮氨酸 - 苏氨酸 - 色氨酸 -3- 氨基 -3- 苯基丙酸 (N 端到 C 端 )、亮氨酸 - 苏氨酸 - 色氨酸 -3- 氨基 -3-(4- 氟苯基 ) 丙酸 (N 端到 C 端 )、亮氨酸 - 苏氨酸 - 色氨酸 -3- 氨基 -3-(3- 硝基 -4- 氟苯基 ) 丙酸 (N 端到 C 端 )、亮氨酸 - 苏氨酸 - 色氨酸 -3- 氨基 -3-(6- 甲氧基 -2- 萘基 ) 丙酸 (N 端到 C 端 )、亮氨酸 - 苏氨酸 - 色氨酸 -3- 氨基 -3-(5- 溴 -2- 呋喃基 ) 丙酸 (N 端到 C 端 )、亮氨酸 - 苏氨酸 - 色氨酸 -3- 氨基 -3-(9- 蒽基 ) 丙酸 (N 端到 C 端 )、亮氨酸 - 苏氨酸 - 色氨酸 -3- 氨基 -3-(1- 氢 -3- 吲哚基 ) 丙酸 (N 端到 C 端 )。按如下方法分别测定上述 7 种多肽化合物对组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 的抑制活性。
     使用 Biomol(cat.No ： AK-500-0001) 的 HDAC FluorescentActivity Assay/Drug Discovery Kit。所述 HDAC 荧光活性测定法基于 Fluor de Lys( 荧光组蛋白脱乙酰基酶 Lvsyl) 基质和展开剂的联用。所述 Fluor de Lys 基质含有乙酰化的赖氨酸侧链，基质的脱乙酰作用使得基质具有感光性，从而在第二步骤中用 Fluor de Lys 显像剂进行的处理可以
     产生荧光基团。
     HeLa 核提取物 (Biomol 供应 ) 在 60μg/ml 与 75μmol 基质下进行培养。将 Fluor de Lys 基质加入到 pH 值为 7.4 的含有 25mM Tris、 137mM NaCl、 1mM MgCl2·6H2O 的缓冲液中。30 分钟后，将 1 体积的显像剂加入其中。用 355nm 光线对荧光基团进行激发并且在荧光板读数器上对激发光线 (450nm) 进行检测。
     每种多肽化合物样品都实验 4 次，每次实验均进行三组，即对照实验 ( 含有 HeLa 核提取物和缓冲液 )、空白培养 ( 含有缓冲液，但不含有 HeLa 核提取物 ) 和样品 ( 含有溶于 DMSO 中的上述多肽化合物并且进一步在缓冲液中进行稀释，且含有 HeLa 核提取物 ) 平行进行。对照样品表示 100％的基质脱乙酰化作用，在各次实验中，从对照实验值和样品值中减去空白值。对于各个样品，其荧光值由对照平均值的百分比表示。多肽化合物在 10-5M ～ 10-9M 的浓度下进行实验，并构造浓度 - 反应曲线。适当时，采用分级数据的概率分析对 IC50 值 ( 使代谢产物的量降低至对照组的 50％时所需要的药物浓度 ) 进行计算。在此将实验化合物的效果表示为 pIC50(IC50 值的负对数值 )。
     实验得到的上述 7 个多肽化合物的 pIC50 值见表 1，结果表明这些多肽化合物对组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 具有抑制活性。
     表1 多肽化合物编号 1 2 3 4 5 6 7 酶催化活性 pIC50 7.23 6.85 6.27 6.92 6.08 6.12 6.04虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描 1 述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，如 R 为用 C1 ～ C6 的烷基取代的芳基或杂芳基、或者用 C1 ～ C3 的全氟代烷基取代的芳基或杂芳基等，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
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1、10申请公布号CN101982458A43申请公布日20110302CN101982458ACN101982458A21申请号201010282580X22申请日20100914C07C229/34200601C07C227/10200601C07D307/56200601C07D209/20200601C07K5/083200601A61K38/06200601A61P3/10200601A61P35/02200601A61P29/00200601A61P37/06200601A61P33/02200601A61P37/00200601A61P35/0020060171申请人北京欧凯纳斯科技。

2、有限公司地址100094北京市海淀区北清路103号72发明人许峰高源74专利代理机构北京路浩知识产权代理有限公司11002代理人王加岭张庆敏54发明名称3氨基3芳基丙酸及其制备方法57摘要本发明提供了3氨基3芳基丙酸，其具有如式I所示结构式I其中，R1为取代或非取代的苯基、取代或非取代的双环或三环芳基、或者取代或非取代的至少含有一个N、O或S原子的单环、双环或三环杂芳基。本发明还提供了所述3氨基3芳基丙酸的制备方法。本发明的3氨基3芳基丙酸非天然氨基酸可以与其他氨基酸合成一系列的多肽化合物，该系列多肽化合物对组蛋白脱乙酰酶HDAC具有一定的抑制活性，有可能用于预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症、急。

3、性早幼粒细胞白血病APL、炎性疾病、器官移植排斥、原虫感染、自身免疫性疾病或肿瘤等，具有一定的药用价值；且本发明的制备方法原料易得、方法简单、操作简便、收率也较高。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书5页CN101982460A1/1页213氨基3芳基丙酸，其具有如式I所示结构式I其中，R1为取代或非取代的苯基、取代或非取代的双环或三环芳基、或者取代或非取代的至少含有一个N、O或S原子的单环、双环或三环杂芳基。2根据权利要求1所述的3氨基3芳基丙酸，其特征在于，所述取代是指环碳原子被一个或多个取代基取代；所述取代基独立地选自氟、氯、溴、硝基、氨基、。

4、取代的胺基、C1C6的烷基、C1C6的烷氧基、C1C3的全氟代烷基、C1C3的全氟代烷氧基或C6C10的芳氧基。3制备权利要求1或2所述的3氨基3芳基丙酸的方法，其特征在于，其为将芳香醛、丙二酸和乙酸铵在醇类溶剂中回流68小时；反应完成后冷却到室温，然后过滤得到3氨基3芳基丙酸。4根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述芳香醛、丙二酸和乙酸铵的摩尔比为1112222。5根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，其用量为12L/MOL芳香醛。权利要求书CN101982458ACN101982460A1/5页33氨基3芳基丙酸及其制备方法技术领域0001。

5、本发明涉及一种非天然氨基酸，具体地说，涉及3氨基3芳基丙酸及其制备方法。背景技术0002非天然氨基酸是非蛋白基因编码的氨基酸，在基因组学、蛋白质组学等前沿生物技术研究中有重要的应用。例如，非天然氨基酸在蛋白质、核苷和核酸的研究中得到了广泛应用它们能限制多肽构象的灵活性、提供具有稳定二级结构的脱氧核糖核酸或核糖核酸分子、增强多肽对酶的稳定性以及提高药代动力学和生物活性；非天然氨基酸是内酰胺的前体和很多潜在酶抑制剂的关键成分，具有相当有趣的药理活性。非天然氨基酸在组合化合物库的构建和药物研究中已经成为越来越重要的合成模块。此外，将非天然氨基酸掺入蛋白序列是合成生物学设计新蛋白的一个策略。这种策略对。

6、研究天然蛋白质的折叠和功能有重要作用。现在已有大约超过30种非天然氨基酸被人工插入到生物体合成的天然蛋白质中。0003同时，非天然氨基酸在以重组蛋白质为主的基因工程药物，如重组细胞因子、蛋白质激素、重组血浆蛋白、重组溶血栓药物、可溶性受体、治疗性抗体、重组药用动植物蛋白等以及预防或治疗用疫苗、核酸药物、小分子多肽药物等生物药物和疫苗方面有重要的应用。非天然氨基酸自身可以是重要的药物，它们也是很多市售药物的重要结构单元。目前，世界上最著名的医药公司，都在研究含有非天然氨基酸骨架的多肽类药物，这些药物多用于抗菌、消炎、抗惊厥、抑制细胞生长和抗肿瘤等方面。很多药物已经进入临床研究阶段。对于制药公司而。

7、言，在新药的研发过程中，已经没有人敢忽视非天然氨基酸的作用。0004基于上述认识，我们设计并合成了一种非天然氨基酸3氨基3芳基丙酸。初步的实验研究表明，用此非天然氨基酸合成的多肽化合物具有较好的生理活性。发明内容0005本发明的目的在于提供一种3氨基3芳基丙酸非天然氨基酸。0006本发明的另一目的在于提供所述3氨基3芳基丙酸非天然氨基酸的制备方法。0007为了实现本发明的目的，本发明的3氨基3芳基丙酸非天然氨基酸，其具有式I所示结构00080009式I0010其中，R1为取代或非取代的苯基、取代或非取代的双环或三环芳基、或者取代或非取代的至少含有一个N、O或S原子的单环、双环或三环杂芳基。00。

8、11所述取代是指环碳原子被一个或多个取代基取代；所述取代基独立地选自氟、氯、说明书CN101982458ACN101982460A2/5页4溴、硝基、氨基、取代的胺基、C1C6的烷基、C1C6的烷氧基、C1C3的全氟代烷基、C1C3的全氟代烷氧基或C6C10的芳氧基。0012本发明还提供制备上述3氨基3芳基丙酸非天然氨基酸的方法，其为将芳香醛、丙二酸和乙酸铵在醇类溶剂中回流68小时；反应完成后冷却至室温2035，过滤得到3氨基3芳基丙酸。0013本发明的制备方法，其合成路线如式II所示00140015式II0016其中，1为丙二酸及乙酸铵。0017本发明的制备方法，所述芳香醛、丙二酸和乙酸铵的。

9、摩尔比为1112222；所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，其用量为12L/MOL芳香醛。0018本发明的制备方法，其原料可以比较容易地购买得到，反应收率为7488；所得化合物经过核磁共振谱图1HNMR和质谱MS确认，结构无误。0019本发明的3氨基3芳基丙酸非天然氨基酸可以与其他氨基酸合成一系列的多肽化合物，经初步活性试验表明，该系列多肽化合物对组蛋白脱乙酰酶HDAC具有一定的抑制活性，有可能用于预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症、急性早幼粒细胞白血病APL、炎性疾病、器官移植排斥、原虫感染、自身免疫性疾病或肿瘤等，具有一定的药用价值；且本发明的制备方法原料易得、方法简单、操作简便、收率也较高。具。

10、体实施方式0020以下通过具体实施例来进一步说明本发明，但不用来限制本发明的范围。0021实施例13氨基3苯基丙酸的合成00220023将318G苯甲醛30MMOL、314G丙二酸30MMOL和463G乙酸铵60MMOL在60ML甲醇中回流6小时；冷却至室温后，过滤，得到367G3氨基3苯基丙酸，产率74。0024核磁共振氢谱1HNMR，300MHZ，DMSO1220S，1H，729745M，5H，515S，2H，490M，1H，287DD，J66，18HZ，1H，262DD，J66，18HZ，1H。质谱ESI166MH，100，188MNA，425，204MK，153。0025实施例23氨基。

11、34氟苯基丙酸的合成0026说明书CN101982458ACN101982460A3/5页50027将62G4氟苯甲醛05MOL、52G丙二酸05MOL和77G乙酸铵1MOL在500ML乙醇中回流8小时；冷却至室温后，过滤，得到733G3氨基3苯基丙酸，产率80。0028核磁共振氢谱1HNMR，300MHZ，DMSO1218S，1H，727D，J75HZ，2H，719D，J75HZ，2H，518S，2H，492M，1H，288DD，J66，18HZ，1H，265DD，J66，18HZ，1H。质谱ESI184MH，100，206MNA，328，223MK，126。0029实施例33氨基33硝基4。

12、氟苯基丙酸的合成00300031将145G3硝基4氟苯甲醛0087MOL、90G丙二酸0087MOL和134G乙酸铵0174MOL在乙醇中回流6小时；冷却至室温后，过滤，得到175G3氨基33硝基4氟苯基丙酸0076MOL，产率88。0032核磁共振氢谱1HNMR，300MHZ，DMSO1222S，1H，818S，1H，767D，J75HZ，1H，748D，J75HZ，1H，494M，1H，288DD，J66，18HZ，1H，264DD，J66，18HZ，1H。质谱ESI329MH，100，351MNA，235，367MK，72。0033实施例43氨基36甲氧基2萘基丙酸的合成00340035。

13、将838G6甲氧基萘甲醛45MMOL、562G丙二酸54MMOL和763G乙酸铵99MMOL在90ML甲醇中回流8小时；冷却至室温后，过滤，得到850G3氨基36甲氧基萘基丙酸，产率77。0036核磁共振氢谱1HNMR，300MHZ，DMSO1220S，1H，790D，J75HZ，1H，787D，J72HZ，1H，743S，1H，740S，1H，722D，J75HZ，1H，718D，J72HZ，1H，514S，2H，488M，1H，383S，3H，286DD，J68，18HZ，1H，260DD，J68，18HZ，1H。质谱ESI246MH，100，268MNA，332，284MK，95。003。

14、7实施例53氨基35溴2呋喃基丙酸的合成00380039将175G5溴2呋喃甲醛10MMOL、125G丙二酸12MMOL和169G乙酸铵12MMOL在20ML甲醇中回流6小时；冷却至室温后，过滤，得到176G3氨基35溴2呋喃基丙酸，产率75。0040核磁共振氢谱1HNMR，300MHZ，DMSO1219S，1H，640D，J69HZ，1H，628D，J69HZ，1H，513S，2H，494M，1H，289DD，J66，18HZ，1H，268DD，J66，18HZ，1H。质谱ESI234100，23634，256458，258153，27296，27432。说明书CN101982458ACN1。

15、01982460A4/5页60041实施例63氨基39蒽基丙酸的合成00420043将412G9蒽甲醛20MMOL、250G丙二酸24MMOL和339G乙酸铵44MMOL在30ML异丙醇中回流8小时；冷却至室温后，过滤，得到403G3氨基39蒽基丙酸，产率76。0044核磁共振氢谱1HNMR，300MHZ，DMSO1216S，1H，815S，1H，796736M，8H，512S，2H，486M，1H，284DD，J68，18HZ，1H，258DD，J68，18HZ，1H。质谱ESI266MH，100，288MNA，552，304MK，175。0045实施例73氨基31氢3吲哚基丙酸的合成004。

16、60047将435G吲哚3甲醛30MMOL、375G丙二酸36MMOL和51G乙酸铵66MMOL在60ML异丙醇中回流7小时；冷却至室温后，过滤，得到478G3氨基31氢3吲哚基丙酸，产率78。0048核磁共振氢谱1HNMR，300MHZ，DMSO1217S，1H，1068S，1H，765D，J72HZ，1H，737D，J72HZ，1H，720S，1H，713709M，2H，517S，2H，485M，1H，285DD，J66，16HZ，1H，257DD，J66，16HZ，1H。质谱ESI205MH，100，227MNA，568，243MK，167。0049实施例80050将实施例17的7个化合。

17、物分别与亮氨酸LEUCINE、苏氨酸THREONINE和色氨酸TRYPTOPHAN反应制备得到7个多肽化合物，编号为17，分别为亮氨酸苏氨酸色氨酸3氨基3苯基丙酸N端到C端、亮氨酸苏氨酸色氨酸3氨基34氟苯基丙酸N端到C端、亮氨酸苏氨酸色氨酸3氨基33硝基4氟苯基丙酸N端到C端、亮氨酸苏氨酸色氨酸3氨基36甲氧基2萘基丙酸N端到C端、亮氨酸苏氨酸色氨酸3氨基35溴2呋喃基丙酸N端到C端、亮氨酸苏氨酸色氨酸3氨基39蒽基丙酸N端到C端、亮氨酸苏氨酸色氨酸3氨基31氢3吲哚基丙酸N端到C端。按如下方法分别测定上述7种多肽化合物对组蛋白脱乙酰酶HDAC的抑制活性。0051使用BIOMOLCATNOA。

18、K5000001的HDACFLUORESCENTACTIVITYASSAY/DRUGDISCOVERYKIT。所述HDAC荧光活性测定法基于FLUORDELYS荧光组蛋白脱乙酰基酶LVSYL基质和展开剂的联用。所述FLUORDELYS基质含有乙酰化的赖氨酸侧链，基质的脱乙酰作用使得基质具有感光性，从而在第二步骤中用FLUORDELYS显像剂进行的处理可以说明书CN101982458ACN101982460A5/5页7产生荧光基团。0052HELA核提取物BIOMOL供应在60G/ML与75MOL基质下进行培养。将FLUORDELYS基质加入到PH值为74的含有25MMTRIS、137MMNAC。

19、L、1MMMGCL26H2O的缓冲液中。30分钟后，将1体积的显像剂加入其中。用355NM光线对荧光基团进行激发并且在荧光板读数器上对激发光线450NM进行检测。0053每种多肽化合物样品都实验4次，每次实验均进行三组，即对照实验含有HELA核提取物和缓冲液、空白培养含有缓冲液，但不含有HELA核提取物和样品含有溶于DMSO中的上述多肽化合物并且进一步在缓冲液中进行稀释，且含有HELA核提取物平行进行。对照样品表示100的基质脱乙酰化作用，在各次实验中，从对照实验值和样品值中减去空白值。对于各个样品，其荧光值由对照平均值的百分比表示。多肽化合物在105M109M的浓度下进行实验，并构造浓度反应。

20、曲线。适当时，采用分级数据的概率分析对IC50值使代谢产物的量降低至对照组的50时所需要的药物浓度进行计算。在此将实验化合物的效果表示为PIC50IC50值的负对数值。0054实验得到的上述7个多肽化合物的PIC50值见表1，结果表明这些多肽化合物对组蛋白脱乙酰酶HDAC具有抑制活性。0055表10056多肽化合物编号酶催化活性PIC5017232685362746925608661276040057虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，如R1为用C1C6的烷基取代的芳基或杂芳基、或者用C1C3的全氟代烷基取代的芳基或杂芳基等，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。说明书CN101982458A。

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