尼美舒利混悬液及其制备方法 【技术领域】
本发明涉及医药，特别是涉及一种以尼美舒利为原料的制药技术领域。
背景技术
尼美舒利属非甾体解热、镇痛、抗炎药，主要用于慢性关节炎(如风湿性关节炎和骨关节炎等)、手术和急性创伤后的疼痛和炎症、耳鼻咽部炎症引起的疼痛，痛经、上呼吸道引起的发热等症状的治疗。
非甾体解热、镇痛、抗炎药，作用机制均是通过抑制环氧化酶(COX)的活性减少前列腺素的合成和释放，恢复中枢感受神经元的正常反应而起作用。COX有两种异构酶，分别是COX-1和COX-2。COX-1为正常组织成分，分布在胃(肠)壁、肾脏和血小板等正常组织中，而COX-2出现在炎症组织中，与细胞损伤有关。较理想的解热、镇痛、抗炎药应选择抑制COX-2，对COX-1的抑制作用极弱。临床常用的阿司匹林、对乙酰氨基酚选择性抑制COX-1，布洛芬对COX无选择性，对COX-1、COX-2均有抑制作用。研究表明，非甾体解热、镇痛、抗炎药的胃肠道和肾脏的副作用是抑制COX-1所致，而尼美舒利选择性抑制COX-2，而且能抑制炎症过程中的介质，由于对COX-1不产生作用，不影响胃内保护性前列腺素的合成，大大减少了消化道溃疡和出血的副作用，对阿司匹林敏感的支气管哮喘患者亦安全。
尼美舒利口服后吸收迅速、完全，食物对其吸收度和程度均无明显影响。药物血浆蛋白结合率99％，主要分布在细胞外液，表观分布容积0.19-0.9l/kg。口服后1-2h达血浆浓度峰值，血浆半衰期2-3小时，相对生物利用度95.0％，有效治疗浓度持续时间为6-8h。年龄、性别对尼美舒利在体内过程影响不明显。
临床应用表明：尼美舒利对风湿性关节炎(RA)和骨关节炎(OA)的有效率(分别为98.0％和83.0％)明显高于萘普生(分别为76.5％和75.0％)；消除耳、鼻、喉部位的效果更佳(尼美舒利为92.5％，萘普生为61.6％)，很少发生不良反应；对牙科手术后的止痛作用优于甲芬那酸。在妇女科治疗痛经是目前镇痛效果最快最好的药物之一。对急性软组织损伤有良好的抗炎止痛效果，总有效率为82.0％，双氯芬酸、萘普生、对乙酰氨基酚、酮洛芬、匹罗昔康、甲灭酸分别为80.0％、78.0％、75.0％、62.0％、59.0％、47.0％。
另外尼美舒利无布洛芬的辛辣味，在口感方面优于布洛芬，相对生物利用度高(尼美舒利95.0％，布洛芬80％)，口服后达血浆浓度峰值与布洛芬相似，有效治疗浓度持续时间比布洛芬长(尼美舒利6-8h、布洛芬4-6h)，因此尼美舒利与布洛芬相比依从性好，可减少服用次数，副作用低。
综上所述，尼美舒利与同类产品相比有疗效确切，副作用低的优点，在临床上有很好的应用前景。目前该产品的剂型主要有片剂、颗粒剂、胶囊剂，它们均采用定量包装，儿童服用时药物剂量难以准确控制，而尼美舒利混悬液配有标示容积的小塑料烧杯，可根据儿童体重准确量取所需剂量。片剂、胶囊剂的口感差，有些儿童不愿主动服用，颗粒剂在口感方面优于片剂和胶囊剂，但在无水的情况下无法服用。
【发明内容】
本发明的目的在于发明一种香甜可口，方便儿童服用的尼美舒利混悬液。
本发明由尼美舒利、吐温-80、助悬剂、甘油、反絮凝剂、防腐剂、食用色素、润湿剂和矫味剂组成，其中，尼美舒利微粒和吐温-80的混合微粒粒径≤10微米。
本发明除含有效成分为尼美舒利外，还包括助悬剂、防腐剂、矫味剂、色素等，特别是将有效成份和尼美舒利微粒和润湿剂吐温-80制成粒径≤10微米的混合微粒于成品中，该原料的微粉化，利于服用后吸收快，可迅速达到治疗目的。还丰富了现有尼美舒利剂型，增加了医务人员和病员的选择空间。
本发明产品的功能、效果特点如下：
1、尼美舒利与辅料制成具有水果香甜气味的制剂，儿童愿意服用，依从性好。
2、可根据儿童的年龄或体重，方便、准确量取所服用剂量。
3、服用后，药物无需崩解及溶出，药物与器官接触面积大，人体迅速吸收，起效快。
4、药物的微粒混悬度好，在一段时间内不发生下沉或上浮，不影响剂量的准确量取。长时间放置后，有出现下沉或上浮的可能，发生后微粒不结块，稍微振摇即能均匀分散。
6、有一定的防腐能力、产品在有效期内或服用期间不发生变质。
7、色素的添加，改变了药物的性状，提高儿童的依从性。
本发明所述尼美舒利、吐温-80、助悬剂、甘油、反凝剂、防腐剂和矫味剂分别占总重量的0.5％-10％、0.5％-10％、0.5％-20％、1％-45％、0.01％-2％、0.1％-3％、10％-60％。选择合适重量比的目的是为了使尼美舒利混悬液即起到满意的疗效，且符合质量标准及药典对混悬液的相关要求。且使甘油和矫味剂在成品中也有一定的助悬作用。
本发明的助悬剂为合成或半合成的高分子材料(如纤维素类：羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素等，其他如卡波姆、聚维酮、丙烯酸钠)、天然高分子材料(如阿拉伯胶、西黄蓍胶、海藻酸钠等)、硅藻土中一种或二种以上联合组成。助悬剂有粘稠缓和的性质，可以干扰味蕾的味觉而有一定的矫味作用。
本发明的矫味剂选用蔗糖、甜菊苷、香精。蔗糖与甜菊苷的使用比例为200-300∶1，香精选择甜橙香精或水蜜桃香精，加入量为0.5％-1.5％(V/V)。
为提高感观，本发明还包括适量的食用色素，色素选用胭脂红和柠檬黄，二者的重量比为1∶1。
由于塑料对尼泊金类有吸附作用，本发明选用该类防腐剂时应避免使用塑料包装。
所述防腐剂为山梨酸，或山梨酸钾，或苯甲酸，或苯甲酸钠，或尼泊金类中的至少一中。
本发明的反絮凝剂优选乙二胺四乙酸二钠。
本发明还提供了一种布洛芬缓释混悬液的制备方法：
1)将蔗糖、防腐剂与纯化水混合，加热制成单糖浆；
2)将尼美舒利与吐温-80混均后制成粒径≤10微米的微粒；
3)将助悬剂加纯化水溶胀后与甘油混合；
4)将以上述步骤1)、2)和3)制成的物料混合，再加入色素、甜菊苷、香精后，搅拌均匀。
本发明工艺简单、易于生产操作，药品疗效好、方便携带和保存。
【具体实施方式】
处方原则：尼美舒利、吐温-80、助悬剂、甘油、反凝剂、防腐剂和矫味剂分别占总重量的0.5％-10％、0.5％-10％、0.5％-20％、1％-45％、0.01％-2％、0.1％-3％、10％-60％。
助悬剂为合成或半合成的高分子材料(如纤维素类：羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素等，其他如卡波姆、聚维酮、丙烯酸钠)、天然高分子材料(如阿拉伯胶、西黄蓍胶、海藻酸钠等)、硅藻土中一种或二种以上联合组成。
防腐剂选用山梨酸，或山梨酸钾，或苯甲酸，或苯甲酸钠，或尼泊金类中的至少一中。
矫味剂选用蔗糖、甜菊苷、香精。蔗糖与甜菊苷的使用比例为200-300∶1，香精选择甜橙香精或水蜜桃香精，加入的体积为混悬液总体积量的0.5％-1.5％。
食用色素选用胭脂红和柠檬黄，二者的使用比例为1∶1，二者占布洛芬缓释混悬液总重量的万分之一至十万分之一。
一、实施例1：
1、处方(1000ml产品中，各原辅料含量)：
尼美舒利 30g
羧甲基纤维素钠 2g
羟丙基纤维素 3g
羟丙基甲基纤维素 3g
甘油 198g
山梨酸 1.5g
蔗糖 250g
甜菊苷 1g
香精 15ml
乙二胺四乙酸二钠 0.5g
吐温-80 30g
胭脂红 20mg
柠檬黄 20mg
2、工艺步骤：
1)制单糖浆
将蔗糖加适量纯化水，加热至沸腾，加热防腐剂，保温20分钟，过滤。
2)尼美舒利制微粒
尼美舒利与吐温-80混合均匀，研磨成粒径不大于10微米的微粒。
3)助悬剂的溶胀
羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素分别加适量纯化水，使之完全溶胀
4)配制
将单糖浆、尼美舒利制微粒、助悬剂加人配液罐，在搅拌状态下加入甘油、山梨酸、甜菊苷、香精、乙二胺四乙酸二钠、胭脂红和柠檬黄，加纯化水至1000ml，搅拌均匀。
二、实施例2：
处方(1000ml产品中，各原辅料含量)：
尼美舒利 10g
羧甲基纤维素钠 5g
西黄蓍胶 3g
甘油 50g
苯甲酸钠 1.5g
蔗糖 250g
甜菊苷 1.5g
香精 10ml
乙二胺四乙酸二钠 0.5g
吐温-80 30g
胭脂红 20mg
柠檬黄 20mg
2、工艺步骤同实施例1中步骤。
三、实施例3：
处方(1000ml产品中，各原辅料含量)：
尼美舒利 20g
羧甲基纤维素钠 10g
卡波姆 3g
阿拉伯胶 3g
甘油 250g
山梨酸或山梨酸钾 2g
蔗糖 250g
甜菊苷 1g
香精 15ml
乙二胺四乙酸二钠 1g
吐温-80 30g
胭脂红 20mg
柠檬黄 20mg
实施例2、3的工艺步骤与实施例1相同。
为使防腐剂发挥最好的抑菌效果，制备时，采用药物制备时常规酸或碱，将尼美舒利混悬液的PH调整为3.0-5.0。