一种核苷酸类似物克罗拉滨的合成方法.pdf

本发明提供一种治疗白血病药物克罗拉滨，即6-氨基-2-氯-9-(2-脱氧-2-氟-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤的新合成方法。具体步骤通过结晶、氟化反应、溴化反应、与氨气反应、选择性反应及甲醇化反应得到所需物质。本发明采用的合成路线路线简捷，条件温和，容易操作，成本低、得率高、易于放大，适应工业化生产。

1.  一种制备6-氨基-2-氯-9-(2’-脱氧-2’-氟-β-D-呋喃核糖)-9H-嘌呤(1)的方法，其特征是式(1)通过以下路线制备得到：

具体制备步骤如下：
A.化合物(2)加入有机溶剂中，在氢溴酸催化下反应，正庚烷/二氯甲烷结晶得到化合物(3)；
B.化合物(3)溶入有机溶剂中，DAST试剂氟化得到化合物(4)；
C.化合物(4)用氢溴酸溴化反应得化合物(5)；
D.化合物(6)和氨气反应得化合物(7)；
E.化合物(7)和化合物(5)在有机溶剂中选择性反应合成化合物(8)；
F.化合物(8)用甲醇钠在甲醇中反应生成化合物(1)。

2.  如权利要求1所述的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
A..化合物(2)加入有机溶剂中，醇和乙酰溴生成氢溴酸催化下反应，反应温度在-10～40℃，反应0～24小时，正庚烷/二氯甲烷结晶得到化合物(3)；
B.化合物(3)溶入有机溶剂中，DAST试剂氟化得到化合物(4)，反应温度在-20～80℃，反应2～72小时；
C.化合物(4)用氢溴酸溴化反应得化合物(5)，反应温度在-10～80℃，反应2～24小时；
D.化合物(6)和氨气反应得化合物(7)，反应温度在10～150℃，反应2～24小时；
E.化合物(7)和化合物(5)在有机溶剂中选择性反应合成化合物(8)，反应温度在10～100℃，反应2～72小时；
F.化合物(8)用甲醇钠在甲醇中反应生成化合物(1)，反应温度在-20～100℃，反应1～72小时。

3.  如权利要求2所述的制备方法，其特征步骤包括如下步骤：
A.化合物(2)加入有机溶剂中，醇和乙酰溴生成氢溴酸催化下反应，反应温度在-5～10℃，反应6～18小时，正庚烷/二氯甲烷结晶得到化合物(3)；
B.化合物(3)溶入有机溶剂中，DAST试剂氟化得到化合物(4)，反应温度在30～40℃，反应2～24小时；
C.化合物(4)用氢溴酸溴化反应得化合物(5)，反应温度在-4～25℃，反应4～10小时；
D.化合物(6)和氨气反应得化合物(7)，反应温度在10～100℃，反应2～12小时；
E.化合物(7)和化合物(5)在有机溶剂中选择性反应合成化合物(8)，反应温度在20～80℃，反应2～24小时；
F.化合物(8)用甲醇钠在甲醇中反应生成化合物(1)，反应温度在10～80℃，反应1～8小时。

4.  如权利要求3所述的制备方法，其特征步骤包括如下步骤：
A.化合物(2)加入二氯甲烷中，醇和乙酰溴生成溴酸催化下反应；
B.化合物(3)溶入有机溶剂中，DAST试剂氟化得到化合物(4)，其中有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷之一或两种；
C.化合物(4)用溴氢溴化反应得化合物(5)，其中溴氢为乙酰溴加甲醇产生的溴化氢或者氢溴酸的乙酸溶液，其中有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷之一或两种；
D.化合物(6)和在甲酰胺中和氨气反应得化合物(7)；
E.化合物(6)和碱中反应得化合物(7)，其中碱为叔丁醇钾，氢化钙，有机溶剂是三氯甲烷、二氯甲烷、乙腈；
F.化合物(7)和甲醇钠在甲醇中反应生成化合物(1)。

一种核苷酸类似物克罗拉滨的合成方法
技术领域
本发明涉及的是治疗白血病药物克罗拉滨(clofarabine)，即6-氨基-2-氯-9-(2-脱氧-2-氟-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤的新合成方法。
技术背景
6-氨基-2-氯-9-(2-脱氧-2-氟-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤属于一种核苷酸类似物，国外批准用于治疗儿童顽固性或复发性急性淋巴细胞白血病。该药物目前主要有以下两种合成方法：
1)：以1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-D-呋喃核糖(2)和2，6-二氯嘌呤(6)为起始原料。
路线如以下反应方程式所示：

上述整条路线所用试剂都比较廉价，缺点是步骤较长，收率较低，操作较为繁琐，不适合大规模生产。
2)也是以1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-D-呋喃核糖(2)和2-氯腺嘌呤(6)为起始原料。
路线如以下反应方程式所示：

路线二比路线一优越的是其中有两步合并为一步，但所用试剂比较昂贵，操作步骤仍然比较复杂。
发明内容
本发明所解决的问题是提供一种6-氨基-2-氯-9-(2-脱氧-2-氟-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤(1)合成的新方法，合成路线如下：

具体制备步骤如下：
A.化合物(2)加入有机溶剂中，在氢溴酸催化下反应，正庚烷/二氯甲烷结晶得到化合物(3)；
B.化合物(3)溶入有机溶剂中，DAST试剂氟化得到化合物(4)；
C.化合物(4)用氢溴酸溴化反应得化合物(5)；
D.化合物(6)和氨气反应得化合物(7)；
E.化合物(7)和化合物(5)在有机溶剂中选择性的反应合成化合物(8)；
F.化合物(8)用甲醇钠在甲醇中反应生成化合物(1)。
上述反应步骤中，较为优选的条件是：
A.反应温度在-10～40℃，反应0～24小时；
B.反应温度在-20～80℃，反应2～72小时；
C.反应温度在-10～80℃，反应2～24小时；
D.反应温度在10～150℃，反应2～24小时；
E.反应温度在10～100℃，反应2～72小时；
F.反应温度在-20～100℃，反应1～72小时。
更为优选的条件是：
A.反应温度在-5～10℃，反应6～18小时；
B.反应温度在30～40℃，反应2～24小时；
C.反应温度在-4～25℃，反应4～10小时；
D.反应温度在10～100℃，反应2～12小时；
E.反应温度在20～80℃，反应2～24小时；
F.反应温度在10～80℃，反应1～8小时。
最为优选的条件是：
A步骤中有机溶剂为二氯甲烷；
B步骤中有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷之一或两种；
C步骤中有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷之一或两种；
D步骤中反应溶剂为甲酰胺；
E步骤中反应溶剂为碱，碱具体可以为：叔丁醇钾，氢化钙，有机溶剂是三氯甲烷、二氯甲烷或乙腈；
F步骤中反应溶剂为甲醇。
本发明采用的合成路线路线简捷，条件温和，容易操作，成本低、得率高、易于放大，适应工业化生产。
具体实施方式
实施例1
化合物(3)的制备：1，3，5-三-氧-苯甲酰基核糖(3)的合成
在1L反应瓶中加入500mL二氯甲烷和9.7mL甲醇，冰水浴冷却至0～5℃，搅拌下小心加入17.8mL乙酰溴，在0℃搅拌反应10分钟，加入100.9克(1)，保持温度在0℃～5℃反应约2小时，反应完后加入200mL水，室温下搅拌1小时，分出有机层，水层以二氯甲烷(2×200mL)提取，合并有机层，以硫酸镁干燥约半小时，过滤，浓缩至约300mL，冰水浴冷却至0℃，搅拌下加入600mL正庚烷，析出白色固体，在0℃继续搅拌2小时，过滤，晶体以3×50mL正庚烷/二氯甲烷(2/1)洗涤，立即将晶体转入烧杯，放入真空干燥器抽干。得白色粉末(2)42g，收率45％。
实施例2
化合物(4)的制备：2-脱氧-2-氟-1，3，5-三-氧-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖(4)的合成
在500mL反应瓶中加入13.9g(2)和200mL二氯甲烷，搅拌下加入14.5gDAST，加热至40～42℃搅拌反应约18小时，冷却至室温，加入饱和NaHCO₃溶液200mL，搅拌约30分钟，移入分液漏斗，分出有机相，再依次用水(2×200mL)洗涤有机相，以硫酸镁干燥约半小时，过滤，减压蒸干溶剂，残余物以100ml无水乙醇重结晶。得白色粉末(4)9.2g，收率66％。32g化合物(3)(195mmol)加入350ml的DMF(无水处理)中，冰水浴下加入28克氢化钠，搅拌半小时，滴加97ml的2，4-二氯氯苄，在35℃，反应4小时，反应完后到入2500ml冰水中，有大量固体析出，到去上面的水层，固体用无水乙醇泡洗，过滤，二氯甲烷溶解，用盐水洗，有机层无水硫酸镁干燥，过滤浓干，用乙酸乙酯∶石油醚＝8∶1重结晶的白色固体77g化合物(4)，产率为94％。
实施例3
化合物(5)的制备：1-溴-2-脱氧-2-氟-3，5-二-氧-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖(5)的合成
在250mL反应瓶中加入13.8g(4)和70mL二氯甲烷，室温搅拌下加入17.5mL溴化氢醋酸溶液(33％)，室温搅拌反应约18小时，依次用水(2×200mL)、饱和NaHCO₃溶液200mL洗涤有机相，以硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干溶剂，得油状物(4)12.4g，收率99％
实施例4
化合物(7)的制备：2-氯腺嘌呤(7)的合成
在500mL三口反应瓶中加入20.0g 2，6-二氯嘌呤和200mL甲酰胺，室温搅拌下通入氨气，升温至75℃，反应液变稀，继续通入氨气，迅速澄清，升温至100℃，有黄色固体析出。继续搅拌反应6小时，冷却至室温，过滤，滤饼用少许甲酰胺洗涤2次，滤饼用1M NaOH水溶液(400mL)溶解，搅拌10分钟，过滤，滤饼用1MNaOH水溶液洗涤，合并滤液和洗液，以醋酸调至中性，析出固体，过滤，滤饼用水、乙醇洗涤，烘干，得黄色粉末(7)15.3克。收率85％。
实施例5
化合物(8)的制备：6-氨基-2-氯-9-(2’-脱氧-2’-氟-3’，5’-二-氧-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤(8)的合成
在250mL反应瓶中加入(7)4.5g、37.6mL乙腈、18.8mL叔戊醇、18.8mL二氯甲烷和0.93g氢化钙，加热至50℃，搅拌反应10分钟，加入2.6g叔丁醇钾，搅拌反应20分钟，加入9.4g(5)溶于少许二氯甲烷的溶液，50℃下搅拌反应11小时，过滤，滤液以少许硅胶吸附，减压蒸干溶剂，以石油醚/乙酸乙酯：1/1进行柱层析，得白色粉末(8)4克。收率35％。
实施例6
化合物(1)的制备：6-氨基-2-氯-9-(2’-脱氧-2’-氟-β-D-呋喃核糖)-9H-嘌呤(1)的合成
在50mL反应瓶中加入1.7g(8)、13.6mL甲醇，室温下搅拌溶解，加入0.068g甲醇钠，室温搅拌反应4小时，滴加冰醋酸至中性，冷却至-18℃，有大量白色固体析出，过滤，固体以少许-15℃的甲醇洗涤，再加入12毫升甲醇，加热至63℃溶解，冷却，析出白色晶体，过滤，烘干，得白色晶体0.376克，纯度99.6％，母液蒸干，得白色固体0.64克，收率35％，纯度99.4％。