制备结晶吡唑并1,5A嘧啶化合物的方法.pdf

本发明涉及用于工业制备N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺的多晶形B的新方法。

1.  工业制备N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺的多晶形B的方法，该方法包含以下步骤：
(i)使(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-噻吩-2-基-甲酮与N-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰)-2-氟-苯基]-N-甲基-乙酰胺在选自乙酸、丙酸和甲酸的溶剂中，在从50℃至混合物沸点的范围内的温度下反应；
(ii)在40℃和80℃之间的温度下添加(C₁-C₄)-醇；
(iii)在30℃和55℃之间的温度下陈化至少30分钟以引发结晶过程；
(iv)回收结晶产物。

2.  权利要求1的方法，其中在步骤(i)中的温度在115℃和125℃之间。

3.  权利要求1-2任一项的方法，其中所述醇是2-丙醇并且在60℃和70℃之间的温度下添加醇。

4.  权利要求1-3任一项的方法，其中所述陈化在40℃和45℃之间的温度下进行。

5.  权利要求4的方法，其中步骤(iii)中的陈化需要至少1小时。

6.  权利要求1-5任一项的方法，其中通过在0℃和10℃之间的温度下冷却混合物、随后过滤得到的产物来回收结晶产物。

7.  权利要求6的方法，其中在过滤前将混合物在0℃-5℃之间的温度下保持至少1小时。

8.  权利要求6-7任一项的方法，其中将过滤后的产物在45℃-55℃之间的温度下干燥。

制备结晶吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物的方法
本发明涉及制备N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺的多晶形B的方法。
发明背景
N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺是γ-氨基丁酸A(GABA_A)受体的一种强效配体，可用于治疗或预防焦虑、癫痫、睡眠障碍和失眠，用于诱导镇静-催眠、麻醉和肌肉松弛，并能调节诱导睡眠所需的必要时间及其持续时间，正如PCT/EP2006/063243和US60/692866中所述。
本申请通篇使用的术语“化合物(I)”是指N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺。在上述那些申请中获得的化合物(I)的晶形在此标记为多晶形A。
这种晶形的化合物(I)的熔点是165-167℃。在本研究中，该晶形的DSC显示在166.2℃和167.4℃之间有一个尖锐的熔融峰。与先前报道的熔点的微小差别是可接受的并且在实验误差的范围之内。这种晶形在此标记为多晶形B。
发明概述
本发明涉及工业制备N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺的一种新晶形(即多晶形B)的方法，该方法包含：化合物(I)的原位合成，随后向反应混合物中添加(C₁-C₄)-醇以引起最终产物的沉淀作用，而最终产物是通过过滤以固体形式离析的。
化合物(I)的多晶形B的粉末X射线衍射图像显示在2θ＝7.1°(±0.1°)和21.4°(±0.1°)处有最强峰。另外，化合物(I)的多晶形B的傅立叶变换-拉曼(FT-Raman)光谱显示在3107cm^-1，1605cm^-1，1593cm^-1，1538cm^-1，1336cm^-1和102cm^-1处有特征信号，而且示差扫描量热法显示熔融峰大约在158℃。
与多晶形A相比，化合物(I)的多晶形B因其更高的稳定性而可以方便地处理和加工。这是很重要的，不仅从获得商业上可行的制备方法的观点，而且从后期制备含该活性化合物的药物制剂的观点来看。药物以及含有该药物的组合物都能被有效地贮藏可观的一段时间而不会出现活性组分理化性质的显著变化。

附图简述
结合附图描述本发明，附图中：
图1是多晶形B的粉末X射线衍射曲线。纵坐标上的强度以cps表示。
图2是多晶形B的傅立叶变换-拉曼(FT-Raman)光谱。
图3是多晶形B的示差扫描量热法(DSC)曲线。
发明详述
本申请人发现，通过(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-噻吩-2-基-甲酮和N-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰)-2-氟-苯基]-N-甲基-乙酰胺在乙酸中反应的化合物(I)原位制备，随后添加(C₁-C₄)-醇例如2-丙醇，与选定的操作条件相结合，这是非常重要的，能够使最终物质得以顺利地获得，没有再现性、质量、收率方面的问题。
根据本发明提供了一种更有效的工业制备方法，它能实现N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺的多晶形B的高收率和恒定纯度标准的千克规模的制备，该方法避免了上述各种问题。于是，在第一个实施方案中，本发明在于工业制备N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺的多晶形B的方法，该方法包括以下步骤：
(i)使(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-噻吩-2-基-甲酮与N-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰)-2-氟-苯基]-N-甲基-乙酰胺在选自乙酸、丙酸和甲酸的溶剂中，在从50℃至混合物沸点的范围内的温度下反应；
(ii)添加(C₁-C₄)-醇，例如甲醇、乙醇、2-丙醇或1-丙醇；在40℃和80℃之间的温度下；
(iii)在30℃和55℃之间的温度下陈化至少30分钟以引发结晶作用；和
(iv)回收结晶产物。
所述方法的步骤(1)也可以在诸如甲醇、乙醇、2-丙醇或1-丙醇之类的醇中进行；二甲基甲酰胺或二甲亚砜也可以。
在一个实施方案中，所述方法包括如下步骤：
(i)使(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-噻吩-2-基-甲酮和N-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰)-2-氟-苯基]-N-甲基-乙酰胺在乙酸中，在从100℃至沸点范围内的温度下，在氮气介质下搅拌下反应；
(ii)将反应混合物冷却至40-80℃并添加2-丙醇；
(iii)将反应混合物冷却至30-55℃并陈化1/2至2小时；
(iv)在2-3小时内将反应混合物冷却至0-10℃；陈化1-4小时；过滤并用2-丙醇洗涤所得的结晶物质；在40-60℃、真空下将产物干燥。
在另一个实施方案中，步骤(i)中优选的工艺温度在115℃和125℃之间。在另一个具体实施方案中，优选的温度是100℃。
在另一个实施方案中，将步骤(ii)中的反应混合物冷却到60-70℃。
在另一个实施方案中，将步骤(iii)中的反应混合物冷却到40-45℃。
在另一个实施方案中，步骤(iii)中的陈化需要至少1小时。
在另一个实施方案中，通过在0℃和10℃之间的温度下冷却混合物随后过滤获得的产物来回收结晶产物。在一个更优选的实施方案中，将步骤(iv)中的反应混合物冷却至少1小时至0-5℃。
在另一个实施方案中，步骤(iv)中的陈化耗时至少2小时，优选超过2.5小时。
在另一个实施方案中，在45℃和55℃之间的温度下干燥步骤(iv)中的产物。
通过如下非限制性的实施例来阐释本发明及其最佳实施方式。
实施例1：N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺的多晶形B
用氮冲洗一个300L的容器。通入乙酸(40.0L)，再连续地添加7.312kg(37.84mol)的(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-噻吩-2-基-甲酮和10.000kg(37.84mol)的N-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰)-2-氟-苯基]-N-甲基-乙酰胺。在搅拌下将混合物加热到120℃(±5℃)。用HPLC对反应进行控制，直至反应完全(各种起始物料＜1％)，反应通常在4小时内完成。将反应物冷却到60-70℃。向反应混合物中加入2-丙醇(80.0L)，冷却至40-45℃并陈化至少1小时。在大约2.5小时内将混合物冷却至0-5℃并陈化至少2小时。过滤出固体并用10.0L的冷2-丙醇洗涤两次。在50℃(±5℃)下、真空下干燥固体产物以除去残留的溶剂(乙酸＜0.5％w/w，2-丙醇＜0.5％w/w)。得到N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺，为晶体物质(12.686kg)。收率85％。纯度≥95％。
¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.98(3H，s，)，3.3(3H，s，)，7.13(1H，d，J＝4Hz)，7.18-7.20(1H，m)，7.42(1H，t，J＝8.8Hz)，7.71(1H，d，J＝5.2Hz)，8.02-8.08(2H，m)，8.12(1H，dd，J＝2.4和7.6Hz)，8.71(1H，s)，8.82(1H，d，J＝4Hz)。
MS(ES)m/z＝395(MH⁺)
通过如下步骤鉴定出获得的结晶物质为多晶形B。
仪器和实验条件
粉末X射线衍射：Bruker D8 Advance。Cu Kα辐射；管功率35kV/45mA；检测器 VANTECl；0.017°2θ步长，105±5s/步，2°-50°2θ扫描范围(打印出的范围可能是不同的)。采用硅单晶样本固定架，样品直径12mm，深度0.1mm。
傅立叶变换-拉曼光谱：Bruker RFS100。Nd:YAG 1064nm激发，100mW激光功率，Ge-检测器，64scans，范围50-3500cm^-1，2cm^-1分辨率，铝样品固定架。
示差扫描量热法：Perkin-Elmer DSC 7。金坩埚，加热速率为2℃ min^-1或10℃min^-1，始末温度可改变。
单晶X射线衍射：在173°K下、在Nonius Kappa CCD衍射仪上对晶体进行测量，采用石磨单色化的Mo Kα辐射，λ＝0.71073用COLLECT套件进行数据收集和集成。结构采用SIR92程序通过直接法得以解出。使用程序CRYSTALS对所有非氢原子进行了针对F的最小二乘修正。采用Sheldrick砝码(weights)完成了所述修正。用ORTEP III for Windows来绘图。
结果
粉末X射线衍射：X射线衍射图中最强的峰位于2θ＝7.1°(±0.1°)和21.4°(±0.1°)。X射线衍射图示于图1。
傅立叶变换-拉曼光谱：多晶形B的拉曼光谱中的特征信号见于3107cm^-1(在C-H区域中的最强峰)、1605cm^-1、1593cm^-1、1538cm^-1、1336cm^-1和102cm^-1。傅立叶变换-拉曼光谱示于图2。
示差扫描量热法：DSC测量显示出在约158℃处有一个尖锐的熔融峰，熔融焓Δ_fus H＝104J/g。DSC曲线示于图3。
单晶结构：该化合物以中心对称空间群P-1的方式结晶。该结构显示在非对称单元中的两个分子，这两个分子不被空间群对称性相关联。通过围绕着a轴旋转，可以近乎完美地将这两个分子叠合，但是晶胞不能被转换以便获得更高的点阵对称。
该结构可以被解释为基于该化合物的二聚体。用于形成这些二聚体的驱动力最有可能是一方面苯基环和噻吩环与另一方面N-杂环之间的∏-∏相互作用。晶胞中两种不同类型的分子形成了在稠合N-杂环之间具有稍微不同的短距离的两种不同类型的二聚体(最短距离分别为3.348和3.308)。二聚体以具有鱼骨结构的多层的形式排列。在所述鱼骨结构中两类二聚体的带总是交替的，而且它们从一层轮换到下一层。晶体数据在表1中报道。
表1.多晶形B的晶体数据

用叠加法对比时，X射线衍射图、傅立叶变换-拉曼光谱图和DSC曲线与标题为“N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺的多晶形B”的所述欧洲专利申请中公开的是一样的。而且，晶体数据与所述申请中所报道的相一致。