本发明涉及制备4′-脱氧多克苏红菌素的一种改进方法，该化合物是一种有用的抗肿瘤化合物，己在美国第4,067,969号(1978年10月1日)专利中叙述过并要求了专利保护。 该化合物的结构式如下：
式(I)的化合物当时是通过下述方法制备的：将道诺霉素酮与一种适宜于反应的糖的衍生物(后者本身是经过麻烦的多步反应才得到的)进行缩合，得到4′-脱氧道诺红菌素盐酸盐，进而按照已知的方法处理4′-脱氧道诺红菌素盐酸盐，将其最后转变为4′-脱氧多克苏红菌素的类似物，也以已知的方法将该类似物以其盐酸盐的形式分离出来。
在本专利申请要求保护的改进方法中，所用起始原料是4′-表-N-三氟乙酰基道诺红菌素，它是一种有用的中间体，在我们的未决(copen-ding)专利申请NO.208110中已经叙述过；在获得需要的最后产物的很少的几个化学反应步骤中，反应完全是在原料分子的糖苷结构上进行的。
此外，所需化学反应步骤的简化和缩短，实际上对总产率产生了影响，本改进方法的总产率比用以前的要求了专利保护的方法所达到地总产率高得多。根据本发明——其反应步骤可简要地表示如下：——本发明方法包括：以囟原子取代4′-表-N-三氟乙酰基道诺红菌素[式(III)]的C-4′-羟基；对产物4′-脱氧-4′-碘-N-三氟乙酰基道诺红菌素[式(V)]进行还原脱囟；除去所得产物4′-脱氧-N-三氟乙酰基道诺红菌素[式(VI)]的N-保护基而得到式(VIII)的4′-脱氧道诺红菌素；以及通过溴化和水解把4′-脱氧道诺红菌素转变成4′-脱氧多克苏红菌素[式(I)]。
为了通过SN2取代反应在式(III)的C-4′上引入一个囟原子，可以先引入三氟甲基磺酰氧基。式(IV)的三氟甲基磺酰的衍生物能使取代反应在不影响糖苷链的温和条件下进行。适宜在α，α′-偶氮二异丁腈存在下用三丁基氢化锡进行还原脱囟反应。这是一个游离基引发的还原反应，但不是过去用于蒽环糖苷化学的那种类型。使用这种还原剂主要是为了避免糖部分发生不希望的还原裂解(reductive splitting)，而使用其它常用的还原剂很容易使糖部分发生还原裂解。
起始原料4′-表-N-三氟乙酰基道诺红菌素[式(III)]，可按照未决的专利申请No.208110中叙述的方法制备。应该强调指出，只有具有平伏羟基的4′-表衍生物[如式(III)所示]才能生成磺酸三氟甲基酯。N-三氟乙酰基道诺红菌素具有直立的羟基，在相同的条件下只能生成降解产物。在0℃和吡啶存在下，使用三氟甲基磺酸酐可以完成在式(III)的化合物的C-4′-OH上引入三氟甲基磺酰基的反应。利用薄层色谱可测知酯的生成：大约经过20分钟，起始原料完全消失。将化合物
(IV)溶于有机溶剂(如二氯甲烷)，用过量的碘化四丁铵在30℃进行处理，可分离出高产率(75％)的碘的衍生物(V)，几乎完全保存了(IV)的糖苷键，这不是容易预见到的。在α，α′-偶氮二异丁腈的存在下，将化合物(V)溶于甲苯，使之与2摩尔三丁基氢化锡作用，可将其还原脱囟。该反应适于在回流温度及分四次加入氢化物的条件下进行。4′-脱氧-N-三氟乙酰基道诺红菌素(VI)的生成可用薄层色谱检测：起始原料大约在60分钟后完全消失。最后，N-保护基可用稀碱处理脱去。再按美国专利4,067,969中所述方法对生成物4′-脱氧道诺红菌素进行处理，得到4′-脱氧多克苏红菌素。本发明可用下列实施予以说明。
实例1
4′-表-4′-三氟甲基磺酰氧-N-三氟乙酰基道诺红菌素(IV)
将26克4′-表-N-三氟乙酰基道诺红菌素(III)溶于650毫升无水二氯甲烷和32毫升无水吡啶中，冷却溶液至0℃，在搅拌下，用20分钟时间，向其中加入11毫升三氟甲基磺酸酐溶于140毫升无水二氯甲烷所得的溶液。有机相依次用冷却的5％的碳酸氢钠水溶液、水、0.1N盐酸水溶液和水洗涤。有机溶液用无水硫酸钠干燥后，不必进一步纯制就可以用于下步反应。在F254硅胶[默克公司(Merck)产品]上进行薄层色谱分离，以氯仿-丙酮(体积比9∶1)为展开剂，Rf值等于0.45。
实例2
4′-脱氧-4′-碘-N-三氟乙酰基道诺红菌素(V)
在按实例1所述制得的产物4′-表-4′-三氟甲基磺酰氧-N-三氟乙酰基道诺红菌素溶于1200毫升二氯甲烷所得的溶液中，加入23克碘化四丁铵。在30℃放置30分钟后，转化反应即完成。然后依次用5％的碳酸氢钠水溶液、水、0.1N盐酸水溶液和水洗涤反应混合物。蒸馏除去有机溶剂，得到粗产物(V)。将其用硅胶柱色谱纯化(以二氯甲烷为洗脱剂)，得到23克题述的化合物(其产率为75％)：FDMS[M+]：733。
在F254硅胶[默克公司(Merek)产品]上进行薄层色谱分离，所用展开剂为氯仿-丙酮(体积比为9∶1)，Rf值等于0.54。
实例3
在搅拌和氮气保护下，将7.33克4′-脱氧-4′-碘-N-三氟乙酰基红菌素(V)溶于200毫升无水甲苯所得的溶液于回流温度下通过分四次加入7毫升三丁基氢化锡处理45分钟后，再用1克α，α′-偶氮二异丁腈进行处理。1小时后，还原反应完成，然后室温冷却反应混合物，再将其倒入过量的石油醚(40～60℃)中。过滤收集沉淀物，用石油醚洗涤，真空干燥。得到4.55克4′-脱氧-N-三氟乙酰基道诺红菌素(VI)，产率为75％。将该化合物溶于300毫升丙酮并在10℃用300毫升0.1N氢氧化钠水溶液处理3小时。然后，于该溶液中加入0.1N盐酸调节PH到4.5，用氯仿提取将糖苷配基(aglycones)除去。再调节水溶液的PH到8.6，并反复用氯仿提取水溶液。将各次提取液合并，用无水硫酸钠干燥，然后将其浓缩到小体积，用0.1N的氯化氢的甲醇溶液酸化到PH4.5，题述化合物便以盐酸盐结晶形式析出，熔点为160～164℃，[α]D+296°(C＝0.05，甲醇)
实例4
4′-脱氧多克苏红菌素盐酸盐(I)
用2.8毫升的1.86克溴溶于20毫升氯仿所得的溶液处理溶解在10毫升无水甲醇、28毫升二氧六环和0.70毫升原甲酸乙酯混合液中的0.70克4′-脱氧道诺红菌素盐酸盐(VII)。于10℃放置3小时后，将反应混合物倾入140毫升乙醚和70毫升石油醚的混合液中。
过滤生成的红色沉淀，用乙醚洗涤几次直到除尽酸性物质，然后将沉淀物溶于20毫升丙酮和20毫升0.025 N氢溴酸的混合液中。室温下放置15小时后，于混合物中加入12毫升水，用氯仿将溶液提取数次以除去糖苷配基。再用正丁醇提取水相直到提取液呈无色为止。
合并正丁醇提取液，将其真空蒸发到小体积(约12毫升)，并加入乙醚使析出沉淀，得到0.60克14-溴衍生物。将后者溶于14毫升0.25N的氢溴酸水溶液，并以10克甲酸钠溶于10毫升水所得的溶液处理。反应混合物在室温搅拌48小时，然后加入1N盐酸直到PH达到4为止。为了除去所得混合物中某些亲脂杂质，用1∶1的乙醚和乙酸乙酯的混合液对混合物进行提取。水相用碳酸氢钠水溶液调节P H到7.6后，用氯仿反复提取直到提取液呈无色为止。合并氯仿提取液，用Na2SO4干燥后，真空蒸发到小体积(约60毫升)。得到的红色溶液用氯化氢的无水甲醇溶液调节其PH到3.5后，向其中加入过量的乙醚，得到0.40克4′-脱氧多克苏红菌素盐酸盐(I)，熔点：163℃(分解)；[α]D20＝+320°(C＝0.05CH3OH)。在用PH7的M/15磷酸盐缓冲液处理过的硅胶HF(Merck公司生产)上进行薄层色谱分离，以二氯甲烷-甲醇-水(体积比为10∶2∶0.2)为展开剂系统，Rf＝0.13。