一种去甲斑蝥素片剂及其制备方法.pdf

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1、10申请公布号CN101991550A43申请公布日20110330CN101991550ACN101991550A21申请号200910075243022申请日20090821A61K9/20200601A61K31/34200601A61K47/38200601A61P35/0020060171申请人华北制药集团制剂有限公司地址050015河北省石家庄市体育北大街135号72发明人李晓斌赵辉张西果王志良刘书睿赵霞路玉锋74专利代理机构石家庄国域专利商标事务所有限公司13112代理人白海静54发明名称一种去甲斑蝥素片剂及其制备方法57摘要本发明公开了一种去甲斑蝥素片，它由以下重量份比的组分制。

2、成去甲斑蝥素1份，赋形剂520份；其中的赋形剂由辅料I与润滑剂组成，辅料I占赋形剂总重量的90999；先将微晶纤维素与乳糖，充分混合，加水搅拌成粘稠膏状，再进行冻干，制成辅料I；在将去甲斑蝥素原料与辅料I，混合；加入润滑剂，混合后直接压片。本发明所提供的去甲斑蝥素稳定性好，所提供的方法不仅实现了采用直接压片法制备去甲斑蝥素片，还解决了所制颗粒原料药含量均匀度差的问题。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书5页CN101991552A1/1页21一种去甲斑蝥素片，其特征在于它由以下重量份比的组分制成去甲斑蝥素1份，赋形剂520份；其中的赋形剂由辅料I与。

3、润滑剂组成，辅料I占赋形剂总重量的90999；辅料I由微晶纤维素与乳糖组成，其重量份比为211。2根据权利要求1所述的去甲斑蝥素片，其特征在于所述的去甲斑蝥素和赋形剂的重量份比为113。3根据权利要求1或2所述的去甲斑蝥素片，其特征在于所述的润滑剂是硬脂酸镁。4根据权利要求3所述的去甲斑蝥素片，其特征在于所述的辅料I占赋形剂总重量的95995。5一种去甲斑蝥素片的制备方法，其特征在于它包括以下步骤A配方去甲斑蝥素1份，赋形剂520份；其中的赋形剂由辅料I与润滑剂组成；辅料I占赋形剂总重量的90999；辅料I由微晶纤维素与乳糖组成，其二者的重量份比为211；B先将微晶纤维素与乳糖，充分混合，加水。

4、搅拌成粘稠膏状，平铺于平盘中，置于冻干箱内，按照以下冻干工艺冻干1预冻3842保温24小时；2升华真空度保持在1020PA，2028保温812小时；3干燥真空度保持在10PA以下，4043保温46小时出箱；由此制成辅料I；C将去甲斑蝥素原料与辅料I，按照所述重量份比进行混合；D加入润滑剂，混合；E混合后的物料直接压片。6根据权利要求5所述的去甲斑蝥素片的制备方法，其特征在于所述的润滑剂是硬脂酸镁。7根据权利要求5所述的去甲斑蝥素片的制备方法，其特征在于所述的平铺其厚度为1015CM。8根据权利要求5所述的去甲斑蝥素片的制备方法，其特征在于所述的去甲斑蝥素和赋形剂的重量份比为113。9根据权利要。

5、求5所述的去甲斑蝥素片的制备方法，其特征在于所述的辅料I占赋形剂总重量的95995。权利要求书CN101991550ACN101991552A1/5页3一种去甲斑蝥素片剂及其制备方法技术领域0001本发明涉及药品制剂及其制备方法，具体地说是一种去甲斑蝥素片剂及其制备方法。背景技术0002去甲斑蝥素是根据中药斑蝥体的主要抗癌成分斑蝥素的化学结构，去1，2位甲基后人工合成的一种新型抗癌药物。目前临床上用于原发性肝癌、消化道肿瘤如食管癌、胃癌、贲门癌等适用于白细胞低下症、肝炎、肝硬化、乙型肝炎病毒携带者。亦可作为术前用药或用于联合化疗中。0003目前市售的去甲斑蝥素片剂主要为糖衣片。CN185725。

6、6公开了一种去甲斑蝥素薄膜衣片及其制备方法。该专利的创新之处是以直径0508CM的扁圆形去甲斑蝥素素片为片基，片表面喷雾涂覆有一层厚0310MM的包衣材料薄膜衣层。其所采用的片基仍然是采用传统的制备工艺，即将原料粉碎，与稀释剂混合后，加入淀粉糊制成软材后制粒，再烘干整粒，加入润滑剂、压片。然而事实上，去甲斑蝥素原粉可压性差，密度较高，原粉与稀释剂不易均匀混合，所制颗粒原料药含量均匀度差，产品质量难以控制。特别是去甲斑蝥素的服用剂量小通常每片药片中仅含原料5MG，因而原料药含量是否均匀就尤为重要。再者，去甲斑蝥素素本身具有较强的挥发性，对粘膜有强烈的刺激性，而传统方法工艺流程长，尤其是还需要进行。

7、干燥，故在制备过程中一方面会对生产人员和环境造成严重影响，另一方面也可导致药物的大量挥发，从而影响了生产效率。发明内容0004本发明的目的就是要提供一种含量均匀度好的去甲斑蝥素片，同时提供一种该片剂的制备方法，以克服上述现有技术的不足之处。0005本发明的目的是这样实现的0006本发明所提供的去甲斑蝥素片，由以下重量份比的组分制成去甲斑蝥素1份，赋形剂320份；其中的赋形剂由辅料I与润滑剂组成，辅料I占赋形剂总重量的90999；辅料I由微晶纤维素与乳糖组成，其重量份比为211。0007本发明所选用的特定稀释剂辅料I与去甲斑蝥素原粉混合后，有效改善了去甲斑蝥素原粉的流动性，继而改善了去甲斑蝥素片。

8、剂原粉含量的均匀度。0008本发明中去甲斑蝥素和赋形剂优选的重量份比为113。0009本发明中的润滑剂可选用硬脂酸镁、硬脂酸和微粉硅胶。其中的硬脂酸镁以其成本低、润滑效果好为优选对象。0010为了进一步改善本片剂原粉含量的均匀度，所述的辅料I占赋形剂总重量的优选百分比为95995。0011本发明的第二个目的是这样实现的0012本发明所提供的去甲斑蝥素片的制备方法，包括以下步骤说明书CN101991550ACN101991552A2/5页40013A配方0014去甲斑蝥素1份，赋形剂520份；0015其中的赋形剂由辅料I与润滑剂组成；辅料I占赋形剂总重量的90999；辅料I由微晶纤维素与乳糖组成。

9、，其二者的重量份比为211；0016B先将微晶纤维素与乳糖，充分混合，加水搅拌成粘稠膏状，平铺于平盘中，置于冻干箱内，按照以下冻干工艺冻干00171预冻3842保温24小时；00182升华真空度保持在1020PA，2028保温812小时；00193干燥真空度保持在10PA以下，4043保温46小时出箱；0020由此制成辅料I；0021C将去甲斑蝥素原料与辅料I，按照所述重量份比进行混合；0022D加入润滑剂，混合；0023E混合后的物料直接压片。0024本发明所制辅料I具有更好的分散特性，从而改善了去甲斑蝥素原粉的流动性。0025本发明方法中的润滑剂可选用硬脂酸镁、硬脂酸和微粉硅胶。其中硬脂酸。

10、镁因其具有成本低、润滑效果好的特定，故为优选对象。0026在上述方法中，所述的平铺其厚度优选1015CM，如此既可保证冻干效果，又有利于提高生产效率。0027本发明方法中去甲斑蝥素和赋形剂的重量份比优选113。0028辅料I占赋形剂总重量的百分比优选95995。0029本发明方法所采用的稀释剂与原粉具有良好的混合性好，使其满足了直接压片法对粉体粒径分布、粒子形态堆密度、流动性、充填性、可压性、稳定性等技术条件的要求。由此不仅实现了采用直接压片法制备去甲斑蝥素片，还解决了所制颗粒原料药含量均匀度差的问题。同时还避免了传统工序中加热干燥对原粉含量的影响，从而降低了生产过程中原粉的挥发，减少了原粉挥。

11、发对生产人员及环境造成的的不良影响。0030本发明中所述的含量均匀度CONTENTUNIFORMITY系指每片去甲斑蝥素含量偏离标示量的程度。0031本发明方法提供的去甲斑蝥素片，可以制成糖衣片、薄膜衣片。也可在该素片的基础上，根据制药领域的常规技术制成去甲斑蝥素缓释片。0032本发明方法所提供的去甲斑蝥素片，其临床适应症以及用法用量均与普通的去甲斑蝥素片相同。具体实施方式0033以下通过实施例对本发明作进一步的详述，但其不以任何方式限制本发明的保护范围。所有示例中的压片条件如压片机、压片机的转速和压力完全相同。0034实施例10035去甲斑蝥素片0036A配方10000片0037去甲斑蝥素5。

12、0G，赋形剂650G；说明书CN101991550ACN101991552A3/5页50038其中的赋形剂由辅料I与硬脂酸镁组成；其中辅料I64675G，硬脂酸镁325G；0039辅料I由微晶纤维素与乳糖组成，其中微晶纤维素32325G，乳糖32325G。0040B将微晶纤维素与乳糖充分混合2030分钟后，加水搅拌成粘稠膏状，平铺于平盘中，平铺厚度为12CM左右，置于冻干箱内，按照以下冻干工艺冻干00411预冻在40保温2小时；00422升华真空度保持在10PA，20保温10小时；00433干燥真空度保持在10PA以下，4043保温4小时出箱；0044由此制成辅料I。0045C将将去甲斑蝥素原。

13、料过80目筛，与辅料I充分混合20分钟；0046D加入硬脂酸镁，混合5分钟；0047E混合后的物料直接压片。每片重70MG，含去甲斑蝥素5MG。0048实施例2本发明的去甲斑蝥素片0049A配方10000片0050去甲斑蝥素50G，赋形剂400G；0051其中的赋形剂由辅料I与硬脂酸镁组成；其中辅料I3996G，硬脂酸镁04G；0052辅料I由微晶纤维素与乳糖组成，其中微晶纤维素23976G，乳糖15984G。0053B将微晶纤维素与乳糖充分混合30分钟后，按照辅料I与水的质量比为21的比例，加水搅拌成粘稠膏状，平铺于平盘中，置于冻干箱内，按照以下冻干工艺冻干00541预冻在40保温4小时；0。

14、0552升华真空度保持在10PA，20保温10小时；00563干燥真空度保持在10PA以下，4043保温6小时出箱；0057由此制成辅料I。0058C将将去甲斑蝥素原料过80目筛，与辅料I充分混合20分钟；0059D加入硬脂酸镁，混合10分钟；0060E混合后的物料直接压片。每片重45MG，含去甲斑蝥素5MG。0061对照例10062工艺配方10000片0063去甲斑蝥素50G，赋形剂400G；0064其中的赋形剂由淀粉150G、乳糖200G、聚维酮46G；硬脂酸镁4G；0065将主药去甲斑蟹素过100目，乳糖粉碎后过80目，淀粉过80目筛、硬脂酸镁过40目筛；先将乳糖和淀粉同去甲斑蛰素混合均。

15、匀后，再加入聚维酮；最后加入硬脂酸镁混合均匀后，测定含量；5压片调节好压片机的转速和压力，将定量后的颗粒送入压片机，压制成直径1CM的扁圆形去甲斑蛮素素片。0066实施例30067按2005版中国药典以及WS10001HD00362002药品标准，对上述实施例1、2及对比例1的各5个生产批次的产品质量进行检测，结果详见表1。0068表10069说明书CN101991550ACN101991552A4/5页60070以上数据说明本发明所制备的去甲斑蝥素片质量尤于对照例1。0071实施例40072对实施例1、2及对照例1生产的8个批次产品的含量均匀度进行检测。0073其测定方法为0074取供试品10片，按照WS10001HD00362002药品标准项下规定的含量测定方法，分别测定每片以标示量为100的相对含量X，求其均值X和标准差S以及标示量预均值之差的绝对值AA100X；如A180S150，则供试品的含量均匀度符合规定；若AS150，则不符合规定；0075结果详见表2。0076表200770078上述实验结果表明，本发明提供的产品其质量稳定，含量均匀度好，批次间差异说明书CN101991550ACN101991552A5/5页7小，其效果明显优于对照例。也由此说明本发明方法可操作性强，连续生产有保证，尤其适合GMP要求的生产管理。说明书CN101991550A。