血卟啉单甲醚在医药领域的新用途.pdf

本发明涉及血卟啉单甲醚在医药领域的几种新用途，包括治疗动脉粥样硬化、痤疮、尖锐湿疣、喉乳头状瘤、寻常疣、趾疣、扁平疣、鲍恩样丘疹病、人获得性免疫缺陷综合症相关的卡波西肉瘤、牙周炎、口龈炎等疾病。血卟啉单甲醚在630nm处具有吸收峰，是光动力疗法中一种组成单一、性能稳定的新型光敏剂。它可迅速从组织中清除，对正常组织的光毒作用很低，可有效治疗各种因细菌、病毒引起的疾病、动脉粥样硬化和痤疮。

1.  血卟啉单甲醚的用途，其特征在于，用于制备治疗动脉粥样硬化、痤疮、细菌性感染性疾病、或病毒性感染性疾病的药物。

2.  如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的动脉粥样硬化是原发性动脉粥样硬化斑块；所述的痤疮是一种慢性炎症性皮肤病；所述的细菌感染性疾病是因革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌感染引起的疾病；所述的病毒感染性疾病是因乳头状瘤病毒、人免疫缺陷病毒I、单纯疱疹病毒、人巨细胞病毒、猴病毒感染引起的疾病。

3.  如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述的慢性炎症性皮肤病可表现为粉刺、丘疹、脓疱、结节、囊肿及瘢痕等皮损；所述的革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌感染发生在人体牙周。

4.  如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的细菌性感染性疾病选自下组：牙周炎、口龈炎；所述的病毒性感染性疾病选自下组：尖锐湿疣、喉乳头状瘤、寻常疣、趾疣、扁平疣、鲍恩样丘疹病、人获得性免疫缺陷综合症相关的卡波西肉瘤。

5.  如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的血卟啉单甲醚为如下结构式的化合物

式中，R₁为氢原子或甲基，R₂为甲基或氢原子；当R₁为氢原子时，R₂为甲基；当R₁为甲基时，R₂为氢原子。

6.  如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物的给药剂量在0.1-100mg/kg体重，按血卟啉单甲醚计算。

7.  如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的治疗是光动力治疗。

8.  如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述光动力治疗条件是照射的光通量为50-200焦耳/cm²，光照度为50-800mW/cm²，波长为300-800nm。

9.  血卟啉单甲醚的用途，其特征在于，用作光动力疗法治疗动脉粥样硬化、痤疮、尖锐湿疣、喉乳头状瘤、寻常疣、趾疣、扁平疣、鲍恩样丘疹病、人获得性免疫缺陷综合症相关的卡波西肉瘤、牙周炎、口龈炎等疾病的光敏剂。

血卟啉单甲醚在医药领域的新用途
技术领域
本发明涉及医药领域，更具体地涉及利用血卟啉单甲醚，通过对患处施加光动力治疗(PDT)而治疗动脉粥样硬化、痤疮、尖锐湿疣、喉乳头状瘤、寻常疣、趾疣、扁平疣、鲍恩样丘疹病、人获得性免疫缺陷综合症相关的卡波西肉瘤、牙周炎、口龈炎的应用。
背景技术
光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)是给患者施以光活性化合物(光敏剂)，包括系统给药和局部给药，光敏剂在病灶部位富集，再以特定波长的低强度激光照射，激发光敏剂使之产生光动力学反应，在光动力学反应的部位产生单线态氧等自由基，可杀伤该病变部位的组织细胞，主要通过直接细胞毒作用及其封闭病灶部位血管产生治疗效果，其特点是选择性作用于病变部位，并且治疗剂量可控制，是近20年发展起来的一种最有前途的新技术。PDT自20世纪70年代进入临床研究以来，已经在肿瘤的治疗上取得了突破进展。目前，它不仅局限于恶性肿瘤的治疗，在其他多种疾病的治疗中也表现出良好的前景。
动脉粥样硬化(atherosclerosis，As)是中老年人群心脑血管疾病高发的重要病理基础，是直接影响人类健康的常见病和多发病。常规的治疗方法如低脂饮食及降脂药等，对As斑块的稳定和消退具有一定疗效，但均具有不同程度的副作用，且对经皮冠状动脉血管成形术术后所致的再狭窄疗效不佳。局部疗法如基因治疗、新型血管支架和血管内照射疗法等尚处于研究阶段，且疗效不稳定，寻找新的治疗方法仍然是临床的重要课题。
痤疮(acne)是一种累及毛囊皮脂腺的慢性炎症性皮肤病，好发于皮脂溢出部位，可表现为粉刺、丘疹、脓疱、结节、囊肿及瘢痕等皮损。其发病率70％～87％，对青少年的情绪和社会功能的影响超过了哮喘、癫痫，其发病主要与皮脂分泌过多、毛囊皮脂腺导管的堵塞、细菌感染和炎症反应等因素有密切关系。目前痤疮治疗以口服维A酸类药物、抗生素、性激素、外用维甲酸乳膏、消炎药膏、过氧化苯甲酰、硫磺制剂为主要治疗手段。但传统法尤其是长期口服维甲酸类药物、抗生素和性激素存在着一定的副作用。
病毒(virus)属于非细胞型微生物。它是一类最小的致病因子，明显不同于其他微生物。具有以下特征：个体极小、没有细胞结构、严格寄生在活的宿主细胞上、有感染性。人类传染病中约有75％是由病毒引起的。
控制病毒感染目前有两种方法：一是预防为主，广泛使用疫苗(减毒活疫苗或灭活疫苗)，已有多年经验，但由于病毒种类很多，且易发生变异，因此尚不能生产出各种有效的疫苗来防治各类病毒。二是应用化学治疗剂，可惜至今还没有控制病毒的理想药物，其原因宿主细胞和病毒的关系过于密切，抗病毒作用强的药物必然对宿主细胞有很高的毒性。
细菌(bacteria)是微生物的一大类群，属原核生物。种类多、分布广、繁殖快、代谢强、个体小、作用大、易变异。大部分人畜的疾病几乎都是由细菌引起的，所以它对人类的健康带来严重的危害。凡能引起人体或动物疾病的细菌称致病菌或病原菌(pathogenic bacteria)。按革兰氏染色法，常将细菌分为革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌。此染色法在细菌分类、临床选药等方面有重要的意义。
目前控制细菌主要有物理方法和化学方法。物理的消毒灭菌方法包括机械除菌法、热力灭菌法、射线照射法等。一些物理因子能够达到灭菌(sterilization)的要求即杀灭或除去所有的生命体，但它只适用于一些器械、器皿、空气等预防性消毒，对于已感染病原菌的人体基本不适用。化学方法可分为化学消毒剂和化学治疗剂。化学消毒剂的种类很多，包括：卤素、苯酚及其衍生物、醇类、烷化剂、氧化剂、重金属、表面活性剂、酸和碱、染料等，各有不同的抗菌作用。化学消毒剂适用范围基本同物理消毒法，但它很少能达到灭菌要求，它们只能从物体上除去病原微生物，也就是消毒(disinfection)。它同样不适合已感染病原体的人的治疗。化学治疗剂(chemotherapeutic agents)的最大特点是选择性的杀灭或抑制细菌，对机体没有毒性或较少毒性。目前化学治疗剂主要包括磺胺类、抗生素类和其它类，虽然它有抑菌活性强、选择性高、抗菌谱广等特点，但使用化学治疗剂仍有四大临床问题亟待解决：毒性、过敏(变态反应)、二重感染和耐药性。其中耐药性的问题极大地影响了临床疗效。
因此，在上述领域迫切地需要开发新的治疗剂和治疗方法，以便有效治疗动脉粥样硬化、痤疮、细菌或病毒感染导致的各类疾病。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的治疗剂和治疗方法，它们可有效治疗动脉粥样硬化、痤疮、尖锐湿疣、喉乳头状瘤、寻常疣、趾疣、扁平疣、鲍恩样丘疹病、人获得性免疫缺陷综合症相关的卡波西肉瘤、牙周炎、口龈炎。
在本发明的第一方面，提供了血卟啉单甲醚的新用途，它被用于治疗动脉粥样硬化、痤疮、或细菌和病毒性感染性疾病的药物。
在另一优选例中，所述的动脉粥样硬化是原发性动脉粥样硬化斑块；所述的痤疮是一种慢性炎症性皮肤病；所述的细菌感染性疾病是因革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌感染引起的疾病；所述的病毒感染性疾病是因乳头状瘤病毒、人免疫缺陷病毒I、单纯疱疹病毒、人巨细胞病毒、猴病毒感染引起的疾病。
在另一优选例中，所述的慢性炎症性皮肤病可表现为粉刺、丘疹、脓疱、结节、囊肿及瘢痕等皮损；所述的革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌感染发生在人体牙周。
在另一优选例中，所述的细菌性感染性疾病选自下组：牙周炎、口龈炎；所述的病毒性感染性疾病选自下组：尖锐湿疣、喉乳头状瘤、寻常疣、趾疣、扁平疣、鲍恩样丘疹病、人获得性免疫缺陷综合症相关的卡波西肉瘤。
在另一优选例中，所述的血卟啉单甲醚为如下结构式的化合物

式中，R₁为氢原子或甲基，R₂为甲基或氢原子；当R₁为氢原子时，R₂为甲基；当R₁为甲基时，R₂为氢原子。
在另一优选例中，所述药物的给药剂量在0.1-100mg/kg体重，按血卟啉单甲醚计算。
在另一优选例中，所述的治疗是光动力治疗。
在另一优选例中，所述光动力治疗条件是照射的光通量为50-200焦耳/cm²，光照度为50-800mW/cm²，波长为300-800nm。
在本发明的第二方面，提供了血卟啉单甲醚的用途，它被用作光动力治疗动脉粥样硬化、痤疮、尖锐湿疣、喉乳头状瘤、寻常疣、趾疣、扁平疣、鲍恩样丘疹病、人获得性免疫缺陷综合症相关的卡波西肉瘤、牙周炎、口龈炎等疾病的光敏剂。
本发明的有益效果：
本发明中的血卟啉单甲醚是一种的新型光敏剂，它对于常用的较长波长的光有较强的吸收能力，可迅速从组织中清除，对正常组织的光毒作用很低，急性和长期毒性均较低，较其他光敏剂具有成分单一明确、组成稳定、给药后避光期短等明显优点。目前抗动脉粥样硬化、抑制痤疮、抗菌、抗病毒治疗都存在一些待解决的问题，通过对本发明中的血卟啉单甲醚进行光动力治疗动脉粥样硬化、痤疮、细菌性感染性疾病、或病毒性感染性疾病的实验中发现，它具有明显的抗菌、抗病毒、抑制痤疮和对原发性动脉粥样硬化斑块的稳定和消退作用，具有良好的应用前景。
附图说明
图1是血卟啉单甲醚的化学结构通式
具体实施方式
本发明人经过深入而广泛的研究，筛选了大量化合物，发现化合物血卟啉单甲醚特别适合用于治疗细菌、病毒性感染性疾病、或动脉粥样硬化，血卟啉单甲醚的最佳吸收波长为630nm，清除时间短，光敏感性24小时可以消退，因此适合作为抗动脉粥样硬化、治疗痤疮、抗菌、抗病毒的光敏剂。在此基础上完成了本发明。
光活性化合物
适用于本发明的光活性化合物是血卟啉单甲醚。许德余、陈文辉等在《中国激光医学杂志》(1993，2：3-7)和申请号为01131939的中国专利中公开了血卟啉单甲醚的理化性质、制备方法及其在治疗肿瘤的应用；在《第二军医大学学报》(1990，11：118-122)发表了血卟啉单甲醚在荷瘤小鼠体内的分布；顾瑛、刘光凡等在《中国激光医学杂志》(2000，Vol9，1期)发表了血卟啉单甲醚在动脉组织的吸收和分布特性、血管平滑肌对血卟啉单甲醚的吸收特性，在《中国激光医学杂志》(2000，Vol9，3期)发表了血卟啉单甲醚治疗鲜红斑痣的应用。在此全部公开作为参考。
具体地，适合于本发明的光活性化合物具有如下结构式：

R₁为氢原子或甲基，R₂为甲基或氢原子；较佳的，当R₁为氢原子时，R₂为甲基；当R₁为甲基时，R₂为氢原子。
血卟啉单甲醚也可与其他的光活性化合物联合使用。但治疗的有效性依赖于光被光活性化合物吸收，因此，如果使用混合物，则以具有相似的最大吸收峰的化合物混合使用为佳。
光动力治疗方法
光治疗参数有关的某些术语在不同的作者和出版物中有所不同。比如光通量，也称光剂量、光能量密度；光照度，也成功率强度、功率密度。这些术语是本领域的技术人员使用并理解的，在此加以说明。
在光活性化合物给药后，将靶器官、靶组织在被选择的药物吸收波长下进行照射。对于血卟啉单甲醚，所选的波长范围一般在300-700nm左右，更佳地为在600-700nm左右，该范围波长在机体组织内的穿透力比较好。
照射的结果导致光活性化合物处于激发状态，并与其他化合物相互作用，形成单线态氧(Singlet Oxygen)和其他自由基，引起细胞结构破坏。单线态氧和其他自由基主要损伤细胞膜结构，包括细胞膜、线粒体膜、溶酶体膜和核膜，导致病变组织细胞的坏死和凋亡；光敏剂与组织细胞的结合位点主要在脂性膜，因此，PDT可造成溶酶体水解酶的释放，进一步加重细胞损害；此外，还发现PDT对细胞遗传物质也有影响，可引起DNA的损伤。由此可见，PDT对靶组织的作用是多环节的。
根据组织的类型、靶组织的深度和其上流体或血液的量，照射的光通量可有很大的变动。较佳的为50-200焦耳/cm²。
光照度一般变化于50-800mW/cm²，以约100-600800mW/cm²为佳。然而。选择使用较高的光照度，可以缩短治疗时间而达到同样的效果。
光活性化合物给药后至光治疗之间的最适时间间隔也根据给药方式、给药形式和制剂类型而不同。光敏剂给药后的时间间隔从1分钟到2小时，较佳的为5-30分钟，更佳的为10-25分钟。
给药和剂量
光活性化合物可以以各种途径给药，如口服、非肠道给药或直肠给药。以非肠道给药为宜，如静脉内、肌肉内或皮下注射。以静脉注射为最好。
光活性化合物的剂量可以根据给药方式、制剂类型、是否偶联靶向配体而有很大的变化。一般认为，在光活性的制剂、给药方式和剂量水平之间有关联。通常，血卟啉单甲醚的典型剂量范围为0.1-100mg/kg，较佳的剂量范围为0.5-50mg/kg，更佳的剂量范围为1-10mg/kg。本领域的技术人员也可以通过实验确定合适的剂量。
在本发明中用于有效、选择性光动力学治疗的各种参数是相互关联的。因此，可以相对于其他参数(例如光动力学治疗中所使用的光通量、光照度、持续时间和剂量、给药与光照射之间的时间间隔等)而调整剂量。使用这些参数都应调整到能显著提高治疗效果而不产生正常组织的明显损害为宜。本领域的技术人员能够通过试验确定合适的参数。
换言之，当光活性化合物的剂量降低时，产生治疗效果的光通量有增加的趋势；反之，需要降低光通量，则需要增加光活性化合物的剂量或增加靶向性促进增加病变部位光活性化合物的富集程度。
治疗机理
本发明涉及用光动力治疗动脉粥样硬化、痤疮、尖锐湿疣、喉乳头状瘤、寻常疣、趾疣、扁平疣、鲍恩样丘疹病、人获得性免疫缺陷综合症相关的卡波西肉瘤、牙周炎、口龈炎等疾病。
在对原发性动脉粥样硬化的治疗中，原发性动脉粥样硬化斑块特异吸收血卟啉甲醚，使用本发明中的光动力疗法，可以通过抑制平滑肌细胞的增殖、迁移和分泌功能、促进血管壁的适应性重构和保护内皮细胞、维持内皮结构完整，对原发动脉粥样硬化斑块起到有效的稳定和消退作用。
在对痤疮的治疗中，给予光敏剂后，血卟啉甲醚能够被上皮细胞和毛囊皮脂腺单位所吸收，当适宜波长的光进行照射时，不仅可以激活痤疮丙酸杆菌自身产生内源性光活性化合物卟啉，同时还能活化血卟啉甲醚，从而能选择性杀伤痤疮丙酸杆菌和破坏毛囊皮脂腺单位而改善痤疮。
在对尖锐湿疣、喉乳头状瘤、寻常疣、趾疣、扁平疣、鲍恩样丘疹病、人获得性免疫缺陷综合症相关的卡波西肉瘤等病毒性感染性疾病的治疗中，血卟啉单甲醚光动力法灭活病毒的机制是它们与构成病毒包膜整体部分的脂类和糖脂具有亲和力，经光动力学作用后，病毒包膜的完整性被破坏，被病毒感染的细胞胞膜和病毒包膜被认为都是这类光敏剂的结合部位。
在对牙周炎、口龈炎等细菌性感染性疾病的治疗中，血卟啉甲醚注射入牙周袋内，可选择性结合于细菌细胞壁上的成分物质，如脂多糖、胞质膜成分，经适宜波长的激光照射后，光敏剂激活产生活性氧，能够阻止细胞毒素活性，还能致死性地破坏细菌细胞壁，从而达到靶向灭菌的效果。
可治疗的疾病
本发明提供了一种光动力治疗动脉粥样硬化、痤疮、尖锐湿疣、喉乳头状瘤、寻常疣、趾疣、扁平疣、鲍恩样丘疹病、人获得性免疫缺陷综合症相关的卡波西肉瘤、牙周炎、口龈炎等疾病的方法，包括给需要这种治疗的患者服用足以使接受治疗患者的病患部位富集足够量光敏剂的光活性化合物制剂；允许足够的时间使有效量的光活性化合物富集于患者病患处；用适合光敏剂吸收的光照射患处。
因为在本发明的治疗方法中，利用血卟啉单甲醚，通过光动力疗法有效地稳定和消退了原发动脉粥样硬化斑块、有效地杀伤了痤疮丙酸杆菌和破坏了毛囊皮脂腺单位、有效地灭活了病毒和细菌，因此本发明方法可用于治疗动脉粥样硬化、痤疮、细菌性感染性疾病和病毒性感染性疾病。代表性病毒性感染性疾病包括(但不局限于)：尖锐湿疣、喉乳头状瘤、寻常疣、趾疣、扁平疣、鲍恩样丘疹病、人获得性免疫缺陷综合症相关的卡波西肉瘤；代表性细菌性感染性疾病包括(但不局限于)：牙周炎、口龈炎。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1：血卟啉单甲醚和治疗剂的制备
A.血卟啉单甲醚的制备
按CN 01131939的中国专利申请中所述的方法，称取20克3，8-二(1-溴乙基)次卟啉IX氢溴酸盐，将其与3000毫升的甲醇与水的混合液搅拌反应2小时，该反应液用10mol/L的氢氧化钠调节pH至13，搅拌4小时，再以冰乙酸调节反应液的pH至4-5，析出沉淀。布氏漏斗滤集析出的沉淀，水洗，干燥，得到19.5克粗品。经硅胶柱层析分离纯化得到3.9克血卟啉单甲醚(图1)。
重复上述步骤，获得约20克血卟啉单甲醚。
B.血卟啉单甲醚冻干制剂的制备
称取10克血卟啉甲醚原料药，以适量0.2mol/L的氢氧化钠水溶液充分搅拌至溶解，再用0.2mol/L的盐酸调节溶液pH至7-8，加入适量的甘露醇，再以注射用水定容至400毫升；无菌过滤，分装成每瓶含有100毫克药物。置冷冻干燥机中冷冻干燥，加塞封口，贴标签。使用时以生理盐水复溶至所需浓度给药。
C.血卟啉单甲醚注射液的制备
称取10克血卟啉甲醚原料药，以适量0.2mol/L的氢氧化钠水溶液充分搅拌至溶解，再用0.2mol/L的盐酸调节溶液pH至7-8，加入适量的甘露醇，再以注射用水定容至1000毫升，无菌过滤分装，加塞封口，贴标签。使用时直接给药。
实施例2：血卟啉甲醚-光动力疗法对原发性动脉粥样硬化斑块的作用效果
实验方法
25只新西兰白兔，通过动脉球囊内膜损伤的方式，在腹主动脉相距约1.5cm处的两个区域内，诱导形成两个动脉粥样硬化斑块。
第8周时，取第一组15只白兔，按实施例1制备的血卟啉甲醚注射液，以5.0mg/kg的剂量进行静脉注射，然后分别在1，12，24，48和72小时后处死，将每只动物的腹主动脉暴露，用荧光分光光度法测得血卟啉单甲醚在动脉硬化斑块和正常动脉中的含量分布，统计出血卟啉单甲醚的含量在动脉硬化斑块与正常动脉中分布比率最高的时间。
取第二组10只白兔，按实施例1制备的血卟啉甲醚注射液，以5.0mg/kg的剂量进行静脉注射，在第一组动物统计的出现血卟啉单甲醚含量分布比率最高的时间，使用无菌技术麻醉动物并暴露它们的腹主动脉，辨认每只动物被诱导的两个动脉粥样硬化斑块，选择较大的一个进行光动力治疗，另一个作为对照。光动力治疗使用220V、300W的白炽灯作为光源，经抛物面镜集中后进行照射，用过滤器阻断后产生的照射波长为630nm，治疗面积25cm²，剂量为20J/cm²。最后分别在第2、4、6周处死动物，观察疗效。
结果
第一组动物的实验结果见表1，结果显示，静脉注射血卟啉甲醚后48小时，药物在动脉硬化斑块与正常动脉中的含量分布比率达到最高值，适合进行光动力治疗。第二组动物在静脉注射血卟啉单甲醚48小时后接受光动力治疗，并分别在第2、4、6周处死，实验结果显示，其接受血卟啉单甲醚-光动力治疗的动脉粥样硬化斑块与对照斑块相比均有不同程度的缩小，而第6周处死的动物动脉硬化斑块缩小的程度最大。
表1血卟啉单甲醚静脉注射后在兔腹主动脉硬化斑块与正常动脉中的分布


实施例3：血卟啉甲醚-光动力疗法对痤疮治疗的效果
治疗方法
按实施例1制备的血卟啉甲醚冻干制剂，制备成浓度为10mg/ml的治疗剂，每支100mg，皮试阴性者，以3.5-5mg/kg静脉注射。给药15min后，用IECU210型铜蒸气激光治疗机进行痤疮局部照射，波长510nm和570nm，脉冲重复频率为6kHz，脉冲宽度20-40ns，治疗功率密度为70-100mW/cm²，能量密度为150-360J/cm²，光斑直径4-10cm，治疗面积2-70cm²。照射时适当遮盖周围正常皮肤和眼部，根据痤疮患处面积大小采用单光斑或多光斑照射治疗，照射治疗均在给药后20min-3.5h内完成。每周治疗2次，6次后结束。治疗前及治疗后1、4、8周观察皮肤状况，做出疗效评价，并同时记录不良反应。
疗效判定标准
根据面部皮损总积分减少的百分率评价疗效：皮损比原有皮损积分减少≥90％为痊愈，60％～89％为显效，20％～59％为好转，＜20％为无效，有效率＝痊愈率+显效率。在治疗4周结束后分别对粉刺、丘疹、脓疱、结节4种皮损进行皮损数量减少率的评价，皮损数量减少率＝(治疗前皮损数-治疗后皮损数)/治疗前皮损数×100％。
结果
治疗6次后，疗效结果见表2。46例患者经6次血卟啉甲醚-光动力治疗后，痊愈38例、显效4例、好转3例，无效1例，痊愈率为82.6％，有效率为g1.3％。血卟啉甲醚-光动力治疗后局部仅有轻度红斑、水肿、烧灼感、脱皮、无明显疼痛，不影响治疗。
表2不同类型痤疮患者经血卟啉甲醚-光动力治疗后疗效统计(例，％)

实施例4：血卟啉甲醚-光动力疗法对尖锐湿疣治疗的效果
尖锐湿疣是由HPV感染引起的增生性疾病，位居性病发生率的第二位，人体是人乳头瘤病毒(human papillomavirus，HPV)的惟一宿主，该病毒能引起人体皮肤和粘膜的鳞状上皮增殖。血卟啉甲醚-光动力疗法是一种简单、安全、有效、复发率低、耐受性好、副作用小的治疗尖锐湿疣的方法。
治疗方法
按实施例1制备的血卟啉甲醚冻干制剂，制备成浓度为10mg/ml的治疗剂，每支100mg，皮试阴性者，以3.5-5mg/kg静脉注射。注药15min后，对尖锐湿疣患处皮损局部照射，波长为635nm，激光照射治疗20min，照射距离约15cm左右，剂量100J/cm²。治疗每周1次，1-3次完成治疗。全部患者均于治疗结束后观察疗效。
疗效判定标准
完全效应(CR)为皮损完全消失，持续1个月；明显效应(SR)为皮损最大直径和其垂直或皮损高度的乘积缩小50％以上，并持续1个月以上；稍有效(MR)为上述乘积缩小不足50％，并持续1个月以上；无效(NR)为皮损无缩小或增大。
结果
8例尖锐湿疣患者，全部顺利完成治疗，6例包皮尖锐湿疣患者经3次治疗后达完全效应，2例左股阴部尖锐湿疣患者2次治疗后达完全效应。本研究观察有效率100％。有2例包皮尖锐湿疣患者术后局部发生了轻微水肿，经短期激素、抗炎治疗后症状缓解消退。8例病人激光照射治疗中均出现轻微刺痛感，未经特殊处理，治疗后症状自然消失。
实施例5：血卟啉甲醚-光动力疗法对牙周炎致病菌的杀伤作用
实验方法
分别挑取牙周炎致病菌(包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌)菌种单菌落，接种于3ml LB液，37℃下振荡培养过夜，至对数生长后期，将菌悬液以1∶100的比例接种于100ml LB液中，37℃振荡培养3h后离心(4000r/min，10min)，弃上清，悬浮菌体于PBS，使得OD₆₅₀＝0.7(相当于107CFU/ml左右)，置4℃备用。
按实施例1制备的血卟啉单甲醚原料药，配置成为0.1mol/L的PBS缓冲液，调节pH至7-8。不同浓度血卟啉单甲醚的菌悬液于37℃避光孵育30min后进行光照，即每个试管取1ml于石英比色皿中，放在距离75W溴钨灯光源1cm处进行可见光光照，光源的光功密度为200mW/cm²，光照时间30min。另外一组孵育30min不光照直接进行实验。
以1∶10的梯度稀释二组不同浓度血卟啉单甲醚的菌悬液，分别取100u L于细菌计数培养基平皿中，迅速均匀涂布，革兰氏阳性菌于37℃生化培养箱中恒温培养，革兰氏阴性菌于34℃恒温培养，24h后取出进行菌落计数并绘制失活率柱形图。实验重复3次，取平均值。失活率(％)＝(N-n)/N×100，式中：N为对照组个数平均值；n为实验组个数平均值。
结果
结果表明，血卟啉单甲醚对两种细菌都有光动力杀伤作用，随着血卟啉单甲醚浓度的升高，细菌失活率也越高，且光照下对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的杀伤效果比没有光照的条件下更明显。由表2可知，血卟啉单甲醚对革兰氏阳性菌的光动力杀伤作用非常强，光照下血卟啉单甲醚浓度在5mg/L以上时就能杀死90％以上的细菌；由表3可知，血卟啉单甲醚浓度为75mg/L和150mg/L分别能通过光动力作用杀灭59.3％和99.9％革兰氏阴性菌，不光照则对其基本上没有杀伤作用。
表3不同的血卟啉单甲醚浓度与革兰氏阳性菌失活率之间的关系

表4不同的血卟啉单甲醚浓度与革兰氏阴性菌失活率之间的关系


实施例2、3、4、5的结果表明，以血卟啉单甲醚为光敏剂的光动力疗法，可有效治疗动脉粥样硬化、痤疮、尖锐湿疣、喉乳头状瘤、寻常疣、趾疣、扁平疣、鲍恩样丘疹病、人获得性免疫缺陷综合症相关的卡波西肉瘤、牙周炎、口龈炎等疾病。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明做各种改动和修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。