制备抗微生物接触透镜的方法.pdf

本发明涉及包含金属的抗微生物透镜及其生产方法。

1.  一种制备包含金属盐的抗微生物透镜的方法，其中所述方法包括以下步骤：
(a)使用盐前体处理经固化的透镜；和
(b)使用分散剂和金属试剂处理步骤(a)的透镜。

2.  权利要求1的方法，其中所述分散剂选自聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、甘油和聚环氧乙烷。

3.  权利要求1的方法，其中所述分散剂选自PVP K-12、PVPK-30、PVP K-60和PVP K-90。

4.  权利要求1的方法，其中所述分散剂为PVP K-90。

5.  权利要求1的方法，其中所述盐前体选自氯化钠、碘化钠、碘化钾、溴化钠、氯化锂、硫化锂、硫化钠、硫化钾、四氯银酸钠、乳酸四烷基铵、硫酸四烷基铵、氯化四烷基铵、溴化四烷基铵和碘化四烷基铵。

6.  权利要求1的方法，其中所述盐前体为碘化钠。

7.  权利要求1的方法，其中所述金属试剂选自四氟硼酸银、硫酸银、乙酸锌、硫酸锌、乙酸铜和硫酸铜。

8.  权利要求1的方法，其中所述金属试剂为硝酸银。

9.  权利要求1的方法，其中所述金属盐选自硫化锰、氧化锌、硫化锌、硫化铜、磷酸铜、硝酸银、硫酸银、碘酸银、碳酸银、磷酸银、硫化银、氯化银、溴化银、碘化银和氧化银。

10.  权利要求1的方法，其中所述金属盐选自硝酸银、硫酸银、碘酸银、碳酸银、磷酸银、硫化银、氯化银、溴化银、碘化银和氧化银。

11.  权利要求1的方法，其中所述金属盐为碘化银。

12.  一种制备包含金属盐的抗微生物透镜的方法，其中所述方法包括以下步骤：
(a)使用金属试剂和分散剂处理经固化的透镜；和
(b)使用盐前体处理步骤(a)的透镜。

13.  权利要求12的方法，其中所述分散剂选自聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、甘油和聚环氧乙烷。

14.  权利要求12的方法，其中所述分散剂选自PVP K-12、PVPK-30、PVP K-60和PVP K-90。

15.  权利要求12的方法，其中所述分散剂为PVP K-90。

16.  权利要求12的方法，其中所述盐前体选自氯化钠、碘化钠、溴化钠、氯化锂、硫化锂、碘化钾、硫化钠、硫化钾、四氯银酸钠、乳酸四烷基铵、硫酸四烷基铵、氯化四烷基铵、溴化四烷基铵和碘化四烷基铵。

17.  权利要求12的方法，其中所述盐前体为碘化钠。

18.  权利要求12的方法，其中所述金属试剂选自硝酸银、三氟甲磺酸银、乙酸银、四氟硼酸银、硫酸银、乙酸锌、硫酸锌、乙酸铜和硫酸铜。

19.  权利要求12的方法，其中所述金属试剂为硝酸银。

20.  权利要求12的方法，其中所述金属盐选自硫化锰、氧化锌、硫化锌、硫化铜、磷酸铜、硝酸银、硫酸银、碘酸银、碳酸银、磷酸银、硫化银、氯化银、溴化银、碘化银和氧化银。

21.  权利要求12的方法、其中所述金属盐选自硝酸银、硫酸银、碘酸银、碳酸银、磷酸银、硫化银、氯化银、溴化银、碘化银和氧化银。

22.  权利要求12的方法，其中所述金属盐为碘化银。

23.  一种制备包含金属盐的抗微生物透镜的方法，其中所述方法包括以下步骤：
(a)使用金属试剂和分散剂处理经固化的透镜；和
(b)使用盐前体和分散剂处理步骤(a)的透镜。

24.  一种制备包含金属盐的抗微生物透镜的方法，其中所述方法包括以下步骤：
(a)使用盐前体和分散剂处理经固化的透镜；和
(b)使用分散剂和金属试剂处理步骤(a)的透镜。

25.  一种包含金属盐的抗微生物透镜，所述抗微生物透镜通过这样一种方法制备，其中所述方法包括以下步骤：
(a)使用盐前体处理经固化的透镜；和
(b)使用分散剂和金属试剂处理步骤(a)的透镜。

制备抗微生物接触透镜的方法
相关申请
本申请是2006年10月31日提交的序列号为60/863,698的美国临时申请的非临时性提交(non-provisional filing)。
发明领域
本发明涉及制备抗微生物透镜的方法。
发明背景
自从1950年以来，接触透镜在商业上用于改进视力。第一个接触透镜由硬质材料制成。由患者在醒着的时间使用，并取下清洗。目前该领域的发展得到软质接触透镜，其可连续佩戴数天或更长，无需取下清洗。尽管许多患者由于其提高的舒适性而偏爱这些透镜，但是这些透镜可对使用者引起某些不利的反应。长时间使用透镜可滋长细菌或其他微生物，特别是铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)，在软质接触透镜表面上累积。细菌和其他微生物的累积可引起不利的副作用，例如接触透镜急性红眼等。尽管细菌和其他微生物的问题大多数与长时间使用软质接触透镜有关，但是细菌和其他微生物的累积也发生在硬质接触透镜的佩戴者中。
US 5,820,918公开了由可吸水的聚合物材料和在水溶液中溶解度低的医用化合物(例如防腐或不透射线的化合物)制成的医用装置。但是，在各实施例中公开的工序得到不适用于眼科装置(例如接触透镜)的不透明的装置。
因此，需要生产抑制细菌或其他微生物生长和/或细菌或其他微生物在接触透镜表面上粘着的接触透镜。还需要生产不促进细菌或其他微生物在接触透镜表面上粘着和/或生长的接触透镜。还需要生产抑制与细菌或其他微生物生长相关的不利反应的接触透镜。还需要用以下方法来生产前述接触透镜：该方法使透镜的透明度适合于让使用者通过所述透镜能够看清楚。以下本发明满足这些需要。
发明详述
本发明包括一种制备包括金属盐、基本上由金属盐组成或由金属盐组成的抗微生物透镜的方法，其中所述方法包括以下步骤、基本上由以下步骤组成或由以下步骤组成：
(a)使用盐前体处理经固化的透镜；和
(b)使用分散剂和金属试剂处理步骤(a)的透镜。
本文使用的术语“抗微生物透镜”是指具有一种或多种以下性能的透镜：抑制细菌或其他微生物与透镜粘着、抑制细菌或其他微生物在透镜上生长、和杀死在透镜表面上或在透镜周围区域的细菌或其他微生物。就本发明而言，与透镜粘着的细菌或其他微生物、在透镜上生长的细菌或其他微生物和在透镜表面上存在的细菌或其他微生物统称为“微生物群集”。优选本发明的透镜使活细菌或其他微生物降低至少约0.25log，更优选至少约0.5log，最优选至少约1.0log(抑制率≥90％)。这类细菌或其他微生物包括但不限于在眼睛中发现的那些有机体，特别是铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、棘变形虫属(Acanthamoeba species)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、大肠杆菌(Escherichia.coli.)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)和粘质沙雷氏菌(Serratia marcesens)。
本文使用的术语“金属盐”是指具有通式[M]_a[X]_b的任何分子，其中X包含任何带负电荷的离子，a≥1，b≥1，且M为选自但不限于以下的任何带正电荷的金属：Al⁺³、Co⁺²、Co⁺³、Ca⁺²、Mg⁺²、Ni⁺²、Ti⁺²、Ti⁺³、Ti⁺⁴、V⁺²、V⁺³、V⁺⁵、Sr⁺²、Fe⁺²、Fe⁺³、Ag⁺²、Ag⁺¹、Au⁺²、Au⁺³、Au⁺¹、Pd⁺²、Pd⁺⁴、Pt⁺²、Pt⁺⁴、Cu⁺¹、Cu⁺²、Mn⁺²、Mn⁺³、Mn⁺⁴、Zn⁺²等。X的实例包括但不限于CO₃^-2、NO₃^-1、PO₄^-3、Cl^-1、I^-1、Br^-1、S^-2、O^-2等。其他X包括带负电荷的离子，包含CO₃^-2、NO₃^-1、PO₄^-3、Cl^-1、I^-1、Br^-1、S^-2和O^-2等，例如C_1-5烷基CO₂^-1。本文使用的术语金属盐不包括在WO 03/011351中所公开的沸石。该专利申请通过全文引用结合到本文中来。优选的a为1、2或3。优选的b为1、2或3。优选的金属离子为Mg⁺²、Zn⁺²、Cu⁺¹、Cu⁺²、Au⁺²、Au⁺³、Au⁺¹、Pd⁺²、Pd⁺⁴、Pt⁺²、Pt⁺⁴、Ag⁺²和Ag⁺¹。特别优选的金属离子为Ag⁺¹。合适的金属盐的实例包括但不限于硫化锰、氧化锌、硫化锌、硫化铜和磷酸铜。银盐的实例包括但不限于硝酸盐、硫酸银、碘化银、碳酸银、磷酸银、硫化银、氯化银、溴化银、碘化银和氧化银。优选的银盐为碘化银、氯化银和溴化银。本发明的透镜为眼用透镜(以下详述这些透镜)，且透镜的透明度是使用者所关心的。为了生产具有适用于眼科目的的透明度的透镜，优选金属盐颗粒的直径小于约10微米(10μm)，更优选小于约1μm，甚至更优选小于约400nm。抗微生物透镜中的金属盐的粒径可通过以下试验确定。
如下制备用于扫描电子显微镜法(“SEM”)的样品用于剖面(profile)分析，将整个透镜垂直安装在直径25mm的铝制台座(holder)中，该台座已切割成两半并钻孔及攻入螺纹装上两个机器螺钉以夹紧样品。将透镜夹紧，使得一半的材料在台座表面上。随后使用干净的单刃剃刀光滑地一划将透镜切成两半，以避免撕开切割面。随后将这些样品在真空蒸发器中进行涂碳以确保导电率。将这些样品的远端涂胶态碳涂料以确保更好的导电率。
如下制备用于表面分析的样品，取剩下的一半透镜，并从靠近直径处切条，接着将该条凹面朝上仔细放置在直径25mm的台座上，在顶表面有两个双面碳“胶带(sticky tabs)”。还采用以下方法在凸表面上分析透镜表面，将透镜材料的剩余弦凸面朝上也安装在两个“胶带”上。两种情形下，使用干净的特富龙材料(0.032英寸厚)将接触透镜压平到碳“胶带”上。在碳真空蒸发器中，将这些样品也涂布20-40nm的光谱纯的石墨。将这些样品的远端涂胶态碳涂料以确保更好的导电率。
在各种放大倍数下，对每个透镜的凸面和凹面取三个图像(左、中和右)。在放大5000倍和12,500倍下取剖面图像。对于透镜片的每个位置(左、中或右)，根据透镜的厚度，从透镜的凸端开始至凹端取约5-10个图像。将各图像“缝”在一起，得到透镜内的碘化银粒径和分布信息。
表面和剖面的粒径分布测量结果使用Scion图像分析软件得自5000倍图像。根据每批的三个透镜得到结果。
使用5kV光束能取所有图像。尽管得到二次电子(SE)和反向散射电子(BSE)图像二者，但是由于碘化银颗粒相比于背景的高对比度，仅用在5000倍放大下的BSE图像用于粒径分析。
测定基于所述透镜的总重量计算的透镜中的金属的量。当所述金属为银时，银的优选量为所述透镜干重的约0.00001wt％(0.1ppm)-约10.0wt％，优选约0.0001wt％(1ppm)-约1.0wt％，最优选约0.001wt％(10ppm)-约0.1wt％。关于加入的金属盐，金属盐的分子量决定金属离子转化为金属盐的重量百分比。银盐的优选量为所述透镜干重的约0.00003wt％(0.3ppm)-约30.0wt％，优选约0.0003wt％(3ppm)-约3.0wt％，最优选约0.003wt％(30ppm)-约0.3wt％。
术语“盐前体”是指含有可被金属离子取代的阳离子的任何化合物或组合物。在其溶液中盐前体的浓度为所述溶液总重量的约0.00001-约10.0wt％(0.1-100,000ppm)，更优选约0.0001-约1.0wt％(1-10,000ppm)，最优选约0.001-约0.1wt％(10-1000ppm)。盐前体的实例包括但不限于无机分子，例如氯化钠、碘化钠、溴化钠、硫化钠、氯化锂、碘化锂、溴化锂、硫化锂、溴化钾、氯化钾、硫化钾、碘化钾、碘化铷、溴化铷、氯化铷、硫化铷、碘化铯、溴化铯、氯化铯、硫化铯、氯化钙、溴化钙、碘化钙、硫化钙、氯化镁、溴化镁、碘化镁、硫化镁、四氯银酸钠(sodium tetrachloro argentite)等。有机分子的实例包括但不限于乳酸四烷基铵、硫酸四烷基铵、卤化季铵例如氯化四烷基铵、溴化四烷基铵或碘化四烷基铵。优选的盐前体选自氯化钠、碘化钠、溴化钠、氯化锂、硫化锂、硫化钠、硫化钾、碘化钾和四氯银酸钠，且特别优秀的盐前体为碘化钠。
术语“金属试剂”是指包含金属离子的任何组合物(包括水溶液)。这种组合物的实例包括但不限于硝酸银、三氟甲磺酸银、乙酸银、四氟硼酸银、硫酸银、乙酸锌、硫酸锌、乙酸铜和硫酸铜的水或有机溶液，其中溶液中金属试剂的浓度为约1μg/ml或更大。优选的金属试剂为硝酸银水溶液，其中所述溶液中硝酸银的浓度约大于或等于所述溶液总重量的0.0001-约2wt％(1ppm-20,000ppm)，更优选大于所述溶液总重量的约0.001-约0.1wt％(10ppm-1,000ppm)。术语“处理”是指将金属试剂或盐前体与透镜接触的任何方法，其中优选的方法为将透镜浸渍在金属试剂或盐前体的溶液中。处理可包括在金属试剂或盐前体的溶液中加热透镜，但优选于环境温度下进行处理。处理的时间可持续约30秒-约24小时，优选约30秒-约15分钟。
本文使用的术语“分散剂”是指可用于调节聚合物与颗粒(特别是与该聚合物混合的金属盐)之间的相互作用的组合物。分散剂的实例包括但不限于聚乙烯基吡咯烷酮(“PVP”)、聚乙烯醇(“PVA”)及衍生物、甘油和聚环氧乙烷(“PEO”)。可使用的其他分散剂为含氮聚合物，例如但不限于聚(二甲基丙烯酰胺)、聚(N-乙烯基-N-甲基乙酰胺)。含氮和/或含硫的某些非聚合材料同样可用作分散剂，例如半胱氨酸、蛋氨酸、硫化钠、硫代硫酸钠、硫氰酸钠。特别优选的分散剂为PVP。各种分子量的PVP为市售可得的。K体系用于区分一种分子量的PVP与另一种分子量的PVP。优选的K值为K90。优选将分散剂和金属试剂与合适的溶剂(例如水、去离子水、醇及其混合物)混合在一起，以得到那些成分的透明溶液。如果金属试剂包含在水溶液内，则溶液中的分散剂的优选量为约0.1％-约50％，更优选约4％-约10％，甚至更优选约2.5％-约6％，最优选约5％。在一些实施方案中，分散剂单元(dispersing agentunit)与金属试剂的摩尔比为至少约1.5、至少约2，且在一些实施方案中，该摩尔比为至少约4。
我们认为，金属试剂溶液中的分散剂与金属试剂形成络合物。在该实施方案中，期望在金属试剂溶液与经固化的透镜结合之前，金属试剂与分散剂充分络合。“充分络合”是指基本上所有的金属离子已与至少一种分散剂络合。“基本上所有的”是指至少约90％，且在一些实施方案中，至少约95％的所述金属离子已与至少一种分散剂络合。
形成络合物的时间可通过光谱法(例如通过UV-VIS或FTIR)在溶液中监测。测量不含分散剂的金属试剂溶液的光谱。加入分散剂后监测金属试剂溶液的光谱，并监测光谱变化。形成络合物的时间为光谱变化平稳时的时间。
或者，络合时间可如下通过实验测量，形成一系列具有相同浓度的金属试剂-分散剂溶液，让每种溶液混合不同的时间，并分批将金属试剂-分散剂溶液与盐前体溶液混合。当将金属试剂和盐前体溶液直接倒在一起而不控制加入速率时，混合了络合时间的金属试剂-分散剂溶液将形成透明的溶液。
络合条件包括络合时间(如上所述)、温度、分散剂与金属试剂的比率以及搅拌速率。提高温度、分散剂与金属试剂的摩尔比和搅拌速率会降低络合时间。参考本发明的教导，本领域技术人员可改变条件以获得所公开的络合水平。
本文使用的术语“透镜”是指留置在眼睛中或眼睛上的眼用装置。这些装置可提供以下效果中的任一种：视力校正、伤口护理、药物递送、诊断功能、化妆提升等。术语透镜包括但不限于软质接触透镜、硬质接触透镜、眼内透镜、覆盖透镜、眼插入物和光学插入物。软质接触透镜由聚硅氧烷弹性体或水凝胶制成，包括但不限于聚硅氧烷水凝胶和含氟水凝胶。
例如术语透镜包括但不限于由在US 5,710,302、WO 9421698、EP 406161、JP 2000016905、US 5,998,498、美国专利申请09/532,943、US 6,087,415、US 5,760,100、US 5,776,999、US 5,789,461、US 5,849,811和US 5,965,631中所述的软质接触透镜制剂制成的那些。此外，可将本发明的金属盐加入到商品软质接触透镜中。软质接触透镜制剂的实例包括但不限于etafilcon A、genfilcon A、lenefilcon A、polymacon、acquafilcon A、balafilcon A、galyfilcon A、senofilcon A和lotrafilcon A制剂。优选的透镜制剂为如在US 5,998,498、序列号为09/532,943的美国专利申请(为2000年8月30日提交的美国专利申请09/532,943的部分继续申请)、WO 03/22321、US 6,087,415、US 5,760,100、US5,776,999、US 5,789,461、US 5,849,811和US 5,965,631中制备的etafilcon A、balafilcon A、acquafilcon A、galyfilcon A、lotrafilcon A和聚硅氧烷水凝胶。这些专利以及本段中所公开的所有其他专利通过全文引用结合到本文中来。
优选将金属盐加入到由聚硅氧烷水凝胶成分制成的透镜中。含聚硅氧烷的成分为在单体、大分子单体或预聚物中包含至少一个[-Si-O-Si]基团的成分。优选在含聚硅氧烷的成分中存在的Si和相连的O的量大于所述含聚硅氧烷的成分的总分子量的20wt％，更优选大于所述含聚硅氧烷的成分的总分子量的30wt％。可用的含聚硅氧烷的成分优选包含可聚合官能团，例如丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-乙烯基内酰胺、N-乙烯基酰胺和苯乙烯基官能团。可包含在聚硅氧烷水凝胶制剂中的聚硅氧烷成分的实例包括但不限于聚硅氧烷大分子单体、预聚物和单体。聚硅氧烷大分子单体的实例包括但不限于如美国专利4,259,467、4,260,725和4,261,875中所述的用侧链亲水性基团甲基丙烯酸酯化的聚二甲基硅氧烷；如美国专利4,136,250、4,153,641、4,189,546、4,182,822、4,343,927、4,254,248、4,355,147、4,276,402、4,327,203、4,341,889、4,486,577、4,605,712、4,543,398、4,661,575、4,703,097、4,837,289、4,954,586、4,954,587、5,346,946、5,358,995、5,387,632、5,451,617、5,486,579、5,962,548、5,981,615、5,981,675和6,039,913所述的含有可聚合官能团的聚二甲基硅氧烷大分子单体；结合亲水性单体的聚硅氧烷大分子单体，例如在美国专利5,010,141、5,057,578、5,314,960、5,371,147和5,336,797中所述的那些；包含聚二甲基硅氧烷嵌段和聚醚嵌段的大分子单体，例如在美国专利4,871,785和5,034,461中所述的那些；其组合等。本文引用的所有专利通过全文引用结合到本文中来。
还可使用在美国专利5,760,100、5,776,999、5,789,461、5,807,944、5,965,631和5,958,440中所述的含聚硅氧烷和/或含氟大分子单体。合适的聚硅氧烷单体包括甲基丙烯酸三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基丙酯、羟基官能的含聚硅氧烷单体如3-甲基丙烯酰氧基-2-(羟基丙氧基)丙基双(三甲基甲硅烷氧基)甲基硅烷和在WO 03/22321中所公开的那些，以及在美国专利4,120,570、4,139,692、4,463,149、4,450,264、4,525,563、5,998,498、3,808,178、4,139,513、5,070,215、5,710,302、5,714,557和5,908,906中所述的含mPDMS的单体或硅氧烷单体。
其他合适的含硅氧烷的单体包括在US 4,711,943中所述的TRIS的酰胺类似物、在US 5,070,215中所述的氨基甲酸乙烯酯或碳酸乙烯酯类似物、包含在US 6,020,445中的单体、单甲基丙烯酰氧基丙基封端的聚二甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基双(三甲基甲硅烷氧基)甲基硅烷、甲基丙烯酰氧基丙基五甲基二硅氧烷及其组合。
除了软质接触透镜制剂以外，还可使用硬质接触透镜。硬质接触透镜制剂的实例由包括但不限于以下物质的聚合物制成：聚甲基丙烯酸甲酯、含硅丙烯酸酯(silicon acrylates)、聚硅氧烷丙烯酸酯、含氟丙烯酸酯、含氟醚、聚乙炔和聚酰亚胺，其中代表性实例的制备可参见JP 200010055、JP 6123860和美国专利4,330,383。本发明的眼内透镜可使用已知的材料形成。例如透镜可由刚性材料制成，包括但不限于聚甲基丙烯酸甲酯、聚苯乙烯、聚碳酸酯等及其组合。此外，可使用柔性材料，包括但不限于水凝胶、聚硅氧烷材料、丙烯酸类材料、氟碳化合物材料等，或其组合。典型的眼内透镜见述于WO 0026698、WO0022460、WO 9929750、WO 9927978、WO 0022459、JP 2000107277以及US 4,301,012、4,872,876、4,863,464、4,725,277、4,731,079。本申请提及的所有参考文献通过全文引用结合到本文中来。
业已发现，当依据本发明的教导掺入金属盐时，生产出基本上不具有不需要的雾度的眼用装置。优选本发明的透镜在光学上是透明的，光学透明度与各种透镜(例如由etafilcon A、genfilcon A、galyfilconA、lenefilcon A、polymacon、acquafilcon A、balafilcon A和lotrafilconA制成的透镜)相当。具体地讲，本发明的透镜的％雾度小于约200％，优选小于约150％，更优选小于约100％，甚至更优选小于30％，甚至更优选在小于约30％和约9％之间。
使用以下方法测量％雾度。于环境温度下，在透明的20×40×10mm玻璃室中，将在硼酸盐缓冲盐水(SSPS)中水合的测试透镜放置在平坦的黑色背景上，以与垂直于透镜室方向成66°的角度从下面用纤维光学灯(Titan Tool Supply Co.纤维光学灯，0.5英寸直径光导，功率设定为4-5.4)照明，并使用放置在透镜平台上方14mm的视频相机(DVC1300C：带有Navitar TV Zoom 7000变焦镜头的19130RGB相机)，垂直于透镜室从上捕获透镜的图像。使用EPIX XCAP V 1.0软件，通过减去空白室的图像，将背景散射从透镜散射中减去。通过在透镜中心10mm积分，随后与任意设定雾度值为100的屈光度为-1.00的CSI Thin比较，无透镜设定为雾度值为0，定量分析经差减的散射光图像。分析五个透镜，将结果取平均，得到基于标准CSI透镜计算的％雾度值。
术语“经固化的”是指用于使透镜成分(即，单体、预聚物、大分子单体等)的混合物反应以形成透镜的任何方法。透镜可通过光或热固化。优选的固化方法为辐射，优选UV辐射或可见光辐射，最优选使用可见光辐射。本发明的透镜制剂可通过本领域技术人员已知的任何方法(例如振荡或搅拌)来形成，且用于通过已知的方法形成聚合物制品或装置。
例如，本发明的抗微生物透镜可如下制备：将活性成分和任何稀释剂与聚合引发剂混合，并通过适当的条件固化，以形成可通过车削、切割等随后形成适当形状的产品。或者，可将反应混合物放置在模具中，随后固化成适当的制品。
已知各种工艺用于在生产接触透镜中加工透镜制剂，包括旋转铸造和静态铸造。旋转铸造方法公开于US 3,408,429和3,660,545，静态铸造方法公开于US 4,113,224和4,197,266。生产本发明的抗微生物透镜的优选的方法为模塑。在水凝胶透镜的情形下，对于该方法，将透镜制剂放置在具有最终所需透镜的大致形状的模具中，并将透镜制剂置于一定条件下从而使得各种成分聚合，以生产硬化的圆片，将该圆片进行各种不同的加工步骤，包括用液体(例如水、无机盐或有机溶液)处理已聚合的透镜以溶胀，或者在将该透镜封入其最终的包装前另外平衡该透镜。这些方法进一步描述于美国专利4,495,313、4,680,336、4,889,664和5,039,459，这些美国专利通过引用结合到本文中来。就本发明的目的而言，未经溶胀或另外平衡的已聚合的透镜认为是经固化的透镜。
此外，本发明包括一种制备包括金属盐、基本上由金属盐组成或由金属盐组成的抗微生物透镜的方法，其中所述方法包括以下步骤、基本上由以下步骤组成或由以下步骤组成：
(a)使用金属试剂和分散剂处理经固化的透镜；和
(b)使用盐前体处理步骤(a)的透镜。
术语抗微生物透镜、金属盐、盐前体、金属试剂、分散剂和处理均具有其前述含义和优选的范围。
再进一步，本发明包括一种制备包括金属盐、基本上由金属盐组成或由金属盐组成的抗微生物透镜的方法，其中所述方法包括以下步骤、基本上由以下步骤组成或由以下步骤组成：
(a)使用金属试剂和分散剂处理经固化的透镜；和
(b)使用盐前体和分散剂处理步骤(a)的透镜。
术语抗微生物透镜、金属盐、盐前体、金属试剂、分散剂和处理均具有其前述含义和优选的范围。步骤(a)和(b)的分散剂可相同或不同，但优选相同。
又进一步，本发明包括一种制备包括金属盐、基本上由金属盐组成或由金属盐组成的抗微生物透镜的方法，其中所述方法包括以下步骤、基本上由以下步骤组成或由以下步骤组成：
(a)使用盐前体和分散剂处理经固化的透镜；和
(b)使用分散剂和金属试剂处理步骤(a)的透镜。
术语抗微生物透镜、金属盐、盐前体、金属试剂、分散剂和处理均具有其前述含义和优选的范围。步骤(a)和(b)的分散剂可相同或不同，但优选相同。
再进一步，本发明包括一种包括金属盐、基本上由金属盐组成或由金属盐组成的抗微生物透镜，其由这样一种方法制备，其中所述方法包括以下步骤、基本上由以下步骤组成或由以下步骤组成：
(a)使用金属试剂和分散剂处理经固化的透镜；和
(b)使用盐前体处理步骤(a)的透镜。
术语抗微生物透镜、金属盐、盐前体、金属试剂、分散剂和处理均具有其前述含义和优选的范围。
又进一步，本发明包括一种包括金属盐、基本上由金属盐组成或由金属盐组成的抗微生物透镜，其由这样一种方法制备，其中所述方法包括以下步骤、基本上由以下步骤组成或由以下步骤组成：
(a)使用盐前体处理经固化的透镜；和
(b)使用分散剂和金属试剂处理步骤(a)的透镜。
术语抗微生物透镜、金属盐、盐前体、金属试剂、分散剂和处理均具有其前述含义和优选的范围。
再进一步，本发明包括一种包括金属盐、基本上由金属盐组成或由金属盐组成的抗微生物透镜，其由这样一种方法制备，其中所述方法包括以下步骤、基本上由以下步骤组成或由以下步骤组成：
(a)使用金属试剂和分散剂处理经固化的透镜；和
(b)使用盐前体和分散剂处理步骤(a)的透镜。
术语抗微生物透镜、金属盐、盐前体、金属试剂、分散剂和处理均具有其前述含义和优选的范围。步骤(a)和(b)的分散剂可相同或不同，但优选相同。
又进一步，本发明包括一种包括金属盐、基本上由金属盐组成或由金属盐组成的抗微生物透镜，其由这样一种方法制备，其中所述方法包括以下步骤、基本上由以下步骤组成或由以下步骤组成：
(a)使用盐前体和分散剂处理经固化的透镜；和
(b)使用分散剂和金属试剂处理步骤(a)的透镜。
术语抗微生物透镜、金属盐、盐前体、金属试剂、分散剂和处理均具有其前述含义和优选的范围。步骤(a)和(b)的分散剂可相同或不同，但优选相同。
尽管雾度是透镜透明度的一个衡量指标，透镜的总体透明度可能低，但是可能在局部区域含有沉积的金属试剂(“局部区域的沉积”)。本发明透镜及其生产方法的优势之一为减少局部区域的沉积。这点可依据以下方法用暗场显微镜来证实。
将待检查的水合测试透镜放置在结晶盘中，该结晶盘得自KimbleGlass，Inc。[KIMAX 23000 5035，50×35mm]。将已通过≤0.45μm滤器过滤的硼酸盐缓冲的硫酸钠溶液(SSPS，10-12ml)加入到该盘中。将透镜置于接近盘的中心，使由于反射光产生的伪像(artifact)最少。使用Nikon SMZ 1500显微镜进行测试。将盛有透镜的盘放置在光载物台上。光源设定为最高强度，显微镜设定在D.F.(暗场)模式。将显微镜上的光圈完全打开。用于捕获图像的软件称为‘Aquinto，由http://www.olympus-sis.com/出品’，(以前称为Aquinto)。使用NikonDXM1200F数字相机来捕获图像，该相机具有以下设定(程序Aquinto中的设定)：‘曝光时间’＝53.0555ms，‘滤色片’＝‘灰色’，‘捕获模式’＝‘960×768’，将‘水平镜像(Mirror horz)’、‘垂直镜像(Mirror vert)’、‘对数曝光(Logarithmic)’和‘自动刷新(Auto refresh)’取消选定。在‘最优化(Optimize)’栏(程序Aquinto中)下，所有滤光镜设定为‘无滤光镜(Nofilter)’。评价捕获的图像，以寻找局部沉积的区域。
为了说明本发明，给出以下实施例。这些实施例不限制本发明。这些实施例仅用于提出实践本发明的方法。那些接触透镜领域的技术人员以及其他专业人员可找到实践本发明的其他方法。但是，认为那些方法在本发明的范围内。
实施例
在各实施例中使用以下缩写：
硫酸钠包装溶液(SSPS)
SSPS包含在去离子水中的以下物质：
1.40wt％硫酸钠
0.185wt％硼酸钠[1330-43-4]，Mallinckrodt
0.926wt％硼酸[10043-35-3]，Mallinckrodt
0.005wt％甲基纤维素
实施例1
由经固化的透镜制备抗微生物透镜
将经固化并水合的galyfilcon A透镜放置在装有含50ppm甲基纤维素的碘化钠的去离子水溶液的瓶中(每个透镜约3ml溶液)，并在滚瓶机上滚动过夜。将透镜从瓶转移至泡罩包装中，在这里除去过量的碘化钠溶液。将包含适当分散剂的硝酸银的去离子水溶液(800μl)加入到泡罩中，历时2-5分钟。除去硝酸银溶液，将透镜放置在盛有去离子水的瓶中，并在滚瓶机上滚动约30分钟。用包含50ppm甲基纤维素的硼酸盐缓冲的硫酸钠水溶液(SSPS)置换去离子水，并在滚瓶机上再滚动30分钟。随后用新鲜的SSPS置换该溶液。
随后将透镜转移至新的泡罩，并定量加入950μl SSPS。将泡罩密封，并于125℃下高压处理18分钟，使用本文所述的方法分析雾度，并使用下述方法分析银含量。结果见表1。该数据表明，加入分散剂降低％雾度或改进透镜与透镜之间的雾度均匀性，这点由标准偏差降低证实。
通过仪器中子活化分析“INAA”确定将透镜高压处理后透镜的银含量。INAA为定性和定量的元素分析方法，该方法基于在核反应器中用质子辐照人工诱导特定的放射性核素。辐照样品后，定量测量由放射性核素衰变发射的特征性γ射线。检测到的特定能量的γ射线说明特定放射性核素的存在，使得特异性程度高。Becker，D.A.；Greenberg，R.R.；Stone，S.F.J.Radioanal.Nucl.Chem.1992，160(1)，41-53；Becker，D.A.；Anderson，D.L.；Lindstrom，R.M.；Greenberg，R.R.；Garrity，K.M.；Mackey，E.A.J.Radioanal.Nucl.Chem.1994，179(1)，149-54。用于定量测定接触透镜材料中银含量的INAA程序使用以下两种核反应：
1.在活化反应中，在捕获核反应器中产生的放射性中子后，由稳定的¹⁰⁹Ag(同位素丰度＝48.16％)产生¹¹⁰Ag。
2.在衰变反应中，，¹¹⁰Ag(τ^1/2＝24.6秒)主要以该放射性核素的能量特征(657.8keV)通过与初始浓度成比例的负电子发射进行衰变。。
通过γ-射线光谱学(一种非常确立的脉冲-高度技术)测量γ-射线发射，该γ-射线发射与由辐照的标准物和样品产生的¹¹⁰Ag衰变具有特异性，得到分析物浓度的测定值。
表1