用于合成季4，5-环氧-吗啡烷类似物以及分离出它们的N-立体异构体的方法 【发明背景】
【发明领域】
本发明通常涉及用于形成季4，5-环氧-吗啡烷类似物的方法，用于制备它们的合成方法、包括它们的药物制剂以及它们的使用方法。本发明还通常涉及用于分离所合成的季4，5-环氧-吗啡烷类似物的N-立体异构体的方法。本申请要求享有美国临时专利申请60/867,103的优先权，该专利在此以引用方式全文并入。
相关技术的描述
阿片样物质激动剂产生的许多副作用被认为是中枢起源的。为了避免这种副作用，已经提出并研制了不通过血-脑屏障进入中枢神经系统的外周阿片样物质激动剂和拮抗剂。
WO 2004/029059公开了N-季氢吗啡酮激动剂，其中氮携带甲基取代基和C1-C6取代基。这种化合物被认为是提供了有效的μ激动剂活性，但并不通过血-脑屏障，由此降低了阿片样物质激动剂CNS副作用。类似地，WO 2004/043964公开了拮抗的吗啡烷生物碱——纳曲酮和纳洛酮的N-甲基四元衍生物，作为μ受体的有效拮抗剂，这是由于它们的离子电荷并不穿过血-脑屏障进入中枢神经系统。认为当这两种外源性伴随施用时，这些四元衍生物不会阻滞激动性阿片样物质(或者自然产生的内源性阿片样物质化合物)的疼痛缓解活性。
许多吗啡烷鎓(morphinanium)化合物的合成存在特殊的问题，尤其是考虑到某些取代基对化合物的反应性以及重排时。例如，已经发现羟吗啡酮结构难以被季铵化，尽管羟吗啡酮结构的季铵化作用似乎是不重要的。
Goldberg等人的美国专利第4,176,386号教导了使用甲基卤和硫酸二甲酯烷化剂将叔N-取代的去甲羟吗啡酮化合物和O-取代的叔去甲羟吗啡酮转化成季化合物。
Cantrell和Halvachs的WO 2004/043964公开了用于在无水溶剂系统中，使用烷基卤从叔N-取代的吗啡烷生物碱制备季n-烷基吗啡烷生物碱盐的方法。无水溶剂系统包括非质子偶极溶剂，且非质子偶极溶剂构成了溶剂系统的至少25wt％。他们还公开了用于分离含有3-烷氧基吗啡烷生物碱和3-羟基吗啡烷生物碱的液体混合物的方法，该方法包括使混合物与强碱接触，从而将3-羟基吗啡烷转化成盐，然后使所述盐而非3-烷氧基吗啡烷生物碱从液体中沉淀。随后，将盐沉淀物与3-烷氧基吗啡烷生物碱分离。
Schmidhammer等人的美国申请公布第2005/0182258号公开了用于形成吗啡烷化合物的季铵盐的多种方法，该吗啡烷化合物可以在骨架的C-3和C-14位置处具有取代基。
在Schmidhammer参考文献的一种方法中，季吗啡烷衍生物的制备从二甲基吗啡开始。在强碱存在下，使二甲基吗啡与反应物反应而将二甲基吗啡转化成14-羟基可待因酮，其被选择成在骨架的R-3位置处进行反应。提到的反应物化合物包括硫酸二烷基酯(dialkylsulphate)、氟磺酸烷基酯、烷基磺酸烷基酯、芳基磺酸烷基酯、烷基卤化物、芳烷基卤化物、烷基磺酸芳烷基酯、芳基磺酸芳烷基酯、芳烯基卤化物、氯甲酸酯以及诸如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二乙醚的溶剂中的类似化合物或类似的化合物。提到的强碱包括正丁基锂、二乙氨基锂、二-异丙氨基锂或类似的化合物。这种反应据说在低温(-20℃到-80℃)下进行。所得到的化合物通过在0℃到60℃之间的温度下与过甲酸，/间氯过苯甲酸进行加成反应，可以被转化成相应的14-羟基。据说通过在诸如氢化钠、氢化钾或氨基钠的强碱存在下，与诸如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)的溶剂中的硫酸二烷基酯、烷基卤化物、烯基卤化物、炔基卤化物、芳烷基卤化物、芳烯基卤化物、芳炔基卤化物或氯甲酸酯按顺序反应能够改性14-羟基。接着，可以使用经由包括醇、醇/水或冰醋酸的溶剂中的诸如Pd/C、PdO、Pd/Al2O3、Pt/C、PtO2、Pt/Al2O3的催化剂的催化氢化来还原这些化合物。指出N-甲基是可替换的，这是通过在诸如1-2-二氯甲烷或氯仿地溶剂中的氯甲酸酯或溴化氰并与合适的离去基团反应，然后在醇中回流加热来裂解或通过加成氢卤化物或卤素，然后在醇中回流加热实现的。指出化合物的N-烷基化是通过在诸如碳酸氢钠、碳酸钾或三乙胺的碱存在下，使期望的侧基在诸如二氯甲烷、氯仿或N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中反应来完成的。在0℃下用三溴化硼的醚裂解，48％的氢溴酸(回流加热)，与烷基硫醇钠(sodium alkanthiolate)(在诸如N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中)可以用于形成酚环。3-O烷基化据认为是通过在诸如碳酸氢钠、碳酸钾或三乙胺的碱存在下，在诸如二氯甲烷、氯仿、丙酮或N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中的烷基卤化物、硫酸二烷基酯、烯基卤化物、炔基卤化物、环烷基烷基卤化物、环烷基烯基卤化物、芳烷基卤化物、芳烯基卤化物、芳炔基卤化物或类似物来实现的。3-O酰基化据认为是通过在诸如二氯甲烷、氯仿、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺或吡啶的溶剂中的羧酸卤化物、羧酸酐或类似物来实现的。
在Schmidhammer参考文献中提出的可选择的方法以取代的14-羟基取代的N-叔羟吗啡酮开始。这种化合物在甲磺酸与乙二醇(作为反应物和溶剂)的存在下反应形成二氧戊环(dioxopentyl ring)。通过在诸如碳酸氢钠、碳酸钾或三乙胺的碱存在下，用诸如二氯甲烷、氯仿、丙酮或N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中的苄基卤化物、三苯甲基卤化物、三烷基卤代硅烷(trialkyl halogen silane)进行式(XIII)的化合物的3-O-苄基化、3-O-三苯甲基化或3-O-甲硅烷基化来将保护基引入以保护3-羟基，所述保护基诸如，如苄基、三苯甲基或甲硅烷基。所得到的14-羟基化合物随后在诸如氢化钠、氢化钾或氨基钠的强碱存在下，与诸如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)的溶剂中的硫酸二烷基酯、烷基卤化物、烯基卤化物、炔基卤化物、芳烷基卤化物、芳烯基卤化物、芳炔基卤化物或氯甲酸酯反应。用诸如甲醇中的盐酸、二氯甲烷中的四氟硼酸或三氟乙酸的酸来进行具有式(XV)的化合物的3-O保护基和缩酮官能的酸裂解。对此可选择地是，如果R4是苄基，那么这表明通过在诸如Pd/C、PdO、Pd/Al2O3、Pt/C、PtO2或Pt/Al2O3的催化剂存在下，在诸如醇、醇/水混合物或冰醋酸的溶剂中氢解与氢气结合的3-O-苄基，然后用例如甲醇和浓盐酸酸解在骨架的位置6处的缩酮官能。所得到的化合物可以根据上面描述的第一方案被反应生成感兴趣的化合物。
本领域提出化合物的被分离的立体异构体，无论是对映异构体还是非对映异构体(diasteromer)有时候可以具有截然不同的物理特性和官能特性，尽管在任何特定的情况下，是否为这种情况是不可预测的。右甲吗喃是咳嗽抑制剂，而其对映异构体，左甲吗喃是有效的麻醉剂。R，R-哌甲酯是治疗注意力缺陷多动障碍(ADHD)的药物，而其对映异构体，S，S-哌甲酯是抗抑郁剂。S-氟西汀对治疗偏头痛是活性的，而其对映异构体，R-氟西汀用于治疗抑郁症。西酞普兰的S-对映异构体是用于治疗抑郁症的治疗活性异构体。R-对映异构体是无活性的。奥美拉唑的S-对映异构体在治疗胃灼热方面比R对映异构体更有效。
标记“R”和“S”普遍用在有机化学中来表示手性中心的特定构型。标记“R”指的是“右”且指的是当沿着键朝优先性最低的基团观察时，具有顺时针关系的基团优先性(从最高到第二低)的手性中心的构型。术语“S”或“左”指的是当沿着键朝优先性最低的基团观察时，具有逆时针关系的基团优先性(从最高到第二低)的手性中心的构型。基团的优先性基于原子数(先是最重的同位素)。优先性的部分排列和立体化学的论述包含在下面的书中：The Vocabulary of Organic Chemistry(有机化学词汇)，Orchin等人，John Wiley and Sons，Inc.，126页(1980)，该书在此以引用方式全文并入。当产生了季氮吗啡烷结构时，这种结构可以被表征为R或S。
选择N-立体异构体的合成和分离可能存在令人苦恼的问题。一种立体异构体对另一种的选择性合成可以是期望的，以便降低制造期望的立体异构体的成本，且当难以与其他N-立体异构体分离时，这可能是必要的。
Streicher和Wunsch，Synthesis of Enantiomerically Pure MorphanAnalogues from α-D-Glucose(从α-D-葡萄糖合成对映异构体纯吗吩烷类似物)，2001 Eur.J.Org.Chem.115-120公开了对映异构体纯双环吗吩烷类似物的合成。经由来自甲基吡喃葡萄糖苷的氨基缩醛或酰氨基缩醛形成了分子内的N/O缩醛而产生了Epoxyazocane化合物。
Koczka和Bernath，Selective Quaternization of Compounds withMorphine Skeleton(具有吗啡构架的化合物的选择性季铵化作用)，1967，Acta Chimica Academiae Scientiarum Hungaricae.Tomus，51：393-402提议就某些吗啡类似物(具有不饱和的环己酮环)而言，在约4℃下，使用氯仿中的甲基碘或烯丙基碘可以选择性地合成R和S异构体。他们还报道了就他们所研究的化合物，N-烯丙基-N-甲基-去甲吗啡而言，在占据了季盐中的轴向空间排列位置的第二种情况中，偶联到氮原子上的取代基形成为主产物。
Iorio和Frigeni，Narcotic agonist/antagonist properties of quaternarydiastereoisomers derived from oxymorphone and naloxone(从羟吗啡酮和纳洛酮衍生得到的季非对映异构体的麻醉性激动剂/拮抗剂特性)，1984，Eur.J.Med.Chem.4：301-303报道了当具有完全饱和的环己烷环的吗啡烷类似物——羟吗啡酮和纳洛酮分别与烯丙基碘和甲基碘反应时，显示出高度的轴向选择性。当所报道的基团通过1H NMR光谱分析时，并未检测到存在对应的非对映异构体。作者相信鉴于其他化合物，这种行为是料想不到的，其中连接到氮的轴向取代基β的存在通常与减小的轴向途径偏好有关(他们注意到就较大的到来基团来说，这是特别准确的)。Funke和deGraaf，A 1Hand 13C nuclear magnetic resonance study of three quaternary salts of naloxoneand oxymorphone(纳洛酮和羟吗啡酮的三个季盐的1H和13C核磁共振研究)，1986，J.Chem.Soc.Perkin Trans.II 735-738，参考了Ioria等人的，其报道了有关三个N，N-二烷基-吗啡烷鎓氯化物衍生物(一个是N，N-二烯丙基且两个是N-烯丙基-N-甲基非对映异构体)的1H和13C NMR数据。
上述Koczka与Bernath、Iorio与Frigeni以及Funke与deGraaf的研究涉及与少量吗啡烷和少量反应物有关的立体选择性过程。这种研究并不支持当相同的反应物与其他吗啡烷结构反应时将会出现立体选择性的假设，也不支持当相同的吗啡烷结构与其他反应物反应时将会出现立体选择性的假设。实际上，本发明的发明人已经发现，在过去所采用的产生吗啡烷鎓类似物的过程中，通常具有很小的立体异构体选择性。
除了季麻醉性拮抗剂的每一种立体异构体的分离和表征之外，在制造季麻醉性拮抗剂时，将特定的立体异构体与杂质分离是非常重要的。可能形成的某些杂质可以阻碍季吗啡烷的疗效和/或如果存在足够高的量时，其可能是毒性的。而且，法规标准可能要求高水平的纯度。因此，期望人们具有确定季吗啡烷的立体化学构型和纯度的能力。为了实现此期望，可能需要鉴定、分离和化学表征杂质，然后这可以用在色谱过程中作为确认被分离的立体异构体的纯度的标准。
存在对用于产生吗啡烷鎓类似物的可选择方法的需要。具体地说，存在一种选择性地产生吗啡烷鎓类似物的新方法的需要，该类似物呈与特别期望的药理学效果有关的立体异构体形式。
发明概述
在此处的实施方案中，提供了用于形成季4，5-环氧-吗啡烷类似物的方法，用于制备它们的合成方法、包括它们的药物制剂以及它们的使用方法。此处还提供了用于分离所产生的季4，5-环氧-吗啡烷类似物的N-立体异构体的方法。
烷基卤通常用于季铵化吗啡烷环结构的氮。例如，Cantrell等人的美国专利公布第2006/0014771号公开了通过在无水溶剂系统内使生物碱与包括约1到8个碳的烷基卤接触来由叔生物碱制备N-烷基季衍生物。用于N-烷基化的溶剂系统被公开为无水的非质子的、偶极溶剂。参考文献列出了许多示例性的非质子偶极溶剂，其包括二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、六甲基磷-酰胺(“HMPA”)及其混合物。他们提出N-甲基吡咯烷酮(1-甲基-2-吡咯烷酮)是“通常优选的，或者单独使用，或者与另一种非质子的、偶极溶剂一起使用”。他们注意到除了非质子偶极溶剂(或非质子偶极溶剂的混合物)之外，溶剂系统可以另外包括诸如丙酮、醚、烃、甲苯、苯和卤苯的其他溶剂。该反应据说能够在宽范围的温度和压力下进行。他们提出甲基溴作为有用的烷基化剂并不要求压力容器。他们进一步提出这样的反应可以在大约室温(约25℃)到约90℃，通常在约55℃到约85℃的范围内的温度下进行。
在Cantrell提出的溶剂中，本发明的发明人发现当在反应方案中，在氮中采用烷基碘或烷基溴时，二甲基甲酰胺(DMF)在烷基化方面是特别有用的。正如在Cantrell中的一样，从约室温到90℃完成多个反应，而不会出现一些研究者所报道的长达数周的反应时间。与Cantrell优选的N-甲基吡咯烷酮相反，发现DMF减少了反应时间。
本发明的发明人还发现将O-烷基基团加到N-季-羟吗啡酮化合物的C-7可能是困难的，这是因为在纯化粗材料时消除了添加的基团。此消除可能重新形成起始材料。他们发现通过用诸如硼氢化钠的还原剂还原6-酮基，明显减少了消除。
最后，本发明的发明人发现使用诸如C-18反相柱的反相C-18(固定相二氧化硅上的疏水性烷基链的长度)封端的二氧化硅色谱柱可以容易且有效地分离N-3，4-环氧-吗啡烷鎓化合物的R和S、轴向和平伏立体异构体。这种柱可以与自动的快速色谱仪器一起使用以允许分离立体异构体-诸如自动快速仪(automated flash)。
发明详述
在本发明的实施方案中，公开了一种用于将叔羟吗啡酮化合物烷基化成它们的季配对物的改进的方法，所述方法包括：在偶极非质子溶剂中，尤其是在二甲基甲酰胺中溶解羟吗啡酮类似物和烷基卤；在约25℃到约90℃的温度下，搅拌反应混合物约2小时到约120小时；用诸如氯仿和二氯甲烷的非极性溶剂提取搅拌过的反应混合物以得到产物。
在本发明的另一个实施方案中，公开了一种通常用于拆分羟吗啡酮和3，4-环氧-吗啡烷鎓类似物的R、S、轴向、平伏N-立体异构体的方法。这种方法包括：(a)得到含有感兴趣的3，4-环氧-吗啡烷鎓类似物的轴向和平伏N-立体异构体的混合物的第一组合物；(b)通过色谱法、重结晶或其组合来纯化混合物以得到大体纯(70％或更高，更优选80％或更高，更优选90％或更高，仍更优选95％或更高以及甚至更优选99％或更高)的非对映异构体混合物；(c)将含有轴向立体异构体或平伏立体异构体的每一个的非对映异构体混合物装载到HPLC柱上并应用为轴向立体异构体或平伏立体异构体中的至少一个的标准品以允许确定每一个立体异构体对另一个的相对保留时间；(d)采集确定为感兴趣的立体异构体的部分。在特别有用的实施方案中，所使用的HPLC系统是C-18反相封端的二氧化硅系统。有用的柱是RediSep C-18反相柱。已经发现有利于分离这种化合物的立体异构体的另一种柱是Phenomonex Synergi Hydro-RP柱(C18，5μ，150×4.6mm)。可能与这种柱有关的条件在下面的实施例1中陈述。
实施例1
用于分离3，4-环氧-吗啡烷鎓类似物的N-立体异构体的示例性HPLC条件
HPLC条件：
Hewlett Packard 1100系列：
柱：Phenomonex Synergi Hydro-RP柱(C18，5μ，150×4.6mm)。
流速：1.0mL/min。柱温：40℃。
检测器：二极管阵列检测器监测@220和210nm。
洗脱：等度。60％水、30％缓冲液(700ml水、300mL甲醇、3mL三乙胺和足够的磷酸以得到3.4的pH)、10％甲醇。
可选择的HPLC条件：
柱：Phenomonex Synergi Hydro-RP柱(C18，5μ，150×4.6mm)。
流速：1.5mL/min。
柱温：50℃。
检测器：二极管阵列检测器监测@220和280nm。
洗脱：梯度。
时间(min) 甲醇 水 混合a 曲线 0 0％ 90％ 10％ 初始 45 30％ 60％ 10％ 线性 45.1 0％ 90％ 10％ 线性 50 0％ 90％ 10％ 保持
a(49.5％的水、49.5％的甲醇、1％的三氟乙酸)
使用上述烷基化过程和分离过程的示例性的反应方案显示在实施例2中。
实施例2
制备并分离(S)-17-(3，3-二甲基烯丙基)-4，5α-环氧-3，14-二羟基-17-甲基-6-氧代吗啡烷鎓溴化物
合成过程
将羟吗啡酮(200mg，0.66mmol)和3，3二甲基烯丙基溴化物(0.1mL，0.73mmol)溶解在1mL的二甲基甲酰胺中。在室温下，搅拌反应一整夜。向反应中加入另外的3，3-二甲基烯丙基溴化物(130mg，0.73mmol)和细粉末的碳酸氢钠(18mg，0.21mmol)。反应持续另外24小时。HPLC分析显示了74％的产物、18％的羟吗啡酮和8％的未知杂质。用醚反萃(stripped)并研制(triturated)反应物。将残余物装载到反相色谱柱(Biotage40M C18)上并用2l含有0.1％三氟乙酸溶液的95∶5到70∶30的水∶甲醇线性梯度洗脱。合并含有产物的部分并反萃以得到100mg的产物。将残余物溶解在水中并添加1mL的10％的碘化钠溶液。
S-立体异构体与R-立体异构体的分离
用氯仿中20％的异丙醇反复萃取水相，直到水相的HPLC分析显示出小于2％的产物。合并的有机相通过1PS纸过滤且在真空中除去溶剂以得到100mg的黄色固体状产物。HPLC分析显示了产物为90.7％的纯度。接着，通过柱色谱(Biotage 12M二氧化硅凝胶柱)使用760mL含有0-20％甲醇的二氯甲烷线性梯度洗脱来纯化残余物。合并含有产物的部分并反萃以得到26.2mg的产物(10％的收率)。HPLC分析显示出纯度＞98％。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ6.75(s，2H)、5.66(br t，J＝6.0，1H)、5.16(dd，J＝12.9，6，1H)、4.52(dd，J＝9.6，12.9，1H)、4.01(d，J＝4.8，1H)、3.6-3.4(m，2H)、3.16-2.94(m，4H)、3.1(s，3H)、2.25(dt，J＝15，3，1H)、2.15-2.08(m，1H)、1.97(s，3H)、1.91(s，3H)、1.91-1.76(m，3H)。MS[M+]：371.2。HPLC纯度：98.3％(以280nm进行UV检测)。
通过紫外(UV)波长@230nm可以方便地进行检测。定量限值是可以被一致性测量和报道的立体异构体的最低量，而无需考虑实验室、分析者、仪器或试剂批次的变化。检测限值是样品中可以被检测到，但并不必须定量成精确值的立体异构体的最低量。HPLC可以用于通过确定所产生的色谱图的各自峰下面的面积来确定每一个立体异构体对于其他立体异构体和其合成中的中间体的相对量。
在一个实施方案中，使用两种溶剂，溶剂A和溶剂B进行色谱法。溶剂A，例如可以是含水的溶剂，且溶剂B可以是含甲醇的溶剂。两种溶剂都还可以包含三氟乙酸(TFA)。在一个实施方案中，A是0.1％的含水TFA且B是0.1％的含甲醇的TFA。在某些实施方案中，柱包括键合的、封端的二氧化硅。在特别有用的实施方案中，柱凝胶的孔径是5微米。
本发明的发明人发现在R8处添加O-烷基基团可以导致明显不同的药理学特性。
然而，发现当该化合物是羟吗啡酮(即，R3是H且R6＝O)时，纯化这种化合物是特别困难的。在纯化过程中，出现了烷基基团的消除，这导致该化合物重新形成原始的起始材料。发现使用诸如硼氢化钠的还原剂还原6-酮基使消除的可能性更低。通过使用此方法，人们可以得到足够纯度和数量的产物。下面的实施例3中提供了这种技术的示例。
实施例3
合成并分离(R)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-17-甲基-6β-羟基-8-丙氧基-吗啡烷鎓三氟乙酸盐
合成过程
将正丙醇中的δ7-甲基纳曲酮溴化物(120mg，0.4mmol)和粉末状的碳酸钾(1mg，0.07mmol)的混合物在蒸气浴上加热，然后允许在一整夜冷却到室温。HPLC分析显示了13％的8-丙氧基-N-甲基纳曲酮中间体。添加DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，50mg)，并搅拌反应另外4小时，HPLC分析显示了12％的产物。添加另外的碳酸钾(100mg，0.72mmol)，在室温下反应持续一整夜。HPLC分析显示了中间体的量已经减少到9％。向反应中添加硼氢化钠(4mg，0.1mmol)并在室温下搅拌一整夜。在早上，添加硼氢化钠的另一部分(4mg，0.1mmol)并在热自来水中使反应加温，然后再次搅拌反应一整夜。
R-立体异构体的分离
在真空中除去溶剂且将残余物溶解在5ml含有0.1％三氟乙酸的95∶5的水∶甲醇中，然后装载到反相C18柱(Biotage，40M)上，且用含有0.1％三氟乙酸的95∶5到35∶65的水∶甲醇线性梯度洗脱。合并含有产物的部分且在真空中除去溶剂以得到21.4mg的产物(15％的收率，经HPLC纯度为96％，异构体6β∶6α的比为90∶6)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ6.77(s，2H)、4.86(s，1H)、4.42(d，1H)、4.04(br d，1H)、3.9(dd，1H)、3.7(s，3H)、3.6-3.2(m，4H)、3.2-2.7(m，5H)、2.1-1.5(m，6H)、1.25(m，1H)、0.95(t，J＝7.3，3H)、0.85(m，1H)、0.65(m，1H)、0.48(m，1H)。MS[M+]：417.2。HPLC纯度：95.2％(以280nm进行UV检测)。
关于实施方案的陈述
虽然已经就各实施方案描述了本发明，但是本领域的技术人员将易于理解，可以对本发明进行各种变化和/或修改而并不偏离本发明的由所附权利要求界定的主旨或范围。此处引用的所有文献都在此以引用方式并入，它们适合于额外的或可选择的细节、特征和/或技术背景的教导。