高异黄酮、二氢高异黄酮、高异黄烷类衍生物及其用途.pdf

本发明属于医药技术领域，涉及一种高异黄酮、二氢高异黄酮、高异黄烷类衍生物，其结构如(1)所示：其中X1、X2一起代表氧，或X1、X2同时分别代表氢；Z-Y为-CH＝C-或-CH2CH-；R1为氢或者卤素原子；R2、R5～R8各自独立地为氢、甲氧基、羟基、卤素原子、氨基，或者相邻的两个取代基可以为-OCH2O-从而构成五元环；R3、R4独立地为氢、C1～C3烷基或者为-OCH2O-从而构成五元环；本发明还提供了上述结构式所示衍生物所形成的在药学上可接受的无毒盐及其水合物，这些药学上可接受的无毒盐包括该衍生物与酸所形成的盐。药理活性试验结果表明，该类衍生物具有较好的抑瘤活性，可用于肿瘤细胞增殖抑制剂在制备肿瘤的药物方面的应用。

1、  高异黄酮、二氢高异黄酮、高异黄烷类衍生物，其特征在于：其结构式如下：

X₁、X₂一起代表氧，或X₁、X₂同时分别代表氢；Z-Y为-CH＝C-或-CH₂CH-；R₁为氢或者卤素原子；
R₂、R₅～R₈各自独立地为氢、甲氧基、羟基、卤素原子、氨基，或者相邻的两个取代基为-OCH₂O-从而构成五元环；R₃、R₄独立地为氢、C₁～C₃烷基或者为-OCH₂O-从而构成五元环；
其前提条件是：
假如X为O，Z-Y为-CH＝C-，R₁、R₃、R₄同时为氢，R₆为甲氧基则R₂、R₅、R₇、R₈不同时为氢；
假如X为O，Z-Y为-CH＝C-，R₁、R₃、R₄同时为氢，R₆为羟基则R₂、R₅、R₇、R₈不同时为氢；
假如X为O，Z-Y为-CH＝C-，R₁为氢，R₃、R₄、R₆同时为甲基则R₂、R₅、R₇、R₈不同时为氢；
假如X为O，Z-Y为-CH＝C-，R₁为氢，R₃、R₄同时为甲基，R₆为甲氧基则R₂、R₅、R₇、R₈不同时为氢；
假如X为O，Z-Y为-CH＝C-，R₁为氢，R₃、R₄同时甲基则R₂、R₅-R₈不同时为氢；
假如X为O，Z-Y为-CH₂CH-，R₁为氢，R₃、R₄为-OCH₂O-从而构成五元环，R₆为甲氧基则R₂、R₅、R₇、R₈不同时为氢；
假如X为O，Z-Y为-CH₂CH-，R₁、R₃、R₄同时为氢，R₅、R₆同时为甲氧基则R₂、R₇、R₈不同时为氢；
假如X为O，Z-Y为-CH₂CH-，R₁、R₃、R₄同时为氢，R₆、R₇同时为甲氧基则R₂、R₅、R₈不同时为氢；
假如X为O，Z-Y为-CH₂CH-，R₁为氢，R₃、R₄同时为甲基，R₅、R₆同时为甲氧基则R₂、R₇、R₈不同时为氢；
假如X为O，Z-Y为-CH₂CH-，R₁为氢，R₃、R₄同时为甲基，R₆、R₇同时为甲氧基则R₂、R₅、R₈不同时为氢；
假如X为O，Z-Y为-CH₂CH-，R₁、R₃、R₄同时为氢，R₅、R₆同时为羟基则R₂、R₇、R₈不同时为氢；
假如X为O，Z-Y为-CH₂CH-，R₁、R₃、R₄同时为氢，R₆、R₇同时为羟基则R₂、R₅、R₈不同时为氢；
假如X为O，Z-Y为-CH₂CH-，R₁、R₃同时为氢，R₄为甲基，R₆为羟基则R₂、R₅、R₇、R₈不同时为氢；
假如X为H、H，Z-Y为-CH₂CH-，R₁、R₃同时为氢，R₄为甲基，R₆为羟基则R₂、R₅、R₇、R₈不同时为氢；
假如X为H、H，Z-Y为-CH₂CH-，R₁为氢，R₃、R₄为-OCH₂O-从而构成五元环，R₆为羟基则R₂、R₅、R₇、R₈不同时为氢。

2、  根据权利要求1所述的高异黄酮、二氢高异黄酮、高异黄烷类衍生物，其特征在于：该化合物还包括高异黄酮、二氢高异黄酮、高异黄烷类衍生物所形成的在药学上可接受的无毒盐及其水合物。

3、  根据权利要求2所述的高异黄酮、二氢高异黄酮、高异黄烷类衍生物，其特征在于：所形成的在药学上可接受的无毒盐为该衍生物与酸所形成的盐；所述水合物的结晶水数目为0～16中的任意实数。

4、  根据权利要求3所述的高异黄酮、二氢高异黄酮、高异黄烷类衍生物，其特征在于：其中所述的酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸的无机酸或选自乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、苹果酸的有机酸。

5、  根据权利要求1所述的高异黄酮、二氢高异黄酮、高异黄烷类衍生物，其特征在于：其中该化合物为以下化合物：
化合物1-1

化合物1-2

化合物1-3

化合物1-4

化合物1-5

化合物1-6

化合物1-7

化合物1-8

化合物1-9

化合物2-1

化合物2-2

化合物2-3

化合物2-4

化合物2-5

化合物2-6

化合物2-7

化合物2-8

化合物3-1

化合物3-2

化合物3-3

化合物3-4

化合物3-5

化合物3-6

化合物3-7

化合物3-8


6、  高异黄酮、二氢高异黄酮、高异黄烷类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

7、  一种如权利要求1所述的高异黄酮、二氢高异黄酮、高异黄烷类衍生物的制备方法，其特征在于：
所述的高异黄酮类衍生物可以按照以下反应路线合成得到：

将二氢查尔酮原料a溶解于无水甲苯中，加入1.2-2当量N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛，在110℃回流反应8小时左右，反应完毕后，冷却至室温，减压蒸除甲苯后加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到产物1，收率69-84％；
其中，R₁～R₈为氨基的高异黄酮类衍生物可由相应的R₁～R₈为N-叔丁氧羰基胺基的化合物经去保护基反应制备，去保护基的试剂为盐酸。

8、  一种如权利要求1所述的高异黄酮、二氢高异黄酮、高异黄烷类衍生物的制备方法，其特征在于：
所述的二氢高异黄酮类衍生物可以按照以下反应路线合成得到：

将高异黄酮类衍生物1(1.0-1.5毫摩尔)溶于乙醇(10mL)中，加入新制Raney Ni(0.5当量)，氢气氛围下室温搅拌反应10小时左右。反应完毕后，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到粗品。经柱层析分离得到产物2，收率72-87％。

9、  一种如权利要求1所述的高异黄酮、二氢高异黄酮、高异黄烷类衍生物的制备方法，其特征在于：
所述的高异黄烷类衍生物可以按照以下反应路线合成得到：

将1.0-1.2毫摩尔高异黄酮类衍生物1溶于乙酸8mL中，加入0.5当量10％钯碳，氢气氛围下室温超声反应1.5小时左右，反应完毕后，过滤，滤液倾入水中，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂后，得到粗品，经柱层析分离得到产物3，收率75-85％。

高异黄酮、二氢高异黄酮、高异黄烷类衍生物及其用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及-种高异黄酮、二氢高异黄酮、高异黄烷类衍生物及其用途，确切地说，涉及该类化合物及其作为肿瘤细胞增殖抑制剂在制备抗肿瘤的药物方面的应用。
背景技术
恶性肿瘤是威胁人类健康与生命的严重疾病，在中国为第一致死病因。寻找和发现治疗与预防肿瘤的新药是当前面临的重大课题。
Combretastatin A-4(CA-4)是从南非柳树中分离得到的顺式二苯乙烯类天然产物，其化学名称为(Z)-2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)苯酚。CA-4为微管蛋白聚合抑制剂，呈现很强的抑制肿瘤细胞增殖活性，其前药CA-4磷酸盐(CA-4P)已在美国进入三期临床研究阶段。以CA-4为先导化合物设计、合成新的抗肿瘤活性化合物的研究已有大量报道，但多数CA-4类似物存在或毒性较大、或合成比较复杂等缺点。相关报道参见PettitG.R.，et al.Experientia，1989，45，209；Nam N.H.Curr.Med.Chem.，2003，10，1697；Tron G.C.，et al.J.Med.Chem.，2006，49，3033。
高异黄酮、二氢高异黄酮、高异黄烷也是来源于植物的天然产物，化学结构上与CA-4具有一定相似性，具有抗氧化、抗分枝杆菌、抗血管生成及蛋白酶抑制等生物活性，但迄今未见抗细胞增殖活性报道。相关报道参见Siddaiah，V.，et al.Tetrahedron.2006，62，841；O’Donnell，G.，et al.Phytochemistry.2006，67，178；Shim，J.S.，et al.Planta.Med.2004，70，171；Tsukamoto，S.，Biological and Pharmaceutical Bulletin.2005，28，1798。
目前也未发现将高异黄酮、二氢高异黄酮、高异黄烷骨架与Combretastatin A-4的结构特征相结合，合成高异黄酮、二氢高异黄酮、高异黄烷类衍生物，用于抗肿瘤活性研究的相关报道。
发明内容
本发明的目的在于设计、合成具有良好抗肿瘤活性的高异黄酮、二氢高异黄酮、高异黄烷类衍生物。所制备的化合物在体外抗肿瘤活性测试中显现良好的结果。
本发明的目标产物可用以下结构式来表示：

X₁、X₂一起代表氧，或X₁、X₂同时分别代表氢；Z-Y为-CH＝C-或-CH₂CH-；R₁为氢或者卤素原子；
R₂、R₅～R₈各自独立地为氢、甲氧基、羟基、卤素原子、氨基，或者相邻的两个取代基可以为-OCH₂O-从而构成五元环；R₃、R₄独立地为氢、C₁～C₃烷基或者为-OCH₂O-从而构成五元环；
其前提条件是：
假如X为O，Z-Y为-CH＝C-，R₁、R₃、R₄同时为氢，R₆为甲氧基则R₂、R₅、R₇、R₈不同时为氢；
假如X为O，Z-Y为-CH＝C-，R₁、R₃、R₄同时为氢，R₆为羟基则R₂、R₅、R₇、R₈不同时为氢；
假如X为O，Z-Y为-CH＝C-，R₁为氢，R₃、R₄、R₆同时为甲基则R₂、R₅、R₇、R₈不同时为氢；
假如X为O，Z-Y为-CH＝C-，R₁为氢，R₃、R₄同时为甲基，R₆为甲氧基则R₂、R₅、R₇、R₈不同时为氢；
假如X为O，Z-Y为-CH＝C-，R₁为氢，R₃、R₄同时甲基则R₂、R₅-R₈不同时为氢；
假如X为O，Z-Y为-CH₂CH-，R₁为氢，R₃、R₄为-OCH₂O-从而构成五元环，R₆为甲氧基则R₂、R₅、R₇、R₈不同时为氢；
假如X为O，Z-Y为-CH₂CH-，R₁、R₃、R₄同时为氢，R₅、R₆同时为甲氧基则R₂、R₇、R₈不同时为氢；
假如X为O，Z-Y为-CH₂CH-，R₁、R₃、R₄同时为氢，R₆、R₇同时为甲氧基则R₂、R₅、R₈不同时为氢；
假如X为O，Z-Y为-CH₂CH-，R₁为氢，R₃、R₄同时为甲基，R₅、R₆同时为甲氧基则R₂、R₇、R₈不同时为氢；
假如X为O，Z-Y为-CH₂CH-，R₁为氢，R₃、R₄同时为甲基，R₆、R₇同时为甲氧基则R₂、R₅、R₈不同时为氢；
假如X为O，Z-Y为-CH₂CH-，R₁、R₃、R₄同时为氢，R₅、R₆同时为羟基则R₂、R₇、R₈不同时为氢；
假如X为O，Z-Y为-CH₂CH-，R₁、R₃、R₄同时为氢，R₆、R₇同时为羟基则R₂、R₅、R₈不同时为氢；
假如X为O，Z-Y为-CH₂CH-，R₁、R₃同时为氢，R₄为甲基，R₆为羟基则R₂、R₅、R₇、R₈不同时为氢；
假如X为H、H，Z-Y为-CH₂CH-，R₁、R₃同时为氢，R₄为甲基，R₆为羟基则R₂、R₅、R₇、R₈不同时为氢；
假如X为H、H，Z-Y为-CH₂CH-，R₁为氢，R₃、R₄为-OCH₂O-从而构成五元环，R₆为羟基则R₂、R₅、R₇、R₈不同时为氢；
本发明所述的化合物还包括高异黄酮、二氢高异黄酮、高异黄烷类衍生物所形成的在药学上可接受的无毒盐及其水合物。且所形成的在药学上可接受的无毒盐为该衍生物与酸所形成的盐；所述水合物的结晶水数目为0～16中的任意实数。
所述的酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸的无机酸或选自乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、苹果酸的有机酸。
本发明的化合物优选以下化合物：
化合物1-1

化合物1-2

化合物1-3

化合物1-4

化合物1-5

化合物1-6

化合物1-7

化合物1-8

化合物1-9

化合物2-1

化合物2-2

化合物2-3

化合物2-4

化合物2-5

化合物2-6

化合物2-7

化合物2-8

化合物3-1

化合物3-2

化合物3-3

化合物3-4

化合物3-5

化合物3-6

化合物3-7

化合物3-8

本发明还提供了该类化合物的制备方法，本发明的高异黄酮类衍生物(1)可以按照以下两条反应路线合成得到：

将二氢查尔酮原料a溶解于无水甲苯中，加入1.2-2当量N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛，在110℃回流反应8小时左右，反应完毕后，冷却至室温，减压蒸除甲苯后加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到产物1，收率69-84％。本方法的相关文献参见Kirkiacharian，B.S.；etal.Synthetic Communications.2005，35，563.
其中，R₁～R₈为氨基的高异黄酮类衍生物可由相应的R₁～R₈为N-叔丁氧羰基胺基的化合物经去保护基反应制备，去保护基的试剂为盐酸；
本发明的二氢高异黄酮类衍生物(2)可以按照以下反应路线合成得到：

将高异黄酮类衍生物1(1.0-1.5毫摩尔)溶于乙醇(10mL)中，加入新制Raney Ni(0.5当量)，氢气氛围下室温搅拌反应10小时左右。反应完毕后，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到粗品。经柱层析分离得到产物2，收率72-87％；
本发明的高异黄烷类衍生物可以按照以下反应路线合成得到：

将1.0-1.2毫摩尔高异黄酮类衍生物1溶于乙酸8mL中，加入0.5当量10％钯碳，氢气氛围下室温超声反应1.5小时左右，反应完毕后，过滤，滤液倾入水中，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂后，得到粗品，经柱层析分离得到产物3，收率75-85％。
本发明所提供的高异黄酮、二氢高异黄酮、高异黄烷类衍生物制备方法简单可行，收率较高。
本发明进一步提供了上述化合物在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
高异黄酮、二氢高异黄酮、高异黄烷类衍生物具有较好的治疗肿瘤疾病的作用，在制备抗肿瘤药物中具有较好的发展前景。
具体实施方式
通过下述实例将有助于理解本发明，但本发明的内容并不限于所举实例。
本发明所用试剂均为市售，核磁共振谱由AVANCE-400、BrukerARX-300傅立叶变换核磁共振波谱仪测定，质谱由Brukee Esqure 2000、Shimadzu GCMS-QP5050A型质谱仪测定。
实施例1：3′，4′，5′，7，8-五甲氧基高异黄酮(化合物1-1)的制备
将2′-羟基-3′，4′，3″，4″，5″-五甲氧基二氢查尔酮(0.75g，2.0mmol)溶解于无水甲苯(10mL)中，加入N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(0.29g，2.4mmol)，在110℃回流反应8小时。反应完毕后，冷却至室温，减压蒸除甲苯后加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂后，得到粗品。经柱层析分离得到产物1-1，收率为82％。
实施例2：3′-羟基-4′，7，8-三甲氧基高异黄酮(化合物1-2)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物1-2，收率为76％；化合物1-2的结构式以及¹H-NMR和MS数据列于下表1中。
实施例3：3′-羟基-7，8-二甲氧基高异黄酮(化合物1-3)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物1-3，收率为73％；化合物1-3的结构式以及¹H-NMR和MS数据列于下表1中。
实施例4：4′-羟基-7，8-二甲氧基高异黄酮(化合物1-4)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物1-4，收率为72％；化合物1-4的结构式以及¹H-NMR和MS数据列于下表1中。
实施例5：3′，4′，5′-三甲氧基-7，8-亚甲二氧基高异黄酮(化合物1-5)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物1-5，收率为72％；化合物1-5的结构式以及¹H-NMR和MS数据列于下表1中。
实施例6：3′-羟基-4′-甲氧基-7，8-亚甲二氧基高异黄酮(化合物1-6)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物1-6，收率为72％；化合物1-6的结构式以及¹H-NMR和MS数据列于下表1中。
实施例7：8-羟基-3′，4′，5′，7-四甲氧基高异黄酮(化合物1-7)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物1-7，收率为74％；化合物1-7的结构式以及¹H-NMR和MS数据列于下表1中。
实施例8：3′-氨基-4′，7，8-三甲氧基高异黄酮(化合物1-8)的制备
将原料N-叔丁氧羰基-2′-羟基-3′，4′，4″-二甲氧基-3″-氨基-二氢查尔酮(0.86g，2.0mmol)溶于无水甲苯(10mL)，加入N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(0.29g，2.4mmol)，在110℃下反应8小时。反应完毕后，冷却至室温，减压蒸除甲苯后加入3N的盐酸，回流6小时。反应液以10％的氢氧化钠水溶液调节至中性，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂后，得到粗品。经柱层析分离得到产物1-7，收率69％。
实施例9：5-氯-4′，7，8-三甲氧基高异黄酮的制备
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物1-9，收率为81％；化合物1-9的结构式以及¹H-NMR和MS数据列于下表1中。
实施例10：3′，4′，5′，7，8-五甲氧基二氢高异黄酮(化合物2-1)的制备
将3′，4′，5′，7，8-三甲氧基高异黄酮(化合物1-1)(0.39g，1.0mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入Raney Ni(0.20g)，室温搅拌反应10小时左右。
反应完毕后，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到粗品。经柱层析分离得到产物2-1，收率为87％。
实施例11：3′-羟基-4′，7，8-三甲氧基二氢高异黄酮(化合物2-2)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例10相同的方法制备化合物2-2，收率为83％；化合物2-2的结构式以及¹H-NMR和MS数据列于下表1中。
实施例12：3′-羟基-7，8-二甲氧基二氢高异黄酮(化合物2-3)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例10相同的方法制备化合物2-3，收率为76％；化合物2-3的结构式以及¹H-NMR和MS数据列于下表1中。
实施例13：4′-羟基-7，8-二甲氧基二氢高异黄酮(化合物2-4)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例10相同的方法制备化合物2-4，收率为78％；化合物2-4的结构式以及¹H-NMR和MS数据列于下表1中。
实施例14：3′，4′，5′-三甲氧基-7，8-亚甲二氧基二氢高异黄酮(化合物2-5)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例10相同的方法制备化合物2-5，收率为86％；化合物2-5的结构式以及¹H-NMR和MS数据列于下表1中。
实施例15：3′-羟基-4′-甲氧基-7，8-亚甲二氧基二氢高异黄酮(化合物2-6)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例10相同的方法制备化合物2-6，收率为80％；化合物2-6的结构式以及¹H-NMR和MS数据列于下表1中。
实施例16：8-羟基-3′，4′，5′，7-四甲氧基二氢高异黄酮(化合物2-7)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例10相同的方法制备化合物2-7，收率为77％；化合物2-7的结构式以及¹H-NMR和MS数据列于下表1中。
实施例17：3′-氨基-4′，7，8-三甲氧基高异黄酮(化合物2-8)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例10相同的方法制备化合物2-8，收率为72％；化合物2-8的结构式以及¹H-NMR和MS数据列于下表1中。
实施例18：3′，4′，5′，7，8-五甲氧基高异黄烷(化合物3-1)的制备
将3′，4′，5′，7，8-三甲氧基高异黄酮(化合物1-1)(0.39g，1.0mmol)溶于乙酸(10mL)中，加入10％钯碳(0.20g)，室温超声反应1.5小时左右。反应完毕后，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到粗品。经柱层析分离得到产物2-1，收率为84％。
实施例19：3′-羟基-4′，7，8-三甲氧基高异黄烷(化合物3-2)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例18相同的方法制备化合物3-2，收率为82％；化合物3-2的结构式以及¹H-NMR和MS数据列于下表1中。
实施例20：3′-羟基-7，8-二甲氧基高异黄烷(化合物3-3)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例18相同的方法制备化合物3-3，收率为80％；化合物3-3的结构式以及¹H-NMR和MS数据列于下表1中。
实施例21：4′-羟基-7，8-二甲氧基高异黄烷(化合物3-4)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例18相同的方法制备化合物3-4，收率为78％；化合物3-4的结构式以及¹H-NMR和MS数据列于下表1中。
实施例22：3′，4′，5′-三甲氧基-7，8-亚甲二氧基高异黄烷(化合物3-5)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例18相同的方法制备化合物3-5，收率为82％；化合物3-5的结构式以及¹H-NMR和MS数据列于下表1中。
实施例23：3′-羟基-4′-甲氧基-7，8-亚甲二氧基高异黄烷(化合物3-6)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例18相同的方法制备化合物3-6，收率为79％；化合物3-6的结构式以及¹H-NMR和MS数据列于下表1中。
实施例24：8-羟基-3′，4′，5′，7-四甲氧基高异黄烷(化合物3-7)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例18相同的方法制备化合物3-7，收率为76％；化合物3-7的结构式以及¹H-NMR和MS数据列于下表1中。
实施例25：3′-氨基-4′，7，8-三甲氧基高异黄烷(化合物3-8)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例18相同的方法制备化合物3-8，收率为75％；化合物3-8的结构式以及¹H-NMR和MS数据列于下表1中。
表1





实施例26：本发明的化合物的药理活性测试
1.体外活性测试方法和结果如下：其中，临床常用的抗肿瘤药物顺铂为阳性对照实验组。
抗肿瘤活性体外筛选试验1
筛选方法：四氮唑盐(micoculture tetrozolium，MTT)还原法
细胞株：人肺腺癌细胞株Anip 973cell line
作用时间：72h
当各化合物的浓度为1.0μM时，对肿瘤细胞增殖的抑制率(％)见表2。
表2