包括S腺苷蛋氨酸稳定性盐的肠溶制剂及其制备方法.pdf

本发明提供一种包括S-腺苷蛋氨酸稳定性盐的肠溶制剂及其制备方法，该肠溶制剂是由多个独立的包括S-腺苷蛋氨酸稳定性盐的肠溶微丸装入胶囊制作而成，具有无药物突释现象、无局部药物浓度过高现象、不受食物影响、药物发挥作用充分、不良反应轻等优点。

1、  一种包括S-腺苷蛋氨酸稳定性盐的肠溶制剂，其特征在于该肠溶制剂是由多个独立的包括S-腺苷蛋氨酸稳定性盐的肠溶微丸装入胶囊制作而成。

2、  根据权利要求1所述的包括S-腺苷蛋氨酸稳定性盐的肠溶制剂，其特征在于所述肠溶微丸由含有S-腺苷蛋氨酸稳定性盐活性成分的载药芯体以及包裹其外的包衣层组成。

3、  根据权利要求2所述的包括S-腺苷蛋氨酸稳定性盐的肠溶制剂，其特征在于所述载药芯体中按照重量百分比含有以下组分：10％～90％的S-腺苷蛋氨酸稳定性盐、0～90％的赋形剂、0～40％的辅助成型剂和0～15％的崩解剂。

4、  根据权利要求2所述的包括S-腺苷蛋氨酸稳定性盐的肠溶制剂，其特征在于所述包衣层为载药芯体增重5％～60％，其中包括起到功能性肠溶效果的肠溶包衣层、其为载药芯体增重4.5％～50％，以及起到隔离载药芯体和肠溶包衣层作用的隔离包衣层、其为载药芯体增重0.5％～10％。

5、  根据权利要求1～3所述的包括S-腺苷蛋氨酸稳定性盐的肠溶制剂，其特征在于所述S-腺苷蛋氨酸稳定性盐可以为对甲苯磺酸二硫酸盐、丁二磺酸盐、盐酸盐、聚对苯乙烯磺酸盐、聚乙烯磺酸盐、聚乙烯磷酸盐、聚乙烯硫酸盐、或者N-酰化-1-油酰牛磺酸钠盐。

6、  根据权利要求4所述的包括S-腺苷蛋氨酸稳定性盐的肠溶制剂，其特征在于所述肠溶包衣层为载药芯体增重10％～30％。

7、  根据权利要求4所述的包括S-腺苷蛋氨酸稳定性盐的肠溶制剂，其特征在于所述肠溶包衣层中的肠溶性包衣材料为丙烯酸树脂类、对苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、肠溶欧巴代等。

8、  根据权利要求4所述的包括S-腺苷蛋氨酸稳定性盐的肠溶制剂，其特征在于所述隔离包衣层为载药芯体增重2％～5％。

9、  根据权利要求4所述的包括S-腺苷蛋氨酸稳定性盐的肠溶制剂，其特征在于所述隔离包衣层中的隔离性包衣材料为羟丙甲基纤维素。

10、  一种制备权利要求1所述的S-腺苷蛋氨酸稳定性盐肠溶微丸的方法，其特征在于包括如下四个步骤：
(1)制备载药芯体：S-腺苷蛋氨酸稳定性盐为主药，辅以赋形剂、辅助成型剂、崩解剂等，混合均匀，采用挤出滚圆法、离心层积法、球晶造粒法、乳化法、振荡滴制法的任一方法制成微丸形式的载药芯体，干燥；
(2)制备包衣液：将隔离性包衣材料和肠溶性包衣材料分别溶于适当溶剂/分散介质中制成隔离包衣液和肠溶包衣液，可以加入增塑剂、致孔剂、抗粘剂等调整包衣液的成膜性能和/或粘度；
(3)制备肠溶微丸：将步骤(1)得到的干燥后的载药芯体置于流化床或其它包衣设备内，先喷隔离包衣液、再喷肠溶包衣液，边喷包衣液边吹热风；
(4)制备肠溶制剂：将上述肠溶微丸装入胶囊即制成本发明的S-腺苷蛋氨酸肠溶制剂。

包括S-腺苷蛋氨酸稳定性盐的肠溶制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及S-腺苷蛋氨酸稳定性盐制剂，更具体地，是一种包括S-腺苷蛋氨酸稳定性盐的肠溶制剂及其制备方法。
背景技术
S-腺苷蛋氨酸，又称S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosyl-L-methionine，SAM)，是广泛存在于动物、植物和微生物体内的一种代谢中间物质，在细胞和人体的代谢过程中扮演着多种角色。S-腺苷蛋氨酸作为人体组织和体液中一种重要的生理活性分子，主要起着转甲基、转硫基、转氨丙基的作用，是半胱氨酸，牛磺酸，谷胱甘肽和辅酶A等重要物质的前体。大量研究表明，S-腺苷蛋氨酸在促进和维护肝脏的正常功能、促进软骨组织的损伤和愈合、维持细胞膜正常通透性、维护神经系统正常功能等方面发挥着重要作用，对于多种肝脏疾病、关节炎、抑郁症、老年痴呆症等均有很好的疗效，同时副作用远低于相同功效的其他药物。
但是，S-腺苷蛋氨酸在常温条件下的吸湿性和不稳定性使它在生产和应用的过程中容易失活，这在很大程度上限制了它在临床上的应用。将S-腺苷蛋氨酸制成稳定性盐是解决上述问题的一个有效途径，目前市售的S-腺苷蛋氨酸制剂一般均为包含S-腺苷蛋氨酸稳定性盐的片剂，雅培制药有限公司生产的S-腺苷蛋氨酸丁二磺酸盐的肠溶片(商品名思美泰，Transmetic)就是其中的代表。但是由于这类肠溶片是单一剂量给药的制剂，存在着药物突释的危险以及药物突释后会造成局部药物浓度过高的弊端，使得S-腺苷蛋氨酸在实际应用中的治疗效果并不理想，并没有将其优异的生理调节作用充分发挥出来。
发明内容
本发明目的在于提供一种包括S-腺苷蛋氨酸稳定性盐的肠溶制剂，该制剂无药物突释现象、无局部药物浓度过高现象、不受食物影响、药物发挥作用充分、不良反应轻。
上述目的是通过如下技术方案实现的：
一种包括S-腺苷蛋氨酸稳定性盐的肠溶制剂，该制剂由多个独立的包括S-腺苷蛋氨酸稳定性盐的肠溶微丸装入胶囊制作而成。所述的肠溶微丸由含有S-腺苷蛋氨酸稳定性盐活性成分的载药芯体以及包裹其外的包衣层组成。
【载药芯体】
所述载药芯体中按重量百分比可以含有以下组分：10％～90％的S-腺苷蛋氨酸稳定性盐、0～90％的赋形剂、0～40％的辅助成型剂和0～15％的崩解剂。
所述S-腺苷蛋氨酸稳定性盐选自但不限于对甲苯磺酸二硫酸盐、丁二磺酸盐、盐酸盐、聚对苯乙烯磺酸盐、聚乙烯磺酸盐、聚乙烯磷酸盐、聚乙烯硫酸盐、N-酰化-1-油酰牛磺酸钠盐等。
所述赋形剂为微晶纤维素。
所述辅助成型剂选自但不限于淀粉、乳糖、蔗糖等的一种或几种的组合。
所述崩解剂选自但不限于交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、低取代的羟丙基纤维素等的一种或几种的组合。
进一步地，所述载药芯体中还可以含有重量百分比为0～6％的黏合剂，所述黏合剂选自但不限于聚乙烯吡咯烷酮，羟丙甲基纤维素，羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠，甲基纤维素，淀粉，预胶化淀粉，改性玉米淀粉，明胶，藻酸盐，壳多糖，乙基纤维素，丙烯酸树脂等的一种或几种的组合。
【包衣层】
所述包衣层为载药芯体增重5％～60％，优选15％～30％。包衣层又分为起到功能性肠溶效果的肠溶包衣层，以及隔离载药芯体和肠溶包衣层的隔离包衣层，其中肠溶包衣层为载药芯体增重4.5％～50％、优选10％～30％，隔离包衣层为载药芯体增重0.5％～10％、优选2％～5％。
所述肠溶包衣层由肠溶性包衣材料溶于适当溶剂或分散介质中制成，肠溶包衣材料选自但不限于丙烯酸树脂类、对苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、肠溶欧巴代，Eudragit E 30D-55，Eudragit RL 30D等，可以为上述一种或几种的组合。
所述隔离包衣层由隔离性包衣材料溶于适当溶剂或分散介质中制成，隔离性包衣材料选自但不限于羟丙纤维素以及商业可获得的等的高分子聚合物包衣材料及其预混粉，可以为上述一种或几种的组合，优选羟丙甲基纤维素。
进一步地，为调整包衣层的性能，肠溶包衣层和隔离包衣层中均可以加入增塑剂和致孔剂，二者分别占包衣层材料干重的0～60％和0.01％～10％，优选增塑剂和致孔剂分别占包衣层材料干重的0～20％和1％～6％。
所述增塑剂选自但不限于柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、二丁基癸二酸酯、酞酸二丁酯、甘油、甘油三醋酸酯、甘油单醋酸酯、精制椰子油、聚乙二醇、丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、聚山梨酯-80、蓖麻油等，可以为上述一种或几种的组合。
所述致孔剂选自但不限于十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、羟丙甲基纤维素、聚维酮等，可以为上述一种或几种的组合。
再进一步地，为了防止包衣过程中各肠溶微丸之间相互粘结，还可以向包衣层中加入占包衣层材料干重0.1％～10％的抗粘剂，所述抗粘剂选自但不限于滑石粉、单硬脂酸甘油酯、微粉硅胶、高岭士、三硅酸镁、硬脂酸镁等，可以为上述一种或几种的组合。其中优选滑石粉。
本发明的另一目的在于提供上述S-腺苷蛋氨酸稳定性盐的肠溶制剂的制备方法。
上述目的是通过如下四个步骤实现的：
(1)制备载药芯体：S-腺苷蛋氨酸稳定性盐为主药，辅以赋形剂、辅助成型剂、崩解剂等，混合均匀，采用挤出滚圆法、离心层积法、球晶造粒法、乳化法、振荡滴制法的任一方法制成微丸形式的载药芯体，干燥；
(2)制备包衣液：将隔离性包衣材料和肠溶性包衣材料分别溶于适当溶剂/分散介质中制成隔离包衣液和肠溶包衣液，可以加入增塑剂、致孔剂、抗粘剂等调整包衣液的成膜性能和/或粘度；
(3)制备肠溶微丸：将步骤(1)得到的干燥后的载药芯体置于流化床或其它包衣设备内，先喷隔离包衣液、再喷肠溶包衣液，边喷包衣液边吹热风；
(4)制备肠溶制剂：将上述肠溶微丸装入胶囊即制成本发明的S-腺苷蛋氨酸肠溶制剂。
本发明的S-腺苷蛋氨酸稳定性盐的肠溶制剂由于在包衣层中加入肠溶性包衣材料，大大改善了药物的体内释放行为，增加了药物的体内稳定性，提高了治疗效果。另一方面，本发明的S-腺苷蛋氨酸稳定性盐的肠溶制剂包含多个独立的具有药理活性的肠溶微丸，每个微丸又都能够单独发挥作用，故而还具有如下优点：(1)由于是多个给药单元，即使出现个别单元体中的药物“突释”也不会明显影响药物整体的效果，避免了单一剂量给药时经常出现的“全或无”现象；(2)药物可以较均匀地分散在体内，从而在不同个体中释放、吸收的差异很小，适用人群广；(3)药物的分散分布亦明显减小了对某一局部的刺激，不良反应明显减轻。即本发明的S-腺苷蛋氨酸稳定性盐的肠溶制剂，具有无药物突释现象、无局部药物浓度过高现象、不受食物影响、药物发挥作用充分、不良反应轻等优点，治疗效果十分明显。此外，对于不易吞服片剂的患者，可以将胶囊中的微丸倒入果汁中一起服用，特别适用于于老入、妇女及儿童患者。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但并非是对本发明的进一步限定，根据本发明的上述内容作出其他形式的变更、替换等均属于本发明的范围。
实施例1：
按照如下配方备料，粉碎原料药及各种药用辅料，过100目筛。
载药芯体：
丁二磺酸腺苷蛋氨酸(药物活性成分)                 10g
微晶纤维素(赋形剂)                               70g
乳糖(辅助成型剂)                                 20g
水(润湿剂)                                       适量
隔离包衣层：
羟丙甲基纤维素(隔离性包衣材料)                   2g
聚乙二醇(增塑剂)                                 0.8g
吐温-80(增塑剂)                                  0.8g
滑石粉(抗黏剂)                                   2g
水(溶剂)                                         96g
肠溶包衣层：
聚丙烯酸树脂(Eudragit L 30D-55)(肠溶性包衣材料)  25g
滑石粉(抗粘剂)                                   3.77g
柠檬酸三乙酯(增塑剂)                             0.76g
水(分散介质)                                     17.64g
将上述处方量的丁二磺酸腺苷蛋氨酸、微晶纤维素、乳糖混合均匀，以适量水做润湿剂混合制备软材，然后挤出机挤出，滚圆制备微丸并干燥，得到微丸形式的载药芯体；将羟丙甲基纤维素与滑石粉，聚乙二醇，吐温-80溶于适量水中制得具有隔离作用的隔离包衣液；将Eudragit L30D-55分散在适量水中，向其中缓慢加入已在水中匀化的滑石粉和柠檬酸三乙酯，补足处方量水，搅拌均匀，制得肠溶包衣液；将制备得到的载药微丸置于流化床或其它包衣设备内，先连续喷入羟丙甲基纤维素隔离包衣液，再连续喷入Eudragit L 30D-55肠溶包衣液，边喷包衣液，边吹热风，即到丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶微丸。
实施例2：丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶微丸(1000粒)
按照如下配方备料，粉碎原料药及各种药用辅料，过100目筛。
载药芯体：
丁二磺酸腺苷蛋氨酸(药物活性成分)            10g
微晶纤维素(赋型剂)                          70g
淀粉(辅助成型剂)                            20g
交联羧甲基淀粉钠(崩解剂)                    2g
水(润湿剂)                                  适量
隔离包衣层：
羟丙甲基纤维素(隔离性包衣材料)              2.04g
聚乙二醇(增塑剂)                            0.82g
吐温-80(增塑剂)                             0.82g
滑石粉(抗黏剂)                              2.04g
水(溶剂)                                    97.92g
肠溶包衣层：
羟丙甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(肠溶性包衣材料)  25.5g
滑石粉(抗粘剂)                              3.85g
柠檬酸三乙酯(增塑剂)                        0.78g
水(分散介质)                                17.99g
将处方量的丁二磺酸腺苷蛋氨酸、微晶纤维素、淀粉、交联羧甲基淀粉钠混合均匀，以适量水做润湿剂混合制备软材，然后挤出机挤出，滚圆制备微丸并干燥，得到微丸形式的载药芯体；将羟丙甲基纤维素与滑石粉，聚乙二醇，吐温-80溶于适量水中制得具有隔离作用的隔离包衣液；将羟丙甲基纤维素乙酸琥珀酸酯分散在适量水中，向其中缓慢加入已在水中匀化的滑石粉和柠檬酸三乙酯，补足处方量水，搅拌均匀，制得肠溶包衣液；将制备得到的载药微丸置于流化床或其它包衣设备内，先连续喷入羟丙甲基纤维素隔离包衣液，再连续喷入羟丙甲基纤维素乙酸琥珀酸酯肠溶包衣液，边喷包衣液，边吹热风，即到丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶微丸。
实施例3：丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶微丸(1000粒)
按照如下配方备料，粉碎原料药及各种药用辅料，过100目筛。
载药芯体：
丁二磺酸腺苷蛋氨酸(药物活性成分)            100g
微晶纤维素(赋型剂)                          90g
乳糖(辅助成型剂)                            10g
5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液(黏合剂)             适量
隔离包衣层：
羟丙甲基纤维素(隔离性包衣材料)              4g
聚乙二醇(增塑剂)                            1.6g
吐温-80(增塑剂)                             1.6g
滑石粉(抗黏剂)                              4g
水(溶剂)                                          192g
肠溶包衣层：
聚丙烯酸树脂(Eudragit L 30D-55)(肠溶性包衣材料)   50g
滑石粉(抗粘剂)                                    7.54g
柠檬酸三乙酯(增塑剂)                              1.52g
水(分散介质)                                      35.28g
将处方量的丁二磺酸腺苷蛋氨酸、微晶纤维素、乳糖混合均匀，以适量5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液做黏合剂混合制备软材，然后挤出机挤出，滚圆制备并干燥，得到微丸形式的载药芯体；将羟丙甲基纤维素与滑石粉，聚乙二醇，吐温-80溶于适量水中制得具有隔离作用的隔离包衣液；将Eudragit L 30D-55分散在适量水中，向其中缓慢加入已在水中匀化的滑石粉和柠檬酸三乙酯，补足处方量水，搅拌均匀，制得肠溶包衣液；将制备得到的载药微丸置于流化床或其它包衣设备内，先连续喷入羟丙甲基纤维素隔离包衣液，再连续喷Eudragit L 30D-55肠溶包衣液，边喷包衣液，边吹热风，即到丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶微丸。
实施例4：丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶微丸(1000粒)
按照如下配方备料，粉碎原料药及各种药用辅料，过100目筛。
载药芯体：
丁二磺酸腺苷蛋氨酸(药物活性成分)        500g
微晶纤维素(赋型剂)                      125g
乳糖(辅助成型剂)                        12.5g
水(润湿剂)                              适量
隔离包衣层：
羟丙甲基纤维素(隔离性包衣材料)                      12.75g
甘油(增塑剂)                                        5.1g
吐温-80(增塑剂)                                     5.1g
滑石粉(抗黏剂)                                      12.75g
水(溶剂)                                            612g
肠溶包衣层：
聚丙烯酸树脂(Eudragit L 30D-55)(肠溶性包衣材料)     159.4g
滑石粉(抗粘剂)                                      24.0g
柠檬酸三乙酯(增塑剂)                                4.85g
水(分散介质)                                        112.5g
将处方量的丁二磺酸腺苷蛋氨酸、微晶纤维素、乳糖混合均匀，以适量水做润湿剂混合制备软材，然后挤出机挤出，滚圆制备微丸并干燥，得到微丸形式的载药芯体；将羟丙甲基纤维素与滑石粉，甘油，吐温-80溶于适量水中制得具有隔离作用的隔离包衣液；将Eudragit L 30D-55分散在适量水中，向其中缓慢加入已在水中匀化的滑石粉和柠檬酸三乙酯，补足处方量水，搅拌均匀，制得肠溶包衣液；将制备得到的载药微丸置于流化床或其它包衣设备内，先连续喷入羟丙甲基纤维素隔离包衣液，再连续喷入Eudragit L 30D-55肠溶包衣液，边喷包衣液，边吹热风，即到丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶微丸。
实施例5：对甲苯磺酸二硫酸腺苷蛋氨酸肠溶微丸(1000粒)
按照如下配方备料，粉碎原料药及各种药用辅料，过100目筛。
载药芯体：
对甲苯磺酸二硫酸腺苷蛋氨酸(药物活性成分)            10g
微晶纤维素(赋型剂)                                  70g
乳糖(辅助成型剂)                                    20g
水(润湿剂)                                          适量
隔离包衣层：
羟丙甲基纤维素(隔离性包衣材料)                      2g
聚乙二醇(增塑剂)                                    0.8g
吐温-80(增塑剂)                                     0.8g
滑石粉(抗黏剂)                                      2g
水(溶剂)                                            96g
肠溶包衣层：
聚丙烯酸树脂(Eudragit L 30D-55)(肠溶性包衣材料)     25g
滑石粉(抗粘剂)                                      3.77g
邻苯二甲酸二乙酯(增塑剂)                            0.76g
水(分散介质)                                        17.64g
将处方量的对甲苯磺酸二硫酸腺苷蛋氨酸、微晶纤维素、乳糖混合均匀，以适量水做润湿剂混合制备软材，然后挤出机挤出，滚圆制备微丸并干燥，得到微丸形式的载药芯体；将羟丙甲基纤维素与滑石粉，聚乙二醇，吐温-80溶于适量水中制得具有隔离作用的隔离包衣液；将Eudragit L 30D-55分散在适量水中，向其中缓慢加入已在水中匀化的滑石粉和邻苯二甲酸二乙酯，补足处方量水，搅拌均匀，制得肠溶包衣液；将制备得到的载药微丸置于流化床或其它包衣设备内，先连续喷入羟丙甲基纤维素隔离包衣液，再连续喷入Eudragit L 30D-55肠溶包衣液，边喷包衣液，边吹热风，即到对甲苯磺酸二硫酸腺苷蛋氨酸肠溶微丸。
实施例6：对甲苯磺酸二硫酸腺苷蛋氨酸肠溶微丸(1000粒)
按照如下配方备料，粉碎原料药及各种药用辅料，过100目筛。
载药芯体：
对甲苯磺酸二硫酸腺苷蛋氨酸(药物活性成分)        10g
微晶纤维素(赋型剂)                              70g
乳糖(辅助成型剂)                                20g
交联羧甲基淀粉钠(崩解剂)                        2g
水(润湿剂)                                      适量
隔离包衣层：
羟丙甲基纤维素(隔离性包衣材料)                  2.04g
聚乙二醇(增塑剂)                                0.82g
吐温-80(增塑剂)                                 0.82g
滑石粉(抗黏剂)                                  2.04g
水(溶剂)                                        97.92g
肠溶包衣层：
对苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(肠溶性包衣材料)      25.5g
滑石粉(抗粘剂)                                  3.85g
水(分散介质)                                    17.99g
将处方量的对甲苯磺酸二硫酸腺苷蛋氨酸、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基淀粉钠混合均匀，以适量水做润湿剂混合制备软材，然后挤出机挤出，滚圆制备微丸并干燥，得到微丸形式的载药芯体；将羟丙甲基纤维素与滑石粉，聚乙二醇，吐温-80溶于适量水中制得具有隔离作用的隔离包衣液；将对苯二甲酸羟丙基甲基纤维素分散在适量水中，向其中缓慢加入已在水中匀化的滑石粉，补足处方量水，搅拌均匀，制得肠溶包衣液；将制备得到的载药微丸置于流化床或其它包衣设备内，先连续喷入羟丙甲基纤维素隔离包衣液，再连续喷入对苯二甲酸羟丙基甲基纤维素肠溶包衣液，边喷包衣液，边吹热风，即到对甲苯磺酸二硫酸腺苷蛋氨酸肠溶微丸。