本发明涉及通过给予营养补剂刺激患有人免疫缺陷病毒（HIV）相关感染（human immunodeficiency virus（HIV）-related infection）的病人的免疫系统的方法，并涉及一些特效成分在制备所述营养补剂（nutritional supplement）方面的用途。 HIV感染常常伴有营养不良（参见U. Süttmann等人，感染HIV的病人的营养不良和免疫机能障碍，Klin， Wochenschr.（1991）69：156-162）。尽管与HIV相关的营养不良被认为是该病的最早期临床征之一，但人们普遍承认的是，免疫抑制和体重下降之间无直接关系。
只要不能治愈HIV感染的病人，减缓或逆转与HIV感染有关的不利症状同时使病人尽可能长地继续其正常的日常生活包括饮食习惯就是重要的。因此从营养角度来看，需要开发具免疫刺激活性并可在两餐之间摄入的饮食补剂（dietary supplement）。因此需要这样一种饮食补剂，即它在以较小量使用时能刺激免疫系统，且该补剂的免疫刺激活性不被HIV感染的病人在此前或在此后摄入的膳食所减弱。
本发明涉及与多胺的合成相关的化合物（以下称作组分（a））和ω-3-多不饱和脂肪酸（以下称作组分（b））在制造用于治疗人免疫缺陷病毒相关感染病人的营养补剂方面的用途。
本发明还涉及组分（a）、组分（b）和核碱源（nucleobase source）在制造用于治疗人免疫缺陷病毒相关感染病人的营养补剂方面的用途。
在本发明的另一实施方案中提供了刺激患有人免疫缺陷病毒相关感染的病人的免疫系统地方法，该方法包括给予病人合计免疫刺激有效量的组分（a）和组分（b）。
在本发明的又一个实施方案中提供了刺激人免疫缺陷病毒相关感染患者的免疫系统的方法，该方法包括给予合计免疫刺激有效量的组分（a）、组分（b）和可任选给予的核碱源。
为方便起见，将包括组分（a）、组分（b）和可任选包括的核碱源的混合物在下文中称作本发明补剂。
本发明补剂小量使用后令人惊讶地刺激HIV病人的免疫系统。在摄入本发明补剂后观察到的典型效果是两种TNF受体的血清浓度增加和/或CD4辅助细胞浓度显著增加。该补剂的免疫刺激活性不为病人摄入的膳食所减弱。本发明补剂特别适宜于Walter Reed疾病阶段分类的WR-1至WR-4阶段的HIV感染病人使用。尤其惊人的是，本发明补剂能产生显著的体重增加，而且相当大的比例的增重是由于无脂肪体（lean body mass）而非脂肪增加的结果。
本文所用的术语“与多胺合成有关的化合物”定为包括精氨酸、精氨酸前体、鸟氨酸等，但不限于这些;尤其是指精氨酸和鸟氨酸，最好是精氨酸。具有苦味的氨基酸包括精氨酸和鸟氨酸宜以低pH形式使用，即以当溶于水时pH小于7的形式使用。
就pH测定而言，水中氨基酸形式的浓度不太严格，可以根据本领域技术人员判断在很宽的范围内变动，适宜的浓度分别在由约0.1%（重量）至该溶液饱和至约20%（重量）的范围内。任何低pH形式，例如氨基酸的盐或各种离子形式可用于本发明，但条件是：它是生理上可接受的，并且没有使人不愉快的味道。低pH形式包括食品级酸的酸加成盐，所述酸包括例如磷酸、柠檬酸、已二酸、酒石酸、乙酸、富马酸、苹果酸和乳酸等及其混合物。若所述酸为二元或三元酸，其低pH盐形式可以是二或三盐，例如二或三磷酸盐。低pH氨基酸形式也包括具有小于7的酸性水液pH的各种离子形式或在酸性pH下就地形成的各种离子形式。适宜的各种离子形式的实例包括上面所列氨基酸盐的阳离子，但不限于此。所述盐和各种离子形式可以水合物形式存在。
本发明的氨基酸的低pH形式如精氨酸磷酸盐可以通过将精氨酸（游离碱）以稍低于饱和的浓度（即15%W/W）溶于水中来制备。
对本发明而言，ω-3-多不饱和脂肪酸（PUFA）可以游离酸形式或者适于生理供给ω-3-PUFA的形式如甘油三酯形式存在。特别适宜用于本发明组合物中的ω-3-PUFA的实例包括二十碳五烯酸（EPA，20∶5 n-3），廿二碳六烯酸（DHA，22∶6 n-3）和α-亚麻酸（LNA，18∶3 n-3）。ω-3-PUFA的适宜来源包括植物来源的和鱼油中的ω-3-PUFA，例如亚麻子油和鱼油如步鱼油、大麻哈鱼油，鲭鱼油、金枪鱼油和鳀油。ω-3-PUFA可以游离形式或微胶囊化形式存在。微胶囊化ω-3-PUFA是本领域已知的并可买到。它们可以本身已知的方法获得。
按照本发明适宜使用的核碱源包括或由下列物质组成：天然核碱、核苷、核苷酸、RNA、DNA、其等效物和/或包括一个或多个所述这些物质的混合物。核碱源作为任选成分，主要是作为核苷前体被加入。
天然核碱包括嘌呤、腺嘌呤和鸟嘌呤，以及嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶和尿嘧啶。若核碱源以游离核碱的形式存在则最好是尿嘧啶。
天然核苷包括核糖核苷，腺苷、鸟苷、尿苷和胞苷，和脱氧核糖核苷，脱氧腺苷、脱氧鸟苷、脱氧胸苷和脱氧胞苷。
天然核苷酸包括天然核苷的磷酸酯，例如腺苷-磷酸（APM）、鸟苷-磷酸（GMP）、尿苷-磷酸（UMP）、胞苷-磷酸（CMP）、脱氧胸苷-磷酸（dTMP）、脱氧胞苷-磷酸（dCMP）和天然核苷的二磷酸酯和三磷酸酯，如ADP和ATP。
优选精制的核碱源如酵母。
就本发明而言，一单位重量的核碱被认为与2.5至3.0单位重量的RNA、DNA、核苷或核苷酸等效。
若补剂包括以游离核碱形式存在的核碱源，则该核碱的含量在0.03至1.6g范围内。若该核碱源是核苷、核苷酸、RNA、DNA或者其中之一或一个以上的混合物，则该核碱源的含量在0.1至4.0g的范围内。因此，可以存在0.1至4.0g范围内的RNA或等效量的另一核碱源。
本发明补剂宜包括1至50g组分（a）和0.1至20g组分（b），以制剂形式提供300至2000千卡/天。该补剂优选包括0.2至10g组分（b）且最优选0.6至5.0g组分（b），以制剂形式提供300至2000千卡/天。
所述补剂优选被配制成使推荐的日摄入组分（a）和（b）提供300至1200千卡/天，更优选300至900千卡/天，最优选300至700千卡/天。所述推荐的补剂的日摄入量取决于诸多因素，尤其是病人的身高和体重，以及除该补剂外由能源的摄取所获得的平均日热量摄入。
本发明补剂特别适于口服，但也可以通过饲管给至胃肠道。本发明补剂最好是水溶液形式或干粉形式，在使用前将粉末方便地加至水中。若病人口服所述补剂，则该补剂可每天服用一次。然而优选的是，以多剂形式例如每天服用二至四次该补剂，更优选每天服用两次。每剂应最好供给不超过300千卡，例如75至300千卡。本发明补剂可以粉末形式或以溶液形式提供。若该补剂是粉末形式，可将其与水混合并作为饮品在两餐之间服用。本发明补剂的典型实例供给3.0至20.0g组分（a）、0.6至5.0g组分（b）和300-700千卡/天。
适于加至本发明补剂中的能源的实例包括营养学上可接受的氮源、碳水化合物源和脂肪源。
对本发明补剂适合的氮源的实例包括营养学上可接受的蛋白质，例如乳清蛋白、酪蛋白酸盐和蛋白质水解产物。适宜的碳水化合物源包括例如糊精象麦芽糖糊精，蔗糖，葡萄糖，果糖和淀粉。在这些形式中，该碳水化合物既是能源，又是甜味剂。乳糖含量宜保持在低水平，优选低于所述碳水化合物重量的1%，更优选在该碳水化合物重量的0.2%以下。适宜的脂肪酸源包括例如具有高亚油酸含量的ω-6-PUFA源例如红花油，葵花油，豆油，棉子油和玉米油和能提供ω-3-PUFA、ω-6-PUFA、单不饱和的ω-9-脂肪酸、中链脂肪酸（即C6至C12脂肪酸）或其混合物的甘油三酯。
按照另一个实施方案，本发明提供刺激人免疫缺陷病毒相关感染的患者的免疫系统的方法，它包括给病人服用合计免疫刺激有效量的组分（a）、组分（b）、可任选服用的核碱源以及维生素C、E或A或一个或多个所述维生素的混合物。
因此，本发明补剂最好包括足以能避免组分（b）再氧化的一定量的维生素C和E，并且需要时包括维生素A。要指出的是，根据病人的特殊需要，可以添加较大量的维生素并且在该量的限度内是生理上可接受的。适宜加在本发明的组合物中的维生素的实例包括以药学上可接受的形式存在的维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、维生素C、叶酸、硫胺素、核黄素、维生素B6、维生素B12、烟酸、生物素和泛酸。
本发明补剂还可任选地包括除上面所述之外的维生素、矿物质、微量元素、矫味剂、着色剂、甜味剂和多种可用在营养性组合物中的其它成分。
甜味剂可以包括本领域已知的任何天然或人造甜味剂，但所述甜味剂最好是蔗糖、果糖、麦芽糖糊精或天冬酰苯丙氨酸甲酯或其混合物。
用于该组合物中的优选的矫味剂是天然或人造酸性矫味剂，例如柠檬、酸橙、橙、桃子、菠萝和木莓等。
若组分（a）以低pH形式存在，则本发明补剂宜具有约3至7范围内的pH，优选约3至6，更优选约3至5。因此，包含在本发明补剂中的任何蛋白质宜应在宽pH范围内例如约pH3-7范围内稳定并且不凝结。
适宜加在本发明组合物中的无机元素和微量元素的实例包括以药学上可接受的形式存在的钠、钾、钙、磷、镁、锰、铜、锌、铁、硒、铬和钼。
下列实施例用来进一步说明本发明。这些实施例意在说明，并无限制的意义。本发明包括这里所示并描述的实施方案及其等效方案。
实施例1
对两种营养补剂-标准的补剂（S）和本发明补剂（A）对HIV感染病人的作用进行比较。
所述标准补剂（制剂S，见下表1）基本上不含α-亚麻酸、精氨酸和RNA。本发明补剂（制剂A，见下表1）基于所述标准补剂，但增加了2.75g/1000mlα-亚麻酸、12.4g/1000ml精氨酸和1.2g/1000ml酵母RNA。将补剂A的能量供给调节成使这两种补剂每体积单位供给相同的能量。
表1-组合物A和S(主要成分)
组合物
A S
蛋白质 g 27.9 21.7
-酪蛋白酸盐蛋白质 g 21.7 21.7
-L精氨酸 g 6.2 -
脂肪,包括 g 13.9 13.9
-亚油酸(ω-6FA) g 1.8 3.6
-α-亚麻酸(ω-3FA) g 1.4 0.07
-γ-亚麻酸 g 0.1 -
碳水化合物 g 67.0 73.23
酵母RNA g 0.6 -
能量 Kcal 504.7 504.7
将随机化病人组Ⅰ用制剂S治疗4个月，然后再用制剂A治疗4个月。
将随机化病人组Ⅱ用制剂A治疗4个月，然后再用制剂S治疗4个月。
将该补剂作为营养补剂以饮用溶液的形式口服，日总计口服量为500ml制剂（供给504.7千卡）。
在临床试验开始和8个月治疗结束时测定一些参数，包括体重增加，无脂肪体的增加，皮肤褶的发展（即在开始用制剂A治疗和开始用制剂S治疗的病人之间没有差别）。
体重增加当然应取决于治疗病人的时间。若p值小于0.05，则下面给出的结果被认为统计学上显著。4个月时间2.85kg的平均体重增加已被证实，该结果p值＜0.05，因此是统计学上显著的。所述体重增加主要是如由臂围的增加和基本上未变的皮肤褶（皮下脂肪组织）所显示的无脂肪体的增加。
应当注意，用制剂S治疗4个月时间的病人的平均体重增加是0.54kg。但所述平均体重增加明显低于用制剂A治疗后所观察到的平均体重增加。
用制剂A治疗4个月后，病人显示出两种可溶性TNF受体（A型[75KD]和B型[55KD]）的血清浓度的非常显著的增加。因此已显示出：4个月的时间中，增加了0.9ng/ml可溶性55KD TNF受体和增加了0.9ng/ml可溶性75KD TNF受体，在每种情况下p值均小于0.01。用制剂S治疗4个月后未观察到这样的增加，相反，可观察到可溶性TNF受体的水平降低。
在第二项研究中，用补剂A治疗HIV病人12个星期后增加了CD4细胞/μl，从319增至431，即增加约35%，p值为0.026。用制剂S治疗后CD4细胞浓度没有显著增加。
实施例2
以下（表2）是粉末形式的本发明补剂的适宜的组合物的实例。
粉末形式的补剂
内容物 g 152
蛋白质 g 33.5
-酪蛋白酸盐蛋白质 g 26.0
-L-精氨酸 g 7.5
脂肪 g 16.8
包括
-ω-6(FA) g 2.3
-ω-3(FA) g 1.7
-γ-亚麻酸 g 0.12
碳水化合物 g 80.4
纤维(ballast) g 10.0
能量 千卡 607
Na mg 800
K mg 1000
Ca mg 600
Mg mg 200
P mg 540
Cl mg 1200
Fe mg 9.0
Cu mg 1.2
Mn mg 1.5
Zn mg 11.2
F mg 1.2
I mcg 112.0
Cr mcg 75.0
Mo mcg 150.0
Se mcg 35.0
视黄醇(维生素A) mg 0.75
钙化醇(维生素D) mcg 5.00
生育酚(维生素E) mg 10.00
叶绿醌(维生素K1) mcg 50.00
硫胺素(维生素B1) mg 0.90
核黄素(维生素B2) mg 1.30
吡哆素(维生素B6) mg 1.10
氰钴胺素(维生素B12) mcg 3.00
抗坏血酸(维生素C) mg 50.00
生物素 mcg 75.00
叶酸 mcg 150.00
烟酰胺 mg 12.00
泛酸 mg 6.00
胆碱 mg 200.00
RNA mg 720.00
以上补剂可以与水混合，以适当浓度在两餐之间服用。