环孢菌素A形式2的可热压性悬浮液.pdf

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1、10申请公布号CN104039308A43申请公布日20140910CN104039308A21申请号201280066530522申请日2012111461/559,84920111115USA61K9/00200601A61K47/36200601A61K38/1320060171申请人阿勒根公司地址美国加利福尼亚72发明人WM布兰达HM里弗斯DA马什M卢74专利代理机构北京北翔知识产权代理有限公司11285代理人王媛张广育54发明名称环孢菌素A形式2的可热压性悬浮液57摘要本文公开了环孢菌素A形式2的可热压性制剂、制备这些制剂的方法，以及用这些制剂来治疗眼睛疾病的方法。30优先权数据85。

2、PCT国际申请进入国家阶段日2014070986PCT国际申请的申请数据PCT/US2012/0649982012111487PCT国际申请的公布数据WO2013/074616EN2013052351INTCL权利要求书1页说明书19页附图12页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书19页附图12页10申请公布号CN104039308ACN104039308A1/1页21一种制剂，其包含环孢菌素A形式2，和选自羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮、CARBOPOLULTREZ10NF和PLURONICF127的媒介物。2如权利要求。

3、2所述的制剂，其中所述环孢菌素A形式2的浓度是约001至约10。3一种制备环孢菌素A的制剂的方法，所述方法包括以下步骤A将环孢菌素A形式2溶解在溶液中；B对所述溶液进行热压处理；C添加选自羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮、CARBOPOLULTREZ10NF和PLURONICF127的媒介物。4一种制备环孢菌素A的制剂的方法，所述方法包括以下步骤A将选自羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮、CARBOPOLULTREZ10NF和PLURONICF127的媒介物溶解于溶液中；B向所述溶液中添加环孢菌素A形式2；C对所得的混合。

4、物进行热压处理。5一种治疗病状的方法，所述病状选自干眼症、睑缘炎、睑板腺疾病、角膜敏感性受损、过敏性结膜炎、特应性角膜结膜炎、春季角膜结膜炎和翼状胬肉，所述方法包括向患有这种病状的患者施用如权利要求1至4中任一项所述的制剂的步骤。权利要求书CN104039308A1/19页3环孢菌素A形式2的可热压性悬浮液0001相关申请的交叉引用0002本专利申请要求2011年11月15日提交的美国临时专利申请号61/559,849的优先权，所述美国临时专利申请的全部内容以引用的方式并入本文中。0003发明背景0004药物和透明质酸都需要预先杀菌的事实使得对在透明质酸介质用作悬浮剂的水凝胶中的环孢菌素A悬浮。

5、液的无菌处理变复杂。预先杀菌的透明质酸是极其昂贵的，几千克的无菌原料要花费约100万美元每盎司约10,000。另外，在对环孢菌素A预先杀菌的过程中，药物在受到辐射时会降解，如下文以及图1和图2中所示0005表1辐射对环孢菌素稳定性的影响0006表1辐射对环孢菌素稳定性的影响00070008在辐射期间冷却环孢菌素不会明显改善结果，如下表2中所示0009表2在冷条件下辐射后对环孢菌素稳定性的影响00100011降解产物的其它水平需要在临床前安全性研究中合格。此外，仅用9095的带标签的环孢菌素A由于预先杀菌工艺制备的悬浮液不能符合关于保存期限的管理指南的概率很高，这是因为管理机构通常会禁止保存期限。

6、低于标签的90。0012本发明解决了这些问题。本文公开了环孢菌素A与肠胃外生物相容性悬浮剂组合说明书CN104039308A2/19页4的制剂，其为无菌的、针对热杀菌格外稳定的，并且具有优异的长期稳定性。0013附图简述0014图1和图2示出了环孢菌素A效力随晶形和杀菌方法的变化而发生的变化。0015图3示出了环孢菌素A形式2在热压处理之后的X射线粉末衍射图案数据。0016图4示出了用八种不同制剂在进行裂隙灯检查时所见的充血。0017图5示出了新型结晶形式本文指定为形式2、四方晶形本文指定为形式1和斜方晶形本文指定为形式3的CSA的特征X射线粉末衍射XRPD图案。0018图6示出了CSA结晶形。

7、式2的XRPD衍射图。0019图7示出了CSA形式2的水吸附/脱附型态。0020图8示出了从含1PS80的004制剂回收的CSA形式2的MDSC分析结果。0021图9示出了在向新西兰白兔结膜下施用100L在磷酸盐缓冲盐水中的CMC、HEC、HPMC、PLURONIC和PVP注射液之后总的眼部充血。对所述兔子观察七天。0022图10示出了图9中所述的实验中的总体眼部排泄物。0023图11示出了图9中所述的实验中的总体眼部肿胀度。0024图12示出了环孢素A形式的模拟XRPD图案。具体实施方式0025环孢菌素A0026环孢菌素ACSA是一种具有以下化学结构的环状肽00270028其化学名称是环E2。

8、S,3R,4R3羟基4甲基2甲氨基6辛酰基L2氨基丁酰基N甲基甘氨酰基N甲基亮氨酰基L缬氨酰基N甲基L亮说明书CN104039308A3/19页5氨酰基L丙氨酰基D丙氨酰基N甲基L亮氨酰基N甲基L亮氨酰基N甲基L缬氨酰基。它也被称为环孢菌素、环孢素A、环孢霉素以及环孢霉素A。它为加利福尼亚州欧文市的爱力根公司ALLERGAN,INC,IRVINE,CALIFORNIA，即一种包含005W/V环孢菌素的乳液中的活性成分。在美国被批准用于增加患者的泪液产生，已推测所述患者的泪液产生因与干燥性角膜结膜炎相关的眼部发炎而受到抑制。0029环孢菌素A形式20030已知环孢菌素A以无定形、液晶形式、四方晶。

9、形形式1以及斜方晶形形式3存在。最近已经发现了一种新型晶形，即环孢菌素A形式2。0031CSA形式2的XRPD图案明显不同于四方晶形和斜方晶形图1。当用以X射线源作为CUK辐射、处于30KV/15MA下的X射线衍射仪扫描时，CSA形式2的主要结晶峰出现在275、88、102、113、127、138、145、156和175分别在约118、100、87、78、70、64、61、56和的晶格中的D间距，图2。将这些主峰定义为相对于斜方晶形或四方晶形对形式2来说独特的那些峰；以及强度比背景大5倍的峰。0032在一个实施方案中，CSA的新型晶形形式2是环孢菌素A的非化学计量水合物。在另一实施方案中，由下。

10、式表示晶形200330034其中X是水分子数目并且从0至3变化。在一个实施方案中，上式中的X是2。0035在水性悬浮液中，形式2似乎是CSA的动力学稳定形式。含有形式2的悬浮液在存放时未显示向其它已知的多晶形或假晶形式转化。已经发现形式1和无定形形式在水存说明书CN104039308A4/19页6在下会转化成形式2。0036已经测定了CSA形式2的水合物形式的单晶结构并且将晶体结构参数列于表2中。这些结果表明形式2与环孢素A的其它已知晶形相比是独特的。0037表1CSA形式2的晶体结构解析的晶体数据和数据收集参数。00380039这种CSA形式2的不对称单元含有一个环孢素A分子和两个水分子。有。

11、可能的是，任何能以氢键结合于水的小分子都能起到空间填充物的作用，这将会产生一系列从斜方二水合物到畸变的单斜二水合物衍变的潜在结构。图12中示出由单晶结构计算出的XRPD图案并且所述XRPD图案与图2中示出的实验图案相匹配。这些匹配图案进一步证实了形式2是环孢素A的独特并且纯的结晶形式。0040不希望受理论束缚，与KF滴定和蒸气吸附脱附分析VSA组合的热重分析表明CSA形式2是CSA的非化学计量水合物。环孢素形式2的蒸气吸附分析表明新型晶形中的水含量会随相对湿度可逆地变化，如图7中所示。如由调制差示量热MDSC分析所示图8，类似于四方晶形，新型CSA形式在1244下会相变成液晶或无定形形式，随后。

12、熔化。说明书CN104039308A5/19页70041可以通过以下步骤获得环孢菌素A形式2将005无定形环孢菌素AW/V悬浮于1聚山梨醇酯80中，将溶液加热至65，将它保持在所述温度下24小时，然后通过真空过滤来回收沉淀。然后可使用由此获得的环孢菌素A形式2来产生额外的量，其中使用环孢菌素A形式2作为晶种；在这种方法中，将约30G环孢菌素A悬浮于900ML水含有1W/V聚山梨醇酯80的溶液中，将溶液加热至65，并然后在温度52下用02G环孢菌素A形式2接种。然后在约61与65之间的温度下搅拌该溶液约22小时，并然后回收所得沉淀。0042关于CSA形式2的更多细节可以见于美国专利申请号13/4。

13、80,710，所述美国专利申请的全部内容以引用的方式并入本文中。0043环孢菌素A形式2的热稳定的经过热杀菌的悬浮液0044本发明的组合物是环孢菌素A形式2的眼科学上可接受的悬浮液。关于“眼科学上可接受的”，本发明人意指以一定方式配制悬浮液以便当施用于哺乳动物如人的眼睛时无刺激性。0045本发明的悬浮液包含环孢菌素A形式2，和包含悬浮剂的媒介物，所述悬浮剂如为透明质酸、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮PVP、基于环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，以及聚合物。0046在一个实施方案中，悬浮液包含浓度为约0001至约10W/V的环孢菌素A形式2。在一个实施方案中，悬浮液包含浓度为约0001W/V至约001、约00。

14、01W/V至约004W/V、约0001W/V至约003W/V、约0001W/V至约002W/V，或约0001W/V至约001W/V的环孢菌素A形式2。在另一实施方案中，悬浮液包含浓度为约001W/V至约005、约001W/V至约004W/V、约001W/V至约003W/V、约001W/V至约002W/V，或约001W/V至约001W/V的环孢菌素A形式2。在另一实施方案中，悬浮液包含浓度为约001W/V至约01、约01W/V至约05W/V、约001W/V至约1W/V，或约1W/V至约10的环孢菌素A形式2。0047例如，悬浮液可以包含约0001W/V、约0002W/V、约0003W/V、约00。

15、04W/V、约0005W/V、约0006W/V、约0007W/V、约0008W/V、约0009W/V、约001W/V、约0015W/V、约002W/V、约0025W/V、约003W/V、约0035W/V、约004W/V、约0045W/V、约005W/V、约0055W/V、约006W/V、约0065W/V、约007W/V、约0075W/V、约008W/V、约0085W/V、约009W/V、约0095W/V、约01W/V、约015W/V、约02W/V、约025W/V、约03W/V、约035W/V、约04W/V、约045W/V、约05W/V、约055W/V、约06W/V、约065W/V、约07W/V。

16、、约075W/V、约08W/V、约085W/V、约09W/V、约095W/V或约10W/V的环孢菌素A形式2。0048下表3中提供实例0049表3环孢菌素A形式2的可热压性悬浮液。CSA环孢菌素A。CMC羧甲基纤维素。HPMC羟丙基甲基纤维素。HEC羟乙基纤维素。HA透明质酸。PVP聚乙烯吡咯烷酮。在添加胶凝剂之前热压处理的浆料。说明书CN104039308A6/19页800500051说明书CN104039308A7/19页90052说明书CN104039308A8/19页100053制备方法0054本发明的悬浮液含有环孢菌素A形式2和悬浮剂。在另一实施方案中，悬浮液还含有足以提供生物相容性。

17、制剂的量的水、缓冲剂和盐中的一个或多个。关于“生物相容性”，本发明人意指所述悬浮液适于向眼睛施用例如胃肠外施用。0055本发明的制剂可以通过使用与无菌的肠胃外生物相容性悬浮剂和其它赋形剂无菌混合的形式2环孢菌素的热杀菌浆料来制造；或者通过组合形式2环孢菌素与肠胃外生物相容性悬浮剂和其它赋形剂并对整个制剂进行热杀菌来制造。0056这些方法解决了环孢菌素制剂的各种重大问题1固体环孢菌素不能在没有明显药物降解和形成降解产物的情况下通过辐射来预先杀菌；2因为制剂是悬浮液，所以无菌过滤也并不可行；以及3通过热进行最终杀菌将会降低凝胶剂粘度。而且，在一个实施方案中，药物制剂的最终粘度是足够高的，以使环孢菌。

18、素在整个产品保存期限内都保持悬浮。在另一实施方案中，粘度足够低，以允许最终制剂流经小号注射器，如22、23、24、25或26号针或更小号的针。在又一个实施方案中，制剂粘度是足够高的以使环孢菌素在整个产品保存期限内都保持悬浮，并且还是足够低的以允许最终制剂流经具有22、23、24、25或26号针或更小号针的注射器。0057下文方法1和方法2使用透明质酸作为悬浮剂，但是可以用其它适合的悬浮剂进行替代。0058应注意，无菌的透明质酸是极昂贵的并且方法2提供一种独特的杀菌方法，其通过将聚合物用热减小至正确的分子量范围以使其达到目标粘度范围来允许使用非无菌透明质酸。因此，方法2需要精密制造，其中在相同的。

19、制造条件下，每个新一批次的透明质酸都可以偏移至不同的粘度范围。因此，为了确保每一商业批料都达到正确的粘度范围，将需要热循环具有适应性，也就是说，根据方针和在药品制造之前对原料批次进行的实验的集合进行调节。0059此外，应注意，方法2在单个容器中准备所有配制步骤。这两种方法允许快速地制造药品，因此具有比方法1节省一天或更多的宝贵制造时间的重大价值。0060这些方法是根据本发明人的以下惊人发现可以对环孢菌素A形式2进行热压处理并且使其仍保持其效力和稳定性。而环孢菌素的其它形式，即无定形、形式1和形式3无法在没有从悬浮液不可接受地失去药物物质的情况下得到热压处理。0061方法1水性浆料法0062将适。

20、量的环孢菌素A形式2悬浮并混合在磷酸盐缓冲盐水溶液中并且通过热压处说明书CN104039308A109/19页11理对浆料进行热杀菌。在无菌环境中，将适量预先杀菌的透明质酸添加至无菌环孢菌素浆料中、混合，然后溶解。用无菌注射用水将药品调节至一定体积。最终产品的粘度处于正确的范围内以产生长期稳定的悬浮液，同时允许最终制剂流经配备有小号针如25号针或更小号针的注射器。0063方法2单容器法0064将过量的非无菌透明质酸溶解于磷酸盐缓冲盐水溶液中。悬浮环孢菌素A形式2并且混合。在适当的温度下并且持续适当长度的时间，通过热压处理使用“适应性”热循环对所得的悬浮液制剂进行热杀菌，以对制剂杀菌并且使粘度进。

21、入所需范围。0065对于胃肠外制剂，可能需要实现足够高的粘度以使环孢菌素在整个产品保存期限内都保持悬浮，并且还需要实现足够低的粘度以允许最终制剂流经具有22、23、24、25或26号针或更小号针的注射器。虽然普遍认为水凝胶溶液对于局部使用是安全的，但是已经用于胃肠外施用的是极少数，并且无一已经显示通过25号针或更小号针在较高水凝胶浓度下安全地注射到结膜下组织中。为了维持本文所述的540环孢菌素胃肠外制剂的可悬浮性，必须有高浓度的悬浮剂高达25。在一个实施方案中，用于结膜下组织的胃肠外制剂1可通过小号针如25号或更小号针注射，以将所述针对组织的损伤减到最小，以使针刺点快速愈合，并且限制注射制剂的。

22、回流；2是无菌的；3具有生物相容性；以及4足够粘，以保持制剂在整个保存期限内的可悬浮性并且防止组织回流到结膜下空间之外。在这些制剂中，粘度是足够高的以保持药物的长期可悬浮性，而且是足够低以允许整个制剂容易地穿过小号针。0066在本发明的一个实施方案中，制剂具有极高的粘度例如100,000CPS，然而仍可能够通过小号针从注射器注射出。下表给出这些制剂的实例。00670068治疗方法0069本发明的组合物可以用于治疗任何已知可用本文所述浓度的环孢菌素A如用进行局部治疗的眼睛病状。例如，本发明的组合物可以用于治疗罹患干眼症的患者，用于治疗睑缘炎和睑板腺疾病，用于恢复已经因眼睛屈光手术而受损的角膜敏感。

23、性，用于治疗过敏性结膜炎以及特应性和春季角膜结膜炎，以及用于治疗翼状胬肉PTYREGIA、结膜和角膜发炎、角膜结膜炎、移植物抗宿主疾病、移植后青光眼、角膜移植、说明书CN104039308A1110/19页12霉菌性角膜炎、泰格森氏浅层点状角膜炎、葡萄膜炎和西奥多氏上缘角膜结膜炎，以及其它病状。0070国际干眼症研讨会DEWS将干眼症定义为“导致不适、视觉障碍和泪膜不稳定症状的、潜在地损害眼表、伴有泪膜渗透性升高以及眼表发炎的多因素性泪液和眼表疾病”。它包括那些由泪液缺乏或泪液过度蒸发导致的病状，如干燥性角膜结膜炎。0071睑缘炎是一种慢性病症，其在前眼睑和后眼睑边缘引起发炎，累及皮肤和其相关。

24、结构毛发和皮脂腺、粘膜皮肤连接和睑板腺。它在晚期还会影响结膜、泪膜和角膜表面并且可能与干眼症相关。通常将睑缘炎分为前睑缘炎或后睑缘炎，前睑缘炎影响眼睑有睫毛的区域，并且后睑缘炎主要影响睑板腺口。0072睑板腺疾病最经常是以以下三种形式之一出现原发性睑板腺炎、继发性睑板腺炎以及睑板腺皮脂溢。睑板腺皮脂溢的特征在于没有发炎而睑板腺分泌过度分泌过多型睑板腺疾病。相比之下，原发性睑板腺炎是以睑板腺分泌停滞并且凝结为特征的阻塞性分泌过多型睑板腺疾病。继发性睑板腺炎是一种局部发炎反应，其中睑板腺是以有斑点的形式从前眼睑边缘的睑缘炎开始继发性发炎。0073在屈光手术如光性屈光性角膜切除术、激光辅助上皮瓣下角。

25、膜磨镶术LASEK、EPILASEK、定制的经上皮非接触型消融或切断角膜神经的其它程序之后经常发生角膜敏感性受损。在病毒感染，如由HSV1、HSV2和VZV病毒感染之后也可能发生角膜敏感性受损。角膜敏感性受损的患者经常抱怨他们的眼睛感到干燥，即使泪液产生和蒸发情况可能是正常的也如此，表明这些患者的“干燥”实际上是一种角膜神经病形式，在通过手术切断角膜神经或在病毒感染后发炎时便发生。0074过敏性结膜炎是由对一种或多种过敏原的过敏性引起的结膜发炎。它可能是急性的、间歇性的或慢性的。它随季节发生，即仅在一年中的某些时间发生，或它会常年发生，即整年长期发生。季节性和常年性过敏性结膜炎的症状除结膜发炎。

26、以外还包括溢泪、流泪、结膜血管扩张、发痒、乳头状增生、结膜水肿、眼睑水肿以及眼睛有排泄物。在一夜的睡眠之后，排泄物可能在眼睛上方形成结痂。0075特应性角膜结膜炎是一种慢性的严重形式的过敏性结膜炎，它经常导致视觉障碍。症状包括发痒、灼烧、疼痛、发红、异物感、光敏感以及视力模糊。经常会有排泄物，尤其是从一夜的睡眠中醒来之时；排泄物可能为发粘的、粘丝状的以及粘液样的。下结膜经常比上结膜更显著地受影响。结膜可能从介于苍白、水肿和没特点至具有晚期疾病的特征包括乳头状肥大、上皮下纤维化、穹窿透视收缩FORMIXFORESHORTENING、倒睫、睑内翻和睫毛脱落MADUROSIS变化。在一些患者中，疾病。

27、进展到点状上皮糜烂、角膜新血管形成，以及角膜病的可能损伤视力的其它特征。典型地有结膜中的杯状细胞增殖、上皮假小管形成，以及上皮中脱粒嗜酸性粒细胞和肥大细胞的数目增加的现象。固有质中的CD25T淋巴细胞、巨噬细胞和树突细胞HLADRSUP,HLACD1显著增多。0076如同特应性角膜结膜炎，春季角膜结膜炎是一种严重形式的过敏性结膜炎，但是其倾向于对上结膜的影响比对下结膜的影响更显著。其以两种形式发生。在眼睑形式中，存在正方形的、硬的、平的、密堆积的乳头状突起；在球根缘形式中，角膜周围的结膜变得过度生长和成浅灰色。两种形式经常都伴随有粘液样排泄物。可能发生角膜上皮损失，伴随疼痛和畏光，也可能出现中。

28、央角膜斑和特兰塔斯氏点TRANTASDOT。说明书CN104039308A1211/19页130077实施例0078通过以下实施例进一步说明本发明。0079当本发明人对环孢菌素A的水性悬浮液进行热压处理时，药物颗粒会聚结，从而使得产品让人不可接受。另外，本发明人发现透明质酸在热压处理时也会降解，从而导致粘度明显下降。较低的粘度又会降低药物颗粒的可悬浮性并且导致其沉降。在悬浮液中具有沉降太快或不可逆地沉降的药物颗粒的制剂可能适用于实验室测试，但是没有商业可行性。0080本发明人研究了四种环孢菌素A多晶形式，即无定形形式、四方晶形式形式1、斜方晶形形式3以及环孢菌素A形式2的制剂。0081形式1的。

29、悬浮液在热压处理时会转化成无定形形式并且聚结；还观察到环孢菌素结块。因此，形式1和无定形形式都不适用于热压处理稳定化。此外，在热压处理期间，F3在水中的热压处理悬浮液失去其效力的1128表4；这也让人不可接受。相比之下，当与预先杀菌对照物相比时，形式2在水中的悬浮液针对热压处理是相当稳定的，从而能抗降解。来自形式2制剂的过滤固体的X射线分析还证实形式2对热压处理具有多晶稳定性图3。考虑到其它三种形式缺乏化学稳定性或多晶稳定性，这后两个发现是极其惊人的。0082本发明人研究了各种聚合物无药物的一系列浓溶液的可热压性，所述浓溶液当负载于注射器中时将流经小号针25号或更小号。如下评价聚合物交联透明质。

30、酸、卡波姆CARBOMER、中等分子量羧甲基纤维素、高分子量羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、PLURONICF127和聚乙烯吡咯烷酮K90。所有这些都易于从商业供应商得到。0083将100微升的每一热压处理的溶液注射到兔结膜中，以评价导致发炎的倾向性。消除了对产生发炎反应的那些聚合物的考虑图4，消除了卡波姆、两种CMC和HPMC。另外，因为眼睑在注射位点上方移动时会形成在人体内可能造成刺激的持久水泡，所以消除了。HPMC和PLURONIC会在热压处理期间/之后与溶液分离，因此也被消除。在商业上可行的水凝胶中，仅HEC和PVP显示其在热压处理之后不会在兔结膜中引起发炎。将这两种水凝胶用。

31、于配制环孢菌素A悬浮液以便进一步评价。表5中示出了研究结果。0084起初，本发明人研究了对形式1的环孢菌素A的浆料进行热杀菌将其转化成无定形形式的可能性。这种方法导致药物聚结，因此所述制剂是不可行的。添加PVP以抑制形式1/无定形形式聚结的其它研究也失败了。0085因为对环孢菌素的水性悬浮液进行热杀菌并不显得可行，所以本发明人计划通过无菌技术使用预先杀菌的固体环孢菌素来制备悬浮液。用或电子束辐射处理各种固体环孢菌素形式1、2和3以及无定形。在所有情况下，药物发生明显的损失39图2和表1。此外，药物的大量损失表明在辐射杀菌的材料中产生了高水平的降解产物约39。这些杂质可能具有负面的毒理学和/或管。

32、理意义；因此，这种杀菌方法显得不合需要。0086说明书CN104039308A1312/19页140087随后，本发明人试图在上述最好的条件下在冷温下辐射固体环孢菌素形式1、2和3以及无定形。对于任一形式的环孢菌素，都没有注意到明显的改善表2。0088表2在冷条件下电子束杀菌对环孢菌素的影响00890090在对固体环孢菌素进行辐射引起过多降解变得显而易见之后，本发明人试图对使用透明质酸作为悬浮剂的环孢菌素的水性悬浮液进行辐射。这种方法引起制剂内410的药物降解。0091表3在各种温度下辐射杀菌对使用透明质酸HA作为悬浮剂的环孢菌素CSA的水性悬浮液的影响0092说明书CN104039308A1。

33、413/19页150093最终，本发明人将其注意力转移到浆料的蒸汽杀菌以及环孢菌素的完整配制。形式1其会转化成无定形的浆料会在热杀菌期间聚结。形式3的浆料虽然在物理上稳定并且比形式1更加化学稳定，但是在热杀菌期间会明显地降解。但是令本发明人惊讶的是，形式2的浆料在物理上和化学上都稳定表4和表5。0094表4对环孢菌素CSA形式2F2在水中的浆料的热杀菌009500960097说明书CN104039308A1514/19页1600980099眼部充血0100通过将无菌浓溶液注射到结膜下空间并且评价毒理学反应来识别肠胃外生物相容性悬浮剂。将100L的以下聚合物在磷酸盐缓冲盐水中的注射液结膜下施用于。

34、新西兰白兔并且观察七天的时期。01012卡波姆CARBOPOLULTREZ10NF，LUBRIZOL01028羧甲基纤维素低粘度CMC，LUBRIZOL01036羧甲基纤维素高粘度CMC，LUBRIZOL01046HECASHLAND01056HPMCDOWCHEMICAL0106JUVEDERMULTRAALLERGAN公司0107PLURONICF127BASF0108聚乙烯吡咯烷酮PVPK90，BASF0109说明书CN104039308A1615/19页170110说明书CN104039308A1716/19页180111对于CMC、HEC、HPMC、PLURONIC和PVP，显示总体。

35、眼部充血会在7天内消失。显示眼部排泄物会在三天内消失。除一个组以外，所有组的眼部排泄物都会在三天内消失。在图9至图11中提供实验结果。0112杂质和效力分析0113本发明人制备了各种制剂并且评价了其效力和纯度，以及粒度分布。0114说明书CN104039308A1817/19页1901150116说明书CN104039308A1918/19页200117表5所评价的聚合物的关键F2制剂的性质01180119说明书CN104039308A2019/19页21说明书CN104039308A211/12页22图1说明书附图CN104039308A222/12页23图2说明书附图CN104039308A233/12页24图3说明书附图CN104039308A244/12页25图4说明书附图CN104039308A255/12页26图5说明书附图CN104039308A266/12页27图6说明书附图CN104039308A277/12页28图7说明书附图CN104039308A288/12页29图8说明书附图CN104039308A299/12页30图9说明书附图CN104039308A3010/12页31图10说明书附图CN104039308A3111/12页32图11说明书附图CN104039308A3212/12页33图12说明书附图CN104039308A33。