本发明涉及药物缓控释制剂的制备方法，特别是对强水溶性药物缓控释制剂的制备方法。 已知技术中，对水溶性强的药物所制备的缓控释制剂，其释放速度都偏快，药物在临床上的副反应得不到真正的解决。如：氯化钾是纠正低血钾患者的常用药，但氯化钾口服液味苦，并对胃肠道刺激很强，许多患者比较难耐受，当病人服后会出现上腹部不适、疼痛等症状，又因人体对氯化钾口服液吸收快，排泄也快，生物利用度低等，需多次服药，造成血钾脉冲现象。如氯化钾制成肠衣片或胶囊等剂型时，会造成对胃、十二指肠溃疡狭窄等并发症。对血钾过低而病情严重又不能口服者，需静脉滴注，但每小时不得超过氯化钾1克，否则不但对静脉刺激大，局部疼痛，使病人不能耐受，更严重的是静滴过快会抑制心肌，甚至心脏突然停跳。由于钾盐口服对胃肠刺激，静滴对病人的补液又受到限制，需大量补钾就有了矛盾，为了解决临床上的这一难题，近年来国内外学者都对氯化钾的缓控释制剂进行了大量的研制，国外如Slow-K、Miero-K等，国内亦有厂家生产氯化钾缓释片，这些制剂的问世，无异降低了临床的毒副反应，但在临床上对胃、十二指肠穿孔及溃疡等病例仍不时有所发生，究其原因，是制备氯化钾缓控释剂的控释效果不好，释放速度仍过快，2小时释放速度在50%以上，还由于制备的骨架控释片在胃中释放到一定程度会崩解，使带有氯化钾的崩解碎片粘附在胃或肠上，仍可造成穿孔或溃疡。因此，目前市场上出售的各种氯化钾缓控剂制剂尚不够理想。
本发明地目的是提供一种对强水溶性药物的新的缓控释制剂及其制备方法，使强水溶性药物在消化道内释放缓慢、均匀、无副作用，以便提高药物疗效和生物利用度。
本发明是以如下的方式来实现的：对强水溶性药物采取二级控释，即把强水溶性药物在制片时先加入有控释性能的辅料，压制成片后再在片剂的表面用具有膜控释性能的辅料包衣，以达到理想的释放速度。如对氯化钾，在制片时先采用骨架控释，加入控释辅料，给予初步控释。成片后再在外层进行膜控释处理，其所制成的成品，则有效的控制氯化钾的释放速度，防止了氯化钾在胃中浓度过大所造成的刺激，并由于外层为膜控释，保证了氯化钾以溶液状态释放，就不会造成氯化钾碎片粘附在胃肠上，从而保证了在临床上无任何毒副作用。本发明的制备方法适合于对氯化钾、硫酸亚铁、硫酸锌、扑尔敏、杆菌肽、盐酸氯丙嗪、维生素B6、盐酸土霉素、盐酸地尔硫卓、以及溴酸山莨菪碱等缓控制剂的制备。
以下对本发明的实施结合实施例作进一步详细的描述：
本发明的制剂在制备上分三个步骤完成：即素片制备、薄膜包衣、包糖衣。
素片的制备：
把强水溶性药物烘干，充分除去水分，并经粉碎过筛得60目以上原粉，在原粉中加入10-50%的具有控释性能的辅料，经充分混合后制粒、干燥，并加入1-3%硬脂酸镁或滑石粉压片。所述的控释辅料是指乙基纤维素、兴华-Ⅱ、兴华-Ⅳ、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮及其等同物，加入量为强水溶性药物量的10-50%，最佳值为15-25%。
薄膜包衣：
把上述制成的素片采用具有膜控释性能的辅料进行包衣，辅料加入适量的溶媒，充分溶解后，在高效薄膜包衣缸中进行薄膜包衣，包衣的增重控制在1-5%，最佳值为1.5-2.5%。所述的膜控释辅料是指兴华-Ⅰ/Ⅱ、兴华-Ⅲ、乙基纤维素。为使兴华-Ⅰ/Ⅱ形成良好的控释性能，合适的配比是兴华-Ⅰ/Ⅱ为2∶8-6∶4。所使用的溶媒为甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、氯仿、n-丁基醋酸乙酯、二氯甲烷、三氯乙烷、丙二醇。制备的合适浓度为5-20%，最佳浓度为7-12%。采用兴华-Ⅲ和乙基纤维素作控释剂时需加入致孔剂。无机致孔剂有：氯化钠、硫酸钠、氯化镁、硫酸钾等，有机致孔剂有：聚乙二烯-2000、聚乙二烯-4000、聚乙二烯-6000、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素等。使用致孔剂的量为：1-10%、最佳量为2-5%。
包糖衣：
把上述已进行了释控剂薄膜包衣的药片，待溶媒凉干后，按常规进行包糖衣，即得成品。
本发明所制成的强水溶性药物控释片，2小时的释放度为20-30%，其药品在消化道内释放缓慢、均匀，释放为溶液状态呈零级释放，临床无任何副作用，血钾浓度稳定、波动小，大大提高了药物的疗效和生物利用度，特别适合于重症或需长期服药的患者服用，并具有工艺简单、生产稳定，易于工业化的特点。
实施例1
取氯化钾60目以上原粉500克，加入兴华-Ⅳ100克，充分混匀后，加水搅拌造粒过20目筛，烘干压片，控制每片含氯化钾500毫克。
把兴华-Ⅰ/Ⅱ按3∶7配比溶于酒精中，配成10%W/V溶液。在高效薄膜包衣缸中包衣，控制增重1.5%，然后凉片，待溶媒充分挥发后，按常规法进行包糖衣，即为成品。可控释12小时。
实施例2
取扑尔敏80克、乙基纤维素12克，各粉碎过80目筛，充分混匀后制粒干燥加入0.92克硬脂酸镁，压片。每片含扑尔敏8毫克。
取兴华-Ⅲ乳液加入3%的聚乙烯吡咯烷酮进行包衣，控制增重1.8%即得，可控释12小时。
实施例3
取维生素B620克，羟丙甲基纤维素1克，各粉碎过80目筛，充分混匀后加入30%兴华-Ⅳ乳液6克，彻底搅拌混合，制粒干燥，加入0.5克滑石粉压片。每片含维生素B610毫克。
取兴华-Ⅰ/Ⅱ按2∶8配比溶于丙酮-异丙醇混合（6∶4）溶媒中，在高效薄膜包衣缸中包衣，控制增重2.1%，凉干，充分除去溶媒即得成品。每次服用1片，有效血液浓度可维持12小时以上。