本发明是关于掩盖了味道的组合物，这些组合物是新的并且具有实用价值，其中带有苦味的药剂的苦味和/或服药后口中的余味减少了。本发明还涉及含有苦味药剂的、掩盖了味道的药物组合物，该组合物可以被咀嚼或喝下而不产生苦味或余味。 有很多种活性药剂，在口服的时候或口服之后立即产生令人不快的苦味。属于这类的有各种各样的药剂，例如醋氨酚、α-氨基苄青霉素、阿西霉素（azithromycin）、氯屈米通、西咪替丁、右甲吗南、苯海拉明、红霉素、布洛芬、青霉素、保泰松、假麻黄碱、雷尼替丁、螺内酯和茶碱。阿扎利得（azalide）和衣里丝利得（erythrolide）是两种味道特别苦的药剂，而阿扎利得阿西霉素（azalide azithromycin）则是已知的最苦的药剂之一。
带有苦味的药剂，如果是以悬浮液地形式提供的话，那么在喝药的过程中或咽下去之后立即不可避免地会感觉到苦味。另外，以片剂、胶囊剂、悬浮液或其它口服剂型提供的苦味的药剂，在服用时，如果在口中停留时间过长、无意中咀嚼、或者由于其它原因使苦味的药剂释放出来与味蕾接触，也会感觉到苦味。
对于上面列举的许多种药剂来说，以口服剂型给药通常是优选的给药途径，因为它方便并且成本低。但是，有的时候，当要求病人吞服药片、胶囊或悬浮液时，病人可能会不顺从。他们提出许多理由来拒绝接受口服给药，例如讨厌的外观、过大的尺寸、不良的味道、或者只是害怕不加咀嚼的剂型会卡在嗓子里。对于口服剂型有困难的病人常常会表现出呕反射，妨碍口服给药。这种问题在儿童中是常见的，但并不限于儿童。
鉴于以上所述，有必要以能够克服上述问题的方式配制药剂。为此，有人研制出可以咀嚼的药片，采用这种片剂，儿童病人以及吞服整个药片或胶囊有困难的其它病人表现得比较顺从了。但是，经常会有一些药剂非常之苦，以至在咀嚼时让人无法忍受，而且这些苦味的药剂所产生的不良味道或余味令病人不愿自己服用这些口服的药剂。因此，必须掩盖住这些苦味药剂的味道，以便减少乃至彻底消除可能要求服用的任何口服剂型的苦味。
常规的做法是，利用甜味剂和食用香料来掩盖味道，它们通常是通过赋予组合物另一种味道以期压倒任何苦味，从而发挥其作用。这种方法有时能掩盖住轻微的苦味药物，但是传统的甜味剂在掩盖具有强烈苦味的药剂例如阿西霉素的苦味时往往没有效果。
另外一些用来掩盖某些药物苦味的方法包括，将味道令人厌恶的活性药剂用乙基纤维素涂层或乙基纤维素与羟丙基纤维素或其它纤维素衍生物的混合物涂层微囊包封起来，制成可以咀嚼并且掩盖了味道的剂型。但是，这些先有技术产品的缺点是，聚合物涂层不连续地释放出活性药剂，并且不能立即（或及时）释放。另外，对于具有强烈苦味的活性药剂例如阿西霉素，采用上述纤维素衍生物常常不足以完全掩盖住其苦味。
阿西霉素是9-去氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的属名（美国采用的名称），它是一种广谱抗菌素，是已知的苦味最强的药剂之一，美国专利4，517，539（kobrehel等）中公开了这种药，该文献可供参考。阿西霉素也称为N-甲基-11-氮杂-10-去氧-10-二氢红霉素。
这种阿西霉素，除非在配制成口服剂型时能掩盖或减少上述的苦味，否则会给病人顺从地服药带来严重的困难。目前，阿西霉素是以不能咀嚼的胶囊形式销售的。正如上面所说的那样，这给某些病人带来了困难。
因此，本发明的目的是提供一种减少药剂苦味的方法。
本发明的另一目的是，提供一种可以口服的液体以及各种苦味药剂的可以咀嚼并且掩盖了味道的制剂。
本发明还有一个目的是，提供可以咀嚼且掩盖了味道的阿西霉素的制剂，它没有阿西霉素原有的苦而令人不快的味道。
本发明涉及苦味被减弱了的药物组合物，它含有苦味的药剂、选自碱土金属氧化物和碱土金属氢氧化物的碱性化合物以及可以药用的载体或稀释剂。
在上面所述的本发明的组合物中，优选的是其中的碱性化合物是碱土金属氧化物而苦味的药剂是阿扎利德的组合物。
在上述优选的本发明的组合物中，更进一步优选的是其中的碱土金属氧化物是氧化镁的那些组合物。
在这些进一步优选的本发明的组合物中，特别优选的是本发明的组合物中阿扎利德是阿西霉素或其可药用的盐的那些组合物。
本发明的药物组合物最好是另外还含有醛糖酸或其可药用的盐。在本发明中使用的优选醛糖酸是葡糖酸，特别优选的实施方案是采用葡萄糖酸钙。
另外，本发明还包含减少苦味药剂的苦味的方法，该方法包括，将带有苦味的药剂配制成上面所述的药物组合物。
本发明还包括治疗患有细菌感染的哺乳动物的细菌感染的方法，该方法包括，将抗菌有效量的上述药物组合物对所说患有细菌感染的哺乳动物给药。
本发明的掩盖了味道的制剂可以以可咀嚼的药片的形式给药，也可以以悬浮液的形式给药，在这两种情况下，本发明的组合物都会带来显著的好处，即苦味药剂尤其是阿西霉素的苦味和服药后的余味被有效地掩盖住，这样病人就不会感觉到苦味。此外，本发明的掩盖味道的组分不会损害该组合物中的药剂的预期治疗效果。
本发明涉及苦味被减少了的药物组合物，它含有苦味的药剂、掩盖味道的组分、以及可以药用的载体或稀释剂。掩盖味道的组分可以由上文中所述的碱性化合物单独构成，或者也可以由这些碱性化合物与醛糖酸或其可药用的盐组合而成。一般地说，优选的掩盖味道的组分是上述碱性化合物与醛糖酸的可药用盐的组合物。
制备本发明的药物组合物的工艺方法十分简单，只要将所需要的药剂与掩盖味道的组分混合并充分共混就可以了。更准确地说，是将药剂与选自碱土金属氧化物和碱土金属氢氧化物的碱性化合物相混合，有时候，通过添加醛糖酸或其可药用的盐，将进一步提高该组合物的掩盖味道的效果。
所用药剂的用量依所使用的具体药剂的剂量要求而有所不同。通常，所说药剂的用量范围是组合物总重量的大约10%-约90%，优选约10%-约50%。所说碱性化合物的量随着所用苦味药剂的用量及其苦味程度而有所不同。然而通常该碱性化合物的用量范围是组合物总重量的大约1%-约25%，优选约1%-约16%。所用醛糖酸（或其可药用盐）的用量也是取决于药剂的使用量及其苦味程度，通常，醛糖酸（或其可药用的盐）的用量范围是药物组合物总重量的大约0%-约25%。在使用醛糖酸（或其可药用的盐）的情况下，其用量优选约5-约20%。通常，如果是与醛糖酸（或其盐）结合起来使用，那么，所需碱性化合物的量要减少一些，在这种情况下，该碱性化合物的优选用量范围是大约1%-约10%。
上面所述的药物组合物足以掩盖种类繁多的苦味药物的味道，它包括象阿扎利德类抗菌素（阿西霉素是其中的一员）这样一些具有强烈苦味的物质。
所述的本发明的碱性化合物是碱土金属氧化物或碱土金属氢氧化物。适用的碱性化合物的例子有（但不限于）氢氧化钙、氧化镁、氧化钙等。所有本发明所述的碱性化合物都很容易获得。
本发明中使用的醛糖酸是很容易得到的糖类衍生物，如葡糖酸、甘露糖酸、半乳糖酸等。醛糖酸如果不易得到，可以简单地采用本专业的普通技术人员熟知的方法制备。例如，醛糖很容易买到，使用溴在水中的溶液或在弱硝酸中的溶液将醛糖氧化即可得到相应的醛糖酸衍生物。
所说醛糖酸的可药用的盐按以下所述的方法制备：使醛糖酸与适宜的碱（通常是一个当量）在共溶剂中反应，典型的碱有氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、氢氧化镁、氢氧化钙、苄星、胆碱、二乙醇胺、1，2-乙二胺、葡甲胺、苯乙苄胺、二乙胺、哌嗪以及三甲醇氨基甲烷。通过浓缩至干燥或者添加非溶剂，分离出盐。在某些情况下，可按下述方法制备这些盐：将醛糖酸的溶液与各种阳离子的盐（乙基己酸钠、油酸镁或油酸钙）的溶液相混合，混合时使用所需要的阳离子盐在其中产生沉淀的溶剂，或者也可以通过浓缩并添加非溶剂，离析出这些盐。通常，优选的醛糖酸盐例如葡萄糖酸钙，可以很容易得到。
本文所称“可药用盐”是指象下面所列的这样一些盐：碱金属盐（如钠盐和钾盐）、碱土金属盐（如镁盐和钙盐）、铝盐、铵盐、以及与有机胺形成的盐例如苄星，胆碱，二乙醇胺，1，2-乙二胺，葡甲胺，苯乙苄胺，二乙胺，哌嗪，三甲醇氨基甲烷等。
本发明中的苦味药剂包括（但不限于）：醋氨酚，α-氨基苄青霉素、阿西霉素、氯屈米通、西咪替丁、克莱霉素（clarithromycin）、苯海拉明、红霉素、布洛芬、青霉素、保泰松、雷尼替丁、螺内酯、茶碱等。上面所列的苦味药剂，除了克莱霉素和阿西霉素之外，都可以按Merck Index，Tenth Edition，Merck and Co.，Rahway，New Jersey（1983）中描述的方法制备，或按其中所引的参考文献中的方法制备。阿西霉素可以按美国专利4，474，468（Bright）中所述的方法制备。阿西霉素二水合物按国际专利公开WO89/00576中所述的方法制备。克莱霉素按Watanabe et al.，Heterocycles，1990，31，2121-4中所述的方法制备。
上面所述的组合物提供了本发明所期望的掩盖味道的特性。为了制造片剂或粉剂（用于调制）往往需要向上述组合物中添加其它的赋形剂。这些赋形剂可以包括甜味剂、食用香料、粘合剂、稳定剂、增塑剂、着色剂、填充剂等等。
有时候需要使用甜味剂来赋予掩盖了味道的组合物以合意的味道。由甜味剂所赋予的甜味不会因掩盖味道的组分而改变或减弱。所述的掩盖味道的组分是专门用来掩盖苦味药剂的味道的。优选的甜味剂包括人工合成的甜味剂，如天冬酰苯丙氨酸甲酯、糖精、环己基氨基磺酸酯等，以及天冬酰苯丙氨酸甲酯与糖精的混合物。有时候，优选使用天然的甜味剂，例如蔗糖、果糖、葡萄糖、甘醇酸钠以及其它的单糖和二糖。优选使用的还有人工合成的甜味剂与天然的甜味剂的混合物，例如天冬酰苯丙氨酸甲酯与蔗糖的混合物及其它这类混合物。依据所使用的甜味剂种类，甜味剂占片剂重量的大约0.02%-约75%。当然，天冬酰苯丙氨酸甲酯和糖精在单独使用时，其用量通常要比上述的其它甜味剂用量少得多，优选低于将要服用的片剂重量的大约5%。
另外，还可以使用食用香料来增加组合物的香味，如同使用甜味剂时的情况一样，食用香料产生的怡人的香味也不会因为本发明的掩盖味道的成分而改变或削弱。下面所列举的食用香料可以单独使用，也可以组合使用。优选的食用香料包括（但不限于）：樱桃、草莓、葡萄、奶油、香草、巧克力、摩加咖啡、留兰香、可乐果等。一般地说，要使组合物产生令人愉快的香味，食用香料的总量至多占药物组合物重量的3%。
可以用于制备本发明的片剂的粘合剂包括象羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基甲基纤维素钠和甲基纤维素这样的粘合剂。粘合剂的用量取决于所要制备的特定药剂的性质，但通常，粘合剂的量不超过药物组合物总重量的5%。
这一组合物中还可以含有着色剂，用来改善药片的外观，因为有时着色剂所赋予的好看的颜色可以有助于使病人顺从地服药。在使用着色剂的情况下，其颗粒大小一般在5微米至10微米之间，可以使用的着色剂有例如二氧化钛、氧化铁以及各种其它颜色的着色剂，包括植物染料。通常，借助于着色剂和遮光剂的稳定作用可以增加光敏的或其它不稳定的药剂的贮存期限。在使用着色剂或遮光剂的时候，如果有时需要使用增塑剂的话，首选的增塑剂是非离子型增塑剂，例如吐温60、吐温80、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇等。
在本发明的许多实施方案中，有可能需要向组合物中添加稀释剂或填充剂。适合于在本发明的实施方案中使用的稀释剂有：右旋糖、山梨糖醇、蔗糖、乳糖和甘露糖醇、脲、盐例如氯化钾、氯化钠、磷酸盐，明胶、淀粉、天然的以及合成的纤维素衍生物例如甲基纤维素、乙基纤维素、丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素、硅胶，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，硬脂酸及其盐例如硬脂酸镁。通常，稀释剂或填充剂的种类和数量取决于所要配制的药剂的生化特性。一般情况下，稀释剂构成组合物重量的大约0.1%-约95%，优选大约10%-约35%。
这种药物组合物可以采用本专业的普通技术人员熟知的种类繁多的先有技术方法中的任何一种来制备，优选的方法是，将活性的药剂与掩盖味道的组分、甜味剂及其它赋形剂混合起来，放入掺合机中掺合，然后将这一掺合物添加到盛在湿式块化装置（例如HobartA200T型混合器）中的粘合剂或填充剂（如羟丙基纤维素）的水溶液中。通常优选将该掺合物分成几部分添加到所述的水溶液中。每次添加掺合物之后，由湿式块化装置充分混合其中的内含物，直至达到湿式块化的终点。所述的湿式块化终点用肉眼观察确定，这是本专业的任何普通技术人员都知道的。
由湿式块化工序得到的湿块化的颗粒被干燥，干燥的掺合物一般还要进一步加工，即通过碾机筛分上述颗粒使之具有一定的大小，然后将其放入掺合机中，这时，一面掺合一面添加可能需要的任何食用香料，其它的需要添加而未添加的赋形剂通常也是在这时候加入的。
经过这最后一道掺合之后，该组合物已准备就绪，可以被加工成最终的剂型。如果所要求的剂型只是粉末，随后由药剂师或其它有资格的人员配制成悬浮液，那么制备过程到此已经结束。另外，如果所需要的剂型是悬浮液的话，湿式块化的造粒工艺是任选的。如果最终的剂型是可咀嚼的片剂，则将按上述方法制备的组合物送往压片机（例如Manestry F3压片机）。药片的大小根据每一次服药时所要求的给药量来确定，并依据具体药剂的效力大小而有所不同。对于阿西霉素来说，药片的大小一般是大约250mg-约1500mg，药片中活性试剂的含量为大约100mg-约500mg。
本发明的制剂是采用普通的口服方式给药，即将药片放入口中，嚼啐，然后吞咽。也可以将药片碾成粉未并掺混、放入或撒在谷物、冰淇淋或其它食品或饮料中，然后摄入体内。另外，如果愿意的话，也可以不加咀嚼或掺合，将药片整个咽下去。如果是将可以重新调制的组合物以悬浮液的形式给药，那么通常只要把该悬浮液喝下去就可以了。作为一种供选择的方案，如果愿意的话，也可以将该悬浮液与食品和饮料混合起来，就象上面对于片剂所述的那样。
本文中所称的阿扎利得，是指任何含有氮原子作为环状系统一部分的半合成的红霉素衍生物（例如参见Bright et al.，Journal of Antibiotics，1988，41，1029-47）。
下列实施例用于示例说明，不应解释为对本发明的限定，在本发明的范围之内可以有许多变动。
实施例1
可咀嚼的阿西霉素药片＃1
将蔗糖（1433.216g）、阿西霉素二水合物（530，784g，占组合物总量的13.4%）、甘露糖醇（1200g）、预胶凝的淀粉（200g）和氧化镁（280g，占组合物总量的7.0%）放入掺合机中，掺混15分钟。使掺合物通过一个筛子，再掺合15分钟，向湿式块化机的容器中加入10%（重量/重量）的羟丙基纤维素溶液（在搅拌条件下将40g羟丙基纤维素添加到360g温水（60℃）中制成），在混合器以低速运转的情况下，将上述掺合物分成四等份加入。每次添加之后，充分搅拌内含物直至达到湿造粒终点。将湿造粒的掺合物送至衬有聚乙烯的料盘中，在50℃下干燥。干燥的掺合物通过一台碾机进一步粒化成一定大小。然后将此成粒掺合物送到掺合机中，掺合5分钟。向该掺合物中添加天冬酰苯丙氨酸甲酯（100g）、人工合成的樱桃味食用香料（32.000g）、人工合成的奶油味食用香料（32，000g）和人工合成的草莓味食用香料（32.000g），将该混合物掺合10分钟。向该掺合物中添加硬脂酸镁（120.000g），然后将这一混合物进一步掺合5分钟。将掺合机中的物料排出，用压片机压制，得到4000个1g重的药片，每片中含有125mg阿西霉素。
实施例2
可咀嚼的阿西霉素药片＃2
将阿西霉素二水合物（1619.870g，占组合物总量的60%）、F.D.和C.Red＃40（1.125g）、氧化镁（309.757g，占组合物总量的11.5%）、葡萄糖酸钙（46.4160mg，占组合物总量的1.7%）和淀粉甘醇酸钠（139.248g）混入一个8夸脱的“V”型掺合机中，掺合30分钟。使该掺合物以中等速度通过一个前面具凹面的＃0板（开孔直径为0.027吋）的FitzpatrickJT造粒机，然后返回掺合机中，再掺合30分钟。将这一掺合物送到一台8夸脱的Hobart行星式混合器（C-100型）中，设定在慢速位置（＃1）进行掺混，在掺混过程中通过添加450g羟丙基纤维素溶液（在搅拌下向405g温水（60℃）中加入45g羟丙基纤维素制备而成）使该混合物湿块化。加入水（108g），将这一混合物混合10分钟。再向颗粒中添加85g水以达到终点。混合器继续以慢速再运转5分钟，使物料块成粒。然后将湿的混合物送到衬有聚乙烯的料盘中，在50℃下及强制空气流中加热一夜以上（16小时）。使干燥的物料慢速通过一个Fitzpatrick JT造粒机，该机装有一个前面有刀头的＃2A板（开孔直径为0.093吋）。将成粒物输送到一台8夸脱的“V”型掺合机中，添加食用香料，然后将此具有香味的成粒物掺合30分钟。加入硬脂酸镁（45g），所得混合物掺合5分钟。将这一混合物压制成片，得到最终的片剂，重量为750mg±3%。
实施例3
阿西霉素悬浮液＃1
将蔗糖（1433.216g）、阿西霉素二水合物（530.784g）、甘露糖醇（1200g）、预胶凝的淀粉（200g）和氧化镁（280g）放入掺合机中，掺合15分钟。使该掺合物通过一筛子，再掺合15分钟。向这一掺合物中添加天冬酰苯丙氨酸甲酯（100g）、人工合成的樱桃味食用香料（8.000g）、人工合成的奶油味食用香料（8.000g）和人工合成的草莓味食用香料（8.000g），将所得混合物掺合10分钟。向这一掺合物中添加硬脂酸镁（30.000g），再将此混合物掺合5分钟。排出掺合机中的内含物，包装好以备使用时用水调制。
实施例4-15
采用与实施例1中所述基本上相同的工艺方法，但使用下面所述阿西霉素二水合物和氧化镁与实施例1有所不同的用量（用占组合物总量的百分比表示），制备下列实施例。
实施例16-29
除了下面所给出的阿西霉素二水合物、氧化镁和葡萄糖酸钙的量（组合物总量的百分比）之外，按照与实施例2中所述基本上相同的工艺方法，制备下列实施例。
实施例30-34
阿西霉素悬浮液
将阿西霉素与氧化镁混合，所得混合物悬浮于50ml水中，得到口服用的悬浮液。
实施例35-39
将阿西霉素、氧化镁和葡萄糖酸钙混合，悬浮于水（50ml）中，得到用于口服的悬浮液。