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本发明涉及本文所述的式(I)化合物、其药学上可接受的盐，或其前药，以及药用组合物和治疗方法。

1.  一种式(I)的化合物，

其中，
R^A是卤原子，或低级烷基；和
环c是被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤原子、氰基、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、亚甲基二氧基、亚乙基氧基、单-或二-低级烷基氨基、氨基甲酰基，以及单-或二-低级烷基氨基甲酰基；或者被1-3个取代基取代的杂环基，所述取代基选自卤原子、氰基、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、单-或二-低级烷基氨基、氨基甲酰基以及单-或二-低级烷基氨基甲酰基；
或其药学上可接受的盐，或其前药。

2.  根据权利要求1的化合物、其药学上可接受的盐，或其前药，其中环c是被1-3个取代基所取代的苯基，所述取代基选自卤原子、氰基、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、和单-或二-低级烷基氨基；或者被取代基取代的杂环基，所述取代基选自卤原子、氰基、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基和卤代-低级烷氧基。

3.  根据权利要求2的化合物、其药学上可接受的盐，或其前药，其中环c是被卤原子、氰基、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基或卤代-低级烷氧基取代的苯基；或者被卤原子、氰基、低级烷基或低级烷氧基取代的杂环。

4.  根据权利要求1的化合物、其药学上可接受的盐，或其前药，其中所述杂环基是噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、喹啉基、四唑基或噁唑基。

5.  根据权利要求1的化合物、其药学上可接受的盐，或其前药，其中环c是被卤原子或氰基取代的苯基，或者被卤原子取代的吡啶基。

6.  根据权利要求1的化合物、其药学上可接受的盐，或其前药，其中R^A是C_1-3烷基。

7.  根据权利要求1的化合物、其药学上可接受的盐，或其前药，其中环c是被卤原子取代的苯基。

8.  根据权利要求1的化合物、其药学上可接受的盐，或其前药，其中R^A是C_1-3烷基并且环c是被卤素取代的苯基。

9.  根据权利要求8的化合物、其药学上可接受的盐，或其前药，其中R^A是甲基和环c是被F取代的苯基。

10.  根据权利要求1的化合物、其药学上可接受的盐，或其前药，其中所述化合物是6-{3-[5-(4-氟-苯基)噻吩-2-基甲基]-4-甲基-苯基}-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-羧酸；其药学上可接受的盐，或其前药。

11.  根据权利要求1的化合物、其药学上可接受的盐，或其前药，其中R^A是卤素。

12.  根据权利要求1的化合物、其药学上可接受的盐，或其前药，其中环c是被卤原子取代的吡啶基。

13.  根据权利要求1的化合物、其药学上可接受的盐，或其前药，其中R^A是氯和环c是被F取代的吡啶基。

14.  根据权利要求1的化合物、其药学上可接受的盐，或其前药，其中所述化合物是6-{4-氯-3-[5-(6-氟-吡啶-3-基)-噻吩-2-基甲基]-苯基}-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-羧酸；其药学上可接受的盐，或其前药。

15.  一种药用组合物，其含有与药用载体、赋形剂或稀释剂混合的如权利要求1中所述的化合物、或其药学上可接受的盐，或其前药。

16.  根据权利要求15的药用组合物，其还含有另外的抗糖尿病药物。

17.  一种治疗或延缓糖尿病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病、延迟的伤口愈合、胰岛素抵抗、高血糖症、高胰岛素血症、血液脂肪酸水平增高、血液甘油水平增高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合征、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或高血压的发生和发展的方法，其包括给予需要治疗的哺乳动物种群治疗有效量的如权利要求1中所述的化合物、其药学上可接受的盐，或其前药。

18.  一种治疗1型和2型糖尿病的方法，其包括单独或与另一种抗糖尿病药物、治疗糖尿病并发症的药物、减肥药、抗高血压药、抗血小板药、抗动脉粥样硬化药和/或降血脂药的联合给予需要治疗的哺乳动物种群治疗有效量的如权利要求1中所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药。

作为抗糖尿病药的含噻吩基的吡喃葡糖基衍生物
相关申请的交叉参考
本申请要求2006年12月4日提交的美国临时申请号60/868,368的优先权，其公开内容通过参考全文结合到本文中。
关于联邦政府资助的研究或开发的声明
本发明以下所述的研究和开发未得到联邦政府的资助。
技术领域
本发明涉及具有对抗小肠或肾脏中出现的钠依赖性葡萄糖转运(SGLT)的抑制活性的新化合物。
发明背景
饮食疗法和运动疗法是糖尿病治疗中的基本方法。当这些方法不能有效控制患者的病症时，胰岛素或口服降糖药作为另外的方法用于治疗糖尿病。目前，被用作降糖药的有双胍类化合物、磺酰脲类化合物、胰岛素抵抗改善剂和α-葡萄糖苷酶抑制剂。然而，这些降糖药均具有不同的副作用。例如，双胍类化合物引起乳酸酸中毒，磺酰脲类化合物导致严重的低血糖，胰岛素抵抗改善剂引起水肿和心衰、而α-葡萄糖苷酶抑制剂引起腹胀和腹泻。在这样的情况下，渴望开发没有此类副作用的治疗糖尿病的新药。
最近，有报道称高血糖参与了糖尿病的发生和进行性损害的过程，即，萄萄糖毒性理论。也就是说，慢性高血糖导致胰岛素分泌减少，并进而导致胰岛素敏感性降低，其结果是血糖浓度增高，因此糖尿病是自我恶化的疾病[cf.，Diabetologia，vol.28，p.119(1985)；Diabetes Care，vol.13，p.610(1990)等]。因此，通过治疗高血糖，前述的自我恶化的循环将被中止，这样，使预防或治疗糖尿病成为可能。
通常认为作为一种治疗高血糖的方法，是将过量的葡萄糖直接排泄到尿中以使血糖浓度正常。例如，通过抑制存在于肾近曲小管的钠依赖性葡萄糖转运，抑制肾脏的葡萄糖重吸收，这样可促进过量的葡萄糖向尿中排泄，从而降低血糖的浓度。事实上，通过给糖尿病动物模型持续皮下注射具有SGLT抑制活性的根皮苷，证实高血糖恢复正常，而且其血糖水平可长时间维持正常，并使胰岛素分泌和胰岛素抵抗得到改善[参照：Journal of Clinical Investigation，vol.79，p.1510(1987))；ibid.，vol.80，p.1037(1987)；ibid.，vol.87，p.561(1991)等]。
此外，用SGLT抑制剂长期治疗糖尿病模型动物，动物的胰岛素分泌反应和胰岛素敏感性得到改善，而未引起任何肾脏的副作用或血液电解质水平的紊乱，这一结果预防了糖尿病性肾病和糖尿病性神经病变的发生和发展[cf.，Journal of Medicinal Chemistry，vol.42，p.5311(1999)；British Journal of Pharmacology，vol.132，p.578(2001)，Ueta，Ishihara，Matsumoto，Oku，Nawano，Fujita，Saito，Arakawa，Life Sci.，76(23)：2655-68(2005)等]。
由上文得知，期望SGLT抑制剂可通过降低糖尿病患者的血糖水平，改善胰岛素分泌和胰岛素抵抗，从而进一步预防糖尿病和糖尿病并发症的发生和发展。
WO 01/27128公开了具有下述结构的芳基C-糖苷化合物：

公开该化合物作为一种SGLT抑制剂，用于预防和治疗糖尿病。
发明简述
在一个方面，本发明涉及式(I)的化合物：

其中，
R^A是卤原子，或低级烷基；和
环c是被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤原子、氰基、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、亚甲基二氧基、亚乙基氧基、单-或二-低级烷基氨基、氨基甲酰基以及单-或二-低级烷基氨基甲酰基；或者被1-3个取代基取代的杂环基，所述取代基选自卤原子、氰基、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、单-或二-低级烷基氨基、氨基甲酰基以及单-或二-低级烷基氨基甲酰基；
或其药学上可接受的盐，或其前药。
在另一方面，本发明涉及含有一种或多种式(I)化合物、其药学上可接受的盐，或其前药的药用组合物。
在还一方面，本发明涉及治疗或延迟糖尿病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病、延迟的伤口愈合、胰岛素抵抗、高血糖症、高胰岛素血症、血液脂肪酸水平增高、血液甘油水平增高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合征、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或高血压的发生和发展的方法，所述方法包括对需要治疗的哺乳动物种群(species)给予治疗有效量的本文所述的式(I)化合物、其药学上可接受的盐，或其前药。
发明详述
本发明涉及下式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药：

其中：
R^A是卤原子，或低级烷基，和
环c是被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤原子、氰基、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、亚甲基二氧基、亚乙基氧基、单-或二-低级烷基氨基、氨基甲酰基以及单-或二-低级烷基氨基甲酰基；或者被1-3个取代基取代的杂环基，所述取代基选自卤原子、氰基、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、单-或二-低级烷基氨基、氨基甲酰基以及单-或二-低级烷基氨基甲酰基。
所述式(I)化合物表现出对抗哺乳动物种群的小肠和肾脏中存在的钠依赖性葡萄糖转运的抑制活性，因此可将其用于治疗糖尿病或糖尿病并发症，如糖尿病性视网膜病变、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病、肥胖症和延迟的伤口愈合。
下文对本发明式(I)化合物有更多的详细说明。
本发明中用于描述的各术语的定义列出如下。
术语“卤原子”或“卤代”表示氯、溴、氟和碘，优选氯和氟。
术语“烷基”和“烷基基团”表示直链或支链的、单价饱和的、具有1到12个碳原子的一价烃链。优选具有1到6个碳原子的直链烷基或支链烷基，更优选具有1到4个碳原子的直链烷基或支链烷基。其实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔-丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基及其各种支链的异构体。
术语“亚烷基基团”或“亚烷基”表示具有1到12个碳原子的直链或支链的二价饱和烃链。优选具有1到6个碳原子的直链或支链亚烷基，且更优选具有1到4个碳原子的直链或支链亚烷基。其实例为亚甲基、亚乙基、亚丙基、三亚甲基(trimethylene)等。
当上述亚烷基连接在苯环的两个不同的碳原子上时，它们可与其连接的碳原子一起形成五元、六元或七元的碳环，并且可被一个或多个下述定义的取代基任选取代。
术语“杂环基”或“杂环基团”表示单价的不饱和的单环杂环或不饱和的稠合杂双环的单价基团，以及不饱和的单环杂环或不饱和的稠合杂双环的单价基团。
术语“不饱和的单环杂环”表示含有1-4个杂原子的不饱和烃环，所述杂原子独立选自氮原子、氧原子和硫原子，优选其为含有1-4个独立选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的4-7元饱和或不饱和烃环。其实例为吡啶、嘧啶、吡嗪、呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、4，5-二氢噁唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、三唑、四唑等。其中，优选应用吡啶、嘧啶、吡嗪、呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、噁唑以及噻唑。
术语“不饱和的稠合杂环”表示由与上述不饱和单环杂环稠合的饱和或不饱和烃环组成的烃环，其中，如果需要，所述饱和烃环和所述不饱和烃环在环上可任选含有氧原子、氮原子、硫原子、SO或SO₂。所述“不饱和的稠合杂环”包括，例如，苯并噻吩、吲哚、四氢苯并噻吩、苯并呋喃、异喹啉、噻吩并噻吩、噻吩并吡啶、喹啉、二氢吲哚、异二氢吲哚、苯并噻唑、苯并噁唑、吲唑、二氢-异喹啉等。此外，所述“杂环”还可以包括它们的可能的N-氧化物或S-氧化物。
术语“烷氧基”表示“烷基”与氧原子结合形成的基团。
术语如卤代烷基、卤代-低级烷基、卤代-烷氧基、卤代-低级烷氧基、卤代苯基或卤代杂环基表示烷基、低级烷基、烷氧基、低级烷氧基、苯基或杂环基(此后以烷基等为例)分别被一个或多个卤原子取代。其中优选烷基等被1到7个卤原子所取代，更优选烷基等被1到5个卤原子所取代。
用于本申请中结构式的定义的术语“低级”除非另外限定，表示具有1到6个碳原子的直链或支链碳链。更优选，表示具有1到4个碳原子的直链或支链碳链。
术语“前药”表示酯或碳酸酯，其通过常规方法由式(I)化合物的一个或多个羟基与被烷基、烷氧基或芳基取代的酰化剂反应形成，得到醋酸酯、新戊酸酯、甲基碳酸酯、苯甲酸酯等。此外，前药还包括酯或酰胺，所述酯或酰胺同样由式(I)化合物的一个或多个羟基与α-氨基酸或β-氨基酸等，通过常规方法用缩合剂反应形成。
式(I)化合物药学上可接受的盐包括，例如：与碱金属如锂、钠、钾等所成的盐；与碱土金属如钙、镁等所成的盐；与锌或铝所成的盐；与有机碱如铵、胆碱、二乙醇胺、赖氨酸、乙二胺、叔-丁胺、叔-辛胺、三(羟甲基)氨基甲烷、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺和脱氢枞胺所成的盐；与无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的盐；或与有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸等形成的盐；或与酸性氨基酸如天门冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。
本发明的化合物还包括立体异构体的混合物，或每一种纯或大致纯的异构体。例如，本发明化合物可在含有任一取代基的碳原子上任选含有任一或多个不对称中心。因此，式(I)化合物可以对映异构体或非对映异构体，或其混合物的形式存在。当本发明的式(I)化合物含有双键时，本发明化合物可以几何异构体形式(顺式-化合物，反式-化合物)存在，而当本发明的式(I)化合物含有不饱和键如羰基时，本发明的化合物可以互变异构体形式存在，并且本发明的化合物还包括这些异构体或其混合物。可将外消旋混合物、对映异构体或非对映异构体形式的起始化合物用于制备本发明化合物的方法中。当以非对映异构体或对映异构体形式获得本发明的化合物时，可通过常规方法如色谱法或分级结晶法将其分离。
此外，本发明的式(I)化合物包括分子内盐、水合物、溶剂化物或其多晶形。
在一个优选的实施方案中，环c是被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤原子、氰基、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、和单-或二-低级烷基氨基，或者被取代基取代的杂环基，所述取代基选自卤原子、氰基、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基。特别是，环c是被卤原子、氰基、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基或卤代-低级烷氧基取代的苯基，或者被卤原子、氰基、低级烷基或低级烷氧基取代的杂环基。更尤其是，环c是被卤原子或氰基取代的苯基，或者被卤原子取代的吡啶基。
在另一个优选的实施方案中，所述杂环基是噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、喹啉基、四唑基或噁唑基。
在另一个优选的实施方案中，R^A是C_1-3烷基。更尤其是，R^A是甲基。
在另一个优选的实施方案中，R^A是卤素。更尤其是，R^A是氯代。
在另一个优选的实施方案中，环c是被卤原子取代的苯基。更尤其是，所述卤素是F。
在另一个优选的实施方案中，环c是被卤原子取代的吡啶基。更尤其是，所述卤素是氟。
特别是，R^A是C_1-3烷基并且环c是被卤原子取代的苯基。更尤其是，R^A是甲基并且环c是被F取代的苯基。
在另一个优选的实施方案中，R^A个是卤素并且环c是被卤素取代的吡啶基。更尤其是，R^A是氯代并且环c是被F取代的吡啶基。
在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物选自6-{3-[5-(4-氟-苯基)噻吩-2-基甲基]-4-甲基-苯基}-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-羧酸和6-{4-氯-3-[5-(6-氟-吡啶-3-基)-噻吩-2-基甲基]-苯基}-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-羧酸；或其药学上可接受的盐，或其前药。
此外，具有下述结构的所述化合物

是本发明优选的实施方案。
此外，具有下述结构的所述化合物

是本发明优选的实施方案。
本发明的式(I)化合物表现出一种抗钠依赖性葡萄糖转运蛋白的抑制活性，以及降低血糖的作用。因此，本发明的化合物可用于治疗或延缓糖尿病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病、延迟的伤口愈合、胰岛素抵抗、高血糖症、高胰岛素血症、血液脂肪酸水平增高、血液甘油水平增高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合征、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或高血压的发生和发展。特别是，将本发明化合物用于治疗或预防糖尿病1型和2型糖尿病等)、糖尿病并发症(如糖尿病性视网膜病变、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病)或肥胖症，或者将其用于治疗餐后高血糖症。
本发明的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、或其前药可口服给予或者不经肠道给予，并且可以合适的药用组合物形式应用。合适的用于口服的药用组合物包括，例如，固体制剂如片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂等；或溶液制剂、悬液制剂或乳液制剂等。合适的用于不经肠道给予的药用组合物包括，例如，栓剂、注射剂以及采用用于注射的蒸馏水、生理盐水、葡萄糖水溶液制备的静脉滴注制剂；或者吸入剂。通常，将所述化合物与药用载体、赋形剂或稀释剂的混合物给药，所述赋形剂或稀释剂根据意欲的给药途径选择。例如，在本发明的药用组合物中，可将本发明的化合物与任何合适的结合剂、润滑剂、悬浮剂、包衣剂和/或溶解剂混合。本发明的片剂或胶囊剂可酌情一次服用一片或两片或更多片。本发明的化合物也可以缓释剂型给予。
本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的剂量可根据给药途径、年龄、体重、患者病情或被治疗的疾病的种类和严重程度而变化，所述剂量的范围通常在约0.1到50mg/Kg/天，优选范围在约0.1到30mg/Kg/天。
需要时，可将所述式I化合物与一种或多种其它抗糖尿病药物、一种或多种治疗糖尿病并发症的药物、以及/或者与一种或多种治疗其它疾病的药物联合应用。本发明化合物和这些其它的药物可为以相同的剂型给予，或以分开的口服剂型或通过注射给予。
所述其它抗糖尿病药物包括，例如，抗糖尿病或抗高血糖药物包括胰岛素、促胰岛素分泌剂或胰岛素增敏剂；或其它具有不同于SGLT抑制的作用机制的抗糖尿病药物，可优选使用这些其它的抗糖尿病药物的1、2、3或4种。其实例包括双呱类化合物、磺脲类化合物、α-葡萄糖苷酶抑制剂、PPAR-γ激动剂(如噻唑烷二酮化合物)、PPAR-α/γ双重激动剂、二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂、米格列奈化合物，和/或那格列奈化合物，以及胰岛素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、PTP1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、RXR调节剂和/或葡萄糖6-磷酸酶抑制剂。
所述治疗其它疾病的药物包括，例如，减肥药、抗高血压药物、抗血小板药物、抗动脉粥样硬化药物和/或降血脂药物。
需要时，可将式(I)的SGLT抑制剂与治疗糖尿病并发症的药物联合应用。这些药物包括，例如，PKC抑制剂和/或ACE抑制剂。
这些药物的剂量可根据患者的年龄、体重和病症以及给药途径、剂型等而变化。
这些药用组合物可通过口服例如以片剂、胶囊剂、颗粒剂或散剂的剂型给予哺乳动物类包括人、猿、狗等，或者以注射剂、鼻内使用的剂型、透皮贴剂等剂型不经肠道给予。
本发明还涉及治疗或延缓糖尿病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病、延迟的伤口愈合、胰岛素抵抗、高血糖症、高胰岛素血症、血液脂肪酸水平增高、血液甘油水平增高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合征、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或高血压的发生和发展的方法，所述方法包括给予需要治疗的哺乳动物种群治疗有效量的式(I)化合物、及其药学上可接受的盐，或其前药。
本发明还涉及治疗1型和2型糖尿病的方法，所述方法包括单独给予需要治疗的哺乳动物种群治疗有效量的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐，或其前药，或者与另一种抗糖尿病药物、治疗糖尿病并发症的药物、减肥药、抗高血压药、抗血小板药、抗动脉粥样硬化药和/或降血脂药的联合给予。
本发明的式(I)化合物可从下述化合物制备

而这些化合物的制备可依次根据授权于Nomura等的US20050233988(其全文通过引用结合到本文中)制备。
具体地，可通过下述流程A的方法制备式(I)化合物，其中R^A和环c如上所述：

通过处理市售的式A1化合物可获得式(I)化合物，所述处理优选在常温下，用催化剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和草酰氯在二氯甲烷中进行，获得相应的酰基氯，使所述酰基氯与式A2化合物优选在Friedel-Craft条件下反应，获得式A3化合物。用还原剂如三乙基硅烷处理式A3化合物，所述处理优选在0-20℃时，优选在含有催化剂如三氟化硼合乙醚的二氯甲烷或乙腈或其混合物的溶剂中进行。优选在-60℃到-70℃时，在预先加入内酯A5的溶剂如THF、庚烷、甲苯、甲基环己烷或其混合物中，通过最好用n-BuLi处理，式A4化合物被激活用于偶合。接着在甲醇中与甲磺酸反应提供式A7化合物。优选在-30℃到室温下，优选在含有催化剂如三氟化硼合乙醚、三氟醋酸的二氯甲烷、乙腈或甲苯或其混合物的溶剂中，用还原剂如三乙基硅烷处理式A7化合物。通过柱层析和从溶剂如乙酸乙酯、乙醇、甲醇或庚烷或其混合物中结晶，可纯化式A8化合物，所述溶剂。用催化量的4-甲氧基-TEMPO自由基和次氯酸钠在溴化钾和饱和碳酸氢钠溶液的存在下处理式A9化合物，得到粗制的式A10化合物的混合物，所述化合物可通过柱层析纯化得到标题化合物。
上述方法中的起始化合物和试剂均为市售商品或本领域内所熟知的，或者可以被本领域普通技术人员很容易地通过已知的标准方法，从一个或多个市售可获得的或已知化合物制备。
在下文中，本发明将通过实施例具体阐述，但不应视为本发明受此限制。
实施例1
6-{3-[5-(4-氟-苯基)噻吩-2-基甲基]-4-甲基-苯基}-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-羧酸

根据授权于Nomura等的US20050233988A1(其全文通过引用结合到本文中)公开的方法和实施例制备以上式(a)化合物。
将冷却(0℃)的在乙酸乙酯(160mL)中的含有4-甲氧基-TEMPO(200.0mg，1.06mmol)和溴化钾(556mg，4.66mmol)的化合物(a)(20.0g，44.8mmol)的混合物滴加入到饱和的碳酸氢钠水溶液(100ml)和次氯酸钠溶液(28.0ml，37.6-48.8mmol)中，使得所述温度不超过10℃。滴加结束30分钟后取样品，用1N盐酸稀释并用乙酸乙酯萃取。HPLC分析(35SGLT)显示化合物(a)和化合物1的混合物的比例为1∶1。在0-15℃温度间搅拌1小时后，滴加另外的次氯酸钠(10-13％，5.00ml，6.71-8.73mmol)。继续搅拌另外1-1.5小时。HPLC分析显示起始物质仍然存在。缓慢加入另外的次氯酸钠(10-13％，5.00ml，6.71-8.73mmol)。30分钟后取样品。缓慢加入另外的次氯酸钠(10-13％，5.00ml，6.71-8.73mmol)。移去冰浴，继续在室温下搅拌不透明的黄色混合物1.0小时。所述混合物用0.5N盐酸(200ml)和乙酸乙酯(100ml)稀释。出现乳液；将该混合物放置过夜以便分离。
分离各层并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取所述水相。干燥有机层并浓缩至剩余溶剂大约为100ml，然后加入80g硅胶并浓缩所述混合物至干燥。在220g硅胶柱上用2％甲醇/乙酸乙酯进行快速层析，得到6.49g(得率31.81％)黄色固体(化合物1)。
实施例2
生物学实施例
方法：
将表达人SGLT2的CHOK1细胞以50,000个细胞/每孔的密度种植于96孔白色孔壁的培养板上，培养基为含有10％胎牛血清、400μg/ml Geneticin、50单位/ml青霉素G钠(Gibco-BRL)和50μg/ml硫酸链霉素的F-12营养混合液(Ham’s F-12)。于37℃，含5％CO₂的湿润气氛下培养2天后，用检测缓冲液(137mM氯化钠、5mM氯化钾、1mM氯化钙、1mM氯化镁、50mM Hepes以及20mM Tris，pH 7.4)洗涤所述细胞1次，然后加入含有试验化合物的所述缓冲液80μl，在37℃下孵育10分钟。所述试验化合物溶解于DMSO中。DMSO的终浓度为0.5％。通过加入20μl的[¹⁴C]-甲基-α-D-吡喃葡糖苷(¹⁴C-AMG，0.08μCi/每孔)溶液(终浓度0.5mM)启动转移反应。在37℃下孵育2小时后，通过所述孵育混合物的吸收中止了所述摄取，然后用冰冷的PBS洗涤所述细胞3次。接着，将所述细胞用0.3N氢氧化钠增溶，并加入闪烁剂(scintalin)，用液闪计数仪进行放射性的检测。将非特异性的AMG摄取定义为在100μM根皮苷(一种钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白的特异性抑制剂)的存在下AMG的存在。将特异性摄取标准化为用Bradford法测定的蛋白质浓度。通过最小二乘法，从剂量-反应曲线中计算50％抑制浓度(IC₅₀)值。
用上述测定法检测化合物1，结果如下：
结果：人SGLT2抑制IC₅₀＝1.1μM
虽然前面的说明书讲述了本发明的原理，并用实施例证明了例证的目的，因此可以理解本发明的实践包括落入下述权利要求以及其等同物的要求范围内的所有的常规变化、改变和/或修改。