制备螺[顺-4-(β-羟乙基氧基)环己 烷-[3H]吲哚]-2’[1’H]-酮衍生物的方法 本发明的主题是一种制备通式I的螺[顺-4-(β-羟乙基氧基)环己烷-[3H]吲哚]-2’[1’H]-酮衍生物的方法。
螺[顺-4-(β-羟乙基氧基)环己烷-1，3’-(5’-乙氧基)-[3H]吲哚]-2’[1’H]-酮是血管加压素V2拮抗剂SR 121463的一种重要的中间体。在专利申请WO 9715556中描述了后一种化合物及其式I中间体的制备。
根据上述专利申请中描述的方法，通式I化合物是在三甲基氯硅烷存在下，在二氯甲烷和乙醚的混合物中，采用硼氢化锌还原剂从通式II化合物制得的。使用该方法可以以50-54％的产率制得所要的顺式异构体。反应时间很长，大约为20小时，硼氢化锌试剂必须就地制备(这也需要大约20小时)，而且不能用其它溶剂代替乙醚。
出人意料地，我们发现反应可以在更简单的条件下完成。
本发明的主题是一种制备式(I)的螺[顺-4-(β-羟乙基氧基)环己烷-[3H]吲哚]-2’[1’H]-酮衍生物的方法，-其中R1和R2各自独立地代表氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4多氟烷基、C1-4多氟烷氧基、C3-7环烷基氧基、C3-7环烷基硫基、苯氧基、苄氧基或硝基-
该方法包括：
a)在一种路易士酸存在下用氰基硼氢化钠，或
b)在一种强酸存在下用硼氢化钠还原具通式II的双螺[(1，3-二氧戊环)-2，4’-环己烷-1’，3”-[3H]吲哚]-2”[1”H]-酮衍生物，其中R1和R2如上所定义(参见图1)。
还原剂氰基硼氢化钠和硼氢化钠可以从市场上购得。
在本发明的方法中，作为路易士酸，可以使用氯化铝、氯化锌、氯化铁(III)，优选三氟化硼的乙醚化物；作为强有机酸，可以使用三氟乙酸、二氯乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸，优选三氯乙酸。
本发明方法的另一个优点是可以取消使用乙醚作为溶剂，可以使用卤代烃优选二氯甲烷作为溶剂。
使用本发明方法，可以以67-75％的产率制得顺式异构体的纯品。
通过下列实施例进一步详细说明本发明，权利要求不受实施例限定。
实施例1.)在惰性气氛下，向121.3g双螺[(1，3-二氧戊环)-2，4’-环己烷-1’，3”-(5”-乙氧基)-[3H]吲哚]-2”[1”H]-酮在1000ml二氯甲烷中的溶液中加入37.2g氰基硼氢化钠，然后在-5℃下滴加170.3g三氟化硼乙醚化物，然后把反应混合物温热到室温(大约45分钟)，在室温下搅拌1.5小时。向该稀悬浮液中滴加500ml 10％氢氧化钠溶液，搅拌30分钟后，蒸除二氯甲烷。重新冷却到室温后，向水性混合物中缓慢加入500ml乙醇，然后使混合物在回流温度下搅拌加热1小时。在真空下蒸除乙醇，残留物用300ml水稀释，用4×100ml二氯甲烷萃取，用2×250ml水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发。在回流下，把残留的棕色油状物溶于350ml甲苯中，用活性炭澄清，过滤。过滤沉淀出来地结晶，所得的100.6g(82％)产品用300ml甲苯重结晶。
得到91g具有合适纯度的产物，产率为74.5％。
异构体的比例(HPLC)：顺式：95.5％；反式：1.8％。2.)把9.1g双螺[(1，3-二氧戊环)-2，4’-环己烷-1’，3”-(5”-乙氧基)-[3H]吲哚]-2”[1”H]-酮溶于100ml二氯甲烷中，向溶液中加入3.4g硼氢化钠和0.6g苄基三乙基氯化铵。在室温下用1小时的时间，向混合物中加入29.4g三氯乙酸在50ml二氯甲烷中的溶液，将混合物再搅拌1小时，然后加入130ml 1N氢氧化钠溶液。搅拌30分钟后，在真空下蒸除乙醇，用100ml水稀释残留物，用二氯甲烷萃取。蒸发有机相，残留的油状物在50ml甲苯中结晶，得到6.25g产品。熔点：123-124℃；产率：68％。
异构体的比例(HPLC)：顺式：98.7％；反式：1％。