衣糠酸和琥珀酸衍生物新的烯化方法 本发明涉及可用于制备某些衣糠酸和琥珀酸衍生物的新烯化方法。
在许多情况下都需要能够大规模地有效且选择性的方法制造式(I)的衣糠酸衍生物，和/或式(II)和/或(III)的琥珀酸衍生物：其中“R*”是立体位阻基团。
我们特别感兴趣的是提供式(IV)，(V)和(VI)，尤其是(IV)和(V)的化合物：其中R是芳基，C3-8环烷基，C1-10烷基，(芳基)C1-10亚烷基，(C3-8环烷基)C1-10亚烷基，杂环基，(杂环基)C1-10亚烷基，(芳基)C3-8亚环烷基，(C3-8环烷基)亚芳基或(C1-10烷基芳基)C1-10亚烷基，其中“芳基”是含有4至10个原子的单-或双环部分或完全不饱和碳环系，如苯基或萘基，或在环系中具有高达10个原子的部分或完全不饱和的单或双环杂环部分，以及在所说的环系中有最多4个各自独立地选自N、O和S的杂原子，所说的碳环系和杂环部分非强制性地被一个或多个独立地选自卤素，硝基，氨基，CO2R9，苯基，C1-6烷基(非强制性地被一个或多个卤素取代)，和C1-6烷氧基(非强制性地被一个或多个卤素取代)，和“杂环基”是一种3-至8-员单或双环饱和杂环基团，具有1至4个独立地选自N、O和S的环杂原子，每个非强制性地被一个或多个独立地选自卤素，硝基，NH2，CO2R9，苯基，C1-6烷基(非强制性地被一个或多个卤素取代)，和C1-6烷氧基(非强制性地被一个或多个卤素取代)取代；R1是C1-6烷氧基；R2是OH或O-M+；R9是H或C1-6烷基；而M+是诸如钠、锂或钾的金属阳离子，或者是质子化的胺部分，如(一-、二-或三-C1-10烷基)铵，(一-，二-或三-C3-10环烷基)铵，(C1-10烷基)n1(C3-10环烷基)n2铵，苯基铵，苄基铵，三乙醇铵，或(S)-α-甲基苄基铵，其中n1和n2各自独立地选自1或2，条件是n1和n2之和不大于3；烷基，和含有烷基部分的基团，如烷氧基和亚烷基，如果碳原子数适当，它们可以是直链或支链的；卤素指氟，氯或溴；与铵部分连接的环烷基，在碳原子数适当时可含有1、2或3个环，例如金刚烷铵。关于(IV)，(V)和(VI)化合物的生产已经在先公开，例如Owton et al，SyntheticCommunications，23(15)，2119-2125(1993)；MJ Burk et al，Angew.Chem.Int.Edn.(Eng.)(1998)37，13/14，1931-1933，Monsanto；USP 4939288；和ChirotechTecbnology Ltd.地WO 99/31041。已知的烯化反应得到与(IV)相关的体系，一般E/Z选择性很差，(Stobbe缩合的综述，参见Org.React.1951，6，1-73)。然而，当选择性被控制时，例如通过使用磷试剂来控制，取代的类型与我们在式(IV)中所要求的不同(例如Monsanto，Owten，上述文献)。Owten化学的产物以式(VII)化合物为例：
我们试图用常规化学方法水解其中的乙基酯。据我们所知，这样使烯烃部分变成无选择性，全部产生立体异构体和区域异构体的混合物。
使用Monsanto化学方法给出式(VIII)的产物：它与我们所需的取代类型不同。
我们已经发现了一种新的并有效的烯化方法，它可以被用于以良好的产率和反式选择性制备式(IV)化合物，该产物然后通过不对称还原，给出式(V)和(VI)化合物。该烯化反应是碱催化的，并可以与可烯醇化的醛或醛衍生物一起使用而没有明显量的自身缩合产物。我们也出乎意料地观察到，在碱性条件下，没有实质性的双键迁移得到式(IV)的去共轭异构体，可以得到其他几何和区域异构体，这也是与现有技术的烯化方法相类似的重要问题。
因此，当需要高选择性地生产式(IV)，(V)和/或(VI)的化合物时，或者当式(IV)，(V)和/或(VI)和/或其各个异构体的分离困难或不理想时，我们的烯化体系特别有用，例如加工制造药物和调配用于这类产物的原料。
因此，本发明提供了一种制备如上定义的式(IV)化合物的方法，该方法包括式RCHO的醛或其被保护的衍生物如半缩醛或其加合物如亚硫酸氢盐的加合物(其中R如上定义)与式(IX)的磷化合物：或其金属羧酸盐如其钠，锂或钾羧酸盐反应，其中R1如上定义，和“P”是式-P(O)(OR3)(OR4)的膦酸酯部分，其中R3和R4各自独立地选自H，C1-6烷基，苄基和苯基(非强制性地被一个或多个C1-6烷基取代)，或者R3和R4，一起是C2-5亚烷基，或“P”是式-(PR5R6R7)+X-的膦部分，其中R5，R6和R7各自独立地选自C1-6烷基和苯基，而X是溴，氯或碘，该反应是在钠，锂或钾C1-6烷醇盐碱存在下，在惰性溶剂中，并在-80℃至20℃的温度下进行。
优选的反应时间少于24小时。
优选的R是(芳基)C1-10亚烷基或(C3-8环烷基)C1-10亚烷基。
更优选的R是苯乙基，环己基乙基或(2-甲基-1，1’-联苯-4-基)乙基。
R1优选的是叔丁氧基。
R2优选的是OH，O-Li+，O-Na+，O-K+，O-环己基铵+，O-金刚烷铵+，O-三乙醇铵+或O-(S)-α-甲基苄基铵+。
该烯化反应优选的是用醛RCHO或其亚硫酸氢钠加合物RCH(OH)SO3-Na+进行。
优选的是，“P”是P(O)(OC2H5)2，P(O)(OCH2CH2O)或卤化三苯膦部分。
更优选的P是P(O)(OC2H5)2。
优选的碱是叔丁醇钾，叔丁醇钠或甲醇钠。
当碱醇盐和R1不同时，有可能在烯化反应中发生酯交换反应。我们已经发现，这对反应过程在立体化学上的烯化中心没有明显的不利影响，且对用于制造产物方面并不重要，例如，如果将其用作中间体，并且R1部分后来脱去，例如通过置换、水解或脱保护而脱去。
烯化反应溶剂优选是无水四氢呋喃、无水甲苯或R1H，其中R1具有与式(IV)，(V)和(VI)化合物或其混合物中相同的意义。
更优选的是，当醛RCHO被用作底物时，反应溶剂选自四氢呋喃和甲苯；而当亚硫酸氢盐加合物被用作底物时，选自四氢呋喃/叔丁醇和甲苯。
反应优选在-20℃至10℃的温度下进行，更优选在-10℃至10℃的温度下进行。
反应最优选在0℃至5℃的温度下进行。
当醛RCHO被用作底物时，优选地将磷化合物加入碱/溶剂混合物中，接着加入醛。另一种方法是，将磷化合物和醛混合，然后加入碱。还一种方法是将碱加入磷化合物，接着加入醛。
当亚硫酸氢盐被用作底物时，优选地将碱加入亚硫酸氢盐加合物和磷化合物的混合物中，或者将亚硫酸氢盐加入磷化合物和碱的混合物中。
“亚硫酸氢盐”或“亚硫酸氢盐加合物”的意思是α-羟基磺酸盐，它是醛与亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾或亚硫酸氢锂反应的产物。其他合适的亚硫酸氢盐是本专业已知的。
专业技术人员都知道，底物和式(IX)的原料可以买到，或者通过本专业已知的方法制造，例如用下述几种方法，和/或用这些方法与本专业已知方法配合来进行制备。对于合成、官能团变换、保护基的使用等合适的指南在标准有机化学教科书中可找到，例如，“有机变换综述(Comprehensive OrganicTransformations)”，RC Larock，VCH Publishers Inc.(1989)；J.March的“高级有机化学(Advanced Organic Chemistry)”，Wiley Interscience(1985)；SWarren的“有机合成设计(Designing Organic Synthesis)”，Wiley Interscience(1978)；S Warren的“有机合成-拆分方法(Organic Synthesis-TheDisconnection Approach)”，Wiley Interscience(1982)；RK Mackie和DMSmith的“有机合成导论(Guidebook to Organic Synthesis)”，Longman(1982)；TW Greene and PGM Wuts的“有机合成中的保护基(Protective Groups inOrganic Synthesis)”，John Wiley and Sons Inc.(1999)；和PJKocienski，“保护基(Protecting Groups)”，Georg Thieme Verlag(1994)，和这些标准著作的任何更新版本。
上述烯化方法非强制性地接着将其中R2是O-M+而M+是诸如钠、锂或钾的金属的式(IV)产物通过用质子源处理而转化为其中R2是OH的式(IV)化合物，它可以非强制性地通过用相应的胺处理，转化为其中R2是O-M+(其中M+是如前定义的质子化的铵部分)的式(IV)化合物。
本发明还有一方面是式(IV)衣糠酸化合物的不对称氢化，得到式(V)或(VI)的琥珀酸化合物。
式(IV)化合物的不对称氢化可以用多种途径实现，包括本专业已知的方法。例如可以用催化氢化方法，用光学活性的二膦或二次膦酸酯化合物的手性铑或钌配合物，该二膦或二次膦酸酯的例子有：(4R，5R)-(-)-O-亚异丙基-2，3-二羟基-1，4-二(二苯基膦)丁烷[(R，R)-DIOP]，(R，R)-(-)-1，2-二[(O-甲氧基苯基)(苯基)膦]乙烷[(R，R)-DIPAMP]，(-)-(R)-N，N-二甲基-1-((S)-1’，2-二(二苯基膦)二茂铁)乙胺[(R)-(S)-BPPFA]，(-)-(2S，4S)-2-二苯基膦甲基-4-二苯基膦-1-叔丁氧羰基吡咯烷[(S，S)-BPPM]，(2S，3S)-(-)-二(二苯基膦)丁烷[(S，S)-CHIRAPHOS]，R-(+)-1，2-二(二苯基膦)丙烷[(R)-PROPHOS]，(2R，3R)-(-)-2，3-二(二苯基膦)双环[2.2.1]庚-5-烯[(R，R)-NORPHOS]，(R)-(+)-2，2’-二(二苯基膦)-1，1’-联萘[(R)-BINAP]，(R)-1，2-二(二苯基膦)-1-环己基乙烷[(R)-CYCPHOS]，(2R，4R)-(+)-二(二苯基膦)戊烷[(R，R)-BDPP]，N-苄基-(3R，4R)-3，4-二(二苯基膦)吡咯烷[(R，R)-DEGPHOS]，(-)-1，2-二((2R，5R)-2，5-二甲基膦)苯[(R，R)-Me-DUPHOS]，(-)-1，2-((2R，5R)-2，5-二乙基膦)苯[(R，R)-Et-DUPHOS]，N，N’-二[(R)-(+)-α-甲基苄基]-N，N’-二(二苄基膦)乙二胺[(R)-PNNP]，(R)-(-)-2，2’-二(二环己基膦)-6，6’-二甲基-1，1’-联苯[(R)-BICHEP]，(1R，2S，4R，5S)-2，5-二甲基-7-磷杂二环[2.2.1]庚烷[(R，S，R，S)-Me-PENNPHOS]，(2S，2’S)-二(二苯基膦)-(1S，1’S)-双环戊烷[(S，S)-BICP]，1，1’-二[(2S，4S)-2，4-二乙基膦]二茂铁[(S，S)-Et-FerroTANE]，(R，R)-1，2-二(二叔丁基甲基膦)甲烷[(R，R)-叔丁基miniPHOS]，(R)-(+)-2，2’-二(二甲苯基膦)-1，1’-联萘[(R)-tol-BINAP]，(R)-(+)-2-(二苯基膦)-2’-甲氧基-1，1’-联萘[(R)-MOP]，(R)-(+)-1-(2-二苯基膦-1-萘基)异喹啉[(R)-QUINAP]，甲基α-D-吡喃萄糖苷-2，6-二苯甲酸基-3，4-二(二(3，5-二甲基苯基)次膦酸酯)(CARBOPHOS)，(R)-(-)-14(S)-2-(二苯基膦)二茂铁]乙基二环己基膦[(R)-(S)-JOSIPHOS]，(R)-(-)-4，12-二(二苯基膦)-[2.2]-二聚二甲苯一羧酸[(R)-PHANEPHOS]，(R)-(6，6’-二甲氧基联苯-2，2-二基)-二(二苯基膦)[(R)-MeO-BIPHEP]，(R)-(6-氯-6’-甲氧基联苯-2，2-二基)-二(二苯基膦)[(R)-Cl-MeO-BIPHEP]或2，2’-二(二苯基膦)-4，4’，6，6’-四(三氟甲基)-1，1’-联苯(BIFUP)，这些化合物在不对称氢化领域是已知的。
其他的例子包括相关的结构，如具有别的烷基取代基的结构，以及上述例子的立体异构体，这些都是人们所熟悉的。
一些催化剂在实施例中提到，而另一些可以使用的合适的催化剂在下列公开出版物和其参考文献中提到，所有这些都在此引用，这些文献如下：
美国专利4,939,288(Monsanto)；
国际专利申请WO 98/02445(Chiroscience Ltd)；
国际专利申请WO 99/31041(Chirotech Technolohy Ltd)；
欧洲专利申请0 673 911 A1(Takasago International Corporation)；
国际专利申请WO 00/27855(Chiroscience Technology Ltd)；
X.Zhang，对映异构体(1999)，4(6)，541；
H.Tye，JCS Perkin I，(2000)(3)275-298；
J.M.Brown，不对称催化剂I-III综述(1999)，1，121-182；
M.J.Burk，光谱化学(1998)18(2)58-59，62；
T.Yamagishi，Organomet.News(1995)(4)，113-118；
J.P.Genet，ACS Symp.Ser.(1996)641(有机合成中的还原反应)31-51；
H.Kumobayashi，Recl.Trav.Chem.Pays-Bas(1996)115(4)201-210；
M.J.Burk el al，纯应用化学(1996)68(1)37-44；
H.Takaya et al，催化不对称合成(1993)1-39；
S.Akutagawa，手征性导论(1992)325-339；A.Bomer et al，过渡金属有机合成(1998)23-13；
D.G.Blackmond，催化技术(1998)2(1)，17-32；
R.Noyori，Acc.Chem.Res.(1997)30(2)97-102；
W.S.Knowles，化学工业(Dekker)(1996)68(有机反应的催化)141-152；
U.Behrens，光谱化学(1996)16(5)174，176-177；
R.Noyori，斯堪的纳维亚化学学报(1996)50(4)，380-390；
H.B.Kagan，物理化学学报(1996)322(2)131-143；
A.S.C.Chan et al，化学工业(Dekker)(1994)53(有机反应的催化)49-68；
K.Inoguchi et al，合成快报(1992)(3)169-78；
G.Webb et al，今日催化(1992)12(2-3)319-337；
D.Arntz et al；催化金属复合物(1991)12(金属促进选择性有机合成)161-189；
K.Harada，不对称合成(1985)5 345-383；和
W.S.Knowles，美国化学评述(1983)16(3)106-112。
专业技术人员都知道，使用这类手性催化剂的某一种对映体将会得到一种对映体(V)或(VI)，而使用它们的另一种对映体将得到其他对映体。
一些合适的催化剂一般可以由式P*-cat-P**定义，其中“cat”是金属如铑或钌，而P*和P**各自独立地表示非强制性连接的手性膦部分。
优选的是，用于还原其中R2是O-M+的式(IV)化合物的催化剂是含钌的，如BINAP和其衍生物的钌配合物，如氯化[(S)-2，2-二(二苯基膦-1，1’-联萘]氯(对异丙基苯甲烷)钌。
优选的是，用于还原其中R2是OH的式(IV)化合物的催化剂是含铑的，如Rh-DUPHOS(1，2-二[(2S，5S)-2，5-二乙基膦]苯-(1，5-环辛二烯)-铑(I)四氟硼酸盐)或Rh-Ferrotane(1，1’-二[(2S，4S)-2，4-二乙基膦]二茂铁-(1，5-环辛二烯)-铑(I)四氟硼酸盐)。
酸(IV，R2是OH)的氢化适宜的是可以在碱如碳酸氢钠，环己基胺，异丙基胺，叔丁基胺，金刚烷胺，或(S)-α-甲基苄基胺存在下进行。氢化也可以在预先形成的盐(IV，R2是O-M+)上进行。
反应适合在惰性溶剂如含水的C1-3醇，例如含水甲醇，或C1-3醇，例如甲醇中进行。其他合适的惰性溶剂包括，但不限于，四氢呋喃，乙酸乙酯，叔丁基甲基醚，α，α，α-三氟甲苯，二氯甲烷或甲苯。反应非强制性地在升高的温度，在氢气正压下进行。
对于产率高和选择性好的钌催化氢化的合适温度为大约60℃，而对于铑-催化的反应大约20℃。
熟练的化学家还认识到，式(IV)化合物的具体氢化的合适条件可以通过改变上述的方法来进行。
本发明的另一方面是式(IV)，(V)和(VI)的新化合物，和新方法，包括在实施例中提到的那些。
本发明由下列实施例和制备例说明，但不限于这些例子。制备例1：3-(二乙氧基磷酰基)琥珀酸1-叔丁基酯
在0至5℃之间，氯气中，于30分钟内将三乙基膦酰基乙酸酯(12.0kg，53.5mol)加入搅拌的叔丁醇钾(7.20kg，64.2mol)的THF(118L)溶液中。将混合物温热至25-30℃，搅拌1小时，然后在0至5℃之间，氮气中，于45分钟内加到溴代乙酸叔丁基酯(11.5kg，59.0mol)的THF(28L)溶液中。混合物在0-5℃搅拌1小时，然后加入软化水(6.IL)和乙醇(30L)。然后在-5和0℃之间，2小时内加氢氧化钾(4.2kg，75.0mol)在软化水(84L)中的溶液。混合物在-10℃搅拌16小时，然后加柠檬酸(16.5kg，85.8mol)在软化水(32L)中的溶液。混合物在真空浓缩至180L的体积，然后加乙酸乙酯(90L)。分出有机相，水相用乙酸乙酯(30L)再萃取。合并的有机相用水(30L)洗涤，然后反萃取，并通过在大气压下蒸馏用环己烷置换，体积恒定在72L。加叔丁基甲基醚(18L，混合物在20-25℃搅拌12小时，然后过滤。残余物用环己烷(16L)和叔丁基甲基醚(3.6L)的混合物洗涤，然后真空干燥16小时，给出标题化合物无色固体(10.0kg，60％产率，HPLC测定的纯度为98％)。1H-NMR(CDCl3)δ：4.20-4.10(4H，m)，3.49-3.36(1H，m)，3.00-2.85(1H，m)，2.72-2.60(1H，m)，1.20(9H，s)，1.37-1.27(6H，m)实施例1：(E)-2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-苯基-2-戊烯酸
在-10至-5℃之间，氮气中，于15分钟内将3-(二乙氧基磷酰基)琥珀酸1-叔丁基酯(100g，0.32mol)的THF(300ML)溶液滴加到搅拌的叔丁醇钾(110g，0.98mol)的THF(300ML)溶液中。混合物在-10℃搅拌15分钟，然后在-13至-8℃之间，于15分钟内滴加氢化肉桂醛(46.8g，0.35mmol)的THF(100ML)溶液。混合物在-10℃搅拌30分钟，然后加柠檬酸(111g，0.58mol)在软化水(500ML)中的溶液和乙酸乙酯(500ML)。用氢氧化钠水溶液(50％)将pH调节至4，分开各相。含水的级分用乙酸乙酯(500ML)洗涤，合并的有机级分用饱和碳酸氢钠溶液(500ML)，柠檬酸溶液(10％，500ML)和软化水(500ML)，然后真空浓缩。产生的固体在环己烷(470ML)中浆化1小时，然后将混合物过滤。残余物用环己烷(2×50ML)洗涤，真空干燥，给出标题化合物无色固体(76g，81％产率，HPLC测定的纯度为99％)。MS：289[(M-H)]-1H-NMR(CDCl3)δ：7.33-7.16(5H，m)，7.05(1H，br t)，3.20(2H，s)，2.89(2H，br t)，2.50(2H，br dd)，1.41(9H，s)实施例2：(R)-2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-苯基戊酸
将(E)-2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-苯基-2-戊烯酸(5.8g，20mmol)和1，1’-二[(2S，4S)-2，4-二乙基膦]二茂铁-(1，5-环辛二烯)-铑(I)四氟硼酸盐(7.4mg，10μmol)的甲醇(10ML)溶液在20-25℃，氢气(4大气压，60psi)中搅拌24小时。然后将混合物真空浓缩，给出化合物黄色油状物(5.8g，98％转化，对映体过量＝97％，NMR测定的纯度为95％)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.30-7.17(5H，m)，2.85-2.78(1H，m)，2.66-2.58(3H，m)，2.37(1H，br dd)，1.75-1.51(4H，m)，1.40(9H，s)实施例3：(R)-2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-苯基戊酸环己基胺盐
将环己基胺(266ML，2.32mol)，(E)-2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基1-5-苯基-2-戊烯酸(688g，2.37mol)和氯化[(S)-2，2’-二(二苯基膦-1，1’-联萘]氯(对异丙基苯甲烷)钌(4.4g，4.7mmol)的甲醇(6.9L)在氢气(60psi)中于60℃加热47小时，然后冷却至20-25℃(对映体过量＝88％)。混合物通过助滤剂Celite过滤，然后除去溶剂，并通过在大气压下蒸馏而用丙酮置换，恒定在4.2L的体积。产生的悬浮液被冷却至20-25℃，搅拌4小时然后过滤。残余物用丙酮(2×1L)洗涤，然后于45℃真空干燥16小时，给出标题化合物无色固体(590g，64％产率，对映体过量＝98.9％，HPLC测定的纯度为97％)。1H-NMR(CD3OD)δ：7.23-7.09(5H，m)，3.05-2.98(1H，m)，2.64-2.56(3H，m)，2.53(1H，dd，J 15.2，7.2Hz)，2.23(1H，dd，J 15.2，7.2Hz)，2.00-1.97，(2H，m)，1.85-1.81(2H，m)，1.72-1.20(10H，m)，1.40(9H，s)实施例4：(R)-2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-苯基戊酸钠盐
将碳酸氢钠(28.6ML，0.34mol)，(E)-2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-苯基-2-戊烯酸(100g，0.34mol)和氯化[(S)-2，2’-二(二苯基膦-1，1’-联萘]氯(对异丙基苯甲烷)钌(0.63g，0.68mmol)的甲醇(750ML)在氢气(60psi)中于60℃加热24小时，然后冷却至20-25℃(对映体过量＝87％)。混合物通过助滤剂Celite，然后除去溶剂，并通过在大气压下蒸馏而用乙腈置换，恒定在500ML的体积。产生的悬浮液被冷却至20-25℃，搅拌24小时然后过滤。残余物用乙腈(3×25ML)洗涤，然后于45℃真空干燥3小时，给出标题化合物无色固体(65g，61％产率，对映体过量＝94.3％，NMR测定的纯度为95％)。1H-NMR(CD3OD)δ：7.23-7.10(5H，m)，2.62-2.58(3H，m)，2.53(1H，dd，J 15.2，7.6Hz)，2.22(1H，dd，J 15.2，7.6Hz)，1.74-1.42(4H，m)，1.40(9H，s)实施例5：(E)-2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-苯基-2-戊烯酸环己基胺盐
在0℃，氮气中，于10分钟内将叔丁醇钾(20.2g，0.18mol)分批加到3-(二乙氧基磷酰基)琥珀酸1-叔丁基酯(25.4g，82mmol)的THF(115ML)溶液中。混合物在0℃搅拌40分钟，然后冷却至-20℃。在-20至-5℃之间，氮气中于10分钟内滴加3-环己基丙-1-醛(11.5g，82mmol)的THF(60ML)溶液。混合物在-20至-5℃之间搅拌3小时，然后加柠檬酸水溶液(10％，250ML)和乙酸乙酯(200ML)。分出有机相，含水的级分用乙酸乙酯(200ML)洗涤。合并的有机级分用饱和碳酸氢钠溶液(2×100ML)，柠檬酸溶液(10％，100ML)和软化水(100ML)洗涤，然后真空浓缩。产生的固体溶于乙酸乙酯(150ML)，并在20-25℃之间，于5分钟内滴加环己基胺(9.4ML，82mmol)。混合物在20-25℃之间搅拌16小时，然后过滤。残余物在40℃真空干燥4小时，给出标题化合物无色固体(21.7g，67％产率，NMR测定的纯度为95％)。1H-NMR(CD3OD)δ：6.70(1H，t，J 7.2Hz)，3.26(2H，s)，3.10-3.00(1H，m)，2.76-2.63(2H，m)，2.19-0.90(23H，m)，1.41(9H，s)实施例6：(R)-2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-环己基戊酸
将(E)-2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-环己基-2-戊烯酸(0.74g，2.5mmol)和1，1’-二[(2S，4S)-2，4-二乙基膦]二茂铁-(1，5-环辛二烯)-铑(I)四氟硼酸盐(18mg，25μmol)的甲醇(2.5ML)溶液在20-25℃，氢气(4大气压，60psi)中搅拌24小时。然后将混合物真空浓缩，给出标题化合物黄色油状物(0.74g，98％转化，对映体过量＝95％，NMR测定的纯度为95％)。1H-NMR(CDCl3)δ：2.82-2.76(1H，m)，2.60(1H，br dd)，2.37(1H，br dd)，1.70-1.60(6H，m)，1.51-1.30(3H，m)，1.42(9H，s)，1.23-1.11(6H，m)，0.96-0.80(2H，m)实施例7：(R)-2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-环己基戊酸
将(R)-2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-苯基戊酸(2.2g，7.5mmol)和5％Rh/C(0.22g)的甲醇(220ML)溶液在20-25℃，氢气(10大气压，150psi)中搅拌24小时，然后滤过硅藻土。将滤液真空浓缩，给出标题化合物油状物(2.0g，89％产率，NMR测定的纯度为95％)。1H-NMR(CDCl3)δ：2.82-2.76(1H，m)，2.60(1H，br dd)，2.37(1H，br dd)，1.70-1.60(6H，m)，1.51-1.30(3H，m)，1.42(9H，s)，1.23-1.11(6H，m)，0.96-0.80(2H，m)实施例8：(R)-2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-环己基戊酸环己基胺盐
将(R)-2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-苯基戌酸环己基胺盐(691g，1.77mol)和乙酸乙酯(7.0L)加入柠檬酸水溶液(10％，6.3L)中，分出有机相，用水(7.0L)洗涤并真空浓缩为黄色油状物。该油状物和5％Rh/C(51.6g)的甲醇(7.0L)溶液在20-25℃，氢气(10大气压，150psi)中搅拌48小时，然后滤过硅藻土。往滤液中加环己基胺(202ML，1.77mol)，并将甲醇溶液用甲乙酮在大气压下蒸馏而进行反萃取和置换，至体积为5.5L。混合物被冷却至20-25℃，将其搅拌48小时，然后过滤。残余物用甲基乙基酮(2×500ML)洗涤，然后在45℃真空干燥4小时，给出标题化合物无色固体(495g，71％产率，NMR测定的纯度为99％)。1H-NMR(CD3OD)δ：3.06-2.99(1H，m)，2.63-2.56(1H，m)，2.53(1H，dd，J 15.2，7.2Hz)，2.23(1H，dd，J 15.2，7.2Hz)，2.02-1.97(2H，m)，1.77-1.15(21H，m)，1.43(9H，s)，0.93-0.82(2H，m)实施例9：(R)-2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-环己基戊酸钠盐
将(R)-2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-苯基戊酸环己基胺盐(6.8g，17mol)和乙酸乙酯(100ML)加到柠檬酸水溶液(10％，100ML)中，分出有机相，用水(100ML)洗涤。加入异丙醇(20ML)和5％Rh/氧化铝(51.6g)，混合物在20-25℃，氢气(10大气压，150psi)中搅拌48小时，然后滤过硅藻土。往滤液中加入氢氧化钠(0.67g，17mmol)水溶液，混合物用乙腈在大气压下蒸馏而反萃取和置换，至体积为30ML。混合物被冷却至20-25℃，将其搅拌24小时。混合物被冷却至0℃，然后过滤。残余物用乙腈(2×10ML)洗涤，然后在45℃真空干燥2小时，给出标题化合物无色固体(3.8g，69％产率，NMR测定的纯度为95％)。1H-NMR(CD3OD)δ：2.62-2.57(1H，m)，2.53(1H，dd，J 14.8，7.2Hz)，2.23(1H，dd，J 14.8，7.2Hz)，1.76-1.18(15H，m)，1.44(9H，s)，0.93-0.82(2H，m)制备例2：1-羟基-3-(2-甲基-1，1’-联苯-4-基)-1-丙磺酸钠
在氮气中，将4-溴-2-甲基-1，1’-联苯(20g，81mmol)，烯丙醇(14ML，0.20mol)，氯化四丁基铵(22g，81mmol)，碳酸氢钠(17g，0.20mol)，醋酸钯(II)(0.91g，4.0mmol)和三甲苯基膦(2.5g，8.1mmol)的乙腈(200ML)溶液加热回流1小时，然后冷却。加入乙酸乙酯(200ML)，混合物用水(2×200ML)，柠檬酸水溶液(10％，100ML)和盐水(100ML)洗涤。加入硫酸镁(20g)和木炭(2g)，混合物被过滤并真空浓缩为油状物。将该油状物溶于甲醇(100ML)，在10分钟内滴加偏亚硫酸氢钠(11.2g)的水(20ML)溶液。产生的混合物在20-25℃搅拌16小时，然后过滤，残余物用乙酸乙酯(3×20ML)洗涤并真空干燥，给出标题化合物固体(15.9g，产率42％，NMR测定的纯度为95％)。1H-NMR(DMSO)δ：7.49-7.30(5H，m)，7.11-7.04(3H，m)，5.26(1H，br d)，3.84-3.78(1H，m)，2.81-2.70(1H，m)，2.20(3H，s)，2.12-1.99(1H，m)，1.85-1.74(1H，m)实施例10：(E)-2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-(2-甲基-1，1’-联苯-4-基)-2-戊烯酸环己基胺盐
在-5至0℃之间，氮气中，搅拌下，于1小时内将叔丁醇钾(6.6kg，59mol)的THF(22ML)溶液加入1-羟基-3-(2-甲基-1，1’-联苯-4-基)-1-丙磺酸钠(4.55kg，13.8mol)和3-(二乙氧基磷酰基)琥珀酸1-叔丁基酯(4.94kg，15.9mol)的THF(5.2L)和叔丁醇(18.3L)溶液中。混合物在-5至0℃搅拌4小时，然后一次性加入柠檬酸(12.0kg，62mol)在软化水(28L)中的溶液。用氢氧化钠水溶液(40％)将pH调节至4-5，分出有机层。有机相被真空浓缩至体积为大约25L，然后与水相再合并。加入乙酸乙酯(28L)，分出有机相，然后用碳酸氢钠(3.18kg)在软化水(45L)中的溶液洗涤。加入软化水(15L)，通过加入柠檬酸(2.27kg)在软化水(23L)中的溶液将pH调节至4-5。分出有机相，用软化水(14L)洗涤，然后通过在大气压下蒸馏而共沸干燥，体积恒定为56L。将反应冷却至35至40℃，一次性加入环己基胺(1.1kg，11.1mol)。混合物被冷却至20-25℃并搅拌18小时。然后将混合物冷却至0℃，搅拌2小时然后过滤。残余物用乙酸乙酯(5L)洗涤，在40-45℃真空干燥，给出标题化合物无色固体(4.1kg，61％产率，HPLC测定的纯度为89％)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.42-7.30(5H，m)，7.16(1H，d，J 7.6Hz)，7.15-7.05(2H，m)，6.83(1H，t，J 7.2Hz)，3.29(2H，s)，2.50-2.43(2H，m)，2.26(3H，s)，2.03-1.98(2H，m)，1.78-1.71(2H，m)，1.61-1.57(1H，m)，1.44(9H，s)，1.30-1.10(5H，m)实施例11：(E)-2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-(2-甲基-1，1’-联苯-4-基)-2-戊烯酸金刚烷胺盐
将三代磷酸钾(160g，0.762mol)在软化水(500ML)中的溶液于15分钟内加入搅拌的1-羟基-3-(2-甲基-1，1’-联苯-4-基)-1-丙磺酸钠(125g，0.381mol)在甲苯(1500ML)和软化水(1000ML)中的浆状物。混合物在20至25℃搅拌16小时。分出有机相，水相用甲苯(100ML)萃取。合并的有机萃取液用软化水(1000ML)洗涤，溶液通过在减压下于40℃蒸馏而共沸干燥。溶液体积被减少至250ML并冷却至20-25℃。在此期间，在氮气中，于-10℃，10分钟内将3-(二乙氧基磷酰基)琥珀酸1-叔丁基酯(112g，0.360mol)分批加入叔丁醇钠(114g，1.175mol)的甲苯(1120ML)溶液中。混合物在-10℃搅拌30分钟。在-10℃和0℃之间，于45分钟内加入前面制备的甲苯溶液。混合物在-10℃搅拌1小时并加柠檬酸水溶液(10％w/v，1000ML)。两相混合物在20-25℃搅拌16小时。分出有机相并用软化水(1000ML)洗涤。有机相通过在减压下于40℃蒸馏而共沸干燥，溶液体积恒定为1330ML。溶液保持在40-45℃，一次性加入金刚烷胺(53g，0.350mol)的甲苯(665ML)溶液。混合物被冷却至20-25℃，搅拌16小时。过滤收集沉淀，用甲苯(150ML)洗涤，并在50℃真空干燥，给出标题化合物无色固体(153g，产率76％)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.42-7.05(8H，m)，6.91(1H，t，J 7.2Hz)，3.29(2H，s)，2.79-2.71(2H，m)，2.52-2.43(2H，m)，2.25(3H，s)，2.08(3H，s)，1.81(6H，s)，1.65(6H，s)，1.42(9H，s)，实施例12：(E)-2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-(2-甲基-1，1’-联苯-4-基)-2-戊烯酸钠盐
在-5至0℃之间，氮气中，于1小时内将叔丁醇钾(7.25g，64.6mmol)的THF(24ML)溶液加到搅拌的1-羟基-3-(2-甲基-1，1’-联苯-4-基)-1-丙磺酸钠(5.0g，15.2mmol)和3-(二乙氧基磷酰基)琥珀酸1-叔丁基酯(5.5g，17.7mmol)的THF(6mL)和叔丁醇(30mL)溶液中。混合物在-5至0℃搅拌4小时，然后一次性加入柠檬酸(13.2g)在软化水(132mL)中的溶液。加氢氧化钠水溶液(40％)将pH调节至4-5，分出有机层。有机相被真空浓缩，然后与水相再合并。加入乙酸乙酯(55mL)，分出有机相，然后用碳酸氢钠(3.5g)在软化水(50mL)中的溶液洗涤。分出有机相，用柠檬酸(5.0g)的软化水(50ML)溶液，软化水(50ML)洗涤，然后真空干燥为橙色油状物。将油状物溶于乙腈(30ML)，加入碳酸氢钠(0.65g，4.1mmol)在软化水(5ML)中的溶液。该溶液通过蒸馏而共沸干燥至乙腈的体积恒定，混合物在20-25℃成粒过夜。将混合物过滤，残余物在45℃真空干燥，给出标题化合物白色固体(2.6g，43％产率，NMR测定的纯度为95％)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.38-7.21(5H，m)，7.10(1H，d J 7.6Hz)，7.05(1H，s)，7.02(1H，d J 7.2Hz)，6.89(1H，t，J 7.2Hz)，3.30(2H，s)，2.70-2.65(2H，m)，2.47-2.41(2H，m)，2.19(3H，s)，1.40(9H，s).实施例13：(R)-2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-(2-甲基-1，1’-联苯-4-基)-2-戊酸
将(E)-2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-(2-甲基-1，1’-联苯-4-基)-2-戊烯酸(3.8g，10mmol)和1，1’-二[(2S，4S)-2，4-二乙基膦]二茂铁-(1，5-环辛二烯)-铑(I)四氟硼酸盐(7.8mg，10μmol)的甲醇(10ML)溶液在20-25℃，氢气(60psi)中搅拌24小时。然后将混合物真空浓缩，给出化合物黄色油状物(3.8g，98％转化，对映体过量＝95％，NMR测定的纯度为95％)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.42-7.30(5H，m)，7.18-7.03(3H，m)，2.94-2.82(1H，m)，2.70-2.62(3H，m)，2.41(1H，br dd)，3.23(3H，s)，1.80-1.59(4H，m)，1.43(9H，s)实施例14：(R)-2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-(2-甲基-1，1’-联苯-4-基)-2-戊烯酸环己基胺盐
将(E)-2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-(2-甲基-1，1’-联苯-4-基)-2-戊烯酸环己基胺盐(1.1kg，2.3mol)和氯化[(S)-2，2’-二(二苯基膦-1，1’-联萘]氯(对异丙基苯甲烷)钌(2.2g，2.4mmol)的甲醇(8.2L)和水(2.8L)溶液在60℃，氢气(60psi)中搅拌40小时，然后冷却至20-25℃(对映体过量＝88％)。将混合物真空浓缩至体积为3L，然后加入乙酸乙酯(5L)。混合物被蒸馏至乙酸乙酯的体积恒定，直至水滴出现在馏出物中。将混合物冷却至20-25℃，然后加入软化水(2.9L)和柠檬酸(485g，2.5mol)。分出有机相并用软化水(1.1L)洗涤，然后通过在8.25L的恒定体积蒸馏而共沸干燥。加入甲基乙基酮(8.25L)，混合物被温热至40℃。一次性加入环己基胺(228g，2.28mol)，混合物被冷却至20-25℃，然后搅拌16小时。将混合物过滤，残余物用乙酸乙酯(55ML)和甲基乙基酮(55ML)洗涤，然后在45℃真空干燥，给出标题化合物无色固体(0.71kg，产率65％，对映体过量＝98.6％，HPLC测定的纯度为99％)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.42-7.25(5H，m)，7.11(1H，d，J7.6Hz)，7.08-7.00(2H，m)，2.90-2.82(1H，m)，2.67-2.58(4H，m)，2.30(1H，br dd)，2.23(3H，s)，2.00-1.86(2H，m)，1.80-1.50(7H，m)，1.41(9H，s)，1.38-1.09(5H，m)实施例15：(R)-2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-(2-甲基-1，1’-联苯-4-基)戊酸(S)-α-甲基苄基胺盐
将(R)-2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-(2-甲基-1，1’-联苯-4-基)-2-戊酸可以对映异构化精选为(S)-α-甲基苄基胺盐。因此，(R)-2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-(2-甲基-1，1’-联苯-4-基)-2-戊酸环己基胺盐(50g，0.10mol，对映体过量72％)在乙酸乙酯(750ML)和柠檬酸水溶液(10％，750ML)之间分配。分出有机相，用水(500ML)洗涤，然后通过在恒定的体积蒸馏而共沸干燥。在40℃于5分钟内滴加(S)-α-甲基苄基胺(13.2ml，0.10mol)，将混合物冷却至20-25℃，然后搅拌24小时。将混合物过滤，残余物用乙酸乙酯(100ML)洗涤，然后于45℃真空干燥2小时，给出标题化合物无色固体(41.0g，91％产率，对映体过量＝96.4％，NMR测定的纯度为95％)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.40-7.22(10H，m)，7.12(1H，d，J 7.6Hz)，7.06-7.02(2H，m)，4.22-4.18(1H，m)，2.80-2.76(1H，m)，2.63-2.59(3H，m)，2.34(1H，dd，J 16.4，5.6Hz)，2.24(3H，s)，1.77-1.70(3H，m)，1.61-1.56(1H，m)，1.47(3H，d，J 6.8Hz)，1.40(9H，s)