新的二季铵盐化合物 本发明涉及新的二季铵盐化合物，涉及制备它们的方法，涉及它们作为抗革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌、酵母菌、真菌和藻类的抗微生物试剂、涉及利用它们作为消毒剂和防腐剂、以及涉及它们在制剂中的应用，这类制剂可用于技术应用、化妆品应用和卫生应用。
本发明的二季铵盐化合物相应于下式(1)：其中R1是C5-C16烷基、苯基或苯基-C1-C10烷基，
R4是C4-C16烷基、苯基或苯基-C1-C10烷基，
R2、R3、R5和R6彼此独立地是C1-C4烷基，并且
A是一价阴离子，前提条件是当R1和R4是苄基、R2、R3、R5和R6相同并且是甲基或正丙基时，A不能是Br-或I-。
C4-C16烷基为不带叉链或带叉链的烷基，例如正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基、癸基、十二碳烷基或十六碳烷基。
C5-C16烷基为不带叉链或带叉链的烷基，例如戊基、己基、辛基、癸基、十二碳烷基、十六碳烷基。
苯基-C1-C10烷基是，例如，苄基、苯乙基、苯丙基、苯异丙基、苯丁基、苯仲丁基、苯叔丁基或苯癸基。
C1-C4烷基是不带叉链或带叉链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基。
A是一个一价阴离子，例如一个卤离子诸如F-、Cl-、Br-或I-，或一个无机或有机基团，诸如碳酸氢根，硝酸根、硫酸氢根、氯酸根、磷酸二氢根、甲酸根、醋酸根或对甲苯基硫酸氢根。作为卤素离子优选Cl-。
取代基R1、R2、R3、R4、R5和R6的特性可以彼此独立并具有给出的意义。优选的二季铵盐化合物中R4和R1、R5和R2、R6和R3是相同的，与下式(1’)一致：
感兴趣的式(1’)化合物是其中的R1是C5-C16烷基，优选不带叉链的C5-C16烷基，并且特别是C6-、C8-、C12-或C16-烷基。
也感兴趣的式(1’)化合物是其中的R2和R3彼此独立地是不带叉链地C1-C4烷基，特别是甲基。
特别感兴趣的是叙述的式(1’)化合物中A是一个卤离子特别是Cl-，并优选具有以下各式的化合物：和
按照本发明，制备式(1)和式(1’)二季铵盐化合物的方法包括将具有式(6)的联苯化合物：其中X是卤素，诸如氟、氯、溴或碘，或一价的无机或有机的能形成阴离子的离去基团，例如-CO3H、-NO3、-SO4H、ClO3、-PO4H2、-COOH、-COOCH3或-SO3(C6H4)CH3，与一种具有式(7)的氨基化合物：其中R1、R2和R3彼此独立地具有上述定义，进行季铵化反应，再进一步与具有式(8)的氨基化合物：其中R4、R5和R6彼此独立地具有上述定义，进行季铵化反应。
在制备式(1)的二季铵盐化合物的一般方法中，联苯化合物(6)是和两种不同的氨基化合物(7)和(8)进行反应，结果可能导致产生多至三种不同产物的混合物，如果需要，它们可通过，例如色谱方法来分离。
在制备式(1’)的二季铵盐化合物的方法中，联苯化合物(6)是与一种氨基化合物例如(7)进行反应，反应优选在一种极性溶剂中，并伴随加热进行；可作为溶剂的有，例如水、醇例如MeOH、EtOH或异丙醇，酮例如丙酮，或用DMF、DMSO、或这类溶剂中的两种或多种所形成的混合物。氨基化合物(7)的用量相对于联苯化合物(6)优选用化学计量比，或超过化学计量。特别合适的式(7)氨基化合物是那些其中的R1是不带叉链的C5-C16烷基，R2和R3分别是甲基。例如N，N’-二甲基己胺被引入水中并加热到大约60至90℃。式(6)的联苯化合物，其中X优选卤素特别是-Cl，例如双(氯甲基)联苯，在一种合适的溶剂例如异丙醇中，在大约40至80分钟的过程中被计量加入上述胺的水溶液中。搅拌相对长的一段时间(例如约2小时)后，在约80至110℃蒸馏出异丙醇，同时经混合物中滴加水。浓缩后，残余物在真空中蒸发至干，即产生二季铵盐化合物，它在所叙述的实例中相应于式(2)化合物。有关本发明制备方法的进一步详情给出于相应的实施例中。
用于这种制备方法中的式(6)联苯化合物是已知的，或者可用本身已知的方法来制备；例如，它们可以按照Blanc氨甲基化反应，在ZnCl2存在的条件下由联苯、甲醛和HCl制得(例如DE-A-1793482)。
本发明也涉及式(1)的二季铵盐化合物作为抗微生物剂，消毒剂和防腐剂的应用：其中R1和R4彼此独立地是C4-C16烷基、苯基或苯基-C1-C10烷基，
R2、R3、R5和R6彼此独立地是C1-C4烷基，并且
A是一个一价负离子。
这种二季铵盐化合物呈现出明显的抗微生物作用，特别是对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌、皮肤菌丛、酵母菌和霉菌，以及对藻类。按此，它们应适宜于用作抗微生物剂、消毒剂和防腐剂。
它们特别合适于皮肤、粘膜和头发的消毒、去臭、以及一般性和抗微生物处理，更特别适合手、伤口和咽喉的消毒。已进一步证实，即使在低浓度时，其抗微生物活性仍能得到保证。
它们也适宜于用在固体或液体制剂中，诸如个人护理化妆制品、洗发剂、浴液添加剂、护发制品、化妆品和药皂、洗剂、霜剂、除臭剂，或用作清洁溶液，清洗和漂洗溶液，例如在家务方面和卫生方面供口腔应用，又例如医院、退休家庭或医生的外科手术，以及用于家务部份中各种表面的清洗和消毒制剂、工业和卫生方面等。
它们还进一步适宜于赋予技术设备以抗微生物性质，诸如冷却系统、纸张处理机和游泳池，并用于抗微生物的水处理，以达到减少细菌、真菌和藻类的生长并控制脏液的目的。此外，它们还适合于材料的防腐，例如空气和水过滤器中的过滤材料；纺织品纤维材料，例如纤维素纤维、绵、丝、羊毛、聚酰胺纤维；塑料例如装饰材料、导管和注射器；以及用于纸张、木材、皮革、绘画和表面涂料的防腐。它们进一步还适合粮食和饮料的防腐，例如啤酒。
一些描述的用于制剂的制备方面的应用被列举在下面：
例如，一种用于手的消毒制剂具有以下组成：
按重量计0.01至5％的式(1)化合物
按重量计60％的异丙醇
按重量计0.1％的芳香油
加水到100％。
一种个人护理化妆制剂含有，例如，按重量计0.01至15％、优选0.1至10％的基于组合物总重量的具有式(1)的二季铵盐化合物以及化妆品中能容忍的辅剂。
依赖于个人护理化妆制剂的形式，除式(1)的二季铵盐化合物以外，它还进一步包含一些组份，诸如螯合剂、着色剂、芳香油、增稠剂或固化剂(稠度调节剂)、润肤剂、紫外线吸收剂、皮肤防护剂、抗氧剂、能改进机械性质的添加剂诸如二羧酸类和/或C14-C22脂肪酸的铝、锌、钙或镁盐以及，供选择地，防腐剂。
这种个人护理化妆制剂可以是油包水或水包油的乳液形式，一种醇或含醇的制剂，一种离子性或非离子性两亲的类脂的起泡的分散物、一种凝胶、一种固体粘贴物或一种气溶胶制剂。
作为油包水或水包油乳液，化妆品可容忍的辅剂最好含有5至50％的油相、5至20％的乳化剂和30至90％的水。油相中可包含任何适宜于化妆品制剂的油，例如一种或多种烃类油、一种蜡、一种天然油、一种硅油、一种脂肪酸酯或一种脂肪醇。优选的一元或多元醇有乙醇、异丙醇、丙二醇、己二醇、甘油和山梨糖醇。
化妆品制剂可以用于各种领域。例如，下面所列的制剂可特别给予考虑：
—皮肤护理制剂，例如，以片剂形式或液体肥皂、合成洗涤剂或洗涤膏形式的皮肤洗涤和清洁制剂；
—浴洗制剂，例如液体(泡沫浴液、乳浴液、淋浴制剂)或固体浴洗制剂，例如浴方块和浴盐；
—皮肤护理制剂，例如皮肤乳液、多用乳液或皮肤油；
—化妆品个人护理制剂，例如，日用乳膏或粉状软膏形式的面部化妆品、化妆底粉(松散或压紧的)、口红或霜剂化妆；眼部护理化妆制剂，例如眼影制剂、染睫毛油、眼线膏、眼用霜剂或眼部固色乳剂；唇部护理化妆制剂，例如唇膏、增光唇膏、唇部轮廓描线笔；指甲护理化妆制剂，诸如指甲油、指甲油清除剂、指甲硬化剂或(指甲)脱膜剂；
—私处卫生制剂，例如私处洗涤用洗剂或私处喷雾剂；
—脚部护理化妆制剂，例如足浴剂、爽脚粉、足用霜剂或足用香脂、特别的去臭剂和止汗剂或胼胝去除制剂；
—光线防护制剂，诸如防晒乳剂、洗液、霜剂或防晒油、阳光阻断剂或热带预晒黑制剂或晒后用制剂；
—皮肤晒黑制剂，例如自晒黑制剂；
—去色素制剂，例如用于皮肤漂白或皮肤变亮的制剂；
—驱虫剂，例如驱虫油、洗液、喷雾剂或膏；
—去臭剂，诸如去臭喷雾剂、泵压作用喷雾剂、去臭凝胶、膏或去臭紧身褡；
—去汗剂，例如去汗膏剂、霜剂或去汗紧身褡；
—清洗和护理弄脏了的皮肤的制剂，例如合成洗涤剂(固体或液体的)、去皮或擦洗制剂或去皮面罩；
—化学形式的去发制剂(脱毛剂)，例如去发粉、液体去发制剂、霜剂型或乳膏型去发制剂、凝胶或气雾剂泡沫型的去发制剂；
—刮须用制剂，例如刮须皂、泡沫刮须霜剂、非发泡型刮须霜剂、泡沫和凝胶；干性刮须前使用的制剂、刮须后用的制剂或洗液；
—香料制剂，例如各种香水(科隆香水、化妆花露水、法国香水以及香料等)，香料油或香料霜剂；
—牙齿护理、托牙护理和口腔护理制剂，例如牙膏、凝胶牙膏、牙粉、漱口用的浓缩液、抗牙斑漱口液、托牙清洁剂或托牙固定液；
—化妆用头发护理制剂，例如洗发液和调节剂形式的洗发制剂、头发护理化妆制剂，例如预处理剂、头发滋补剂、发型霜剂、发型凝胶、润发脂、头发漂洗剂、滋养性面膜、深入细致的头发处理剂、头发结构制剂，例如为永久性烫发用的烫发制剂(热烫、温烫、冷烫)、直发制剂、液体固发(型)制剂、理发用泡沫剂、喷发胶、漂白制剂，例如过氧化氢溶液、使头发发亮的洗发液、漂白霜剂、漂白粉、漂白膏或油，暂时的、半永久性或永久性的头发着色剂、含有自氧化染料的制剂或天然的头发着色剂，诸如指甲红或春黄菊油。
例如，一种抗微生物肥皂具有以下组成：
按重量计0.01至5％的式(1)化合物，
按重量计0.3至1％的二氧化钛，
按重量计1至10％的硬脂酸，
加肥皂基质到100％，例如牛油脂肪酸的钠盐或椰子脂肪酸的钠盐，或甘油。
例如一种洗发液具有以下的组成：
按重量计0.01至5％的式(1)化合物，
按重量计12.0％的月桂醚-2-硫酸钠盐，
按重量计4.0％的椰子酰胺丙基甜菜碱，
按重量计3.0％的NaCl并且
加水到100％。
例如一种去臭剂具有以下组成：
按重量计0.01至5％的式(1)化合物，
按重量计60％的乙醇，
按重量计0.3％的芳香油，并且
加水到100％。
例如一种口腔用组合物中含有基于总的组合物重量计为0.01至15％的式(1)化合物，和口腔剂中可以容忍的辅剂。
一种口腔用组合物的实例：
按重量计10％的山梨糖醇，
按重量计10％的甘油，
按重量计15％的乙醇，
按重量计15％的丙二醇，
按重量计0.5％的月桂基硫酸钠，
按重量计0.25％的甲基椰子酰基牛磺酸钠，
按重量计0.25％的聚环氧丙烷/聚环氧乙烷嵌段共聚物，
按重量计0.10％的薄荷调味剂，
按重量计0.1至0.5％的式(1)化合物，和
48.6％的水。
这种口腔用组合物可以是，例如，凝胶、膏状、乳液或水溶液制剂(漱口剂)的形式。
这种口腔用组合物也可以含有能释出氟离子的化合物，氟离子对防止龋齿形成是有效的，这些化合物可以是无机氟化物盐类例如钠、钾、铵、钙的氟化物，或有机氟化物盐类，例如胺的氟化物。
这类化合物特别可用在家务和一般目的的清洁剂中用来清洁和消毒，或用作硬表面的消毒。
例如，一种清洁制剂具有以下组成：
按重量计0.01至5％的式(1)化合物，
按重量计3.0％的用4摩尔环氧乙烷乙氧化的辛醇，
按重量计1.3％的脂肪醇C8-C10聚葡糖苷，
按重量计3.0％的异丙醇，
加水到100％。
例如一种用于一般目的的清洁剂具有以下组成：
按重量计0.01至5％的式(1)化合物，
按重量计2.9％的椰子酰胺丙基甜菜碱，
按重量计3.0％的月桂胺氧化物，
按重量计4.2％的月桂醚硫酸钠，
按重量计4.0％的柠檬酸钠，
按重量计3.0％的碳酸钠，
按重量计3.0％的乙醇，
加水至100％。
例如一种通用的清洁剂具有以下组成：
按重量计0.1至5％的式(1)化合物，
按重量计2.0％的椰子酰胺丙基甜菜碱，
按重量计3.0％的月桂胺氧化物，
按重量计6.0％用9摩尔环惭烷乙氧化的月桂醇，
按重量计4.0％的柠檬酸钠。
按重量计3.0％的碳酸钠，
按重量计5.0％的异丙苯磺酸钠，
按重量计3.0％的乙醇，
加水到100％。
例如，一种浴室清洁剂具有以下组成：
按重量计0.01至5％的式(1)化合物，
按重量计1.7％的用4摩尔环氧乙烷乙氧化的辛醇，
按重量计3.5％的脂肪醇C8-C10聚葡糖苷，
按重量计4.8％的柠檬酸，
按重量计4.0％的醋酸，
加水到100％。
例如一种洗碟剂具有以下组成：
按重量计0.1至5％的式(1)化合物，
按重量计15.0％的脂肪醇C8-C10聚葡糖苷，
按重量计7.0％的用9摩尔环氧乙烷乙氧化的月桂醇，
按重量计5.0％的异丙基苯磺酸钠，
按重量计3.0％的柠檬酸，
按重量计1.0％的氯化钠，
按重量计3.5％的硫酸钠，
加水到100％。
例如还有一种洗碟剂具有以下组成：
按重量计0.01至5％的式(1)化合物，
按重量计10.0％的C14-C17烷基仲磺酸钠，
按重量计20.0％脂肪醇C8-C10聚葡糖苷，
按重量计3.0％用9摩尔环氧乙烷乙氧化的月桂醇，
按重量计5.0％的异丙基苯磺酸钠，
按重量计3.0％的柠檬酸，
加水到100％。
以下的实施例说明了本发明。除非另外指明，份数是指按重量计的份数。
具有式(2)至(4)的二季铵盐化合物合成的实施例：实施例1 4，4’-双(N，N-二甲基-N-己基-铵甲基)联苯二氯化物(2)
把25.85克N，N’-二甲基己胺(0.208摩尔)在约50毫升水中乳化，并把乳液加热到约75℃。然后在一小时内加入25.1克4，4’-双(氯甲基联苯)(0.1摩尔)在150毫升异丙醇中的悬浮液，这期间混合物的pH值由最初的9.4降低至7.3。把混合物在75至80℃的温度下搅拌约2小时，然后在约81至100℃加热蒸出异丙醇，同时往混合物中连续地滴加300毫升水。通过加入水调节黄色溶液的重量为510克(相应于10％的溶液)。取出一半溶液在浓缩后于真空下蒸发至干。残余物被粉碎产生26.6克带白色的粉末。
元素分析产生以下值，对于C30H50N2Cl12：
C H N Cl H2O
计算值 70.42％ 10.24％ 5.47％ 13.86％ -
实验值 67.4％ 9.9％ 5.2％ 13.7％ 3.4％实施例2 4，4’-双(N，N-二甲基-N-辛基铵甲基)联苯二氯化物(3)：
实验程序与实施例1中描述的相同，只是用等摩尔量的N，N’-二甲基辛胺代替N，N’-二甲基己胺。实施例3 4，4’-双(N，N-二甲基-N-十二碳烷基-铵甲基)膜苯二氯化物(4)：
实验程序与实施例1中描述的相同，只是用等摩尔量的N，N’-二甲基十二碳烷基胺来代替N，N’-二甲基己胺。实施例4 4，4’-双(N，N-二甲基-N-十六碳烷基-铵甲基)联苯二氯化物(5)：
实验程序与实施例1中描述的相同，只是用等摩尔量的N，N’-二甲基-十六碳烷基胺来代替N，N’-二甲基己胺。
在四个实施例中每一个实施例都获得带白色的粉末。最小抑制浓度(MIC值)的测定
测定本发明化合物抗微生物活性的实验程序如下：营养物：
—为制备试验细菌和酵母菌的预培养物的酪蛋白/大豆粉蛋白胨肉汤。
—为黑曲霉(Aspergillus niger)预培养物用的萨布罗琼脂。
—为测定细菌MIC值的Mueller Hinton琼脂。
—为测定黑曲霉和白色念珠菌(Candida albicans)的MIC值的萨布罗琼脂。
—作为溶剂的去离子水或EtOH(乙醇)。试验的微生物的实例
细菌：
溶血性葡萄球菌DSM 20328
大肠埃希杆菌NCTC 8196
酵母菌：白色念珠菌ATCC 10231
霉菌：黑曲霉ATCC 6275实验程序
试验物质预先溶解于去离子水或乙醇中，并并入温热到47-50℃的在琼脂中的稀释系列中。
霉菌在萨布罗琼脂上培养，并用含0.01％Triton X-100的0.85％氯化钠溶液洗出。
细菌和酵母菌在酪蛋白/大豆粉蛋白胨肉汤中于37℃孵育18至24小时。
所有试验的生物体用0.85％氯化钠溶液调节到生物体计数为106至107CFU/毫升。
这种生物体悬浮液被分别用移液管移取10微升到含有试验物质的琼脂基片上。试验各批量然后在37℃(细菌和酵母菌)孵育2天或在28℃(黑曲霉)孵育3天。为校核所用溶剂(去离子水，乙醇)的影响，生物体悬浮液被另外放在没有试验物质的琼脂基片(对照基片)上孵育。
经孵育后，把在试验物质上的微生物生长情况与对照基片上的进行比较。最小抑制浓度(MIC值)为这样的受试物质浓度，在此浓度下(与对照基片比较)可以确定受试生物体的生长被清楚地抑制。
确定的微生物学数据被列在表1中。表1：不同微生物以ppm表示的MIC值化合物的式子葡萄球菌大肠杆菌白色念珠菌黑曲霉 (2)50 5 50 2.5 (3)5 1 10 2.5 (4)10 250 25 100 (5)100 1000 500 1000
按欧洲标准EN 1276来测定细菌的活性的悬浮液试验
试验的生物体：
金黄色葡萄球菌ATCC 6538
试验物质：
式(2)和式(3)化合物在经过消毒的去离子水中的2000ppm溶液。
接触时间：
在20℃(+/-1℃)5分钟。
接触时间后的失活介质：
D/E中和溶液(Dey-Engley产品，其中含0.1％巯基醋酸钠，0.6％硫代硫酸钠，0.5％Tween 80和0.7％卵磷脂，用消毒过的去离子水加到100％)。
营养介质：
带有卵磷脂、L-组氨酸和Tween 80作为失活剂的酪蛋白/大豆粉蛋白胨琼脂。
(Merekoplate No.18360，Merck-Darmstadt公司产品)。
试验基片的孵育：
在37℃孵育24至48小时。
预培养物的制备：
细菌培养物被放在酪蛋白/大豆粉蛋白胨的斜面琼脂上培育，在37℃孵育18至24小时。然后把它们用水洗出并调节到细菌计数为1.5×108-5×108CFU/毫升。
实验程序
所有试验所需的试剂先在20℃(+/-1℃)平衡。把1.0毫升0.3％的小牛血清蛋白(在去离子水中)引入一支试管中。加入1.0毫升细菌悬浮液(1.5×108-5×108CFU/毫升)之后，溶液被混合并在20℃维持2分钟(+/-10秒)。然后加入8毫升试验物质(2000ppm在水中的溶液)。混合物在20℃(+/-1℃)孵育5分钟。随后，在每种情况下把1.0毫升混合物引入到一支含有8毫升失活介质(D/E中和溶液)和1.0毫升去离子水的小管中。然后把混合物在20℃(+/-1℃)维持5分钟(+/-10秒钟)，接着把其中1毫升转移到一个佩特里细菌培养皿中，并与含有3％吐温80、0.3％卵磷脂和0.1％L-组氨酸的15毫升熔融的酪蛋白/大豆粉蛋白胨琼脂相混合。琼脂基片在37℃(+/-1℃)被孵育24至48小时。孵育期过后，计数菌落的数目，并引证为细菌的对数减少(log 10)。结果列于表2中。
表2：用金黄色葡萄球菌按照EN 1276进行的悬浮液试验每种情况下试验物质的浓度：1600ppm接触时间：每种情况均为5分钟以log 10引证的对数减少值 化合物的式子 金黄色葡萄球菌 (2)5.6 (3)5.6