用于制备1，3-噁嗪-6-酮和尿嘧啶的方法以及中间体 发明背景
6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物可用作除莠剂，并且其制备方法是本领域已知的。6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物可通过用2-(N，N-二取代)氨基-4-(全氟烷基)-1，3-噁嗪-6-酮与胺化合物反应来制得。
Bull.Soc.Chem.Belg.，101(4)，第313-321页(1992)公开了通过用3-氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯与亚胺酰氯盐酸盐(phosgeneiminium chloride)化合物反应来制备2-(N，N-二烷基)氨基-4-(三氟甲基)-1，3-噁嗪-6-酮化合物。然而，对于制备2-(N，N-二取代)氨基-4-(全氟烷基)-1，3-噁嗪-6-酮化合物，该方法并不十分令人满意，这是因为所需的亚胺酰氯盐酸盐化合物难以操作并且相当昂贵。因此，在本领域内需要能避免使用亚胺酰氯盐酸盐化合物来制备2-(N，N-二取代)氨基-4-(全氟烷基)-1，3-噁嗪-6-酮化合物的改进方法。
因此，本发明的目的是提供制备2-(N，N-二取代)氨基-4-(全氟烷基)-1，3-噁嗪-6-酮化合物的改进方法。
本发明的另一目的是提供可用于制备2-(N，N-二取代)氨基-4-(全氟烷基)-1，3-噁嗪-6-酮化合物的中间体化合物。
本发明还有一个目的是提供制备6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物的改进方法。
对于本领域技术人员来说，通过阅读下述说明书和权利要求书，本发明的其它目的和优点将是显而易见的。
发明概述
本发明提供了制备式I所示2-(N，N-二取代)氨基-4-(全氟烷基)-1，3-噁嗪-6-酮化合物的新方法其中Z和Z1分别独立地为C1-C8烷基，或者Z和Z1与他们所连接的原子一起形成4-7元环，其中ZZ1由-(CH2)2O(CH2)2-或-(CH2)m-代表，其中m是整数3、4、5或6；以及n是整数1、2、3、4、5或6，包括：(a)使式II所示β-氨基-β-(全氟烷基)丙烯酸酯化合物其中n如上所述，且Z2是C1-C6烷基或苄基，其中所述苄基可任选在苯环上被1-3个卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基取代，与碱和式III所示氨基甲酰氯化合物反应其中Z和Z1如上所述，以形成式IV所示脲化合物；和(b)使式IV脲与五卤化磷或草酰卤反应。
本发明还提供了制备式V所示6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物的方法其中n是整数1、2、3、4、5或6；Z3是氢或C1-C6烷基；和Q是C1-C6烷基或任选取代的苯基、苄基、杂芳基或亚甲基杂芳基，该方法包括(a)使式IV所示脲化合物其中Z和Z1分别独立地为C1-C8烷基，或者Z和Z1与他们所连接的原子一起形成4-7元环，其中ZZ1由-(CH2)2O(CH2)2-或-(CH2)m-代表，其中m是整数3、4、5或6；Z2是C1-C6烷基或苄基，其中所述苄基可任选在苯环上被1-3个卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基取代；且n如上所述，与五卤化磷或草酰氯反应，以形成式I所示2-(N，N-二取代)氨基-4-(全氟烷基)-1，3-噁嗪-6-酮；和(b)将2-(N，N-二取代)氨基-4-(全氟烷基)-1，3-噁嗪-6-酮与式VI所示胺化合物在酸或碱存在下反应
QNH2
(VI)其中Q如上所述以形成式V所示6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物，其中Z3是氢；和(c)任选将其中Z3是氢的式V化合物烷基化。
本发明还涉及式IV所示新的脲化合物其中Z和Z1分别独立地为C1-C8烷基，或者Z和Z1与他们所连接的原子一起形成4-7元环，其中ZZ1由-(CH2)2O(CH2)2-或-(CH2)m-代表，其中m是整数3、4、5或6；n是整数1、2、3、4、5或6；和Z2是C1-C6烷基或苄基，其中所述苄基可任选在苯环上被1-3个卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基取代。
发明详述
在本发明优选的实施方案中，式I 2-(N，N-二取代)氨基-4-(全氟烷基)-1，3-噁嗪-6-酮化合物是这样制得的：在第一种溶剂存在下，将式IIβ-氨基-β-(全氟烷基)丙烯酸酯化合物与碱和式III氨基甲酰氯化合物反应、优选在约-20℃-80℃、更优选在约0℃-50℃温度下反应，以生成式IV脲化合物，然后任选在第二种溶剂存在下，将式IV脲化合物与五卤化磷或草酰卤反应、优选在约0℃-100℃、更优选在约20℃-50℃温度下反应。
本发明还提供了制备制备式I2-(N，N-二取代)氨基-4-(全氟烷基)-1，3-噁嗪-6-酮化合物的方法，包括任选在第二种溶剂存在下，将式IV脲化合物与五卤化磷或草酰卤反应、优选在约0℃-100℃、更优选在约20℃-50℃温度下反应。
有利地，本发明提供了避免使用亚胺酰氯盐酸盐化合物来制备2-(N，N-二取代)氨基-4-(全氟烷基)-1，3-噁嗪-6-酮化合物的改进方法。
本发明还涉及用于本发明方法中的式IV所示脲化合物其中Z和Z1分别独立地为C1-C8烷基，或者Z和Z1与他们所连接的原子一起形成4-7元环，其中ZZ1由-(CH2)2O(CH2)2-或-(CH2)m-代表，其中m是整数3、4、5或6；n是整数1、2、3、4、5或6；和Z2是C1-C6烷基或苄基，其中所述苄基可任选在苯环上被1-3个卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基取代。
优选地式IV化合物是定义如下的式IV化合物：其中Z和Z1分别独立地为C1-C6烷基；Z2是C1-C4烷基；且n是1。
更优选的本发明式IV脲化合物是定义如下的式IV化合物：其中Z和Z1相同，并代表甲基或乙基；Z2是甲基或乙基；且n是1。
特别可用于本发明方法中的代表性式IV化合物包括3-[(N，N-二甲基氨基甲酰基)氨基]-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯，(Z)-；3-[(N，N-二甲基氨基甲酰基)氨基]-4，4，4-三氟巴豆酸甲酯，(Z)-；3-[(N，N-二乙基氨基甲酰基)氨基]-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯，(Z)-；3-[(N，N-二乙基氨基甲酰基)氨基]-4，4，4-三氟巴豆酸甲酯，(Z)-；3-[(N-吡咯烷羰基)氨基]-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯，(Z)-；和3-[(N-吡咯烷羰基)氨基]-4，4，4-三氟巴豆酸甲酯，(Z)-等。
在另一优选的本发明实施方案中，式II和IV化合物中的双键主要呈(Z)-构型。
产物式I化合物可这样分离：用水将反应混合物稀释，并用合适的萃取溶剂萃取产物。在分离操作中，可使用常用萃取溶剂，例如乙醚、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷等。
适用于制备式IV脲化合物的碱包括但不限于碱金属氢化物，例如氢化钠等；碱金属C1-C6醇盐，例如叔丁醇钾、叔丁醇钠等；碱金属氢氧化物，例如氢氧化钾、氢氧化钠等；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾等；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钙等；碱土金属碳酸盐，例如碳酸钙等；和锂碱，例如烷基锂，包括正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、甲基锂等，二烷基氨基化锂，包括二异丙基氨基化锂等，和环氨基化锂，包括四甲基哌啶锂等。优选的第一种碱包括碱金属氢化物和碱金属C1-C6醇盐。
适用于本发明方法中的五卤化磷包括五氯化磷、五溴化磷和五碘化磷，五氯化磷是优选的。适用于本发明的草酰卤包括草酰氯、草酰溴和草酰碘，草酰氯是优选的。
可用于本发明的第一种溶剂包括但不限于羧酸酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；醚，例如乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、1，2-二甲氧基乙烷等；腈，例如乙腈、丙腈等；二烷基亚砜，例如二甲亚砜等；和它们的混合物。优选的第一种溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。
适用于本发明的第二种溶剂包括但不限于三卤氧磷，例如三氯氧化磷等；芳烃，例如甲苯、苯、二甲苯、均三苯等；卤代芳烃，例如氯苯、氟苯等；羧酸酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；脂族烃，例如戊烷、己烷、庚烷等；卤代脂族烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；和它们的混合物。优选的第二种溶剂是三氯氧磷。
可通过本发明方法制得的优选式I化合物是其中Z和Z1分别独立地为C1-C6烷基；且n为1的那些式I化合物。
本发明方法还优选用于制备其中Z和Z1相同，且代表甲基或乙基；以及n为1的式I化合物。
式I2-(N，N-二取代)氨基-4-(全氟烷基)-1，3-噁嗪-6-酮化合物可用于制备式V除草剂6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物其中n是整数1、2、3、4、5或6；Z3是氢或C1-C6烷基；以及Q是C1-C6烷基或任选取代的苯基、苄基、杂芳基或亚甲基杂芳基。
式V6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物可通过包括下述的方法有利地制得：(a)使式IV所示脲化合物其中Z和Z1分别独立地为C1-C8烷基，或者Z和Z1与他们所连接的原子一起形成4-7元环，其中ZZ1由-(CH2)2O(CH2)2-或-(CH2)m-代表，其中m是整数3、4、5或6；Z2是C1-C6烷基或苄基，其中所述苄基可任选在苯环上被1-3个卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基取代；和n如上所述，与五卤化磷或草酰卤反应，以形成式I所示2-(N，N-二取代)氨基-4-(全氟烷基)-1，3-噁嗪-6-酮(b)将2-(N，N-二取代)氨基-4-(全氟烷基)-1，3-噁嗪-6-酮与式VI所示胺化合物在酸或碱存在下反应
QNH2
(VI) 其中Q如上所述以形成式V 6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物，其中Z3是氢；和(c)任选将其中Z3是氢的式V化合物烷基化。
适用于制备式V化合物的酸包括有机酸，包括但不限于C1-C6链烷酸，例如甲酸、乙酸、丙酸等；和无机酸，包括但不限于盐酸、硫酸、磷酸等。优选的酸是乙酸。
适用于制备式V化合物的碱包括但不限于三(C1-C6烷基)胺，例如三甲基胺、三乙胺、三丙基胺、三丁基胺、二异丙基乙胺等；杂环叔胺，例如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、吡啶、取代的吡啶、喹啉、取代的喹啉等；和碱金属C1-C6醇盐，例如叔丁醇钾、叔丁醇钠等。优选的第二种碱包括1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯和1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯。
在优选的本发明实施方案中，在第三种溶剂存在下，将2-(N，N-二取代)氨基-4-(全氟烷基)-1，3-噁嗪-6-酮与胺和酸反应、优选在约20℃-150℃温度下反应。适用于该反应的第三种溶剂包括但不限于羧酸酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；二烷基亚砜，例如二甲亚砜等；芳烃，例如甲苯、苯、二甲苯、均三苯等；卤代芳烃，例如氯苯、氟苯等；脂族烃，例如戊烷、己烷、庚烷等；卤代脂族烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；链烷酸，例如甲酸、乙酸、丙酸等；酮，例如丙酮、甲基乙基酮等；醚，例如乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、1，2-二甲氧基乙烷等；腈，例如乙腈、丙腈等；水；和它们的混合物。
适用于本发明的烷基化方法包括本领域已知的常规方法。在优选的本发明实施方案中，烷基化方法包括，将其中Z3是氢的式V化合物与式VII烷基卤或式VIII硫酸二烷基酯在碱存在下反应
XZ3或 (VII)其中X是氯、溴或碘，且Z3是C1-C6烷基。
适用于本发明烷基化方法的碱包括本领域已知的那些常规碱包括但不限于碱金属氢化物，例如氢化钠等；碱金属C1-C6醇盐，例如叔丁醇钾、叔丁醇钠等；碱金属氢氧化物，例如氢氧化钾、氢氧化钠等；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾等；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钙等；碱土金属碳酸盐，例如碳酸钙等。
可通过本发明方法制备的优选的式V化合物是定义如下的式V化合物、其旋光异构体、非对映体和/或互变异构体：其中n为1；Z3是氢或C1-C4烷基；Q是G是CH2或化学键；G1是CX5或N；G2是CX4或N；X1是氢、卤素、或任选被一个环氧基取代的C1-C6烷基，X2是氢、卤素、NRR1、CO2R2、C(O)R3、OR4、SO2R5、SO2NR6R7、C(R8)(OR9)2、C(R10)＝NOR11、C(R12)＝C(R13)-C(OR14)＝NOR15、CH2O-NCO2R16、任选被一个C1-C6烷氧基或一个或两个C1-C4烷基取代的1，3-二氧杂环戊烷、任选被一个C1-C6烷氧基或一个或两个C1-C4烷基取代的1，3-二氧杂环戊烯酮、任选被一个CO2R2基团和一个卤素原子取代的C1-C4烷基，和X3是氢、卤素、C1-C4卤代烷基、CO2R17、氰基、C1-C4卤代烷氧基、OR18或C1-C4烷基，或者当X1和X2与它们所连的原子连在一起时，它们可形成5元或6元环，其中X1X2或X2X1由下述代表：-OC(R20)(R21)O-、-CH2S(O)pN(R22)-、-SC(R23)＝N-、-CH＝CH-CH(R11)O-、-OC(O)N-、-SC(R24)＝N-、-ON(R25)C(O)-、-OC(CO2R26)＝C(R27)-、-NC(R28)＝C(SR29)-、-CH＝C(CO2R30)O-、-CH2CH(R31)O-或-OC(R32)(R33)C(O)-，或者当X2和X3与它们所连的原子连在一起时，它们可形成5元或6元环，其中X2X3或X3X2由下述代表：-NC(R34)＝NC(S)-、-N(R35)N＝C(R36)-、-N(R37)C(R38)＝N-、-N(R38)C(O)CH2O-、-N(R39)C(O)CH＝CH-、-S-N＝C(R40)-、-O-N＝C(R41)-、-N＝N-N(R42)-、-C(R43)(R44)C(O)N(R45)-或-N(R46)C(O)C(R47)(R48)-；X4是氢、卤素或OR19；X5是氢或卤素；R、R56、R64、R69、R70、R77和R91分别独立地为氢、SO2R49、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基、苯基或苄基；R1是氢、SO2R50、C(O)R51、氨基、或任选被CO2R52或C(O)R53取代的C1-C4烷基；R2、R16、R17、R26、R30、R68、R75、R76、R82和R88分别独立地为氢、C1-C8卤代烷基、C3-C8链烯基、C3-C6链炔基、苯基、苄基、呋喃甲基、吡啶基、噻吩基、或C1-C4烷基，所述基团任选被CO2R54、吗啉或C(O)R55取代，或者碱金属、碱土金属、铵或有机铵阳离子；R3、R66、R67、R81、R85和R89分别独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基、NR56R57、苯基或苄基；R4、R18、R19和R65分别独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基、C1-C4卤代烷基、C(O)R58、C(S)R59或苄基；R5和R72分别独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、NR60R61、咪唑或吲唑；R6、R11、R12、R14、R15、R20、R21、R22、R25、R28、R29、R31、R32、R33、R35、R45、R46、R63和R80分别独立地为氢或C1-C4烷基；R7是氢、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基、苄基、或C1-C4烷基，所述基团可任选被氰基或C(O)R62取代；R8和R27分别独立地为氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R9和R90分别独立地为C1-C6烷基；R10是氢、C1-C6烷基、苯基或苄基；R13、R24和R36分别独立地为氢、C1-C6烷基或卤素；R23是氢或NR63R64；R34是氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；R37是氢、C1-C4烷基或C2-C8烷氧基烷基；R38和R39分别独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6链烯基或C3-C6链炔基；R40、R41和R42分别独立地为氢、卤素、氰基、OR65、C(O)R66、C(S)R67、CO2R68、C(＝NOR69)、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8链炔基，其中每一基团可任选被任意组合的下述基团取代：1-6个卤素原子、1-3个C1-C10烷氧基、1或2个C1-C6卤代烷氧基、1或2个NR70R71、1或2个S(O)qR72、1或2个氰基、1或2个C3-C7环烷基、一个OSO2R73、1或2个C(O)R74、1或2个CO2R75、1或2个C(O)SR76、1或2个C(O)NR77R78、1-3个OR79、1或2个P(O)(OR80)2、一个任选被1-3个C1-C4烷基取代的1，3-二氧杂环戊烷、或一个任选被1-3个C1-C4烷基取代的1，3-二氧杂环己烷，或者苯基或苄基，所述苯基或苄基任选被任意组合的下述基团取代：1-3个卤素原子、1-3个C1-C6烷基、1-3个C1-C6烷氧基、一个C3-C7环烷基、一个C1-C4卤代烷基、一个C1-C4烷硫基、一个氰基、一个硝基、一个C(O)R81、一个CO2R82、一个OR83、一个SR84、一个C1-C6烷氧基甲基、一个羟甲基、一个C3-C8链烯氧基甲基、或一个C1-C8卤代烷氧基甲基；R43、R44、R47和R48分别独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基或C3-C7环烷基，或者R43和R44或R47和R48与它们所连接的原子一起形成C3-C7环烷基；R49、R50和R86分别独立地为C1-C6烷基、NR93R94、C1-C4卤代烷基、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基或苄基；R51、R52、R53、R54、R55、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R71、R73、R74、R78、R87和R92分别独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基、苯基或苄基；R79、R83和R84分别独立地为氢、C(O)R85、SO2R86、C1-C6卤代烷基、C2-C6链烯基、C5-C8环烯基、C2-C6链炔基、苯基、苄基、或C1-C10烷基，所述基团任选被下述基团取代：一个羟基、苄氧基、OC(O)R87、C1-C6烷氧基、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2、C(O)NR91R92或氰基；R93和R94分别独立地为氢、C1-C4卤代烷基、C2-C6链烯基、C3-C8环烷基、C1-C8烷基，所述基团任选被1或2个C1-C4烷氧基或一个氰基烷基取代，或者苄基或苯基，所述苯基或苄基任选被任意组合的下述基团取代：1-3个卤素原子、1-3个C1-C4烷基、1-3个C1-C4卤代烷基、1-3个C1-C4烷氧基、1-3个C1-C4卤代烷氧基、一个氰基或一个硝基，和当R93和R94与它们所连接的原子连在一起时，它们可形成5元-12元单环或稠合的二环杂环，所述环可任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基磺酰基的基团取代；以及p和q分别独立地为0、1或2。
可通过本发明方法制备的更优选的式V除草剂是定义如下的那些化合物：其中n为1；Z3是氢或甲基；Q是G是CH2或化学键；G1是CX5或N；G2是CX4或N；X1是氢、氟、或任选被一个环氧基取代的C1-C3烷基，X2是氢、卤素、NRR1、CO2R2、C(O)R3、OR4、SO2R5、SO2NR6R7、C(R8)(OR9)2、C(R10)＝NOR11、C(R12)＝C(R13)-C(OR14)＝NOR15、CH2O-NCO2R16、任选被一个C1-C6烷氧基或一个或两个C1-C4烷基取代的1，3-二氧杂环戊烷、任选被一个C1-C6烷氧基或一个或两个C1-C4烷基取代的1，3-二氧杂环戊烯酮、任选被一个CO2R2基团和一个卤素原子取代的C1-C4烷基，和X3是氢、卤素、C1-C4卤代烷基、CO2R17、氰基、C1-C4卤代烷氧基、OR18或C1-C4烷基，或者当X1和X2与它们所连的原子连在一起时，它们可形成5元或6元环，其中X1X2或X2X1由下述代表：-OC(R20)(R21)O-、-CH2S(O)pN(R22)-、-SC(R23)＝N-、-CH＝CH-CH(R11)O-、-OC(O)N-、-SC(R24)＝N-、-ON(R25)C(O)-、-OC(CO2R26)＝CH-、-NC(R28)＝C(SR29)-、-CH＝C(CO2R30)O-、-CH2CH(R31)O-或-OC(R32)(R33)C(O)-，或者当X2和X3与它们所连的原子连在一起时，它们可形成5元或6元环，其中X2X3或X3X2由下述代表：-NC(R34)＝NC(S)-、-N(R35)N＝C(R36)-、-N(R37)C(R38)＝N-、-N(R38)C(O)CH2O-、-N(R39)C(O)CH＝CH-、-S-N＝C(R40)-、-O-N＝C(R41)-、-N＝N-N(R42)-、-C(R43)(R44)C(O)N(R45)-或-N(R46)C(O)C(R47)(R48)-；X4是氢、卤素或OR19；X5是氢或卤素； R、R64、R69、和R77分别独立地为氢、SO2R49或C1-C4烷基；R1是氢、SO2R50、C(O)R51、氨基、或任选被CO2R52或C(O)R53取代的C1-C4烷基；R2、R16、R17、R26、R30、R58、R75、R76、R82和R88分别独立地为氢、C3-C6链烯基或C1-C4烷基，所述基团任选被CO2R54、吗啉或C(O)R55取代；R3、R68、R67、R85和R89分别独立地为氢、C1-C4烷基或NR56R57；R4、R18和R19分别独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C(O)R58、C3-C4链烯基或C3-C4链炔基；R56是SO2R49；R57是氢或C1-C4烷基；R5和R72分别独立地为NR60R61或吲唑；R6、R11、R12、R14、R15、R20、R21、R22、R25、R28、R29、R31、R32、R33、R35、R45、R46和R80分别独立地为氢或甲基；R7是任选被氰基或C(O)R62取代的C1-C4烷基；R8是氢或C1-C4烷氧基；R9和R90分别独立地为C1-C4烷基；R10是氢或C1-C3烷基；R13、R24和R36分别独立地为氢或氯；R23是NR63R64；R34是C1-C3卤代烷基；R37是C2-C4烷氧基烷基；R38和R39分别独立地为C1-C3卤代烷基、C1-C3烷基或炔丙基；R40、R41和R42分别独立地为氢、C(O)R66、C(S)R67、CO2R68、C(＝NOR69)、任选被任意组合的下述基团取代的C1-C3烷基：1或2个卤素原子、1或2个C1-C3烷氧基、1或2个C1-C3卤代烷氧基、一个SO2R72、1或2个氰基、一个C3-C5环烷基、一个OSO2R73、一个C(O)R74、一个CO2R75、一个C(O)SR76、一个C(O)NR77R78、1-2个OR79、一个P(O)(OR80)2、一个1，3-二氧杂环戊烷基团或一个1，3-二氧杂环己烷基团，或者苯基，所述苯基任选被任意组合的下述基团取代：一个卤素原子、1或2个甲基、一个甲氧基、一个卤代甲基或一个OR83；R43、R44、R47和R48分别独立地为氢或甲基，或者R43和R44或R47和R48与它们所连接的原子一起形成环丙基；R49、R50和R86分别独立地为C1-C4烷基或NR93R94；R51、R52、R53、R54、R55、R58、R60、R61、R62、R73、R74、R78和R87分别独立地为氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；R79和R83分别独立地为氢、C(O)R85、SO2R86、C1-C4卤代烷基、C3-C4链烯基或C1-C3烷基，所述基团任选被下述基团取代：一个OC(O)R87、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2或氰基；R93和R94分别独立地为氢或C1-C8烷基；以及p是0、1或2。
本发明方法尤其适用于制备式IX所示6-(三氟甲基)尿嘧啶化合物其中Z3是氢或甲基；X5是氢或卤素；R40是氢、C(O)R66、C(S)R67、CO2R68、任选被任意组合的下述基团取代的C1-C3烷基：1或2个卤素原子、1或2个C1-C3烷氧基、1或2个C1-C3卤代烷氧基、一个SO2R72、1或2个氰基、一个C3-C5环烷基、一个OSO2R73、1或2个OR79、一个P(O)(OR80)2、一个1，3-二氧杂环戊烷基团或一个1，3-二氧杂环己烷基团，或者苯基，所述苯基任选被任意组合的下述基团取代：一个卤素原子、1或2个甲基、一个甲氧基、一个卤代甲基或一个OR83；R66、R67、R85和R89分别独立地为氢、C1-C4烷基或NR56R57；R56是SO2R49；R57是氢或C1-C4烷基；R49和R86分别独立地为C1-C4烷基或MR93R94；R93和R94分别独立地为氢或C1-C8烷基；R68和R88分别独立地为氢、C3-C6链烯基或C1-C4烷基，所述基团任选被CO2R54、吗啉或C(O)R55取代；R54、R55、R60、R61、R73和R87分别独立地为氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；R72是NR60R61或吲唑；R79和R83分别独立地为氢、C(O)R85、SO2R86、C1-C4卤代烷基、C3-C4链烯基或C1-C3烷基，所述基团任选被下述基团取代：一个OC(O)R87、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2、或氰基；R80是氢或甲基；以及R90是C1-C4烷基。
上述卤素的实例有氟、氯、溴和碘。术语“卤代甲基”、“C1-C4卤代烷基”、“C1-C8卤代烷基”、“C1-C3卤代烷氧基”、“C1-C4卤代烷氧基”和“C1-C8卤代烷氧基甲基”定义为具有一个或多个卤素原子取代基的甲基、C1-C4烷基、C1-C8烷基、C1-C3烷氧基、C1-C4烷氧基或C1-C8烷氧基甲基。在上述式V中，碱金属包括钠、钾和锂，碱土金属包括钙和镁。适用于本发明的有机铵阳离子包括但不限于由连接着1-4个脂族基团、且每一脂族基团含有1-16个碳原子的带正电荷的氮原子构成的基团。
在上述式V中，5元-12元单环或稠合的二环杂环包括但不限于苯并咪唑、咪唑、咪唑啉-2-硫酮、吲哚、衣托酸酐(isatoicanhydride)、吗啉、哌嗪、哌啶、嘌呤、吡唑、吡咯、吡咯烷和1，2，4-三唑环，其中每一杂环杂环可任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基磺酰基的基团取代。
原料式IIβ-氨基-β-(全氟烷基)-丙烯酸酯化合物是本领域已知的，并且可依据在下述文献中描述的方法制得：U.S.5,777,154；《杂环化学杂志》Journal of Heterocyclic Chemistry，9，第513-522页(1972)；和Institute of Chemistry，Urals ScientificCenter，Academy of Sciences of the USSR，Sverdlovsk，第1442-1447页(1987)-English translation of ZhurnalOrganicheskoi Khimii，22(8)，第1603-1609页(1986)。
式III氨基甲酰氯化合物是本领域已知的，并且可通过常规方法制得。此外，一些式III氨基甲酰氯化合物可商购获得。
式VIa所示胺化合物其中X1、X5和R40如上所述，可如合成方案流程图I所示如下所述制得：用硫和氢氧化铵或氨将式X酮环合，以形成式XI硝基苯并异噻唑，并使用常规还原剂例如在乙酸中用铁将式XI化合物还原。
合成方案流程图I式VIb所示胺化合物原料其中X1、X5和R41如上所述，可如合成方案流程图II所示如下所述制得：将式XII酮与羟基胺盐酸盐任选在乙酸钠存在下反应，以生成式XIII肟，用碱例如氢氧化钾将式XIII化合物环合，以生成式XIV硝基苯并异噁唑，并使用常规还原剂例如在乙酸中用氯化锡(II)将式XIV化合物还原。
合成方案流程图II
或者，式XIV硝基苯并异噁唑可如合成方案流程图III所示如下所述制得：将式XV酮与羟基胺盐酸盐任选在碱例如乙酸钠存在下反应，以生成式XVI肟，在碱例如三乙胺存在下，用1，1’-羰基二咪唑将式XVI化合物环合，以生成式XVII苯并异噁唑，并用常规方法例如硝酸/硫酸混合物将式XVII化合物硝化。
合成方案流程图III
其中R40和R41是OR65的式XI和XIV中间体化合物可如合成方案流程图IV所示如下所述制得：使用常规硝化剂例如硝酸/硫酸混合物将式XVIII苯并异噁唑-3-醇或苯并异噻唑-3-醇硝化，以式XIX生成5-硝基苯并异噁唑-3-醇或5-硝基苯并异噻唑-3-醇，并在碱例如碳酸钾存在下将式XIX化合物与式XX亲电试剂反应。
合成方案流程图IV
其中R40和R41是Cl或Br的式XI和XIV中间体化合物可如合成方案流程图V所示，通过将式XIX 5-硝基苯并异噁唑-3-醇或5-硝基苯并异噻唑-3-醇与三氯氧磷、三溴氧磷或五溴化磷反应而制得。
合成方案流程图V
从下述实施例中可清楚地理解制备式VIa和VIb胺化合物的其它方法。此外，可用本领域已知的常规方法将一些式VIa、VIb、XI和XIV化合物转化成其它式VIa、VIb、XI和XIV化合物。
其它式VI胺化合物是本领域已知的，并且可依据在下述文献中描述的方法制得：
EP561319-A；EP540023-A；EP545206-A； EP542685-A；EP473551-A；EP476697-A；EP489480-A； EP496595-A；EP420194-A；EP648749-A；EP705829-A； EP714602-A；JP9241245；JP9301973；U.S.5,169,430； U.S.5,310,723；U.S.5,324,854；U.S.5,391,541； U.S.5,399,543；U.S.5,484,763；U.S.5,523,278； U.S.5,602,077；U.S.5,661,108；WO93/14073；WO94/10155； WO94/24128；WO91/07393；WO91/107392；WO95/04461； WO95/05079；WO95/05080；WO95/17096；WO95/25725； WO95/29168；WO95/32952；WO95/33746；WO96/02518； WO96/08151；WO96/14315；WO96/28442；WO96/34859； WO96/35679；WO97/01541；WO97/01542；WO97/05118； WO97/07105；WO97/08170；WO97/08171；WO97/08953； WO97/12884；WO97/12886；WO97/29094；WO97/29105； WO97/34484；WO97/35845；WO97/42176；WO97/42188； WO97/45418；WO97/47607；WO98/02422；WO98/06706； WO98/08824；WO98/27057；WO98/27067；WO98/27082；和 WO98/27088，等。
为了有助于进一步理解本发明，用下述实施例来更具体详细地描述本发明。本发明的范围不受这些实施例的限制，其包括在 书中限定的整个主题。
实施例1
制备3-[(N，N-二甲基氨基甲酰基)氨基]-4，4，4-[三氟巴豆酸乙酯，(Z)-
在5℃、氮气氛下，用60分钟将3-氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(18.4g，100mmol)加到氢化钠(60％/矿物油，9.6g，250mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(60mL)内的搅拌溶液中。将该反应混合物升至室温，并在室温保持15分钟，冷却至5℃，在60分钟内用二甲基氨基甲酰氯(21.6g，200mmol)处理。然后将所得溶液升至室温并保持2小时，用水(150mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩，除去矿物油层，获得了残余物。使用硅胶通过快速柱色谱纯化残余物，用85∶15己烷/乙酸乙酯溶液洗脱，获得了本标题产物，为黄色液体(18.1g，71％收率)：1H NMR(DMSO-d6)δ 9.18(s，1H)，5.85(s，1H)，4.20(q，2H)，2.89(s，6H)， 1.18(t，3H)；19F NMRδ-65.7(s).
使用基本上相同的方法，制得了下述化合物：
(Z)-构型 Z Z1 Z2 mp(℃) 收率(％)C2H5 C2H5 C2H5 黄色油状物 88
-(CH2)4- C2H5 54-57 37CH3 CH3 CH3C2H5 C2H5 CH3
-(CH2)4- CH3
实施例2
制备2-二甲基氨基-4-(三氟甲基)-6H-1，3-噁嗪-6-酮
用五氯化磷(4.16g，0.02mol)以15分钟的间隔分3批处理3-[N-(N，N-二甲基氨基甲酰基)氨基]-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(5.08g，0.02mol)在三氯氧磷(3mL)中的溶液，搅拌30分钟，用冰和水处理。用乙酸乙酯萃取所得含水混合物。将有机层依次用饱和碳酸氢钠和水洗涤，蒸发，获得了本标题产物，为白色固体(3.9g，93.8％收率)，1H和19F NMR证实其与通过文献方法(Bull.Soc.Chem.Belg.101，313，1992)制得的样品相同。通过从庚烷中重结晶进一步纯化本标题产物(74.5％结晶收率)。
使用基本上相同的方法，但是用3-[N-(N，N-二乙基氨基甲酰基)氨基]-4，4，4三氟巴豆酸酯代替3-[N-(N，N-二甲基氨基甲酰基)氨基]-4，4，4-三氟巴豆酸酯，制得了2-二乙基氨基-4-(三氟甲基)-6H-1，3-噁嗪-6-酮，为油状物(86％粗品收率，65％纯化收率)。
实施例3
制备3-异丙基-6-(三氟甲基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮
将异丙基胺(1.2g，20.3mmol)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU，6mL)加到2-二甲基氨基-4-三氟甲基-6H-1，3-噁嗪-6-酮(4.0g，19.2mmol)在二甲苯(34mL)内的溶液中。将所得反应混合物在100℃加热3小时，冷却，用5wt.％HCl(40mL)洗涤，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相浓缩，并用庚烷研制。过滤出固体并干燥，获得了本标题产物，为黄色粉末(2.3g，54％收率，mp127-129℃)，其1H NMR(DMSO-d6)δ6.11(1H，s)，4.96(1H，sp)，1.35(6H，d)；和19F NMRδ-68.9(s)证实了其为目的产物。
使用基本上相同的方法，但是使用适当胺，获得了下述化合物：
Q 酸/碱 溶剂 mp(℃) 收率(％)(S)-(+)-CH(CH3)C2H5 DBU 甲苯 92-95 27(R)-(-)-CH(CH3)C2H5 DBU 二甲苯 94-97 19 CH3CO2H CH3CO2H 白色粉末 47 CH3CO2H 甲苯 169-172 74 CH3CO2H 甲苯 219-222 78
实施例4
制备2’-氯-2-甲氧基-5-甲基-5’-硝基二苯酮
将三氯化铝(33.3g，25.0mmol)在二氯甲烷中的混合物冷却至约5℃，历时1小时用对甲基苯甲醚(31.6g，25.0mmol)处理，同时将反应混合物的温度维持在10℃以下，历时20分钟用2-氯-5-硝基苯甲酰氯(50.0g，22.7mmol)在二氯甲烷中的溶液处理，同时将反应混合物的温度保持在10℃以下，升至室温并在室温搅拌60分钟，倒入冰上。将所得含水混合物用浓盐酸(50mL)处理，并用二氯甲烷萃取。将有机萃取物用硫酸镁干燥，并真空浓缩，获得了黄色固体。将固体放置在库格尔蒸馏器中于40℃除去残余的对甲基苯甲醚，获得了本标题产物，为淡棕色固体(68.8g，99.1％)，通过NMR光谱分析鉴定。
使用基本上相同的方法，制得了下述化合物：W W1 W2 W3 W4 mp℃H I H H OCH3 115-116.5H H CH3 H OCH3H H C2H5 H HH CH3 CH3 H OCH3H H OCH3 H H 108-112H C2H5 H H OCH3 98-99.5H H OCH3 H CH3 91-92H H CH3 H H 95.5-96.5H H SCH3 H H 127-128H H CH3 H OCH3 91-92.5H H C2H5 H HH H Cl H H 88.5-90.5H H F H H 68-69.5H Cl H H OCH3 124-126H OCH3 H H OCH3 71-73H H OCH3 H OCH3 98-100H CH3 CH3 H OCH3 127-129H H Cl H OCH3 96-99CH3 H CH3 H OCH3 108.5-110H H H CH3 OCH3 71-74H H N(CH3)SO2CH3 H HH CH3 Cl H OCH3 126-128W W1 W2 W3 W4 mp℃H CH3 H CH3 OCH3 110-112CH3 CH3 CH3 H OCH3 104-106H CH(CH3)2 H H OCH3 69-71H CH3 H H HH H H H CNH H H H OCH3H OCH3 H H HH F H H OCH3H H F H OCH3H H H H SCH3H H H H CH3H H H H FH SCH3 H H HH H OCH3 H HH -(CH2)3- H OCH3
实施例5
制备3-(6-甲氧基间甲苯基)-5-硝基-1，2-苯并异噻唑
将氢氧化铵(350mL 30％溶液，270mmol)加到2’-氯-2-甲氧基-5-甲基-5’-硝基二苯酮(68.7g，22.5mmol)和硫(7.57g，23.6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺内的混合物中。将所得反应混合物在80℃搅拌19.5小时，冷却至40℃，再用氢氧化铵(50mL 30％溶液)处理，在80℃搅拌25小时，冷却，并倒入冰中。将所得含水混合物过滤，获得了本标题产物，为黄色固体(63.5g，93.90)，通过NMR光谱分析鉴定。
使用基本上相同的方法，制得了下述化合物：W W1 W2 W3 W4 mp℃H H CH3 H OCH3 201-203H CH3 CH3 H OCH3 199-200H CH3 H H H 116.5-117.5H H Cl H OCH3 229-231H H H CH3 OCH3 134-136H H H H CN 187.5-189H H H H OCH3 193-198H H OCH3 H H 201-203H OCH3 H H H 174-175H F H H OCH3 224-226H C2H5 H H OCH3 153-154.5H H CH3 H H 188-189H H N(CH3)SO2CH3 H HW W1 W2 W3 W4 mp℃H CH3 Cl H OCH3 230-234H I H H OCH3H H SCH3 H H 177.5-178.5H H OCH3 H CH3 131-135H H F H H 226-228H H Cl H H 217.5-219H H F H OCH3 224-225H H H H SCH3 114.5-115.5H H CH3 H OCH3 201-203H OCH3 H H OCH3 195-196H H H H CH3 145-146H H H H F 181-182H H OCH3 H OCH3 171-172.5H SCH3 H H H 139-140.5H CH3 H CH3 OCH3CH3 CH3 CH3 H OCH3H CH(CH3)2 H H OCH3H H CH3 CH3 OCH3H -(CH2)3- H OCH3
实施例6
制备3-甲基-5-硝基-1.2-苯并异噻唑
在-40℃，在钢制弹式反应器中将氨气(45g，2.642mmol)通到甲醇内。然后加入硫(30.5g，95.0mmol)和2’-氯-5’-硝基苯乙酮(19g，95.0mmol)。将该钢制弹式反应器密封，并在约90℃加热过夜。冷却后，将反应混合物从该钢制弹式反应器中取出，并真空浓缩，获得了残余物。用二氯甲烷稀释该残余物，滤过硅胶塞，并真空浓缩，获得了本标题产物，为橙色固体(12.0g)，通过NMR光谱分析鉴定。
使用基本上相同的方法，制得了下述化合物：
实施例7
制备5-氨基-3-(6-甲氧基-间-甲苯基)-1，2-苯并异噻唑
将3-(6-甲氧基-间-甲苯基)-5-硝基-1，2-苯并异噻唑(63.0g，0.210mol)、5％乙酸(1.52L，1.21mol)和乙酸乙酯(975mL)的混合物加热至65℃，分批加入铁粉(58.6g，1.05mol)，在65℃搅拌，并经由石英滤纸过滤。分离滤液相，用乙酸乙酯萃取水相。将有机相和萃取液合并，依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩，获得了本标题产物，为橙色油状物(55.7g，98.1％)，通过NMR光谱分析鉴定。
使用基本上相同的方法，制得了下述化合物：X5 R40 mp℃H HH CN 118.5-120H CH3 112-113.5H C2H5H 179-181H 90-91F H 130-130.5H 152-153H 121.5-123H 108.5-109.5X5 R40 mp℃H 158.5-161H 101.5-102.5H 104-105H 191-192.5H H H 128-129H X5 R40 mp℃H 64H 108.5-109.5H 133-134H 114.5-115H 152-153.5H 146-147H 60-65H 143-145X5 R40 mp℃H 100-101H H 125-127H 172-174H 146-147H 161-162H 173-175X5 R40 mp℃H H H H
实施例8
制备3-[3-(6-甲氧基-3，4-二甲苯基)-1，2-苯并异噻唑-5-基]-6-(三氟甲基)-24(1H，3H)-嘧啶二酮
将5-氨基-3-(6-甲氧基-3，4-二甲苯基)-1，2-苯并异噻唑(8.53g，30.0mmol)、2-二甲基氨基-4-(三氟甲基)-6H-1，3-噁嗪-6-酮(6.87g，33.0mmol)和乙酸的混合物回流2小时，冷却，并倒入水中。将所得含水混合物过滤，获得了固体。将该固体在二氯甲烷中的溶液依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩，获得了油状物。使用硅胶通过柱色谱法纯化该油状物，用5％乙醚在二氯甲烷中的溶液洗脱，获得了本标题产物，为黄色泡沫状物(8.37g，62.0％)，通过NMR光谱分析鉴定。
使用基本上相同的方法，制得了下述化合物：X1 X5 R40 mp℃H H CN 255-258H H H ＞260H H CH3 273-274H H C2H5H H 230-231H H H H 125-130H H ＞280H H 253-254X1 X5 R40 mp℃H H 149-152H H H H H H H H H H H H X1 X5 R40 mp℃H H H H H H H H 208-210H HH H X1 X5 R40 mp℃H H Br F CH3H F PH F CH3
实施例9
制备3-[3-(6-甲氧基间甲苯基)-1，2-苯并异噻唑-5-基]-1-甲基-6-(三氟甲基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮
将3-[3-(6-甲氧基-间-甲苯基)-1，2-苯并异噻唑-5-基]-6-(三氟甲基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(160g，0.369mol)、碳酸钾(76.6g，0.554mol)和碘甲烷(34.5mL，0.554mol)在N，N-二甲基甲酰胺中的混合物于室温搅拌4小时，并倒入冰上。用二氯甲烷萃取所得含水混合物。用己烷萃取有机萃取液，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩，获得了本标题产物，为橙色泡沫状物(163g，98.8％)，通过NMR光谱分析鉴定。
使用基本上相同的方法，制得了下述化合物：X1 X5 Z3 R40 mp℃H H CH3 H 223-225H H CH3 CN 239-240H H CH3 CH3 244-245H H CH3 CH2OCH2CO2CH3 143-144H H CH3 C2H5 171-172H H CH3 198-200X1 X5 Z3 R40 mp℃H H CH3 170.5-172H H CH3 175.5-180H H CH3 173-175H H CH3 225-227H H CH3 185-187H H CH(CH3)2X1 X5 Z3 R40 mp℃H H CH3 H H CH3 187-190H H CH3 83-86H H CH3 299H H CH3 220-225X1 X5 Z3 R40 mp℃H H CH3 216-217H H CH3 103-105H H CH2CH3 H H C2H5 105-107H H CH3 X1 X5 Z3 R40 mp℃H H CH3 H H CH3 147-149H H CH3 170-172H H CH(CH3)2 151-154H H CH3 H H CH3 227-228H F CH3 CH3X1 X5 Z3 R40 mp℃H Cl CH3 Br F CH3 CH3 211-213H F CH3
实施例10
制备2-氯-2’-甲氧基-5’-甲基-5-硝基二苯酮，肟
将2-氯-2’-甲氧基-5’-甲基-5-硝基二苯酮(90.0g，0.294mol)在乙醇中的混合物用羟基胺盐酸盐(102.3g，1.47mol)的水溶液处理，回流过夜，并倒入冰上。将所得含水混合物过滤，获得了固体。用水洗涤该固体，并在热的真空烘箱中干燥过夜，获得了本标题产物，为白色固体(84.2g)，通过1H NMR光谱分析鉴定。
使用基本上相同的方法，制得了下述化合物：X5 W W2 W3 mp℃H OCH3 H H 173-178H H H H 143-145H H OCH3 H 191-192.5H OCH3 H FH H OCH2CO2CH3 H 150-155H OCH3 H CH3 185.5-186.5F OCH3 H CH3
实施例11
制备3-(6-甲氧基-间-甲苯基)-5-硝基-1，2-苯并异噁唑
将2-氯-2’-甲氧基-5’-甲基-5-硝基二苯酮，肟(84.0g，0.262mol)在乙醇中的混合物温热至65℃，用25分钟加入150mL 10％氢氧化钾溶液，加热至78℃，反应大约1小时。冷却，并倒入冰上。将所得含水混合物过滤，获得了固体。用水洗涤该固体，干燥，并用N，N-二甲基甲酰胺重结晶，依次用N，N-二甲基甲酰胺和乙醇洗涤，并在真空烘箱中于80℃干燥，获得了本标题化合物，为固体(mp225-226℃)，通过1H NMR光谱分析鉴定。
使用基本上相同的方法，制得了下述化合物：X5 W W2 W3 mp℃H OCH3 H H 170-171H H H H 138-139H H H OCH3 205-207F OCH3 CH3 H
实施例12
制备5-氨基-3-(6-甲氧基间甲苯基)-1，2-苯并异噁唑和5-氨基-4-氯-3-(6-甲氧基间甲苯基)-1，2-苯并异噁唑
将3-(6-甲氧基-间-甲苯基)-5-硝基-1，2-苯并异噁唑(20.0g，0.0703mol)在乙酸(380mL)中的混合物温热，用氯化锡(II)二水合物(47.4g，0.210mol)在浓盐酸(110mL)中的温热溶液处理，回流1小时，冷却至10℃，并真空浓缩，获得了胶状物。在搅拌下将该胶状物加到水中，获得了浆液。在60-80℃、搅拌下，用1小时向该浆液中加入80g 50％氢氧化钠溶液，冷却，倾出液体，获得了残余物。将该残余物在乙醇中的混合物用氢氧化钾(10g)处理，加热过夜，冷却至室温，用盐酸中和，并真空浓缩，获得了残余物。用乙酸乙酯稀释该残余物并过滤。将滤液真空浓缩，使用硅胶通过色谱法纯化，用2％乙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液洗脱，获得了本标题产物，为半固体，通过元素分析和质谱分析鉴定。
使用基本上相同的方法，但是用5-硝基-3-苯基-1，2-苯并异噁唑代替3-(6-甲氧基-间-甲苯基)-5-硝基-1，2-苯并异噁唑，制得了5-氨基-3-苯基-1，2-苯并异噁唑。
实施例13
制备3-[3-(6-甲氧基-间-甲苯基)-1，2-苯并异噁唑-5-基]-6-(三氟甲基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮
将5-氨基-3-(6-甲氧基-间-甲苯基)-1，2-苯并异噁唑(8.40g，0.033mol)、2-二甲基氨基-4-(三氟甲基)-6H-1，3-噁嗪-6-酮(7.60g，0.036mol)和乙酸的混合物回流3小时，冷却，倒入冰上，并用水稀释。将所得含水混合物过滤，获得了固体。用水洗涤该固体，干燥，获得了本标题产物，为粉红色固体，通过NMR光谱分析鉴定。
使用基本上相同的方法，制得了下述化合物：X1 X5 W W3 mp℃H H OCH3 H 214-216H H H HCl H OCH3 CH3H F OCH3 CH3
实施例14
制备3-[3-(6-甲氧基-间-甲苯基)-1，2-苯并异噁唑-5-基]-1-甲基-6-(三氟甲基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮
将3-[3-(6-甲氧基-间-甲苯基)-1，2-苯并并噁唑-5-基]-6-(三氟甲基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(10.5g，0.0255mol)和碳酸钾(7.04g，0.051mol)在N，N-二甲基甲酰胺中的混合物搅拌15分钟，用甲基碘(7.24g，0.051mol)处理，搅拌过夜，并倒入冰上。用二氯甲烷萃取所得含水混合物。合并有机萃取液，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩，获得了棕色玻璃状物。使用硅胶通过干柱色谱法纯化该玻璃状物，用己烷/乙酸乙酯溶液(3∶1)洗脱，获得了本标题产物，为灰白色固体，通过NMR光谱分析鉴定。
使用基本上相同的方法，制得了下述化合物：X1 X5 W W3 mp℃H H OCH3 HH H H H 225-226.5Cl H OCH3 CH3H F OCH3 CH3H F OCH3 H
实施例15
制备乙酸间氟苯酯
将3-氟苯酚(100g，0.890mol)在二氯甲烷中的溶液冷却至0℃-5℃，用吡啶(75.0mL，0.930mol)处理，搅拌几分钟，向其中滴加乙酰氯(66.0mL，0.930mol)，同时将该反应混合物的温度保持在17℃以下，在冰浴温度搅拌2小时，温热至室温，并倒入冰水混合物中。分离出有机相，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩，获得了本标题产物，为黄色油状物，通过1H NMR光谱分析鉴定。
实施例16
制备4’-氟-2’-羟基苯乙酮
将乙酸间氟苯酯(123g，0.798mol)在冰浴中冷却，用氯化铝(150g，1.12mol)分批处理，在190℃搅拌1小时，并冷却，获得了固体。向该固体中加入冰、水和盐酸的混合物与二氯甲烷。将所得混合物搅拌几分钟，分离各相。将有机相依次用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩，获得了本标题产物(99.0g)，通过1H NMR光谱分析鉴定。
实施例17
制备4’-氟-2’-羟基苯乙酮，肟
将4’-氟-2’-羟基苯乙酮(99.0g，0.640mol)、盐酸羟胺(89.0g，1.28mol)、和乙酸钠(79.0g，0.960mol)在甲醇中的混合物回流1小时，并倒入冰水混合物中。将所得含水混合物过滤，获得了固体。将该固体溶于二氯甲烷中，将所得有机溶液用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，用己烷稀释，并过滤，获得了本标题产物，为固体(55.0g，mp112-114℃)，通过1H NMR光谱分析鉴定。
实施例18
制备6-氟-3-甲基-1，2-苯并异噁唑
将4’-氟-2’-羟基苯乙酮，肟(47.0g，0.278mol)在四氢呋喃中的混合物加热至刚好回流，用1，1’-羰基二咪唑(55.0g，0.340mol)和三乙胺(39.0g，0.390mol)在四氢呋喃中的溶液处理，回流1小时，冷却，真空浓缩，并倒入冰水混合物中。用乙醚萃取所得含水混合物。合并有机萃取液，依次用饱和氯化铵溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩，获得了油状物。使用硅胶通过柱色谱法纯化该油状物，用二氯甲烷/己烷溶液(1∶1)洗脱，获得了本标题产物，为黄色油状物，通过1H NMR光谱分析鉴定。
实施例19
制备6-氟-3-甲基-5-硝基-1，2-苯并异噁唑
用冰浴将6-氟-3-甲基-1，2-苯并异噁唑(23.5g，0.156mol)在浓硫酸中的混合物冷却，向其中滴加90％硝酸(8.50mL)，同时将该反应混合物的温度保持在15℃以下，在冰浴温度搅拌1小时，再用90％硝酸(5.80mL)处理，温热至室温，在室温搅拌过夜，并倒入冰上。将所得含水混合物过滤，获得了固体。将该固体风干，并溶于二氨甲烷中。将所得有机溶液用无水硫酸镁干燥，用己烷稀释，过滤，获得了本标题产物，为紫色固体，通过1H NMR光谱分析鉴定。
实施例20
制备5-氨基-6-氟-3-甲基-1，2-苯并异噁唑和5-氨基-4-氯-6-氟-3-甲基-1，2-苯并异噁唑
将6-氟-3-甲基-5-硝基-1，2-苯并异噁唑(3.00g，0.0153mol)和乙酸(85.0mL)的混合物加热至40℃，用氯化锡(II)二水合物(9.70g，0.0430mol)和浓盐酸(45.0mL)的溶液处理，回流90分钟，真空浓缩，用2N氢氧化钠溶液中和，过滤，获得了固体。使用硅胶通过柱色谱法纯化该固体，用二氯甲烷洗脱，获得了本标题产物，为固体，通过NMR光谱分析鉴定。
使用基本上相同的方法，但是使用乙酸乙酯/乙醇混合物代替乙酸，制得了下述化合物：X5 R42H CH3H ClH OCH2CO2CH3H OCH(CH3)2H OCH(CH3)CO2CH3F OCH2CO2CH3H OCH3
实施例21
制备3-(6-氟-3-甲基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-6-(三氟甲基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮
将5-氨基-6-氟-3-甲基-1，2-苯并异噁唑(4.85g，0.029mol)和2-二甲基氨基-4-(三氟甲基)-6H-1，3-噁嗪-6-酮(6.70g，0.0320mol)在乙酸中的混合物回流90分钟，冷却至室温，并倒入冰水混合物中。将所得含水混合物过滤，获得了固体。将该固体风干，并溶于乙酸乙酯中。将所得有机溶液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩，获得了本标题产物，为黄色固体(7.00g，mp235-237℃)，通过NMR光谱分析鉴定。使用基本上相同的方法，制得了下述化合物：X1 X5 R41 mp℃H H CH3 283-285H H ClH H OCH2CO2CH3 180-182H H OCH(CH3)2 213-215H H OCH3 230-235Cl F CH3 125-130
实施例22
制备3-(6-氟-3-甲基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-1-甲基-6-(三氟甲基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮
将3-(6-氟-3-甲基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-6-(三氟甲基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(3.00 g，9.12mmol)与碳酸钾(2.52g，18.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的混合物搅拌15分钟，用甲基碘(2.58g，18.2mmol)处理，在室温搅拌过夜，并倒入冰水混合物中。将所得含水混合物过滤，获得了固体，用二氯甲烷/己烷溶液将该固体重结晶，获得了本标题产物，为白色固体(mp158-159℃)，通过NMR光谱分析鉴定。
使用基本上相同的方法，制得了下述化合物：X1 X5 R41 mp℃H H CH3 196-198H H Cl 168.5-170H H OCH2CO2CH3 156-157H H OCH(CH3)2H H OCH3 160-161Cl F CH3 154-155
实施例23制备2’-氯-5’-硝基苯乙酮，肟
将2’-氯-5’-硝基苯乙酮(50.0g，0.250mol)在乙醇中的混合物用盐酸羟胺(83.0g，1.19mol)的水溶液处理，回流过夜，冷却至室温，过滤，获得了本标题产物，为固体(mp165-167℃)，通过NMR光谱分析鉴定。
实施例24
制备3-甲基-5-硝基-1，2-苯并异噁唑
将2’-氯-5’-硝基苯乙酮，肟(30.0g，0.140mol)在乙醇中的混合物用10％氢氧化钾溶液(7.86g KOH)滴加处理，在室温搅拌1小时，回流过夜，冷却，并倒入水中。将所得含水混合物过滤，获得了固体。使用硅胶通过柱色谱法纯化该固体，用二氯甲烷洗脱，获得了本标题产物，为黄色固体(mp84.5-86.5℃)，通过NMR光谱分析鉴定。
实施例25
制备5-硝基-1，2-苯并异噁唑-3-醇
将1，2-苯并异噁唑-3-醇(19.7g，0.146mol)分批加到浓硫酸中。用70％硝酸分批处理所得反应混合物(11.3mL)，搅拌90分钟，并倒入冰上。将所得含水混合物过滤，获得了蜡状糊状物。用甲醇/水混合物将该糊状物重结晶，获得了本标题产物，为固体，通过1HNMR光谱分析鉴定。
使用基本上相同的方法，制得了下述化合物：
X5
Cl
F
实施例26
制备[(5-硝基-1，2-苯并异噁唑-3-基)氧基]乙酸甲酯
将5-硝基-1，2-苯并异噁唑-3-醇(3.90g，0.0220mol)和碳酸钾(4.17g，0.0300mol)在N，N-二甲基甲酰胺中的混合物搅拌30分钟，用溴乙酸甲酯(3.96g，0.0260mol)处理，在室温搅拌过夜，并倒入酸性冰水混合物中。用乙酸乙酯萃取所得含水混合物。合并有机萃取液，依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩，获得了黄色油状物。使用硅胶通过柱色谱法纯化该油状物，用(1∶1)-(4∶1)二氯甲烷/己烷进行梯度洗脱，获得了本标题产物，为白色固体(2.80g，mp72-73.5℃)，通过NMR光谱分析鉴定。
使用基本上相同的方法，制得了下述化合物：X5 R41 mp℃H OCH(CH3)2 81-83H OCH2CH＝CH2 70-72H OCH3 101.5-103Cl OCH(CH3)CO2CH3 98-100F OCH2CO2CH3 104-106
实施例27
制备3-氯-5-硝基-1，2-苯并异噁唑
将5-硝基-1，2-苯并异噁唑-3-醇(4.00g，0.0220mol)与三氯氧磷(40.0mL，65.8g，0.429mol)的混合物置于玻璃弹式反应器中，在150-155℃加热2小时，冷却过夜，真空浓缩，用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠溶液调节至约pH8。分离各相。将有机相依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，获得了残余物。使用硅胶通过柱色谱法纯化该残余物，用二氯甲烷/己烷溶液(1∶1)洗脱，获得了本标题产物，为琥珀色油状物，通过NMR光谱分析鉴定。
实施例28
制备2-氯-2′-甲氧基-5-硝基二苯酮
将2-溴苯甲醚(27.9g，145mmol)在乙醚中的溶液冷却至-70℃，用丁基锂(64.0mL，160mmol)处理，在-70℃搅拌1小时，用0.5M氯化锌在四氢呋喃中的溶液(320mL，160mmol)处理，在-70℃搅拌1小时，温热至约0℃，并真空浓缩，获得了黄绿色油状物。将该油状物在四氢呋喃中的溶液依次用四(三苯基膦)钯(0)(5.00g，4.35mmol)和2-氯-5-硝基苯甲酰氯(35.0g，159mmol)的四氢呋喃溶液处理，搅拌3天，并倒入10％盐酸中。用二氯甲烷萃取所得含水混合物。合并有机萃取液，依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，获得了半固体。用乙醚研制该固体，获得了本标题产物，为黄色固体，通过NMR光谱分析鉴定。
使用基本上相同的方法，制得了下述化合物：W1 W2 W3 W4 mp℃H Cl H OCH3 96-99H H CH3 OCH3 71-74F H H OCH3Cl H H OCH3 124-126OCH3 H H OCH3 71-73H OCH3 H OCH3 98-100H F H OCH3H H CH3 H 65-66.5H H SCH3 H 87-88H H H F 118-120H H H CH3 78-79.5H H H SCH3 123-124.5H F H HH H OCH3 HH H H OCH3H CH3 CH3 OCH3
实施例29
制备2-氯-2’-甲氧基-5-硝基二苯基甲醇
将2-溴苯甲醚(50.0g，0.267mol)在乙醚中的溶液分批加到镁(7.10g，0.293mol)在乙醚内的混合物中。加入完全后，将该反应混合物加热回流1小时，用乙醚稀释，冷却至0℃，用2-氯-5-硝基苯甲醛(39.0g，0.210mol)在四氢呋喃中的溶液处理，并用冰水混合物稀释，用盐酸将该水混合物酸化(pH2-pH3)，然后分离出有机相，并用乙醚萃取水相。合并有机萃取液，依次用10％碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，获得了本标题产物，为棕色胶状物。
使用基本上相同的方法，制得了下述化合物：
W W3 W4
OCH3 H OCH3
CH3 H OCH3
F H OCH3
H OCH3 H
实施例30
制备2-氯-2’-甲氧基-5-硝基二苯酮
将氧化铬(VI)(91.0g，0.919mol)在水/乙酸溶液(1∶4)中的溶液分批加到2-氯-2’-甲氧基-5-硝基二苯基甲醇(64.2g，0.219mol)中，同时将该反应混合物的温度保持在25℃-35℃。然后将该反应混合物在25℃-35℃搅拌1小时，冷却，用水稀释，并真空浓缩，获得了残余物。将该残余物用水稀释，并用二氯甲烷萃取。合并有机萃取液，用无水硫酸钠干燥，与硅胶(10g)混合，并过滤。将滤液真空浓缩，获得了油状物。将该油状物在甲醇/水溶液中的溶液用炭脱色，真空浓缩，获得了残余物。使用硅胶通过柱色谱法纯化该残余物，用二氯甲烷/己烷溶液洗脱，获得了本标题产物，为白色固体。
使用基本上相同的方法，制得了下述化合物：W1 W3 W4 mp℃OCH3 H OCH3CH3 H OCH3 109-111F H OCH3 94-95H OCH3 H 79-81
实施例31
制备2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酰氯
将2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸(50.0g，0.228mol)和N，N-二甲基甲酰胺(5滴)在1，2-二氯乙烷内的混合物用草酰氯(30.8mL，0.353mol)滴加处理，回流3小时，冷却，并真空浓缩，获得了本标题产物，为橙色固体，通过NMR光谱分析鉴定。
实施例32
制备2’-氯-4’-氟-5’-硝基苯乙酮
将2M氯化甲基锌在四氢呋喃中的溶液(5.00mL，10.1mmol)用2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酰氯(2.00g，8.40mmol)在四氢呋喃中的溶液滴加处理，用四(三苯基膦)钯(0)(0.400g，0.350mmol)处理，在室温搅拌1小时，倒入3N盐酸中。用乙酸乙酯萃取所得含水混合物。合并有机萃取液，依次用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩，获得了深色液体。使用硅胶通过快速柱色谱法纯化，用二氯甲烷在己烷中的溶液(6∶4)洗脱，获得了本标题产物，为灰白色固体(mp66-68℃)，通过NMR光谱分析鉴定。
实施例33
制备6-氨基-3-甲基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑
将2’-氯-4’-氟-5’-硝基苯乙酮(12.0g，0.0552mol)、硫(1.77g，0.0552mol)、30％氢氧化铵溶液(100mL，0.856mol)和甲醇的混合物置于钢制弹式反应器中，在85℃加热过夜，冷却，再用硫(0.270g)和30％氢氧化铵溶液(50mL)处理，在85℃加热过夜，冷却，滤除固体，并用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩，获得了固体。使用硅胶通过快速柱色谱法纯化该固体，用0％、1％和2％乙醚在二氯甲烷中的溶液洗脱，获得了本标题产物，为橙色固体(4.19g，mp189-191℃)，通过NMR光谱分析鉴定。
使用基本上相同的方法，制得了下述化合物：
实施例34
制备6-氯-3-甲基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑
将亚硝酸叔丁酯(3.30mL，0.0278mo1)与氯化铜(II)(2.98g，0.0222mol)在乙腈中的混合物加热至65℃，用6-氨基-3-甲基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑(3.88g，0.0185mol)分批处理，在65℃搅拌，冷却至室温，并倒入20％盐酸中。用乙酸乙酯萃取所得含水混合物。合并有机萃取液，用20％盐酸洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩，获得了固体。使用硅胶通过快速柱色谱法纯化该固体，用二氯甲烷/己烷溶液(1∶1和3∶1)洗脱，获得了本标题产物，为黄色固体(2.54g，mp156-158℃)，通过NMR光谱分析鉴定。使用基本上相同的方法，制得了下述化合物：
实施例35
制备6-氟-3-甲基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑
将6-氯-3-甲基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑(2.25g，9.80mmol)、氟化钾(2.85g，49.0mmol)、和18-冠-6(1.50g，5.70mmol)在乙腈中的混合物在密封管中加热29天，滤除固体，并在真空下部分浓缩，获得了液体。将该液体用乙酸乙酯稀释，依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，获得了深棕色固体。使用硅胶通过快速柱色谱法纯化该固体，用10％-50％乙酸乙酯在己烷中的溶液进行梯度洗脱，获得了含有两种组分的黄色固体。使用硅胶通过快速柱色谱法纯化该黄色固体，用50％-70％乙酸乙酯在己烷中的溶液进行梯度洗脱，获得了本标题产物，为黄色固体(0.870g，mp118-119℃)，通过NMR光谱分析鉴定。使用基本上相同的方法，制得了下述化合物：
实施例36
制备5-氨基-6-氟-3-甲基-1，2-苯并异噻唑
将6-氟-3-甲基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑(0.740g，3.50mmol)、5％乙酸(25.0mL)和乙酸乙酯的溶液加热至65℃，用铁粉(0.980g，17.5mmol)处理，在65℃搅拌1小时，冷却至室温，并滤除固体。分离出有机相，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩，获得了本标题产物，为橙色固体(0.610g)，通过NMR光谱分析鉴定。
使用基本上相同的方法，制得了下述化合物：
实施例37
制备2-氯-4-氟-5-硝基二苯酮
将2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酰氯(26.7g，0.112mol)和苯(12.0mL，0.134mol)在1，1，2，2-四氯乙烷中的溶液冷却至0℃-5℃，用三氯化铝(18.1g，0.136mol)处理，在约8℃搅拌15分钟，加热至50℃，并在该温度下搅拌1小时，冷却至室温，依次用冰水混合物和浓盐酸稀释。分离出有机相，依次用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，获得了固体。使用硅胶通过快速柱色谱法纯化该固体，用二氯甲烷洗脱，获得了本标题产物，为橙色固体(30.8g)，通过NMR光谱分析鉴定。
实施例38
制备2，2’-二硫代二[5-硝基苯甲酸]
将2-氯-5-硝基苯甲酸(100g，0.496mol)在乙醇内的混合物用叔丁醇钾(55.5g，0.495mol)分批处理，用另外的乙醇稀释，加热至回流，分批加入用硫化钠九水合物(60.0g，0.249mol)、硫(8.80g，0.274mol)和水制得的溶液，并用浓盐酸处理。将所得酸性混合物搅拌1小时，过滤，获得了固体。用水洗涤该固体，风干，获得了本标题产物，为黄色粉末，通过NMR光谱分析鉴定。
实施例39
制备5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮
将2，2’-联硫基二[5-硝基苯甲酸](44.6g，0.113mol)和亚硫酰氯(49.0mL，0.670mol)在二氯甲烷中的混合物用N，N-二甲基甲酰胺(0.800mL)处理，回流过夜，真空浓缩，并用1，2-二氯乙烷稀释。用溴(22.5mL，0.436mol)处理所得有机溶液，在室温搅拌20分钟，回流3.5小时，真空浓缩，获得了残余物。用冰水浴将该残余物在1，2-二氯乙烷中的溶液冷却，用15分钟加入浓氨水(112mL)，在室温搅拌16小时，用冰水浴冷却，并用浓盐酸处理。将所得含水混合物在室温搅拌1小时，过滤，获得了固体。用水洗涤该固体，风干，获得了本标题产物，为黄色固体，通过NMR光谱分析鉴定。
实施例40
制备3-氯-5-硝基-1，2-苯并异噻唑
将5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮(10.0g，0.0510mol)、三氯氧磷(40.0mL，0.429mol)和三丁基胺(12.0mL，0.050mol)在103-115℃加热6小时，在室温搅拌过夜，并倒入冰水混合物中。用二氯甲烷萃取所得含水混合物。合并有机萃取液，依次用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，获得了胶状物。使用硅胶通过柱色谱法纯化该胶状物，用二氯甲烷洗脱，获得了标题产物，为橙黄色固体，通过NMR光谱分析鉴定。
实施例41
制备α-氰基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3-乙酸乙酯
用冰-丙酮浴将将乙醇钠溶液(预先用乙醇和钠(1.00g，0.0430mol)制备)冷却，分批加入氰基乙酸乙酯(4.51g，0.0398mol)，在室温搅拌30分钟，加入3-氯-5-硝基-1，2-苯并异噻唑(4.27g，0.0199mol)，在室温搅拌过夜，冷却至0℃，滴加10％盐酸(15.0mL)。将所得含水混合物在室温搅拌1小时，过滤，获得了固体。用乙醇洗涤该固体，风干，获得了本标题产物，为黄色固体，通过NMR光谱分析鉴定。
实施例42
制备5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3-乙酸乙酯
将α-氰基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3-乙酸乙酯(6.67g，0.0229mol)加到乙酰氯(67.0mL)在乙醇内的溶液中。将该反应混合物回流过夜，冷却，并滤除固体。将所得滤液真空浓缩，获得了棕色半固体。将该半固体在乙醚中的混合物搅拌2小时，过滤，获得了固体。用乙醚洗涤该固体，风干，获得了本标题产物，为黄色晶体(1.04g，mp91-92℃)。
实施例43
制备5-氨基-1，2-苯并异噻唑-3-乙酸乙酯
将10％乙酸溶液(31.0mL)在50℃搅拌，用铁粉(0.656g)处理，滴加5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3-乙酸乙酯(1.03g，3.88mmol在乙酸乙酯中的溶液，在50℃搅拌2小时，再用铁粉(0.305g)处理，在50℃搅拌15分钟，倒入饱和碳酸氢钠溶液中。用乙酸乙酯萃取所得含水混合物中。合并有机萃取液，依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，获得了油状物。使用硅胶通过柱色谱法纯化该油状物，用二氯甲烷洗脱，获得了本标题产物，为黄色油状物。
实施例44
制备5-[3，6-二氢-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1(2H)-嘧啶基]-1， 2-苯并异噻唑-3-乙酸乙酯
将5-氨基-1，2-苯并异噻唑-3-乙酸乙酯(0.748g，3.16mmol)和2-二甲基氨基-4(三氟甲基)-6H-1，3-噁嗪-6-酮(0.660g，3.17mmol)在乙酸中的混合物回流3小时，真空浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液稀释。用二氯甲烷萃取所得混合物。将合并的有机萃取液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，获得了本标题化合物，为黄褐色固体，通过NMR光谱分析鉴定。
实施例45
制备5-[3，6-二氢-3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1(2H)-嘧啶基]-1，2-苯并异噻唑-3-乙酸乙酯
将5-[3，6-二氢-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1(2H)-嘧啶基]-1，2-苯并异噻唑-3-乙酸乙酯(0.643g，0.00160mol)和碳酸钾(0.243g，0.00170mol)在N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在室温搅拌90分钟，用碘甲烷(0.320mL，0.00500mol)处理，在室温搅拌过夜，并用水稀释。用二氯甲烷萃取所得含水混合物。将有机萃取液用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩，获得了棕色油状物。使用硅胶通过柱色谱法纯化该油状物，用10％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脱，获得了本标题产物，为黄褐色固体(0.362g，mp150-152℃)。
实施例46
制备5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3-乙腈
将5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3-乙酸乙酯(5.00g，17.2mmol)、水(1.00mL)、和二甲亚砜(35.0mL)的混合物在107℃搅拌24小时，在室温搅拌2天，倒入冰水混合物中。将所得含水混合物搅拌2小时，过滤，获得了固体。用水将该固体洗涤，风干，获得了本标题产物，为黄褐色固体。
实施例47
制备α，α-二甲基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3-乙腈
将5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3-乙腈(1.29g，5.89mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的混合物冷却至-9℃，用氢化钠(1.00g 60％矿物油分散液)处理，在-3℃搅拌20分钟，用碘甲烷(5.00mL)处理，在室温搅拌4小时，并倒入冰上。将所得含水混合物用10％盐酸处理，并用二氯甲烷萃取。合并有机萃取液，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，获得了固体。使用硅胶通过柱色谱法纯化该固体，用二氯甲烷洗脱，获得了本标题产物，为黄色固体，通过NMR光谱分析鉴定。
实施例48
制备α，α-二甲基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3-乙酸乙酯
将α，α-二甲基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3-乙腈(0.913g，3.69mmol)、水(0.450mL)、浓硫酸(4.55mL)和乙醇(9.10mL)的混合物回流1小时，冷却，并倒入冰上。用饱和碳酸氢钠溶液将所得含水混合物中和，并用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，获得了固体。使用硅胶通过柱色谱法纯化该固体，用二氯甲烷洗脱，获得了本标题产物，为浅黄色晶体。
实施例49
制备5-氧基-α，α-二甲基-1，2-苯并异噻唑-3-乙酸乙酯
将α，α-二甲基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3-乙酸乙酯(0.714g，2.42mmol)、铁粉(0.500g)、10％乙酸(23.0mL)和乙酸乙酯(23.0mL)的混合物在54-58℃搅拌1小时，冷却，并倒入饱和碳酸氢钠溶液中。用乙酸乙酯萃取所得含水混合物。合并有机萃取液，依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，获得了黄色油状物。使用硅胶通过柱色谱法纯化该油状物，用10％乙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液洗脱，获得了本标题产物，为浅棕色油状物，通过NMR光谱分析鉴定。
实施例50
制备5-[3，6-二氢-3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1(2H)-嘧啶基]-α，α-二甲基-1，2-苯并异噻唑-3-乙酸乙酯
将5-氨基-α，α-二甲基-1，2-苯并异噻唑-3-乙酸乙酯(0.546g，2.06mmol)和2-二甲基氨基-4-(三氟甲基)-6H-1，3-噁嗪-6-酮(0.430g，2.06mmol)在乙酸中的混合物回流4.5小时，真空浓缩，并用饱和碳酸氢钠溶液稀释。用二氯甲烷萃取所得含水混合物。合并有机萃取液，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，获得了棕色泡沫状物。将该泡沫状物在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液用碳酸钾(0.312g，2.25mmol)处理，搅拌1小时，用碘甲烷(0.420mL，6.70mmol)处理，在室温搅拌过夜，倒入含有20mL浓盐酸的冰水混合物中。用二氯甲烷萃取所得含水混合物。合并有机萃取液，依次用10％盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，获得了棕色油状物。使用硅胶通过柱色谱法纯化该油状物，用33％乙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液洗脱，获得了粉红色泡沫状物，用乙醇将其重结晶，获得了本标题产物，为粉红色晶体，mp164-167℃。
实施例51
制备5-氨基-3-氯-1，2-苯并异噻唑
将3-氯-5-硝基-1，2-苯并异噻唑(2.00g)在甲苯中的溶液用铁粉(8.40g，325目)和浓盐酸(8滴)处理，加热至回流，向其中滴加水(8.00mL)，回流35分钟，冷却至室温，经由硅藻土过滤，将所得滤液真空浓缩，获得了残余物。使用硅胶通过快速柱色谱法纯化该残余物，用乙酸乙酯/己烷溶液(1∶1)洗脱，获得了本标题产物。
实施例52
制备3-(3-氯-1，2-苯并异噻唑-5-基)-6-(三氟甲基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮
将5-氨基-3-氯-1，2-苯并异噻唑(1.10g)和2-二甲基氨基-4-(三氟甲基)-6H-1，3-噁嗪-6-酮(1.38g)在乙酸(15.1mL)中的混合物在90-105℃搅拌2小时，冷却至室温，过滤，获得了0.500g本标题产物，为固体。将所得滤液用水稀释，过滤，又获得了1.11g本标题产物。
实施例53
制备3-(3-氯-1，2-苯并异噻唑-5-基)-1-甲基-6-(三氟甲基)-2.4(1H，3H)-嘧啶二酮
将3-(3-氯-1，2-苯并异噻唑-5-基)-6-(三氟甲基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(1.06g)、碳酸钾(0.470g)和碘甲烷(0.500mL)在N，N-二甲基甲酰胺内的混合物于室温搅拌90分钟，再用碘甲烷(0.500mL)处理，在室温搅拌15分钟，并用水稀释。将所得含水混合物过滤，获得了固体。将该固体用水洗涤，并在真空烘箱中于室温干燥，获得了本标题产物，为固体，通过NMR光谱分析鉴定。
实施例54
制备[(5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3-基)氧基]乙腈
将5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮(17.5g，89.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的混合物用碳酸钾(18.5g，134mmol)处理，在室温搅拌30分钟，用溴乙腈(16.0g，133mmol)处理，在室温搅拌过夜，并倒入冰上。用盐酸将所得含水混合物酸化至pH3，并用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空干燥，获得了固体。使用硅胶通过柱色谱法纯化该固体，用二氯甲烷洗脱，获得了本标题产物，为黄色固体(15.0g，mp123-124.5℃)。
使用基本上相同的方法，制得了下述化合物：R40 mp℃OCH3 108-109OCH(CH3)2OCH2CH＝CH2OCH2C≡CH 115-117OCH2CO2CH3
实施例55
制备[(5-氨基-1，2-苯并异噻唑-3-基)氧基]乙腈
将铁粉(13.0g，0.233mol)在5％乙酸溶液(65.0mL)中的混合物加热至50℃，分批加入[(5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3-基)氧基]乙腈(11.0g，0.047mol)、乙酸(100mL)和乙酸乙酯(65.0mL)的混合物，回流2小时，冷却至40℃，滤除固体。分离各相，用乙酸乙酯萃取水相。将有机相与有机萃取物合并，依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，获得了本标题产物，为油状物，通过NMR光谱分析鉴定。
使用基本上相同的方法，制得了下述化合物：
R40
OCH3
OCH(CH3)2
OCH2CH＝CH2
OCH2C≡CH
OCH2CO2CH3
实施例56
制备{{5-[3，6-二氢-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1(2H)-嘧啶基]-1，2-苯并异噻唑-3-基}氧基}乙腈
将[(5-氨基-1，2-苯并异噻唑-3-基)氧基]乙腈(4.30g，21.0mmol)与2-二甲基氨基-4-(三氟甲基)-6H-1，3-噁嗪-6-酮(4.37g，21.0mmol)在乙酸中的混合物回流3小时，在室温搅拌过夜，倒入冰水混合物中。将所得含水混合物过滤，获得了固体。用水洗涤该固体，在真空烘箱中于55℃干燥过夜，获得了本标题产物，为棕色固体(2.63g，mp254-258℃)。
使用基本上相同的方法，制得了下述化合物：
R40 mp℃
OCH3
OCH(CH3)2 180-185
OCH2CH＝CH2 210-212
OCH2C≡CH 212-215
OCH2CO2CH3
实施例57
制备{{5-[3，6-二氢-3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1(2H)-嘧啶基]-1，2-苯并异噻唑-3-基}氧基}乙腈
将{{5-[3，6-二氢-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1(2H)-嘧啶基]-1，2-苯并异噻唑-3-基}氧基}乙腈(2.63g，7.15mmol)和碳酸钾(1.97g，14.3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的混合物搅拌30分钟，用碘甲烷(2.03g，14.3mmol)处理，在室温搅拌过夜，并倒入冰水混合物中。将所得含水混合物过滤，获得了固体。将该固体溶于乙酸乙酯中，将所得溶液依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，获得了棕色固体。使用硅胶通过柱色谱法纯化该固体，用二氯甲烷洗脱，获得了黄色固体。用二氯甲烷/己烷溶液将该黄色固体重结晶，获得了本标题产物，为灰白色固体，mp265-266℃。
使用基本上相同的方法，制得了下述化合物：
R40 mp℃
OCH3 198-199
OCH(CH3)2 125-127
OCH2CH＝CH2 184-185
OCH2C≡CH 201-202.5
OCH2CO2CH3 181-183
实施例58
制备5-硝基-1，2-苯并异噻唑
向氢氧化铵(1000ml)与N，N-二甲基甲酰胺的混合物中加入2-氯-5-硝基苯甲醛(300g，1.62mol)和硫(54.4g，1.70mol)。将该混合物缓慢地加热至90℃，并在该温度下搅拌1小时，冷却至室温，倒入冰上，并用水稀释。过滤，获得了本标题化合物，为黄色固体(277.1g，94.9％)。
实施例59
制备3-氯-5-硝基-1，2-苯并异噻唑
将5-硝基-1，2-苯并异噻唑(271g，1.50mol)在乙酸中的悬浮液加热至80℃，以形成溶液。移去加热源，在70-80℃持续通6小时氯气直至该混合物饱和。将该混合物冷却至室温，并搅拌过夜。过滤，获得了本标题化合物，为黄色固体结晶(237g，73.6％)，通过NMR光谱分析鉴定。
实施例60
制备2’-氯-2-甲基-2-乙氧羰基苯丙酮
将2-氯苯甲酰氯(52.2g，0.298mol)、2-溴异丁酸乙酯(58.2g，0.298mol)和乙醚的混合物分批加到锌箔(19.5g，0.298mol)中，将所得混合物在回流状态下搅拌3小时，并在室温搅拌过夜。将该混合物倒入冷的稀硫酸中，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，获得了黄色油状物。通过硅胶色谱纯化该油状物，用己烷∶乙酸乙酯洗脱，获得了本标题化合物，为无色油状物(41.8g，55.1％)。
实施例61
制备2’-氯-5’-硝基-2-甲基-2-乙氧羰基苯丙酮
在5℃，向浓硫酸(15.0ml)中加入2’-氯-2-甲基-2-乙氧羰基苯丙酮(4.00g，0.01570mol)，然后滴加浓硝酸(90％，0.740ml，0.0204mol)。搅拌5分钟后，将该混合物倒入冰上，并用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，获得了本标题化合物，为黄色油状物(3.90g，83.0％)，通过NMR光谱分析鉴定。
实施例62
制备α，α-二甲基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3-乙酸乙酯
向2’-氯-5′-硝基-2-甲基-2-乙氧羰基苯丙酮(3.24g，0.00108mol)、N，N-二甲基甲酰胺和硫(0.350g，0.00109mol)的混合物中滴加氢氧化铵(9ml)，加热至70-80℃，并在该温度下搅拌2小时，冷却至室温，并用水稀释。过滤，获得了本标题化合物，为固体(2.49g，78.3％，mp75-77℃)，通过NMR光谱分析鉴定。
实施例63
制备1-苯并噻吩-2，3-二酮
向苯硫酚(100g，0.907mol)在乙醚内的溶液中滴加草酰氯(175g，1.38mol)的乙醚溶液。将该混合物在回流状态下搅拌2小时，并真空浓缩。把残余物置于二氯甲烷中，并冷却至0℃。分批加入氯化铝(145g，1.09mol)，以使得温度不超过25℃。将所得混合物在回流状态下搅拌30分钟，冷却至室温，并在搅拌下倒入冰水中。将有机层用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，获得了橙色固体，用二氯甲烷∶己烷将其重结晶，获得了本标题化合物(102g，69.0％)，通过NMR光谱分析鉴定。
实施例64
制备1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺
在5-10℃，向氢氧化铵(1.781)中加入1-苯并噻吩-2，3-二酮(87.0g，0.530mol)，然后加入过氧化氢(30％水溶液，178ml)。将所得混合物过滤，获得了黄色固体，干燥(77.0g，81.7％)，通过NMR和IR光谱分析鉴定了其为本标题化合物。
实施例65
制备3-氰基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑
在0-5℃，向1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺(12.0g，0.0674mol)在浓硫酸内的溶液中滴加硝酸(90％，4.12ml)以使得温度不超过10℃，在5℃搅拌1小时，并在剧烈搅拌下倒入冰水中。将所得悬浮液过滤，获得了固体。将该固体干燥，并用乙腈重结晶，获得了白色固体(10.0g)，用三氯氧磷(60.0ml)处理。将所得混合物在90-100℃搅拌90分钟，冷却至室温，在搅拌下缓慢地倒入冰水中，过滤，获得了固体。用二氯甲烷∶己烷将该固体重结晶，获得了本标题化合物，为橙色固体(8.00g，87.9％，mp168-170℃)，通过NMR和IR光谱分析鉴定。
实施例66
制备2，4-二氟-5-硝基苯甲酰氯
将草酰氯(94.0g，0.739mo1)滴加到2，4-二氟-5-硝基苯甲酸(100.0g，0.492mol)、二氯甲烷和N，N二甲基甲酰胺(0.600ml)的混合物中。将所得混合物在回流状态下搅拌3.25小时，冷却至室温，并真空浓缩，获得了本标题化合物，为棕色油状物(111g，95.2％)。
实施例67
制备2’，4’-二氟-2-甲氧基-5-甲基-5’-硝基二苯酮
将氯化铝(62.3g，0.467mol)与二氯甲烷的混合物冷却至-20℃--10℃，用4-甲基苯甲醚(60.1g，0.492mol)处理，用10分钟向其中滴加2，4-二氟-5-硝基苯甲酰氯(111g，0.468mol)与二氯甲烷的混合物，将温度升至0℃，在室温搅拌过夜，在搅拌下缓慢地倒入冰上，并用二氯甲烷稀释。将有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩，获得了固体。用乙腈将该固体重结晶，获得了本标题化合物，为黄色固体(82.1g，54.0％)，通过NMR光谱分析鉴定。
实施例68
制备3-(6-甲氧基-间-甲苯基)-6-氨基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑
在冰浴冷却条件下，将氢氧化铵(330ml)加到2’，4’-二氟-2-甲氧基-5-甲基-5’-硝基二苯酮(60.0g，0.186mol)、硫(6.25g，0.195mol)和N，N-二甲基甲酰胺的悬浮液中。将所得混合物温热至35℃，用2小时逐渐加热至81℃，冷却至室温，并倒入水中。将所得固体置于乙酸乙酯和N，N-二甲基甲酰胺中，并用水洗涤。将有机层真空浓缩，获得了本标题化合物，通过NMR光谱分析鉴定。
实施例69
制备3-(6-甲氧基-间-甲苯基)-6-氯-5-硝基-1，2-苯并异噻唑
将亚硝酸叔丁酯(5.90g，0.0571mol)、氯化铜(6.20g，0.0457mol)和乙腈的混合物加热至65-75℃，用10分钟加入3-(6-甲氧基-间-甲苯基)-6-氨基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑(12.0g，0.0381mol)，在67-75℃搅拌2小时，用亚硝酸叔丁酯(1.50ml)和氯化铜(1.00g)处理，在67-75℃搅拌40分钟，冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释。将有机层用10％盐酸洗涤，并过滤。用水洗涤滤液，真空浓缩，获得了本标题化合物，为固体(10.6g，83.1％)，通过NMR和IR光谱分析鉴定。
实施例70
制备3-(6-甲氧基-间-甲苯基)-6-氟-5-硝基-1，2-苯并异噻唑
将3-(6-甲氧基-间-甲苯基)-6-氯-5-硝基-1，2-苯并异噻唑(7.30g，0.0218mol)、氟化钾(6.33g，0.109mol)、18-冠-6(2.31g，0.0872mol)和四氢噻吩砜的混合物在154℃搅拌19小时，冷却至室温，并倒入冰水中。过滤出所形成的固体，通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，获得了固体，用乙腈重结晶，获得了黄褐色粉末。用乙酸乙酯将该粉末重结晶，获得了本标题化合物，为黄褐色固体(2.09g，29.9％)，通过NMR光谱分析鉴定。
实施例71
制备5-氨基-4-溴-6-氟-3-甲基-1，2-苯并异噻唑
向5-氨基-6-氟-3-甲基-1，2-苯并异噻唑(0.600g，0.00329mol)在1，2二氯乙烷内的溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.586g，0.00329mol)，然后加入1，1′-偶氮二(环己烷甲腈)(0.0200g)。将该混合物在70℃搅拌2小时，然后再加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.240g，0.00135mol)，并将该混合物在70℃搅拌40分钟。将该混合物冷却至室温，过滤并真空浓缩，获得了残余物。通过硅胶色谱纯化该残余物，获得了本标题化合物(0.870g，100％)，通过NMR光谱分析鉴定。