本发明是关于新二芳基化合物的制备方法。该化合物在制药工业中用来制备药物。 已知以各种方式取代的某些1，4-二氢吡啶衍生物在药物学上具有有用的特性。可以欧洲专利申请书88，903，94，159和106，276作为例子。现在意外地发现在下文较详细说明的新化合物与现有技术中的化合物大不相同，具有在其4-位上被二取代的哌啶环，该新化合物具有特别有意思的药物学特性，它们与现有技术中的化合物的不同之处在于这些药物学特性。
本发明是关于式（Ⅰ）的新二芳基化合物和其盐的制备方法，
式中：
Ar代表下式的环
其中Y代表氧（0）、硫（S）、1，2-亚乙烯基（-CH＝CH-）、甲亚胺基（-CH＝N-），或下式的基
R1、R2和R3相同或不同，代表氢、C1-C6烷基、C3-C7-烷氧基烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基或烷氧基-C1-C6-烷基，
R4和R5相同或不同，代表氢、羟基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、被氟全部或部分取代的C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基羰基、C2-C5-酰基、氨基、或单-C1-C4-烷基氨基或双-C1-C4-烷基氨基，
R6、R7、R8和R9相同或不同，代表氢、羟基、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、氨基、单-C1-C4-烷基氨基或双-C1-C4-烷基氨基，或被氟全部或部分取代的C1-C4-烷氧基，
A代表直链或支链的C2-C5-亚烷基，其可被C1-C4-烷氧基或芳基取代。
C1-C6-烷基是直链或支链的，代表例如己基、新戊基、异戊基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基，或者特别是乙基或甲基。
C3-C7-烷氧基代表例如甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、异丙氧基乙基、丁氧基乙基、甲氧基丙基、2-甲氧基-1-甲基乙基或2-乙氧基-1-甲基乙基。
芳基一般代表苯基或用由下列基团组成的组基中的一个或两个取代基取代的苯基：卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基羰基、C2-C5-酰基、氨基和单C1-C4-烷基氨基或双C1-C4-烷基氨基。
芳基-C1-C6-烷基是被芳基取代的C1-C6-烷基。芳基-C1-C6烷基是例如苯乙基、3-（4-氯苯基）-丙基，或者特别是苄基。
芳氧基-C1-C6-烷基是被芳氧基取代的C1-C6-烷基。芳氧基-C1-C6-烷基是例如苯氧基乙基。
卤素代表溴和特别是氟和氯。
C1-C4-烷基是直链或支链地，代表例如丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基，或者特别是甲基。
除氧原子以外，C1-C4-烷氧基还含有上述C1-C4-烷基中的一个基。甲氧基是优选的。
被氟全部或部分取代的C1-C4-烷氧基是例如1，1，2，2-四氟乙氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基，或二氟甲氧基。
除羰基以外，C1-C4-烷氧基羰基还含有上述C1-C4烷氧基中的一个基。甲氧基羰基和乙氧基羰基是优选的。
除羰基以外，C2-C5-酰基还含有上述C1-C4-烷基中的一个基。乙酰基是优选的。
除氮原子外，单C1-C4-烷基氨基或双C1-C4-烷基氨基还含有上述C1-C4-烷基中的一个或二个烷基。双C1-C4-烷基氨基是优选的，特别是双甲基氨基、双乙基氨基或双异丙基氨基。
直链或支链的C2-C5-亚烷基是例如四亚甲基、1，2-二甲基-1，2-亚乙基、1，1-二甲基-1，2-亚乙基、2，2-二甲基-1，2-亚乙基、异亚丙基、1-甲基-1，2-亚乙基、2-乙基-1，2-亚丙基，或者特别是1，2-亚乙基或1，2-亚丙基。
被C1-C4-烷氧基取代的C2-C5亚烷基是例如1-甲氧基-1，2-亚丙基、2-乙氧基-1，2-亚丙基，或1，2-二甲氧基-1，2-亚乙基。
被芳基取代的C2-C5-亚烷基是例如1-苯基-1，2-亚乙基，或2-（4-氯苯基）-1，2-亚丙基。
可能的盐都是和酸生成的盐。通常用于医药工业的药物学上合格的无机酸和有机酸盐可特别叙述。药物学上不合格的盐，例如当以工业规模制备本发明的化合物时作为工艺过程的产品可得到的盐，通过专业技术人员已知的方法转化成药物学上合格的盐。这种类型合适的盐的例子是水溶性的和水不溶性的酸加成盐，例如氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、苯甲酸盐、联苯甲酸盐（hibenzate）、fendizoate、丁酸盐、磺基水杨酸盐、马来酸盐、月桂酸盐、平果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、酒石酸盐、4，4′-二氨基芪-2，2′-磺酸盐、4，4′-甲撑双3-羟基-2-荼酸盐、3-甲氧基-2-荼酸盐、硬脂酸盐、苯甲磺酸盐、2-羟基-3-荼甲酸盐、3-羟基-2-荼甲酸盐，或甲磺酸盐（mesylate），和与下列酸生成的加成盐，3-（氨基磺酰基）-5-（丁基氨基）-4-苯氧基苯酸、5-（氨基磺酰基）-4-氯-2〔（2-呋喃基甲基）氨基〕苯甲酸、2-氯-5-（IH-四唑-5-基）-4-〔（2-噻吩基甲基）氨基〕苯磺酰胺（azosemide）、galosemide、besunide，4-（氨基磺酰基）-4-苯氧基-5（1-吡咯烷基）苯甲酸、利尿酸、替尼酸（tienilicacid）或4-氯-氨磺酰基苯甲酸。
挑选出的Ar基是苯基、3-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、3-（1，1，2，2-四氟乙氧基）-苯基、2-二氟甲氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、2，1，3-苯并二唑-4-基（2，1，3-benzoxdiazol-4-y）、5-甲基-2-噻吩基，和特别是2-硝基苯基和3-硝基苯基。
式（Ⅰ）的化合物在1，4-二氢吡啶的4-位上有一个手性中心。因此，本发明的产物包括两个对映体，并且如果有另一个手性中心存在，还包括非对映体和它们的混合物及外消旋物。
本方法的特征是：
a）式（Ⅱ）的肉桂酸衍生物
与式（Ⅲ）的烯胺衍生物反应，
b）式（Ⅱ）的肉桂酸衍生物与氨和式（Ⅳ）的β-酮羧酸衍生物反应，
C）式（Ⅴ）的烯胺
与式（Ⅵ）的亚苄基羧酸衍生物反应，
d）式（Ⅶ）的酮化合物
与氨和式（Ⅵ）的亚苄基羧酸衍生物反应，
e）式（Ⅷ）的醛
与式（Ⅴ）的烯胺和式（Ⅳ）的β-酮羧酸衍生物反应，
f）式（Ⅷ）的醛与式（Ⅲ）的烯胺衍生物和式（Ⅶ）的酮化合物反应，
g）式（Ⅸ）的1，4-二氢吡啶衍生物
与式（Ⅹ）的二芳基化合物或其盐反应，
如果需要，得到的盐然后转化成游离的碱。或者得到的碱转化成盐，式中：Ar、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9，Y和A具有上述的含义，Z与和其连接的羰基代表羰基或活性的羧酸衍生物（例如羧酸卤化物）。
根据a到f的方法在适宜的溶剂中进行，优选惰性有机溶剂。可叙述的例子有醇，例如乙醇、甲醇、异丙醇、叔丁醇，醚，例如：二噁烷、乙醚、四氢呋喃、乙二醇单乙基醚和乙二醇二甲醚;或者其他溶剂，如极性溶剂，例如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈或六甲基磷酸三酰胺（hexamethylphosphoricacid triamide），或者，特别是氯化烃，例如二氯甲烷、氯仿或四氯乙烯。
反应温度可在宽的范围内变化-取决于离析物的反应性。反应一般在温度20℃到150℃进行，优选20℃到100℃，特别是在所用溶剂沸点温度下进行。
工艺过程可在常压或加压下进行，以在常压下的反应为主，应用加压也是可能的，特别是对于用氨的反应。
在实施根据本发明a到f的方法中，参加反应的物质在各种情况下一般以摩尔量应用，但是在需要时可应用过量的反应物（例如方法b和d中的氨）-取决于反应条件。
在实施根据本发明g的方法中，应用与a到f方法相似的反应条件，但是在合适时附加的措施是必要的-取决于取代基Z的性质。例如，当取代基Z是羟基时，反应优选在缩合剂存在下进行，缩合剂分离或结合水（例如二环己基碳化二亚胺）。当Z是卤原子（例如氯原子）时又在需要时，反应在碱存在下进行（例如有机叔胺，如三乙基胺，或无机碳酸盐，例如碳酸钠）。
根据本发明的物质用已知的方法离析和提纯，例如用真空蒸馏出溶剂，从适宜的溶剂中重结晶得到的残余物，再用一种通常的提纯方法提纯，例如在适宜的载体物质上进行柱色谱分离。
酸加成盐通过将游离碱溶解在适宜的溶剂中得到，例如在氯化烃如二氯甲烷或氯仿中，或者在低分子量脂肪醇（乙醇或异丙醇）中，溶剂中含有需要的酸或该酸是在其后加入的。
盐通过过滤、再沉淀、对加成盐用非溶剂沉淀或溶剂蒸发得到。
得到的盐可通过用氨水溶液使它们变成碱性，从而使其转化成游离碱，而这些碱本身又可转化成酸加成盐。药物学上不合格的酸加成盐可用这个方法转化成药物学上合格的酸加成盐。
起始化合物文献中是已知的，可用与文献中已知的方法相似的方法制备。肉桂酸衍生物（Ⅱ）和亚苄基羧酸衍生物（Ⅵ）例如可用与G.Jones方法相似的方法制备〔“诺文葛耳缩合，有机反应（Org.Reactions），ⅩⅤ卷，204（1967）〕。烯胺衍生物（Ⅲ）和烯胺（Ⅴ）例如可用与A.C.Cope方法相似的方法得到〔美国化学学会杂志（J.Amer.Chem.Soc.），67，1017（1945）〕。β-酮羧酸衍生物（Ⅳ）和酮化合物（Ⅶ）可按照D.Borrmann方法制备〔“双烯酮与醇、酚和硫醇的反应”，有机化学方法（Methods of Organic Chemistry），Ⅶ卷，4，230（1968）〕，或者按照Y.Oikawa等人的方法制备〔有机化学杂志（J·Org·Chem.），43，2087（1978）〕。化合物（Ⅸ）可从相应的起始化合物用与a到f的方法相似的方法得到。化合物Ⅹ可用相应的哌啶（参见例如德国专利说明书1，936，452）与ω-卤代烷醇反应得到。
仅仅为了说明，叙述了上述制备方法，根据本发明式（Ⅰ）化合物的制备不限于这些方法。更确切地说，这些方法的任何改进方法同样地适用于根据本发明化合物的制备。
优选的方法是方法a和c。
下面的制备实施例是用来较详细地说明本发明但不受其限制。m.p.代表熔点，b.p.代表沸点。
实施例
1.1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸3-甲基5-〔3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基〕酯氢氯化物
方法e）
将4.53g3-硝基苯甲醛，3.45g3-氨基巴豆酸甲酯和11.38g乙酰乙酸3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基酯在100ml 2-丙醇中，在沸点回流加热一夜。冷却的溶液浓缩至干燥，留下的残余物在硅胶柱中用乙酸乙酯作洗脱液进行色谱分离。浓缩后均匀的产物馏分留下固体泡沫残留物，该残余物溶于甲醇中，并加入醚的盐酸化物。浓缩溶液，留下的固体残余物溶解在少量甲醇中，标题物质用加入石油醚沉淀出来。熔点：从135℃开始（分解）;产量：9.3g。
起始化合物制备如下：
a）乙酰乙酸3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基酯
将23.6g3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙醇溶解在100ml无水甲苯中，在搅拌下加入16ml浓度50%双烯酮的丙酮溶液。混合物在室温下放置几天后（用薄层色谱控制），浓缩，残余物在高真空下干燥，留下的浅黄色粘的油状物用于下一步而不用再提纯。
b） 3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙醇
在500ml1∶1的二噁烷和1-丁醇的混合物中，在沸点温度和剧烈搅拌下，将40g4，4-二苯基哌啶，247g3-溴丙醇，116.4g粉状碳酸钾和约1g碘化钾回流加热大约48小时。冷却后过滤混合物，浓缩滤液。油状残余物溶解在乙酸乙酯中，溶液再过滤。滤液浓缩至干燥后，得到淡黄色油状产物，缓慢地固化成蜡状物。产量：44.8g。用醚的盐酸化物处理，得到氢氯化物，并从2-丙醇中重结晶。熔点：226-7℃。
用另一种方法得到起始化合物b）：在沸点温度下将352g4，4-二苯基哌啶，128g氢氧化钠颗粒，2.5l二氯甲烷，500ml水，218g3-溴-1-丙醇和催化活性量的相转移催化剂（例如氯化苄基三甲基铵）回流加热10小时。分离出有机相并用水洗涤，收集的水相用二氯甲烷萃取。混合的有机相用硫酸钠干燥后，透明的棕色溶液蒸发至干燥。树脂状棕色的残余物溶解在45l沸腾的石油醚（沸程100-140℃）中，不溶的残余物从溶液中加热过滤出来，冷却滤液。放置一夜后得到标题化合物，是无色粗结晶的游离碱。熔点：97℃;产量：303g。
用相似的方法得到下列起始化合物：
4-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丁醇氢氯化物的熔点：209-212℃，
2-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-2-甲基丙醇，熔点：115-116℃，
3-〔4，4-二-（4-甲氧基苯基）哌啶-1-基）-丙醇，氢氯化物的熔点：130-134℃（在结晶中含1当量甲醇），
3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-2-甲基-2-丙醇，氢氯化物的熔点：181-183℃，
2-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-乙醇，氢氯化物的熔点：197-199℃。
用与实施例1a相似的方法使上述的醇与双烯酮溶液反应，得到相应的乙酰乙酸酯，不用提纯就进一步反应。
方法c）
在沸点温度下，将15.38g2-乙酰基-3-（3-硝基苯基）-丙烯酸3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基酯和3.45g3-氨基巴豆酸甲酯在100ml 2-丙醇中回流加热一夜。冷却的溶液蒸发至干燥，泡沫状的固体残余物溶解在少量二氯甲烷中，并加入醚的盐酸化物。重新浓缩至干燥后，固体残余物溶解在少量二氯甲烷中，加入乙酸乙酯直到轻微的浊度不变为止。混合物在冷藏箱中放置一夜后，标题化合物以精细的微黄色薄片晶体结晶出来（在显微镜下）。熔点：230-231℃（分解）;产量：13.6g。
用于缩合反应的其他溶剂是：叔丁醇、二噁烷、四氢呋喃和氯化烃。产物的产量是理论量的60-80%。
制备的标题化合物1的其他盐是：
氢溴化物：熔点：229-230℃（分解），精细片晶（从乙酸乙酯和二异丙醚中重结晶）;
富马酸盐：熔点：144-145℃（分解），精细薄片（从乙酸乙酯中重结晶）;
马来酸盐：熔点：151-152℃（分解），粗针状晶体（从乙酸乙酯中重结晶）。
当缩合产物浓缩至干燥，泡沫固体残余物溶解在少量的二氯甲烷中时，得到标题化合物1的游离碱;加入二异丙醚直到保持稀薄的浊度止，在冷藏箱中放置后，碱以精细片晶形式结晶出来。熔点：145-147℃。
起始化合物2-乙酰基-3-（3-硝基苯基）丙烯酸3-（4，4-二苯基哌啶-1-基〕丙基酯（顺/反异构体混合物）制备如下：
在300ml苯中，将40.14g乙酰乙酸3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基酯，15.97g3-硝基苯甲醛，8.0ml乙酸和0.5ml哌啶在沸点温度下并有水分离器时加热。1.9ml水分离出来后，冷却的溶液用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，然后用水洗涤。有机相用硫酸钠干燥后，在高真空下将透明的红棕色的溶液缩至恒重。得到的红棕性粘的残余物不用再提纯直接用于缩合。产量：52g粗产物。合适的其他共沸剂是：甲苯和氯化烃。粗产物的产量是理论量的90-100%。
用游离碱与等摩尔量的富马酸反应，得到起始化合物的富马酸盐;熔点：从128℃开始（分解），精细针状晶体，从乙酸乙酯中重结晶。
与醚的盐酸化物反应得到氢氯化物;熔点：152-155℃（精细片晶，从乙酸乙酯和乙醚中重结晶）。
方法a）
在沸点温度并在回流和氮气氛下，将134.6g2-乙酰基-3-（3-硝基苯基）-丙烯酸甲酯，204.5g 3-氨基巴豆酸3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基酯和4.5ml乙酸在2.7l无水二噁烷中加热20小时。冷却后将45ml浓盐酸（37%）加入该混合物中，加入标题化合物1的晶种，该混合物在室温下放置24小时。沉淀物用抽吸过滤，用二噁烷和二异丙醚洗涤，然后在75℃真空干燥。产物（270g）在1.5升二氯甲烷和氨水溶液（PH11）中分配，有机相在硫酸钠上干燥，然后真空蒸馏出溶剂。残余物溶解在2.5l二噁烷中，加入35ml浓盐酸（浓度37%），混合物中引入晶种，放置40小时。结晶出的产物用抽吸过滤，用二噁烷洗涤，然后用二异丙醚洗涤，在100℃真空干燥。得到淡黄色粉末状标题物质（在显微镜下：小的针状晶体）。熔点：198-200℃;产量：246g。
起始化合物3-氨基巴豆酸3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基酯制备如下：
在1.6l 2-丙醇中的260.5g乙酰乙酸3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基酯与260ml浓氨水溶液混合后搅拌一夜。分离出的精细的微带赭色的沉淀物用抽吸过滤，用冷的2-丙醇、乙醚洗涤，最后用石油醚洗涤。熔点：144-150℃;产量：225g再向滤液中加入100ml浓氨水溶液，混合物在冷藏箱中放置几天后，又得到具有相同熔点的产物12g。
用另一种方法可得到起始化合物：在搅拌下，将氨气通入乙酰乙酸3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基酯的2-丙醇溶液中，直到不再有沉淀物分离出来为止。产量：约为理论量的90%。
2. 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸3-甲基5-〔2-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-乙基〕酯氢氯化物
标题化合物用与实施例1相似的方法，从在100ml2-丙醇中的4.53g3-硝基苯甲醛，3.45g氨基巴豆酸甲酯和11g乙酰乙酸2-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-乙酯得到。熔点：从137℃开始（分解）;产量：8.5g。
3. 4-（3-氰基苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二羧酸3-甲基5-〔3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基〕酯氢氯化物
标题化合物用与实施例1相似的方法从在80ml叔丁醇中的3.93g3-氰基苯甲醛，3.45g3-氨基巴豆酸甲酯和11.38g乙酰乙酸3-（4，4-二苯基哌啶-1-基〕-丙基酯得到。熔点：136-146℃（缓慢潮解，非晶形的物质，在石油醚中沉淀的）;产量：5.9g。
4. 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸3-甲基5-〔2-（4，4-二苯基哌啶-1-基〕-2-甲基-丙基〕酯氢氯化物
标题化合物用与实施例1相似的方法从在100ml四氢呋喃中的15.8g2-乙酰基-3-（3-硝基苯基）-丙烯酸2-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-2-甲基丙基酯和3.45g3-氨基巴豆酸甲酯反应12小时后得到。熔点：从155℃开始（缓慢潮解，非晶形物质，从石油醚中沉淀的）;产量：13.6g。
5. 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸3-乙基5-〔3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基〕酯氢氯化物
标题化合物用与实施例1相似的方法，从在100ml四氢呋喃中的13.16g2-乙酰基-3-（3-硝基苯基）-丙烯酸乙酯和18.91g3-氨基巴豆酸3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基酯反应6小时后得到。熔点：230-232℃（精细角形晶体，从乙腈和乙醚中重结晶的）;产量：29.7g
6. 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-〔3-（1，1，2，2-四氟乙氧基）-苯基〕-吡啶-3，5-二羧酸3-甲基5-〔3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基〕酯氢氯化物
标题化合物用与实施例1相似的方法，从在400ml四氢呋喃和0.5ml冰醋酸中的40.33g2-乙酰基-3-〔3-（1，1，2，2-四氟乙氧基）-苯基〕-丙烯酸甲酯和37.85g3-氨基巴豆酸3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基酯反应14小时后得到。熔点：189-192℃;产量：57g。
7. 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-〔3-（1，1，2，2-四氟乙氧基）-苯基〕-吡啶-3，5-二羧酸3-甲基5-〔2-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-乙基〕酯氢氯化物
标题化合物用与实施例1相似的方法，从在80ml2-丙醇中的4.03g2-乙酰基-3-〔3-（1，1，2，2-四氟乙氧基）-苯基〕-丙烯酸甲酯和3.4g3-氨基巴豆酸2-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-乙基酯反应8小时后得到。熔点：130-140℃（缓慢潮解，非晶形的物质，从1∶1的石油醚和乙醚中沉淀的）;产量：6.2g。
8. 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸3-（2-甲氧基乙基）5-〔2-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-乙基〕酯富马酸盐
标题化合物用与实施例1相似的方法，从在60ml四氢呋喃和0.5ml冰醋酸中的4.99g2-乙酰基-3-（3-硝基苯基）-丙烯酸2-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-乙基酯和1.6g3-氨基巴豆酸2-（2-乙氧基乙基）酯反应4小时后得到。熔点：从130℃开始（缓慢潮解，精细片晶，从乙酸乙酯和乙醚中重结晶的）;产量：3.7g。
9. 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸3-（2-甲氧基乙基）5-〔3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基〕酯富马酸盐
标题化合物用与实施例1相似的方法，从在80ml叔丁醇中的5.12g2-乙酰基-3-（3-硝基苯基）-丙烯酸3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基酯和1.6g3-氨基巴豆酸2-（2-甲氧基乙基）酯反应5小时后得到。熔点：184-185℃（角形薄片，从乙酸乙酯和乙醚中重结晶的）;产量：5.3g。
10. 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸3-甲基5-｛3-〔4，4-二-（4-甲氧基苯基）哌啶-1-基〕-丙基｝酯氢氯化物
标题化合物用与实施例1相似的方法，从在60ml叔丁醇中的4.4g乙酰乙酸3-〔4，4-二-（4-甲氧基苯基）-哌啶-1-基〕-丙基酯，1.15g3-氨基巴豆酸甲酯和1.51g3-硝基苯甲醛反应12小时后得到。熔点：从138℃开始（缓慢潮解，非晶形的物质，在石油醚中沉淀的）;产量：4.9g。
11. 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸3-甲基5-〔4-（4，4-二苯基哌啶-1-基）丁基〕酯富马酸盐
标题化合物用与实施例1相似的方法，从在80ml叔丁醇中的3.94g乙酰乙酸4-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丁基酯，1.15g3-氨基巴豆酸甲酯和1.51g3-硝基苯甲醛反应6小时后得到，熔点：123-126℃（精细针状结晶，从乙酸乙酯和二氯甲烷中重结晶的）;产量：3.9g。
12. 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸3-甲基5-〔1，1-二甲基-2-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-乙基〕酯氢氯化物
标题化合物用与实施例1相似的方法，从在120ml2-丙醇中的15.8g2-乙酰基-3-（3-硝基苯基）-丙烯酸1，1-二甲基-2-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-乙基酯和3.45g3-氨基巴豆酸甲酯反应15小时后得到。熔点：从148℃开始（缓慢潮解，非晶形的物质，从石油醚中沉淀的）;产量：11.3g。
13. 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-二氟甲氧基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸3-乙基5-〔3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）丙基〕酯氢氯化物
标题化合物用与实施例1相似的方法，从在60ml叔丁醇中的3.8g2-乙酰基-3-（2-二氟甲氧基苯基）-丙烯酸3-（4，，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基酯和1.3g3-氨基巴豆酸乙酯反应20小时后得到。熔点：从126℃开始（缓慢潮解，非晶形的物质，从1∶1的石油醚和乙醚中沉淀的）;产量：2.8g。
14. 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸3-〔3-〔4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基〕酯
在室温下，将6.8g1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸3-（2-氰基乙基）5-〔3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基〕酯氢氯化物与40ml0.5N氢氧化钠溶液和100ml二噁烷一起搅拌3小时。大部分二噁烷蒸出后，将15ml2N盐酸加入残余物中。乳浊的溶液每次用100ml氯仿/正丁醇（3∶1）萃取4次，混合的有机相用50ml饱和的氯化钠溶液洗涤。有机相浓缩至干燥，固体残余物从氯仿/甲醇（1∶1）中重结晶。熔点：192-195℃（分解）;产量：5.4g。
起始化合物1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸3-（2-氰基乙基）5-〔3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基〕酯制备如下：
在沸点温度和回流下，在120ml2-丙醇和0.5ml冰醋酸中，将8.1g2-乙酰基-3-（3-硝基苯基）-丙烯酸2-氰基甲基酯和10.6g3-氨基巴豆酸3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基酯加热4小时。大部分溶剂蒸出后加入2份50ml甲苯，残余物浓缩至干燥。变成固体泡沫状的残余物溶解在异丙醇中，将乙醚加入透明的溶液中直到最初浊度不变为止。混合物在冷藏箱中放置后，起始化合物以精细片晶结晶出来。熔点：158-160℃;产量：14.3g。
用醚的盐酸化物处理，得到起始化合物的氢氯化物，并从二氯甲烷/甲醇中重结晶。熔点：184-194℃（缓慢潮解）。
15. 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-〔3-（1，1，2，2-四氟乙氧基）-苯基〕-吡啶-3，5-二羧酸3-乙基5-〔3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基〕酯氢氯化物
标题化合物用与实施例1相似的方法，从在280ml叔丁醇中的22.2g3-（1，1，2，2-四氟乙氧基）苯甲醛，12.9g3-氨基巴豆酸乙酯和37.9g乙酰乙酸3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基酯反应14小时后得到。熔点：196-197℃（分解，从二氯甲烷和二异丙醚中重结晶的）;产量：48.9g。
16. 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-二氟甲氧基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸3-乙基5-〔3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基〕酯氢氯化物
标题化合物用与实施例1相似的方法，从在80ml四氢呋喃中的1.6g3-二氟甲氧基苯甲醛，1.3g3-氨基巴豆酸乙酯和3.8g乙酰乙酸3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基酯反应4小时后得到，熔点：197-198℃（精细片晶，从二氯甲烷和乙酸乙酯中重结晶的）;产量：5.1g。
17. 4-（2，3-二氯苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二羧酸3-甲基5-〔3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基〕酯氢氯化物
标题化合物用与实施例1相似的方法，从在100ml2-丙醇中的2.72g2-乙酰基-3-（2，3-二氯苯基）-丙烯酸甲酯和3.79g3-氨基巴豆酸3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基酯反应7小时后得到。熔点：228-230℃（从甲醇和乙酸乙酯中重结晶出的精细针状晶体）;产量：4.2g。
18. 4-（2，1，3-苯并二唑-4-基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3，5-二羧酸3-甲基5-〔3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基〕酯氢氯化物
标题化合物用与实施例1相似的方法，从在60ml四氢呋喃和0.5ml乙酸中的2.5g2-乙酰基-3-（2，1，3-苯并二唑-4-基）-丙烯酸甲酯和3.8g3-氨基巴豆酸3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基酯反应4小时后得到。熔点：208-210℃（从乙酸乙酯和二氯甲烷中重结晶出的精细块状晶体）;产量：4.1g。
19. 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-氟苯基）-吡啶-3，5-二羧酸3-甲基5-〔3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基〕酯氢氯化物
标题化合物用与实施例1相似的方法，从在50ml四氢呋喃中的2.44g2-乙酰基-3-（3-氟苯基）-丙烯酸甲酯和4.39g3-氨基巴豆酸3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基酯反应5小时后得到。熔点：213-216℃（从二氯甲烷和二异丙醚中重结晶的精细角形晶体）;产量：4.8g。
20. 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-三氟甲基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸3-甲基5-〔3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基〕酯氢氯化物
标题化合物用与实施例1相似的方法从在60ml叔丁醇中的2.7g2-乙酰基-3-（2-三氟甲基苯基）-丙烯酸甲酯和4.4g3-氨基巴豆酸3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基酯反应4小时后得到。熔点：158-162℃（从二氯甲烷和二异丙醚中重结晶的精细的立方晶体）;产量：4.2g。
21. 4-（2-氰基苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二羧酸3-乙基5-〔3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基〕酯氢氯化物。
标题化合物用与实施例1相似的方法，从在80ml2-丙醇中的3.93g2-氰基苯甲醛，3.45g3-氨基巴豆酸甲酯和11.38g乙酰乙酸3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基酯反应10小时后得到。熔点：178-181℃（从乙酸乙酯和二氯甲烷中重结晶出的精细针状晶体）;产量：8.4g。
22. 4-（2-氯苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二羧酸3-甲基5-〔3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基〕酯氢氯化物
标题化合物用与实施例1相似的方法，从在60ml四氢呋喃和0.5ml乙酸中的3.6g2-乙酰基-3-（2-氯苯基）-丙烯酸甲酯和5.7g3-氨基巴豆酸3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基酯反应8小时后得到。熔点：150℃（分解）（从二氯甲烷和二异丙醚中重结晶的精细针状晶体）;产量：3.3g。
工业实用性
根据本发明的化合物Ⅰ和其盐具有工业实用性。它们特别是有冠状血管治疗特性的活性血管扩张剂。该化合物的药物学活性与低毒性相结合，特别表现在缓慢的降低血压上，并且是有功效的和持续长时间。并且根据本发明的化合物具有末稍的，冠状的，大脑的和肾的血管扩张特性和盐类利尿剂（Salidiuretic）特性。
药物学试验
根据本发明化合物的抗高血压活性能够用典型的天然高压鼠所证明。
为了测定抗高血压活性，列于下表的化合物用胃管法以提到的剂量连续4天每天一次供给，每种情况6只鼠（雄性SHR/N/Ibm/Bm鼠，250-350g），这些鼠有遗传来源的高血压（RR＞180mmHg）。每种情况测6次血压，在合适时，在化合物供给后2或24小时测一次。
在下面的表中，试验的化合物用按照实施例号的序号标记。
表1表明根据本发明化合物样品按照口服供给鼠后血压（BP）降低的百分数。
表1
按照连续四天每天一次口服供给化合物（N＝6/剂量），遗传高血压鼠血压（BP）变化的百分数%;剂量（mg/kg）按游离碱计算。
续前表