抑制肝细胞生长因子受体自磷酸化的喹啉衍生物 和喹唑啉衍生物以及含有这些化合物的药物组合物 【技术领域】
本发明涉及具有抗肿瘤效果的喹啉衍生物和喹唑啉衍生物，更具体地说，涉及具有抑制肝细胞生长因子受体自磷酸化的作用，具有对异常细胞增殖或细胞运动的抑制作用的喹啉衍生物和喹唑啉衍生物。
背景技术
在细胞的增殖中，上皮生长因子、血小板衍生生长因子、胰岛素样生长因子、肝细胞生长因子(Hepatocyte Growth Factor，以下简称为“HGF”)等生长因子发挥着重要作用，其中，已知HGF作为肝再生因子和肾再生因子，与受伤的肝脏和肾脏的再生有关(Oncogenesis，3，27(1992))。
但是，报道了HGF或其受体(以下简称为“met”)在脑瘤、肺癌、胃癌、胰腺癌、结肠癌、卵巢癌、肾细胞癌、前列腺癌等各种肿瘤中的过量表达(Oncology Reports，5，1013(1998))，特别是报道了在胃癌中，以胃硬癌为中心地met的过量表达和血清中HGF水平的上升(Int.J.Cancer，55，72，(1993))。还知道了HGF通过促进血管内皮细胞的增殖和游走而具有血管发生作用(Circulation，97，381(1998)、ClinicalCancer Res.，5，3695，(1999))、诱发细胞的分散和侵入(J Biol Chem，270，27780(1995))，认为HGF-met的信号与各种癌细胞的增殖、侵入、转移有关。
报道了作为该HGF受体拮抗物质的HGF的部分肽——NK4，据报道，该NK4可抑制各种癌细胞的met磷酸化，抑制细胞运动、细胞侵入，以及可能还经由血管发生抑制作用在体内癌移植模型中显示出抑制肿瘤增大的作用(Oncogene，17，3045(1998)、Cancer Res.，60，6737(2000)、British J Cancer，84，864(2001)、Int J Cancer，85，563(2000))。
然而，由于NK4是肽，作用治疗药物使用时，还需要在确保其在生物体内的可靠性、给药方法等方面进一步研究。另一方面，没有关于具有met自磷酸化抑制作用的低分子化合物、通过经口给药具有抗肿瘤作用的低毒性物质的报道。
发明简述
本发明者们发现了某一类喹啉衍生物和喹唑啉衍生物具有met自磷酸化抑制作用，并且具有抗肿瘤效果。
本发明的目的在于提供具有强效抗肿瘤活性的化合物。
本发明的化合物为式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
(上式中，
X表示CH或N，
Z表示O或S，
L表示O或S，
M表示
-C(-R10)(-R11)-(式中，R10和R11可以相同或不同，表示氢原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基)或
-N(-R12)-(式中R12表示氢原子或C1-4烷基)，
R1、R2和R3可以相同或不同，表示
氢原子、
羟基、
卤原子、
硝基、
氨基、
C1-6烷基、
C2-6烯基、
C2-6炔基或
C1-6烷氧基，
上述氨基上的1或2个氢原子可以被C1-6烷基取代，该C1-6烷基可进一步被羟基或C1-6烷氧基取代，
上述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6烷氧基可以被羟基、卤原子、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基(该氨基上的1或2个氢原子可以被C1-6烷基取代，该C1-6烷基可进一步被羟基或C1-6烷氧基取代)或者饱和或不饱和的3-8元碳环基或杂环基(该碳环基或杂环基可以被C1-6烷基取代，该C1-6烷基可进一步被羟基或C1-6烷氧基取代)取代，
R4表示氢原子，
R5、R6、R7和R8可以相同或不同，表示氢原子、卤原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基，
R9表示
C1-6烷基(该C1-6烷基上的1个或多个氢原子可以被-R14、-T-R15或-NR16R17取代，T表示-O-、-S-或-NH-，R14表示饱和或不饱和的3-8元碳环基或杂环基，R15、R16和R17可以相同或不同，表示C1-6烷基或饱和或不饱和的3-8元碳环基或杂环基，R14、R15、R16和R17所表示的3-8元碳环基或杂环基可以被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤原子、硝基、三氟甲基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氰基C1-6烷基、C1-6烷硫基、苯氧基、乙酰基或者饱和或不饱和的5或6元杂环基取代，当该3-8元碳环基或杂环基被2个C1-6烷基取代时，这2个烷基可以一起形成亚烷基链，所述3-8元碳环基或杂环基也可以与其它饱和或不饱和的3-8元碳环基或杂环基缩合形成双环基团)、
-N(-R18)(-R19)(式中，R18和R19可以相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基(该C1-6烷基可被C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、或者饱和或不饱和的3-8元碳环基或杂环基(该3-8元碳环基或杂环基可被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤原子、硝基、三氟甲基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氰基C1-6烷基、C1-6烷硫基、苯氧基、乙酰基、或者饱和或不饱和的5或6元杂环取代，当该3-8元碳环基或杂环基被2个C1-6烷基取代时，所述2个烷基可一起形成亚烷基链，所述3-8元碳环基或杂环基也可以与其它饱和或不饱和的3-8元碳环基或杂环基缩合形成双环基团)取代)、或者饱和或不饱和的3-8元碳环基或杂环基(该3-8元碳环基或杂环基可被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤原子、硝基、三氟甲基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氰基C1-6烷基、C1-6烷硫基、苯氧基、乙酰基、或者饱和或不饱和的5或6元杂环取代，当该3-8元碳环基或杂环基被2个C1-6烷基取代时，所述2个烷基可一起形成亚烷基链，所述3-8元碳环基或杂环基也可以与其它饱和或不饱和的3-8元碳环基或杂环基缩合形成双环基团))、或者
饱和或不饱和的3-8元碳环基或杂环基(该3-8元碳环基或杂环基可被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤原子、硝基、三氟甲基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氰基C1-6烷基、C1-6烷硫基、苯氧基、乙酰基、或者饱和或不饱和的5或6元杂环取代，当该3-8元碳环基或杂环基被2个C1-6烷基取代时，所述2个烷基可一起形成亚烷基链，所述3-8元碳环基或杂环基也可以与其它饱和或不饱和的3-8元碳环基或杂环基缩合形成双环基团)，
但是，当X表示CH，Z表示O，L表示氧原子、M表示-NH-，R1、R4、R5、R6、R7和R8表示氢原子，R2和R3表示甲氧基时，R9不表示苯基、乙氧基或吡啶-2-基。)
本发明的化合物可用于治疗恶性肿瘤。
发明详述
化合物
本说明书中，作为基团或基团一部分的“烷基”、“烷氧基”、“烯基”和“炔基”等用语意指基团为直链或支链的烷基、烷氧基、烯基和炔基。
C1-6烷基优选为C1-4烷基。
C1-6烷氧基优选为C1-4烷氧基。
C2-6烯基优选为C2-4烯基。
C2-6炔基优选为C2-4炔基。
C1-6烷基的例子有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基。
C1-6烷氧基的例子有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。
C2-6烯基的例子有2-丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基。
C2-6炔基的例子有2-丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基。
本说明书中“可被取代的烷基”是指烷基上的一个或多个氢原子被一个或多个取代基(可以相同或不同)取代的烷基和未取代的烷基。取代基的最大数目取决于烷基上可被取代的氢原子数，这是本领域人员所共知的。这对于烷基以外的具有取代基的基团也是一样的。
卤原子是指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
饱和或不饱和的3-8元碳环可优选饱和或不饱和的4-7元碳环，更优选饱和或不饱和的5或6元碳环。饱和或不饱和的3-8元碳环的例子有苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
饱和或不饱和的3-8元杂环包含选自氧原子、氮原子和硫原子的一个或多个杂原子。饱和或不饱和的3-8元杂环可优选包含1或2个杂原子、其余环上原子为碳原子的杂环。饱和或不饱和的3-8元杂环可优选饱和或不饱和的4-7元杂环，更优选饱和或不饱和的5或6元杂环。饱和或不饱和的3-8元杂环基的例子有噻吩基、吡啶基、1，2，3-三唑基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、哌嗪基、哌嗪子基、哌啶基、哌啶子基、吗啉基、吗啉代、高哌嗪基(homopiperazinyl)、高哌嗪子基、硫代吗啉基、硫代吗啉代、四氢吡咯基和氮杂环庚烷基。
饱和或不饱和的碳环基和杂环基与其它饱和的或杂环基缩合形成的双环基团可优选形成饱和或不饱和的9-12元双环式碳环基或杂环基。这样的双环基团的例子有萘基、喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，4-苯并氧杂环己烷基、茚满基、吲哚基和1，2，3，4-四氢萘基。
当碳环基或杂环基被2个C1-6烷基取代时，所述2个烷基可一起形成亚烷基链，优选形成C1-3亚烷基链。这样具有交联结构的碳环基或杂环基的例子有二环[2.2.2]辛烷基和二环[2.2.1]庚烷基。
R1优选表示氢原子。
R2和R3优选表示氢原子以外的基团。进一步优选R2表示未取代的C1-6烷氧基，更优选表示甲氧基，R3表示可被取代的C1-6烷氧基。
R3所表示的取代C1-6烷氧基的取代基可优选卤原子、羟基、可被C1-6烷基(该C1-6烷基可被取代)1-或2-取代的氨基、或者可被取代的饱和或不饱和3-8元碳环基或杂环基(更优选饱和或不饱和的5-7元碳环基或杂环基)。这样的取代基的例子有被C1-6烷基1-或2-取代的氨基、苯基、哌嗪基、哌嗪子基、哌啶基、哌啶子基、吗啉基、吗啉代、高哌嗪基、高哌嗪子基、硫代吗啉基、硫代吗啉代、四氢吡咯基、氮杂环庚烷基、咪唑基、二氮杂环庚烷基和吡咯烷基。
R3所表示的可被取代的烷氧基优选表示-O-(CH2)m-R13(m表示1-6的整数，R13表示烷氧基的取代基，即羟基、卤原子、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、可被取代的氨基、或者可被取代的饱和或不饱和的3-8元碳环基或杂环基)。
R5、R6、R7和R8优选全部表示氢原子，或者R5、R6、R7和R8中任一项或两项表示氢原子以外的基团，其余全部表示氢原子。
R9、R14、R15、R16、R17、R18和R19以及后述的R109、R114、R115、R116、R117、R118、R119、R209、R214、R215、R216、R217、R218、R219、R319、R419和R520所表示的碳环基以及这些基团所表示的烷基上的碳环基的例子有苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、萘基、茚满基和1，2，3，4-四氢萘基。这样的碳环基的优选取代基的例子有氟原子、氯原子、甲基和甲氧基。这样的碳环基的优选例子有苯基和萘基。
R9、R14、R15、R16、R17、R18和R19以及后述的R109、R114、R115、R116、R117、R118、R119、R209、R214、R215、R216、R217、R218、R219、R319、R419和R520所表示的杂环基以及这些基团所表示的烷基上的杂环基的例子有噻吩基、吡啶基、四氢吡咯基、吲哚基、1，2，3-三唑基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、硫代吗啉代和1，4-苯并氧杂环己烷基。这样的杂环基上的优选取代基的例子有氯原子、溴原子和甲基。这样的杂环基的优选例子有噻吩基、吡啶基、异噁唑基和喹啉基。
R9所表示的可被取代的烷基优选表示-(CH2)p-R14、-(CH2)p-T-R15或-(CH2)p-NR16R17(p表示1-6的整数，R15、R15、R16和R17与上述定义的内容相同)。
R9所表示的-N(-R18)(-R19)中，优选R18表示氢原子或C1-6烷基，R19表示C1-6烷基(该C1-6烷基可被可被取代的饱和或不饱和的5或6元碳环基或杂环基取代)或者饱和或不饱和的5或6元碳环基或杂环基(该5或6元碳环基或杂环基可以被取代)。
R9的优选例子有苄基、氟代苄基、二氟苄基、氯代苄基、甲基苄基、甲氧基苄基、苯胺基、氟苯胺基、二氟苯胺基、氯代苯胺基、甲基苯胺基、甲氧基苯胺基、萘基、噻吩-2-基-甲基和噻吩-3-基-甲基。
R10和R11优选两者都表示氢原子或烷基，或者其中一方表示烷氧基，另一方表示氢原子。
R12优选表示氢原子。
本发明化合物的优选例子有：
X表示CH或N，Z表示O，L表示O，M表示-N(-R12)-的式(I)化合物、
X表示CH或N，Z表示O，L表示O，M表示-C(-R10)(-R11)-的式(I)化合物、
X表示CH或N，Z表示O，L表示S，M表示-N(-R12)-的式(I)化合物。
本发明化合物的优选例子还有：
X表示CH或N，Z表示O，L表示O，M表示-N(-R12)-，R1和R4表示氢原子，R2表示未取代的C1-6烷氧基，R3表示可被取代的C1- 6烷氧基，R5、R6、R7和R8全部表示氢原子，或者R5、R6、R7和R8中任一项表示氢原子以外的基团而其余表示氢原子的式(I)化合物、
X表示CH或N，Z表示O，L表示O，M表示-C(-R10)(-R11)-，R1和R4表示氢原子，R2表示未取代的C1-6烷氧基，R3表示可被取代的C1-6烷氧基，R5、R6、R7和R8全部表示氢原子，或者R5、R6、R7和R8中任一项表示氢原子以外的基团而其余表示氢原子的式(I)化合物、
X表示CH或N，Z表示O，L表示S，M表示-N(-R12)-，R1和R4表示氢原子，R2表示未取代的C1-6烷氧基，R3表示可被取代的C1- 6烷氧基，R5、R6、R7和R8全部表示氢原子，或者R5、R6、R7和R8中任一项表示氢原子以外的基团而其余表示氢原子的式(I)化合物。本发明化合物的优选例子有式(100)的化合物。
(上式中，
R103表示羟基或C1-4烷氧基(该C1-4烷氧基可被卤原子、羟基、氨基(该氨基上的1或2个氢原子可被C1-6烷基取代，该C1-6烷基又可被羟基或C1-6烷氧基取代)、或者饱和或不饱和的5-7元碳环基或杂环基(该碳环基或杂环基可被C1-6烷基取代，该C1-6烷基又可被羟基或C1-6烷氧基取代)取代)，
R105、R106、R107和R108可以相同或不同，表示氢原子、卤原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基，
R109表示
C1-6烷基(该C1-6烷基上的1个或多个氢原子可以被-R114、-T-R115或-NR116R117取代，T表示-O-、-S-或-NH-，R114表示饱和或不饱和的3-8元碳环基或杂环基，R115表示C1-6烷基或饱和或不饱和的3-8元碳环基或杂环基，R116和R1179可以相同或不同，表示C1-6烷基或饱和或不饱和的3-8元碳环基或杂环基，R114、R115、R116和R117所表示的3-8元碳环基或杂环基可以被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤原子、硝基、三氟甲基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氰基C1-6烷基、C1-6烷硫基、苯氧基、乙酰基或者饱和或不饱和的5或6元杂环基取代，当该3-8元碳环基或杂环基被2个C1-6烷基取代时，这2个烷基可以一起形成亚烷基链，优选形成C1-3亚烷基链，所述3-8元碳环基或杂环基也可以与其它饱和或不饱和的3-8元碳环基或杂环基缩合形成双环基团)、或者
饱和或不饱和的3-8元碳环基或杂环基(该3-8元碳环基或杂环基可被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤原子、硝基、三氟甲基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氰基C1-6烷基、C1-6烷硫基、苯氧基、乙酰基、或者饱和或不饱和的5或6元杂环取代，当该3-8元碳环基或杂环基被2个C1-6烷基取代时，所述2个烷基可一起形成亚烷基链，优选形成C1-3亚烷基链，所述3-8元碳环基或杂环基也可以与其它饱和或不饱和的3-8元碳环基或杂环基缩合形成双环基团)。)
R105、R106、R107和R108优选全部表示氢原子，或者R105、R106、R107和R108中任一项表示氢原子以外的基团，其余全部表示氢原子。
式(100)中，R109所表示的可被取代的烷基优选表示-(CH2)p-R114、-(CH2)p-T-R115或-(CH2)p-NR116R117(p表示1-6的整数，R114、R115、R116和R117与上述定义的内容相同)。
R109所表示的-N(-R118)(-R119)中，优选R118表示氢原子或C1-6烷基，R119表示C1-6烷基(该C1-6烷基可被可被取代的饱和或不饱和的5或6元碳环基或杂环基取代)或者饱和或不饱和的5或6元碳环基或杂环基(该5或6元碳环基或杂环基可以被取代)。
R109的优选例子有苄基、氟代苄基、二氟苄基、氯代苄基、甲基苄基、甲氧基苄基、萘基和噻吩基。
本发明化合物的优选例子有式(200)的化合物。
(上式中，
R203表示羟基或C1-4烷氧基(该C1-4烷氧基可被卤原子、羟基、氨基(该氨基上的1或2个氢原子可被C1-6烷基取代，该C1-6烷基又可被羟基或C1-6烷氧基取代)、或者饱和或不饱和的5-7元碳环基或杂环基(该碳环基或杂环基可被C1-6烷基取代，该C1-6烷基又可被羟基或C1-6烷氧基取代)取代)，
R205、R206、R207和R208可以相同或不同，表示氢原子、卤原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基，
R209表示
C1-6烷基(该C1-6烷基上的1个或多个氢原子可以被-R214、-T-R215或-NR216R217取代，T表示-O-、-S-或-NH-，R214表示饱和或不饱和的3-8元碳环基或杂环基，R215表示C1-6烷基或饱和或不饱和的3-8元碳环基或杂环基，R216和R217可以相同或不同，表示C1-6烷基或饱和或不饱和的3-8元碳环基或杂环基，R214、R215、R216和R217所表示的3-8元碳环基或杂环基可以被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤原子、硝基、三氟甲基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氰基C1-6烷基、C1-6烷硫基、苯氧基、乙酰基或者饱和或不饱和的5或6元杂环取代，当该3-8元碳环基或杂环基被2个C1-6烷基取代时，这2个烷基可以一起形成亚烷基链，优选形成C1-3亚烷基链，所述3-8元碳环基或杂环基也可以与其它饱和或不饱和的3-8元碳环基或杂环基缩合形成双环基团)、或者
饱和或不饱和的3-8元碳环基或杂环基(该3-8元碳环基或杂环基可被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤原子、硝基、三氟甲基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氰基C1-6烷基、C1-6烷硫基、苯氧基、乙酰基、或者饱和或不饱和的5或6元杂环取代，当该3-8元碳环基或杂环基被2个C1-6烷基取代时，所述2个烷基可一起形成亚烷基链，优选形成C1-3亚烷基链，所述3-8元碳环基或杂环基也可以与其它饱和或不饱和的3-8元碳环基或杂环基缩合形成双环基团)。)
R205、R206、R207和R208优选全部表示氢原子，或者R205、R206、R207和R208中任一项表示氢原子以外的基团，其余全部表示氢原子。
式(200)中，R209所表示的可被取代的烷基优选表示-(CH2)p-R214、-(CH2)p-T-R215或-(CH2)p-NR216R217(p表示1-6的整数，R214、R215、R216和R217与上述定义的内容相同)。
R209所表示的-N(-R218)(-R218)中，优选R218表示氢原子或C1-6烷基，R219表示C1-6烷基(该C1-6烷基可被可被取代的饱和或不饱和的5或6元碳环基或杂环基取代)或者饱和或不饱和的5或6元碳环基或杂环基(该5或6元碳环基或杂环基可以被取代)。
R209的优选例子有苄基、氟代苄基、二氟苄基、氯代苄基、甲基苄基、甲氧基苄基。
本发明化合物的优选例子有式(300)的化合物。
(上式中，
R303表示羟基或C1-4烷氧基(该C1-4烷氧基可被卤原子或者饱和或不饱和的6元碳环基或杂环基(该碳环基或杂环基可被C1-6烷基取代，该C1-6烷基又可被羟基或C1-6烷氧基取代)取代)，
R305、R306、R307和R308可以相同或不同，表示氢原子、卤原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基，
R310和R311表示氢原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基，
R318表示氢原子或C1-4烷基，
R319表示
C1-4烷基(该C1-4烷基可以被饱和或不饱和的6元碳环基取代，该6元碳环基可以被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤原子、硝基、三氟甲基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氰基C1-6烷基、C1-6烷硫基、苯氧基、乙酰基或者饱和或不饱和的5或6元杂环取代，当该6元碳环基被2个C1-6烷基取代时，这2个烷基可以一起形成亚烷基链，优选形成C1-3亚烷基链，所述6元碳环基也可以与其它饱和或不饱和的3-8元碳环基或杂环基缩合形成双环基团)、或者
饱和或不饱和的4-7元碳环基或杂环基(该4-7元碳环基或杂环基可被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤原子、硝基、三氟甲基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氰基C1-6烷基、C1-6烷硫基、苯氧基、乙酰基、或者饱和或不饱和的5或6元杂环取代，当该4-7元碳环基或杂环基被2个C1-6烷基取代时，所述2个烷基可一起形成亚烷基链，优选形成C1-3亚烷基链，所述4-7元碳环基或杂环基也可以与其它饱和或不饱和的3-8元碳环基或杂环基缩合形成双环基团)。)
R305、R306、R307和R308优选全部表示氢原子，或者R305、R306、R307和R308中任一项表示氢原子以外的基团，其余全部表示氢原子。
R319的优选例子有苯基、氟代苯基、二氟苯基、氯代苯基、甲基苯基和甲氧基苯基。
本发明化合物的优选例子有式(400)的化合物。
(上式中，
R405、R406、R407和R408可以相同或不同，表示氢原子、卤原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基，
R419表示不饱和的5或6元碳环基或杂环基，该5或6元碳环基或杂环基可被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤原子、硝基、三氟甲基、C1- 6烷氧基羰基、氰基、氰基C1-6烷基、C1-6烷硫基、苯氧基、乙酰基、或者饱和或不饱和的5或6元杂环取代，当该5或6元碳环基或杂环基被2个C1-6烷基取代时，所述2个烷基可一起形成亚烷基链，优选形成C1-3亚烷基链，所述5或6元碳环基或杂环基也可以与其它饱和或不饱和的3-8元碳环基或杂环基缩合形成双环基团。)
R405、R406、R407和R408优选全部表示氢原子，或者R405、R406、R407和R408中任一项表示氢原子以外的基团，其余全部表示氢原子。
R419的优选例子有苯基、氟代苯基、二氟苯基、氯代苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、吡啶基、异噁唑基和喹啉基。
本发明化合物的优选例子还有式(500)的化合物。
(上式中，
X表示CH或N，
L表示O，M表示-N(-R12)-时，Q表示CH2或NH，
L表示O，M表示-C(-R10)(-R11)-时，Q表示NH，
L表示S，M表示-N(-R12)-时，Q表示CH2，
R503表示羟基或C1-4烷氧基(该C1-4烷氧基可被卤原子、羟基、氨基(该氨基上的1或2个氢原子可被C1-6烷基取代，该C1-6烷基又可被羟基或C1-6烷氧基取代)、或者饱和或不饱和的5-7元碳环基或杂环基(该碳环基或杂环基可被C1-6烷基取代，该C1-6烷基又可被羟基或C1-6烷氧基取代)取代)，
R505、R506、R507和R508可以相同或不同，表示氢原子、卤原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基，
R520表示饱和或不饱和的5或6元碳环基或杂环基，该饱和或不饱和的5或6元碳环基或杂环基可被C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤原子取代。)
R505、R506、R507和R508优选全部表示氢原子，或者R505、R506、R507和R508中任一项表示氢原子以外的基团，其余全部表示氢原子。
本发明化合物的优选例子有下述化合物。化合物旁所附编号表示实施例的编号。
(1)N-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-N’-苯乙酰硫脲
(2)N-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-N’-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲
(3)N-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯基]-N’-[2-(4-氟苯基)乙酰基)脲
(4)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-苯乙酰脲
(5)N-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(4-氟苯基)丙二酰胺
(6)N-[3-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(2，4-二氟苯基)丙二酰胺
(7)1-(2-环戊基硫基乙酰基)-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)脲
(8)1-(3-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-[2-(2，3-二氢-1H-1-吲哚-1-基)乙酰基]脲
(9)N-苯基-({[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺基]羰基}氨基)甲酰胺
(10)N-(4-氟苯基)-({[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺基]羰基}氨基)甲酰胺
(11)1-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)喹啉-4-基氧基]苯基}-3-苯乙酰脲
(12)1-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁氧基]喹啉-4-基氧基}苯基-3-苯乙酰脲
(13)1-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-哌啶-1-基-乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯基}-3-苯乙酰脲
(14)1-{4-[7-(3-氯-丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基]-3-氟苯基}-3-苯乙酰脲
(15)N-(2，4-二氟苯基)-N’-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-2-甲基丙二酰胺
(16)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯基]-3-苯乙酰脲
(17)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-3-苯乙酰脲
(18)1-[3-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-苯乙酰脲
(19)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯基]-3-(2-噻吩-3-基乙酰基)脲
(20)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-3-(2-噻吩-3-基乙酰基)脲
(21)1-[3-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-(2-噻吩-3-基乙酰基)脲
(22)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]脲
(23)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]脲
(24)1-[3-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]脲
(25)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-[2-(2-氟苯基)乙酰基]脲
(26)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯基]-3-[2-(2-氟苯基)乙酰基]脲
(27)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-3-[2-(2-氟苯基)乙酰基]脲
(28)1-[3-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-[2-(2-氟苯基)乙酰基]脲
(29)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-(2-噻吩-2-基乙酰基)脲
(30)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯基]-3-(2-噻吩-2-基乙酰基)脲
(31)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-3-(2-噻吩-2-基乙酰基)脲
(32)1-[3-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-(2-噻吩-2-基乙酰基)脲
(33)1-[2-(2，4-二氟苯基)乙酰基]-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯基]脲
(34)1-[2-(2，4-二氟苯基)乙酰基]-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]脲
(35)1-[2-(3，4-二氟苯基)乙酰基]-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]脲
(36)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯基]-3-[2-(3-氟苯基)乙酰基]脲
(37)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-3-[2-(3-氟苯基)乙酰基]脲
(38)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]-3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]脲
(39)1-[2-(3，4-二氟苯基)乙酰基]-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]脲
(40)1-[4-(7-苄氧基-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯基]-3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]脲
(41)1-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(4-吗啉-4-基-丁氧基)喹啉-4-基氧基]苯基}-3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]脲
(42)1-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(4-哌啶-1-基-丁氧基)喹啉-4-基氧基]苯基}-3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]脲
(43)1-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁氧基]喹啉-4-基氧基}苯基)-3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]脲
(44)1-{2-氟-4-[6-甲氧基-7-(4-吗啉-4-基-丁氧基)喹啉-4-基氧基]苯基}-3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]脲
(45)1-{2-氟-4-[6-甲氧基-7-(4-哌啶-1-基-丁氧基)喹啉-4-基氧基]苯基}-3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]脲
(46)1-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)喹啉-4-基氧基]苯基}-3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]脲
(47)1-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)喹啉-4-基氧基]苯基}-3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]脲
(48)1-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-哌啶-1-基-乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯基}-3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]脲
(49)1-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]喹啉-4-基氧基}苯基)-3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]脲
(50)1-{2-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)喹啉-4-基氧基]苯基}-3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]脲
(51)1-(2-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]喹啉-4-基氧基}苯基)-3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]脲
(52)1-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)喹啉-4-基氧基]苯基}-3-苯乙酰脲
(53)1-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]喹啉-4-基氧基}苯基)-3-苯乙酰脲
(54)1-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯基}-3-苯乙酰脲
(55)1-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯基}-3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]脲
(56)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-(萘-1-羰基)硫脲
(57)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯基]-3-(萘-1-羰基)硫脲
(58)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯基]-3-苯乙酰硫脲
(59)1-[2-(2-氯苯基)乙酰基]-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]硫脲
(60)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-苯乙酰硫脲
(61)1-(2-环己基乙酰基)-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]硫脲
(62)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-(3-乙氧基丙酰基)硫脲
(63)1-[3-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-苯乙酰硫脲
(64)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-3-(3-邻甲苯基丙酰基)硫脲
(65)1-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-苯乙酰硫脲
(66)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-(2-噻吩-2-基乙酰基)硫脲
(67)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-甲基苯基]-3-苯乙酰硫脲
(68)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-甲氧基苯基]-3-苯乙酰硫脲
(69)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]-3-苯乙酰硫脲
(70)1-[3，5-二氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-苯乙酰硫脲
(71)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲
(72)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯基]-3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲
(73)1-[3-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲
(74)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯基]-3-[2-(3-氟苯基)乙酰基]硫脲
(75)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-3-[2-(3-氟苯基)乙酰基]硫脲
(76)1-[3-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-[2-(3-氟苯基)乙酰基]硫脲
(77)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-(2-间甲苯基乙酰基)硫脲
(78)1-[3-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-(2-间甲苯基乙酰基)硫脲
(79)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-(2-邻甲苯基乙酰基)硫脲
(80)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯基]-3-[2-(2-氟苯基)乙酰基]硫脲
(81)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-3-[2-(2-氟苯基)乙酰基]硫脲
(82)1-[3-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-(2-对甲苯基乙酰基)硫脲
(83)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-3-[2-(2-甲氧基苯基)乙酰基]硫脲
(84)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-3-(2-邻甲苯基乙酰基)硫脲
(85)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-3-(2-噻吩-3-基乙酰基)硫脲
(86)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]-3-(2-噻吩-3-基乙酰基)硫脲
(87)1-[2-(2-氯苯基)乙酰基]-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]硫脲
(88)1-(2-二环[2.2.1]庚烷-7-基乙酰基)-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]硫脲
(89)1-(2-二环[2.2.1]庚烷-7-基乙酰基)-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]硫脲
(90)1-(2-二环[2.2.1]庚烷-7-基乙酰基)-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]硫脲
(91)1-(2-二环[2.2.1]庚烷-7-基乙酰基)-3-[3-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]硫脲
(92)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯基]-3-(2-对甲苯基乙酰基)硫脲
(93)1-[2-(2，4-二氟苯基)乙酰基]-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯基]硫脲
(94)1-[2-(2，4-二氟苯基)乙酰基]-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]硫脲
(95)1-[2-(2，6-二氟苯基)乙酰基]-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]硫脲
(96)1-[2-(2，5-二氟苯基)乙酰基]-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯基]硫脲
(97)1-[2-(2，6-二氯苯基)乙酰基]-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]硫脲
(98)N-(2，4-二氟苯基)-N’-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯基]丙二酰胺
(99)N-(2，4-二氟苯基)-N’-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]丙二酰胺
(100)N-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-苯基丙二酰胺
(101)N-环庚基-N’-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]丙二酰胺
(102)N-(2，4-二氟苯基)-N’-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]丙二酰胺
(103)N-(2，4-二氟苯基)-N’-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-2-甲氧基丙二酰胺
(104)N-(2，4-二氟苯基)-N’-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-2，2-二甲基丙二酰胺
(105)N-(4-甲基-2-吡啶基)-({[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺基]羰基}氨基)甲酰胺
(106)1-[3-氟-4-(7-羟基-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-苯乙酰脲
(107)1-(2-氯-苯甲酰基)-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯基]脲
(108)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯基]-3-(2-甲基-苯甲酰基)脲
(109)1-[3-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-戊酰脲
(110)1-[3-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-(2-二乙基氨基乙酰基)脲
(111)1-[3-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-(2-吡咯烷(ピロシジン)-1-基乙酰基)脲
(112)1-[3-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-[2-(异丙基甲基氨基)乙酰基]脲
(113)1-(2-环己基硫基乙酰基)-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]脲
(114)1-(2-环己基硫基乙酰基)-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯基]脲
(115)1-(2-环己基硫基乙酰基)-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]脲
(116)1-[3-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-(2-环戊基硫基乙酰基)脲
(117)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-(2-邻甲苯基氨基乙酰基)脲
(118)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-(2-噻吩-3-基乙酰基)脲
(119)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯基]-3-[2-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)乙酰基]脲
(120)1-[2-(4-苄基-哌啶-1-基)乙酰基]-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]脲
(121)1-[2-(2，3-二氢-1H-1-吲哚-1-基)乙酰基]-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯基]脲
(122)1-[2-(2，3-二氢-1H-1-吲哚-1-基)乙酰基]-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]脲
(123)1-[3-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-(2-[1，2，3]三唑-1-基乙酰基)脲
(124)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯基]-3-(2-对甲苯基乙酰基)脲
(125)1-(2-二环[2.2.1]庚烷-7-基乙酰基)-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]脲
(126)1-(2-二环[2.2.1]庚烷-7-基乙酰基)-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯基]脲
(127)1-(2-二环[2.2.1]庚烷-7-基乙酰基)-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]脲
(128)1-(2-二环[2.2.1]庚烷-7-基乙酰基)-3-[3-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]脲
(129)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-(2-苯基硫基乙酰基)脲
(130)1-[3-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)乙酰基]脲
(131)1-[3-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-(2-硫代吗啉-4-基乙酰基)脲
(132)1-[3-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-(2-硫代吗啉-4-基乙酰基)脲
(133)1-[2-(2，5-二氟苯基)乙酰基]-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]脲
(134)1-[2-(2，6-二氟苯基)乙酰基]-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯基]脲
(135)1-[2-(2，6-二氟苯基)乙酰基]-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]脲
(136)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯基]-3-[2-(2-三氟甲基苯基)乙酰基]脲
(137)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-3-[2-(2-三氟甲基苯基)乙酰基]脲
(138)1-[2-(2，3-二氟苯基)乙酰基]-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉4-基氧基)-2-氟苯基)脲
(139)1-[2-(2，3-二氟苯基)乙酰基]-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]脲
(140)1-[2-(3，4-二氟苯基)乙酰基]-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯基]脲
(141)1-[2-(3，5-二氟苯基)乙酰基]-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯基]脲
(142)1-[2-(3，5-二氟苯基)乙酰基]-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]脲
(143)1-环戊烷羰基-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯基]硫脲
(144)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-3-(3-甲氧基-苯甲酰基)硫脲
(145)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-(3-三氟甲基-苯甲酰基)硫脲
(146)1-(2-溴苯甲酰基)-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]硫脲
(147)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-3-(3-甲基硫基丙酰基)硫脲
(148)1-(4-氯-丁酰基)-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]硫脲
(149)1-[3-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-(2-邻甲苯基乙酰基)硫脲
(150)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-(2-苯基环丙烷羰基)硫脲
(151)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-[2-(2-氟苯基)乙酰基]硫脲
(152)1-[3-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-[2-(2-氟苯基)乙酰基]硫脲
(153)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-[2-(2-甲氧基苯基)乙酰基]硫脲
(154)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-[2-(2-甲氧基苯基)乙酰基]硫脲
(155)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-[2-(2-硝基苯基)乙酰基]硫脲
(156)1-[3-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-[2-(2-硝基苯基)乙酰基]硫脲
(157)1-[3-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-(2-苯氧基乙酰基)硫脲
(158)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-(2-苯基-丙酰基)硫脲
(159)1-[3-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-(3-乙氧基丙酰基)硫脲
(160)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-(5-甲基噻吩-2-羰基)硫脲
(161)1-(3-环戊基丙酰基)-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]硫脲
(162)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-甲基苯基]-3-苯乙酰硫脲
(163)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2，5-二甲基苯基]-3-苯乙酰硫脲
(164)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-[2-(3-氟苯基)乙酰基]硫脲
(165)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-3-(3-乙氧基丙酰基)硫脲
(166)1-(2-环己基乙酰基)-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯基]硫脲
(167)1-(2-丁氧基乙酰基)-3[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]硫脲
(168)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-(2-对甲苯基乙酰基)硫脲
(169)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯基]-3-[2-(2-甲氧基苯基)乙酰基]硫脲
(170)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯基]-3-(2-邻甲苯基乙酰基)硫脲
(171)1-[2-(3-氯苯基)乙酰基]-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]硫脲
(172)1-[2-(3-氯苯基)乙酰基]-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯基]硫脲
(173)1-[2-(3-氯苯基)乙酰基]-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]硫脲
(174)1-[3-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-[2-(3-氯苯基)乙酰基]硫脲
(175)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯基]-3-(2-间甲苯基乙酰基)硫脲
(176)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-3-(2-间甲苯基乙酰基)硫脲
(177)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-(5-甲基-己酰基)硫脲
(178)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯基]-3-(5-甲基-己酰基)硫脲
(179)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-3-(5-甲基-己酰基)硫脲
(180)1-[3-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-(3-甲氧基-丙酰基)硫脲
(181)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-3-[2-(3-甲氧基苯基)乙酰基]硫脲
(182)1-[2-(2-氯苯基)乙酰基]-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯基]硫脲
(183)1-[3-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-[2-(2-氯苯基)乙酰基]硫脲
(184)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-[2-(3-甲氧基苯基)乙酰基]硫脲
(185)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯基]-3-[2-(3-甲氧基苯基)乙酰基]硫脲
(186)1-[3-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-[2-(3-甲氧基苯基)乙酰基]硫脲
(187)1-[2-(4-氯苯基)乙酰基]-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]硫脲
(188)1-[2-(4-氯苯基)乙酰基]-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯基]硫脲
(189)1-[3-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-[2-(4-氯苯基)乙酰基]硫脲
(190)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-3-(2-对甲苯基乙酰基)硫脲
(191)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯基]-3-[2-(4-甲基-环己基)乙酰基]硫脲
(192)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-3-[2-(4-甲基-环己基)乙酰基]硫脲
(193)1-(2-丁氧基乙酰基)-3-[3-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]硫脲
(194)1-[2-(2，3-二氟苯基)乙酰基]-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯基]硫脲
(195)1-[2-(2，5-二氟苯基)乙酰基]-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]硫脲
(196)1-[2-(3，5-二氟苯基)乙酰基]-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯基]硫脲
(197)1-[2-(3，5-二氟苯基)乙酰基]-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]硫脲
(198)1-[2-(3，4-二氟苯基)乙酰基]-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯基]硫脲
(199)1-[2-(3，4-二氟苯基)乙酰基]-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]硫脲
(200)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯基]-3-[2-(2-三氟甲基苯基)乙酰基]硫脲
(201)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-3-[2-(2-三氟甲基苯基)乙酰基]硫脲
(202)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯基]-3-[2-(3-三氟甲基苯基)乙酰基]硫脲
(203)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-3-[2-(3-三氟甲基苯基)乙酰基]硫脲
(204)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-[2-(2，3，6-三氟苯基)乙酰基]硫脲
(205)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯基]-3-[2-(2，3，6-三氟苯基)乙酰基]硫脲
(206)1-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-3-[2-(2，3，6-三氟苯基)乙酰基]硫脲
(207)1-[3-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-3-[2-(2，3，6-三氟苯基)乙酰基]硫脲
(208)1-[2-(2，6-二氯苯基)乙酰基]-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯基]硫脲
(209)N-丁基-N’-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]丙二酰胺
(210)N-(3-氯苯基)-N’-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]丙二酰胺
(211)N-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺
(212)N-环丁基-N’-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]丙二酰胺
(213)3-{2-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酰基]乙酰氨基}苯甲酸甲酯
(214)N-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(1-苯基乙基)丙二酰胺
(215)N-苄基-N’-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]丙二酰胺
(216)N-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基-N’-甲基-N’-苯基丙二酰胺
(217)N-环己基-N’-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]丙二酰胺
(218)N-环己基甲基-N’-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]丙二酰胺
(219)N-(4-氯苯基)-N’-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]丙二酰胺
(220)N-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(3-羟基苯基)丙二酰胺
(221)N-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(3，3-二甲基-丁基)丙二酰胺
(222)N-[2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-(2，4-二氟苯基)丙二酰胺
(223)N-(2，4-二氟苯基)-N’-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-甲基苯基]丙二酰胺
(224)N-(2，4-二氟苯基)-N’-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2，5-二甲基苯基]丙二酰胺
(225)N-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-2-甲基-N’-苯基丙二酰胺
(226)N-环己基-N’-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-2-甲基丙二酰胺
(227)N-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N’-吡啶-3-基丙二酰胺
(228)N-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-2，2-二甲基-N’-苯基丙二酰胺
(229)N-(2，4-二氟苯基)-({[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺基]羰基}氨基)甲酰胺
(230)N-(3-溴-5-甲基-2-吡啶基)-({[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺基]羰基}氨基)甲酰胺
(231)N-(5-氯-2-吡啶基)-({[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺基]羰基}氨基)甲酰胺
(232)N-(5-甲基-3-异噁唑基)-({[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺基]羰基}氨基)甲酰胺
(233)N-(3-甲基-2-吡啶基)-({[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺基]羰基}氨基)甲酰胺
(234)N-(6-甲基-2-吡啶基)-({[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺基]羰基}氨基)甲酰胺
(235)N-(5-甲基-2-吡啶基)-({[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺基]羰基}氨基)甲酰胺
(236)N-(2-吡啶基)-({[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺基]羰基}氨基)甲酰胺
(237)N-(1-甲基-1H-5-吡唑基)-({[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺基]羰基}氨基)甲酰胺
(238)N-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-({[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺基]羰基}氨基)甲酰胺
(239)N-(3-氰基苯基)-({[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺基]羰基}氨基)甲酰胺
(240)N-[2-(三氟甲基)苯基]-({[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺基]羰基}氨基)甲酰胺
(241)N-[4-(氰基甲基)苯基]-({[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺基]羰基}氨基)甲酰胺
(242)N-(4-氯-2-甲基苯基)-({[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺基]羰基}氨基)甲酰胺
(243)N-(2，3-二氢-1H-5-茚基)-({[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺基]羰基}氨基)甲酰胺
(244)N-(3-甲氧基苯基)-({[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺基]羰基}氨基)甲酰胺
(245)2-({({[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺基]羰基}氨基)羰基}氨基)苯甲酸甲酯
(246)N-(2-苄基苯基)-({[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺基]羰基}氨基)甲酰胺
(247)N-(2-溴苯基)-({[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺基]羰基}氨基)甲酰胺
(248)N-(2-氯苯基)-({[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺基]羰基}氨基)甲酰胺
(249)N-(4-氯苯基)-({[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺基]羰基}氨基)甲酰胺
(250)N-(2-氯-4-氟苯基)-({[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺基]羰基}氨基)甲酰胺
(251)N-(3-氟苯基)-({[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺基]羰基}氨基)甲酰胺
(252)N-(2-氟苯基)-({[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺基]羰基}氨基)甲酰胺
(253)N-[2-(甲硫基)苯基]-({[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺基]羰基}氨基)甲酰胺
(254)N-(4-硝基苯基)-({[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺基]羰基}氨基)甲酰胺
(255)N-(2-苯氧基苯基)-({[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺基]羰基}氨基)甲酰胺
(256)N-(3-甲基苯基)-({[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺基]羰基}氨基)甲酰胺
(257)N-(4-甲基苯基)-({[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺基]羰基}氨基)甲酰胺
(258)N-(2，6-二甲基苯基)-({[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺基]羰基}氨基)甲酰胺
(259)N-[2-(1H-1-吡咯基)苯基]-({[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺基]羰基}氨基)甲酰胺
(260)N-(8-喹啉基)-({[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺基]羰基}氨基)甲酰胺
(261)N-(3-乙酰基苯基)-({[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺基]羰基}氨基)甲酰胺
(262)N-(5-喹啉基)-({[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺基]羰基}氨基)甲酰胺
(263)N-(2，6-二氯苯基)-({[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺基]羰基}氨基)甲酰胺
(264)N-(3，4-二氟苯基)-({[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺基]羰基}氨基)甲酰胺
(265)N-(2，6-二氟苯基)-({[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺基]羰基}氨基)甲酰胺
(266)N-(2-甲氧基苯基)-({[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺基]羰基}氨基)甲酰胺
(267)N-[2-(2-羟基乙基)苯基]-({[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺基]羰基}氨基)甲酰胺
(268)N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹啉-4-基氧基]苯基}-N’-苯乙酰硫脲
(269)N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹啉-4-基氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)丙二酰胺
(270)1-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-喹啉-4-基氧基}-苯基)-3-苯乙酰基-硫脲
(271)1-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-喹啉-4-基氧基}-苯基)-3-[2-(4-氟-苯基)-乙酰基]-硫脲
(272)1-{4-[7-(2-二乙基氨基-乙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-3-氟-苯基}-3-苯乙酰基-硫脲
(273)1-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[2-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-乙氧基]-喹啉-4-基氧基}-苯基)-3-苯乙酰基-硫脲
(275)1-{4-[7-(2-二乙基氨基-乙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-3-氟-苯基}-3-[2-(4-氟-苯基)-乙酰基]-硫脲
(276)1-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-苯乙酰基-硫脲
(277)1-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-[2-(4-氟-苯基)-乙酰基]-硫脲
(278)1-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-[2-(2-氟苯基)-乙酰基]-硫脲
(279)1-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-[2-(3-氟-苯基)-乙酰基]-硫脲
(282)1-(3-氟-4-{7-[2-(4-羟甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基}-苯基)-3-[2-(4-氟-苯基)-乙酰基]-硫脲
(283)1-(3-氟-4-{7-[2-(4-羟甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基}-苯基)-3-苯乙酰脲
(284)1-(3-氟-4-{7-[2-(4-羟甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基}-苯基)-3-苯乙酰基-硫脲
(285)1-[2-(2-氯-苯基)-乙酰基]-3-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基}-硫脲
(286)1-{2-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-[2-(4-氟-苯基)-乙酰基]-脲
(287)1-{2-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-苯基-乙酰基-脲
(288)1-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-[2-(2-氟-苯基)-乙酰基]-硫脲
(289)1-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-[2-(3-氟-苯基)-乙酰基]-硫脲
(291)1-{4-[7-(3-二乙基氨基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-3-氟-苯基}-3-苯基-乙酰基-脲
(292)1-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-苯基-乙酰基-脲
(293)1-{4-[7-(3-二乙基氨基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-3-氟-苯基}-3-[2-(2-氟-苯基)-乙酰基]-脲
(294)1-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-喹啉-4-基-氧基]-苯基}-3-[2-(2-氟-苯基)-乙酰基]-脲
(295)1-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-4-基-氧基]-苯基}-3-[2-(2-氟-苯基)-乙酰基]-脲
(296)1-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-4-基氧基}-苯基)-3-[2-(2-氟-苯基)-乙酰基]-脲
(297)1-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-4-基氧基}-苯基)-3-(2-间甲苯乙酰基(toluyl-acetyl))-硫脲
(298)1-{3-氯-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-[2-(2-氟-苯基)-乙酰基]-硫脲
(299)1-{3-氯-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-[2-(3-氟-苯基)-乙酰基]-硫脲
(300)1-{3-氯-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-苯乙酰基-硫脲
(301)1-{3-氯-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-(2-邻甲苯乙酰基)-硫脲
(302)1-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-(2-邻甲苯乙酰基)-硫脲
(303)1-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-(2-间甲苯乙酰基)-硫脲
(304)1-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-(2-对甲苯乙酰基)-硫脲
(305)1-{3-氟-4-[7-(3-咪唑-1-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-苯乙酰基脲
(306)1-{3-氟-4-[7-(3-咪唑-1-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-[2-(2-氟-苯基)-乙酰基]-脲
(307)1-{3-氟-4-[7-(3-咪唑-1-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-苯乙酰基-硫脲
(308)1-(3-氟-4-{7-[3-(4-羟甲基-哌啶-1-基)-丙氧基]-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基}-苯基)-3-苯乙酰基-脲
(309)1-(3-氟-4-{7-[3-(4-羟甲基-哌啶-1-基)-丙氧基]-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基}-苯基)-3-苯乙酰基-硫脲
(310)1-(3-氟-4-{7-[3-(4-羟甲基-哌啶-1-基)-丙氧基]-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基}-苯基)-3-[2-(4-氟-苯基)-乙酰基]-硫脲
(311)1-(2-氟-4-{7-[3-(4-羟甲基-哌啶-1-基)-丙氧基]-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基}-苯基)-3-苯乙酰基-脲
(312)1-{3-氟-4-[7-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-苯乙酰基-硫脲
(313)1-{3-氟-4-[7-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-[2-(4-氟-苯基)-乙酰基]-硫脲
(314)1-[2-(2-氯-苯基)-乙酰基]-3-{3-氟-4-[7-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-硫脲
(315)1-{3-氟-4-[7-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-[2-(2-氟-苯基)-乙酰基]-硫脲
(316)1-[2-(2-氯-苯基)-乙酰基]-3-{3-氟-4-[7-(2-羟基-3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-硫脲
(317)1-[2-(2-氯-苯基)-乙酰基]-3-{3-氟-4-[7-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-硫脲
(318)1-{3-氟-4-[7-(2-羟基-3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-[2-(2-氟-苯基)-乙酰基]-硫脲
(319)1-{3-氟-4-[7-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-[2-(2-氟-苯基)-乙酰基]-硫脲
(320)1-[2-(3-氯-苯基)-乙酰基]-3-{3-氟-4-[7-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-硫脲
(321)1-[2-(3-氯-苯基)-乙酰基]-3-{3-氟-4-[7-(2-羟基-3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-硫脲
(322)1-[2-(3-氯-苯基)-乙酰基]-3-{3-氟-4-[7-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-硫脲
(323)1-{3-氟-4-[7-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-[2-(3-氟-苯基)-乙酰基]-硫脲
(324)1-{3-氟-4-[7-(2-羟基-3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-[2-(3-氟-苯基)-乙酰基]-硫脲
(325)1-{3-氟-4-[7-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-[2-(3-氟-苯基)-乙酰基]-硫脲
(326)1-[2-(4-氯-苯基)-乙酰基]-3-{3-氟-4-[7-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-硫脲
(327)1-[2-(4-氯-苯基)-乙酰基]-3-{3-氟-4-[7-(2-羟基-3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-硫脲
(328)1-[2-(4-氯-苯基)-乙酰基]-3-{3-氟-4-[7-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-硫脲
(329)1-{3-氟-4-[7-(2-羟基-3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-[2-(4-氟-苯基)-乙酰基]-硫脲
(330)1-{3-氟-4-[7-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-[2-(4-氟-苯基)-乙酰基]-硫脲
(331)1-{3-氟-4-[7-(2-羟基-3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-(2-苯基-乙酰基)-硫脲
(332)1-{3-氟-4-[7-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-(2-苯基-乙酰基)-硫脲
(333)1-{3-氟-4-[7-(2-羟基-3-吗啉-1-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-(2-邻甲苯乙酰基)-硫脲
(334)1-{3-氟-4-[7-(2-羟基-3-吗啉-1-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-(2-间甲苯乙酰基)-硫脲
(335)1-{3-氟-4-[7-(2-羟基-3-吗啉-1-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-(2-对甲苯乙酰基)-硫脲
(336)1-{3-氟-4-[7-(2-羟基-3-吗啉-1-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-[2-(4-氟-苯基)-乙酰基]-脲
(337)1-{3-氟-4-[7-(2-羟基-3-吗啉-1-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-(2-苯乙酰基)-脲。
本发明化合物的特别优选的例子有1-6、9-13、16-39、42、43、49、52-54、56-102、105、106、266-269、285、286、288、312、313、333和334。
本发明化合物的最优选例子为化合物1、2、3、11和268。
本发明化合物可以是其药学上可接受的盐。优选的例子有钠盐、钾盐或钙盐等碱金属或碱土金属盐，氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等氢卤酸盐，硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐；甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等低级烷基磺酸盐；苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等芳基磺酸盐；富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、抗坏血酸盐等有机酸盐；以及甘氨酸盐、苯丙氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等氨基酸盐等。
本发明化合物也可以是溶剂合物。这样的溶剂合物有例如水合物、醇合物(如甲醇合物、乙醇合物)和醚合物(如乙醚合物)。
化合物的制备
本发明化合物可以按照例如方案1-9制备。合成本发明化合物所必需的原料可以从市场上购得，或者可通过常规方法容易地制备。方案中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R18、R19和X与前述定义的内容相同。PG表示保护基团，R3’O表示可被取代的烷氧基，Hal表示卤原子，R51和R52可以相同或不同，表示可被取代的C1-6烷基，或者R51和R52可以同与其相连的氮原子一起形成饱和或不饱和的3-8元杂环，n表示1-6的整数。
方案1：4-(氨基苯氧基)喹啉衍生物和对应的喹唑啉衍生物的制备
4-氯喹啉衍生物可以按照例如Org.Synth.Col.Vol.3，272(1955)，Acta Chim.Hung.，112，241(1983)或WO98/47873等文献中记载的常用方法合成。方案1中给出了4-氯喹啉衍生物的合成例。使2-氨基苯乙酮衍生物在适当的溶剂(例如四氢呋喃)中、在甲酸酯(例如甲酸乙酯)和碱(例如甲醇钠)存在下进行反应，可得到喹啉衍生物。使喹啉衍生物在氯化剂(例如磷酰氯)存在下反应，可得到4-氯喹啉衍生物。
4-氯喹唑啉衍生物例如可以如下制备。使2-氨基苯甲酸酯衍生物在适当的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺与甲醇的混合溶剂)中，在甲酰胺和碱(例如甲醇钠)存在下进行反应，可得到喹唑酮衍生物。使喹唑酮衍生物在氯化剂(例如磷酰氯)存在下反应，可得到4-氯喹唑啉衍生物。
随后，在适当的溶剂(例如氯苯)中，使4-氯喹啉衍生物或相应的喹唑啉衍生物与硝基苯酚衍生物作用，合成4-(硝基苯氧基)喹啉衍生物或相应的喹唑啉衍生物，然后在适当的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中，在催化剂(例如氢氧化钯-碳、披钯碳)存在下，在氢气气氛中进行反应，得到4-(氨基苯氧基)喹啉衍生物或相应的喹唑啉衍生物。硝基可用锌、铁等还原。
或者，在适当的溶剂(例如二甲基亚砜)中，在碱(例如氢化钠)存在下，使4-氯喹啉衍生物或相应的喹唑啉衍生物与氨基苯酚衍生物反应，可得到4-(氨基苯氧基)喹啉衍生物或相应的喹唑啉衍生物。将氨基苯酚衍生物溶解于氢氧化钠水溶液中，在相转移催化剂(例如氯化四正丁基铵)存在下或者在没有催化剂的情况下，与溶解于适当有机溶剂(例如乙基甲基甲酮)中的4-氯喹唑啉衍生物进行两相反应，可制得4-(氨基苯氧基)喹唑啉衍生物。
方案2：式(I)化合物的制备
使4-(氨基苯氧基)喹啉衍生物或喹唑啉衍生物在适当的溶剂(例如甲苯-乙醇混合溶剂)中，与羰基硫代异氰酸酯衍生物反应，得到羰基硫脲衍生物。羰基硫代异氰酸酯衍生物在市场上有售，或者也可按照常规方法容易地制备。例如，在适当的溶剂(例如乙腈)中，使硫氰酸钾与酰基氯化物衍生物反应，可制得羰基硫代异氰酸酯衍生物。
在适当的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中，使羰基异氰酸酯衍生物与4-(氨基苯氧基)喹啉衍生物或喹唑啉衍生物反应，可得到羰基脲衍生物。羰基异氰酸酯衍生物在市场上有售，或者也可按照常规方法容易地制备。例如，如J.Org.Chem.，30，4306(1965)所示，在适当的溶剂(例如1，2-二氯乙烷)中，使草酰氯与酰胺衍生物反应，可制得羰基异氰酸酯衍生物。
在适当的溶剂(例如二氯甲烷)中，在碱(例如二异丙胺)存在下，使N-(氯代羰基)异氰酸酯与4-(氨基苯氧基)喹啉衍生物或喹唑啉衍生物反应，然后使胺衍生物反应，得到氨基羰基脲衍生物。
在适当的溶剂(例如氯仿)中，在缩合剂(例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)和羧酸活化剂(例如1-羟基苯并三唑一水合物)存在下，使羧酸衍生物或其金属盐与4-(氨基苯氧基)喹啉衍生物或喹唑啉衍生物反应，得到酰胺衍生物。
方案3：喹啉环的7位上被特定基团取代的4-(氨基苯氧基)喹啉衍生物的制备
例如可以按照方案3制备喹啉环的7位上具有特定取代基的衍生物。将市售的4’-羟基苯乙酮衍生物用适当的取代基(例如苄基)保护后，通过用硝化剂(例如发烟硝酸-乙酸)对其作用而引进硝基。由此开始与方案1同样操作。即，将硝基还原成为氨基后，在碱存在下，与甲酸酯反应形成喹诺酮环。然后使氯化剂与其作用，可制得4-氯喹啉衍生物。该氯化反应中，用磷酰氯作为氯化剂时，添加碱(例如N，N-二异丙基乙胺)可以提高收率。随后，使4-氯喹啉衍生物与硝基苯酚衍生物作用，合成4-(硝基苯氧基)喹啉衍生物，之后在适当的溶剂中，在催化剂存在下，于氢气气氛中进行反应，可得到4-(氨基苯氧基)喹啉衍生物。硝基可用锌、铁等还原。4-(氨基苯氧基)喹啉衍生物也可以在碱存在下，通过使4-氯喹啉衍生物与氨基苯酚衍生物作用而制得。
方案4：喹唑啉环的7位上被特定基团取代的4-(氨基苯氧基)喹唑啉衍生物的制备
例如可以按照方案4制备喹唑啉环的7位上具有特定取代基的衍生物。将市售的4’-羟基苯甲酸酯衍生物的羟基用适当取代基(例如苄基)保护后，通过用硝化剂(例如发烟硝酸-乙酸)与其作用，可以引进硝基。由此开始与方案1同样操作。即，将硝基还原成为氨基后，在碱存在下，与甲酰胺作用形成喹唑酮环。然后使氯化剂与其作用，可制得4-氯喹唑啉衍生物。该氯化反应中，用磷酰氯作为氯化剂时，添加碱(例如N，N-二异丙基乙胺)可以提高收率。随后，使4-氯喹唑啉衍生物与硝基苯酚衍生物作用，合成4-(硝基苯氧基)喹唑啉衍生物，之后在适当的溶剂中，在催化剂存在下，于氢气气氛中进行反应，可得到4-(氨基苯氧基)喹唑啉衍生物。硝基可用锌、铁等还原。4-(氨基苯氧基)喹唑啉衍生物也可以在碱存在下，通过使4-氯喹唑啉衍生物与氨基苯酚衍生物作用而制得。将氨基苯酚衍生物溶解于氢氧化钠水溶液中，与溶解于有机溶剂中的4-氯喹唑啉衍生物在相转移催化剂存在下或者在没有催化剂的情况下，进行两相反应，也可以制得4-(氨基苯氧基)喹唑啉衍生物。
方案5：喹啉环或喹唑啉环的7位上被特定取代基取代的羰基硫脲衍生物(式(I)中L＝-S-、M＝-NR12-的化合物)的制备
例如可以按照方案5制备喹啉环或喹唑啉环的7位上具有特定取代基的羰基硫脲衍生物。即，将方案3或方案4中所得4-(硝基苯氧基)喹啉衍生物或喹唑啉衍生物的羟基的保护基在适当条件下(例如，当保护基为苄基时，例如使其在N，N-二甲基甲酰胺中，在氢氧化钯-碳或披钯碳存在下，在氢气气氛下反应)脱去，可制得7-羟基喹啉衍生物或相应的7-羟基喹唑啉衍生物。随后，在适当条件下(例如在适当的溶剂中，在碱存在下，与烷基卤进行反应)，使7-羟基喹啉衍生物或相应的7-羟基喹唑啉衍生物进行烷基化反应，之后在适当的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中，在催化剂(例如氢氧化钯-碳、披钯碳)存在下，于氢气气氛中反应，可得到4-(氨基苯氧基)喹啉衍生物或相应的喹唑啉衍生物。硝基可用锌、铁等还原。由此开始与方案2同样操作。即，在适当的溶剂中，使羰基硫代异氰酸酯衍生物与4-(氨基苯氧基)喹啉衍生物或喹唑啉衍生物反应，可得到羰基硫脲衍生物。
方案6：喹啉环或喹唑啉环的7位上被特定基团取代的羰基脲衍生物(式(I)中L＝-O-、M＝-NR12-的化合物)的制备
例如可以按照方案6制备喹啉或喹唑啉环的7位上具有特定取代基的羰基脲衍生物。即，使方案5中所得7位被烷基化的4-(氨基苯氧基)喹啉衍生物或相应的喹唑啉衍生物与方案2一样进行反应。也就是说，使4-(氨基苯氧基)喹啉衍生物或喹唑啉衍生物在适当的溶剂中与羰基异氰酸酯衍生物反应，可制得羰基脲衍生物。或者也可以通过其它方法合成喹啉或喹唑啉环的7位上具有特定取代基的羰基脲衍生物。首先，使方案3或方案4中所得4-(氨基苯氧基)喹啉衍生物或喹唑啉衍生物与方案2一样进行反应。也就是说，使4-(氨基苯氧基)喹啉衍生物或喹唑啉衍生物在适当的溶剂中与羰基异氰酸酯衍生物反应，可制得羰基脲衍生物。在适当条件下(例如，当保护基为苄基时，使其在例如N，N-二甲基甲酰胺中，在氢氧化钯-碳或披钯碳存在下，在氢气气氛下反应)脱去羰基脲衍生物的羟基的保护基，得到7-羟基喹啉衍生物或相应的7-羟基喹唑啉衍生物。随后，对7-羟基喹啉衍生物或相应的7-羟基喹唑啉衍生物在适当条件下(例如在适当的溶剂中，在碱存在下，与烷基卤进行反应)进行烷基化反应，可得到喹啉或喹唑啉环的7位上具有特定取代基的羰基脲衍生物。
方案7：喹啉环或喹唑啉环的7位上被特定基团取代的氨基羰基脲衍生物(式(I)中L＝-O-、M＝-NR12-、R9为-NR18R19的化合物)的制备
例如可以按照方案7制备喹啉或喹唑啉环的7位上具有特定取代基的氨基羰基脲衍生物。即，使方案5中所得7位被烷基化的4-(氨基苯氧基)喹啉衍生物或相应的喹唑啉衍生物与方案2一样进行反应。也就是说，使4-(氨基苯氧基)喹啉衍生物或喹唑啉衍生物在适当的溶剂中，在碱存在下，与N-(氯代羰基)异氰酸酯反应，随后与胺衍生物反应，可制得氨基羰基脲衍生物。或者也可以通过其它方法合成喹啉或喹唑啉环的7位上具有特定取代基的氨基羰基脲衍生物。首先，使方案3或方案4中所得4-(氨基苯氧基)喹啉衍生物或喹唑啉衍生物与方案2一样进行反应。也就是说，使4-(氨基苯氧基)喹啉衍生物或喹唑啉衍生物在适当的溶剂中，在碱存在下，与N-(氯代羰基)异氰酸酯反应，随后与胺衍生物反应，可制得氨基羰基脲衍生物。在适当条件下(例如，当保护基为苄基时，例如使其在N，N-二甲基甲酰胺中，在氢氧化钯-碳或披钯碳存在下，在氢气气氛下反应)脱去氨基羰基脲衍生物的羟基的保护基，可得到7-羟基喹啉衍生物或相应的7-羟基喹唑啉衍生物。随后，对7-羟基喹啉衍生物或相应的7-羟基喹唑啉衍生物在适当条件下(例如在适当的溶剂中，在碱存在下，与烷基卤进行反应)进行烷基化反应，可得到喹啉或喹唑啉环的7位上具有特定取代基的氨基羰基脲衍生物。
方案8：喹啉环或喹唑啉环的7位上被特定基团取代的酰胺衍生物(式(I)中L＝-O-、M＝-CR10R11-、R9为-NR18R19的化合物)的制备
例如可以按照方案8制备喹啉或喹唑啉环的7位上具有特定取代基的酰胺衍生物。即，使方案5中所得7位被烷基化的4-(氨基苯氧基)喹啉衍生物或相应的喹唑啉衍生物与方案2一样进行反应。也就是说，使4-(氨基苯氧基)喹啉衍生物或喹唑啉衍生物在适当的溶剂中，在缩合剂和羧酸活化剂存在下，与羧酸衍生物或其金属盐反应，可制得酰胺衍生物。或者也可以通过其它方法合成喹啉或喹唑啉环的7位上具有特定取代基的酰胺衍生物。首先，使方案3或方案4中所得4-(氨基苯氧基)喹啉衍生物或喹唑啉衍生物与方案2一样进行反应。也就是说，使4-(氨基苯氧基)喹啉衍生物或喹唑啉衍生物在适当的溶剂中，在缩合剂和羧酸活化剂存在下，与羧酸衍生物或其金属盐反应，可制得酰胺衍生物。在适当条件下(例如，当保护基为苄基时，使其在例如N，N-二甲基甲酰胺中，在氢氧化钯-碳或披钯碳存在下，在氢气气氛下反应)脱去酰胺衍生物的羟基的保护基，得到7-羟基喹啉衍生物或相应的7-羟基喹唑啉衍生物。随后，使7-羟基喹啉衍生物或相应的7-羟基喹唑啉衍生物在适当条件下(例如在适当的溶剂中，在碱存在下，与烷基卤进行反应)进行烷基化反应，可得到喹啉或喹唑啉环的7位上具有特定取代基的酰胺衍生物。
方案9：喹啉或喹唑啉环的7位上具有特定取代基的羰基脲衍生物和羰基硫脲衍生物的制备
例如可以按照方案9制备喹啉或喹唑啉环的7位上具有特定取代基的羰基脲衍生物和羰基硫脲衍生物。即，对7位被苄基保护的4-氨基苯氧基喹啉衍生物或相应的喹唑啉衍生物在酸性条件下进行脱保护，使其生成酚化合物，之后在适当溶剂中，在碱存在下，与烷基卤反应，得到相应的醚化合物，随后在适当的溶剂中，在碱存在下，与适当的胺作用，使其生成相应的7-氨基取代-(4-氨基苯氧基)喹啉衍生物后，与羰基异氰酸酯衍生物或羰基异硫氰酸酯衍生物反应，可得到羰基脲衍生物或羰基硫脲衍生物。或者，可通过使羰基异硫氰酸酯衍生物与经烷基卤作用后得到的醚化合物反应，得到羰基硫脲衍生物，然后可在适当的溶剂中，在碱存在下，与适当的胺作用，得到相应的7位上具有特定取代基的羰基硫脲衍生物。
化合物的用途/药物组合物
本发明的化合物具有抑制体内肿瘤生长的作用(参照药理试验3、4和5)。
本发明化合物还可体外抑制HGF刺激人类上皮癌细胞A431引起的met自磷酸化和胃癌细胞MKN45的HGF非依赖性、不断发生的met自磷酸化(参照药理试验例1和2)。
经由HGF刺激，或者随癌细胞不同而不依赖于HGF，met通过其胞内区的酪氨酸激酶发生自磷酸化，促进各种细胞种类的增殖和活动性。(J.Biochem.，119，591，(1996)、Jpn.J.Cancer Res.，88，564，(1997)、Int.J.Cancer，78，750，(1998))。特别是报道了多种癌症中，血液中，HGF浓度的增加、met的过量表达、获得了HGF非依赖性met突变体的表达等，认为met的信号与各种癌细胞的增殖和侵入、转移有关(Int.J.Cancer，55，72，(1993)、Oncology Reports，5，1013(1998)、Proc.Natl.Acad.Sci.USA，88，4892，(1991)、Cancer，88，1801，(2000))。另外还报道了HGF具有经由met促进血管内皮细胞的增殖和游走活性，促进血管发生的作用(Circulation，97，381(1998)，ClinicalCancer Res.，5，3695，(1999))，推测与癌症中的血管发生有关。
因此，本发明化合物可以抑制这些癌细胞的增殖、侵入、转移和血管发生。从而本发明化合物可用于治疗恶性肿瘤。
本发明可提供含有本发明化合物的药物组合物。本发明的药物组合物可用于治疗脑瘤、胃癌、脑瘤、结肠癌、胰腺癌、肺癌、肾癌、卵巢癌和前列腺癌等恶性肿瘤。
本发明可提供恶性肿瘤的治疗方法，该方法包括将治疗有效量的本发明化合物和药学上可接受的载体一起给予包括人在内的哺乳动物。
本发明还可提供本发明化合物在制造用于治疗恶性肿瘤的药物中的应用。
本发明化合物可通过经口和非肠道(例如静脉内给药、肌肉内给药、皮下给药、直肠给药、经皮给药)的任何给药途径给予人和人以外的动物。从而，可将以本发明化合物作为有效成分的药物组合物根据给药途径制成适当的剂型。具体而言，经口制剂有片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂等，非肠道给药制剂有注射剂、栓剂、贴剂、软膏等。
上述各种制剂可用通常采用的赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、稀释剂等通过常规方法制造。
赋形剂的例子有乳糖、葡萄糖、玉米淀粉、山梨糖醇、结晶纤维素等，崩解剂的例子有淀粉、海藻酸钠、明胶粉末、碳酸钙、柠檬酸钙、糊精等，粘合剂的例子有二甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯树胶、明胶、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等，润滑剂的例子有滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇、氢化植物油等。
上述注射剂可根据需要添加缓冲剂、pH调节剂、稳定剂、等张剂、防腐剂等进行制造。
本发明化合物在本发明药物组合物中的含量根据剂型不同而不同，通常为组合物总量的0.5-50％重量，优选1-20％重量。
给药量需考虑患者的年龄、体重、性别、疾病的不同、症状的程度等，根据不同的情况而定，优选将1-100mg/kg一天一次或分数次给药。
本发明化合物可以与其它的药物，例如与抗癌制剂联合给药。可以同时给药，也可以相继给药。抗癌制剂的种类、给药间隔等根据癌的种类、患者的状态而定。
实施例
通过下述实施例说明本发明，但本发明并不局限于这些实施例。
合成所需的原料可根据WO97/17329、WO98/47873、WO00/43366和特开平9-328782的记载制备。这些公报中未记载的原料如下面制备例所示进行制备。
方案10：原料1-10的制备
方案11：原料11和12的制备
制备例1(原料1)
加入7-(苄氧基)-4-氯-6-甲氧基喹啉(29g)、3-氟-4-硝基苯酚(20g)、N，N-二异丙基乙胺(33ml)、氯苯(14ml)，在140℃加热搅拌15小时。反应结束后，加入2N氢氧化钠水溶液(30ml)，在室温下搅拌3小时。向反应液中加入水，用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥氯仿层。减压馏去溶剂，得到40g目标化合物，收率50％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.58(d，J＝5.1Hz，1H)，8.48-8.44(m，1H)，8.21-8.19(m，1H)，7.64-7.35(m，8H)，6.79(d，J＝5.1Hz，1H)，5.33(s，2H)，3.94(s，3H)
质谱分析值(m/z)：421[M+H]+
制备例2(原料2)
将7-(苄氧基)-4-(3-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基喹啉(35g)、锌(74g)、氯化铵(14g)加入乙醇/水(20/1，525ml)中，在120℃加热搅拌18小时。反应结束后，经硅藻土过滤，浓缩滤液，用水洗涤，得到32g目标化合物，收率94％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.58(d，J＝5.1Hz，1H)，8.48-8.44(m，1H)，8.24(m，2H)，7.64-7.38(m，9H)，6.75(d，J＝5.1Hz，1H)，5.31(s，2H)，3.94(s，3H)
质谱分析值(m/z)：391[M+H]+
制备例3(原料3)
将4-氟苯基乙酰胺(78mg，制备方法参照实施例3)溶解于1，2-二氯乙烷(20ml)中，然后加入草酰氯(56μl)，在110℃加热回流15.5小时。反应结束后，减压浓缩，向所得粗产物中加入二甲基甲酰胺(10ml)、4-{[7-(苄氧基)-6-甲氧基-4-喹啉]氧基}-2-氟苯胺(50mg)，在室温下搅拌5小时。反应结束后，减压浓缩，将所得粗产物通过用氯仿/甲醇展开的硅胶柱层析纯化，得到49mg目标化合物，收率67％。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：11.16(br，1H)，10.75(br，1H)，8.49(d，J＝4.9Hz，1H)，8.24-8.19(m，1H)，7.53-7.35(m，10H)，7.19-7.11(m，3H)，6.56(d，J＝5.4Hz，1H)，5.31(s，2H)，3.94(s，3H)，3.75(s，2H)
质谱分析值(m/z)：570[M+H]+
制备例4(原料4)
将N-(4-{[7-(苄氧基)-6-甲氧基-4-喹啉]氧基}-2-氟苯基)-N’-[2-(4-氟苯基)乙酰基]脲(1.6g)、氢氧化钯-碳(1.3g)加入到二甲基甲酰胺(14ml)中，在氢气气氛、室温下搅拌10小时。反应结束后，经硅藻土过滤，浓缩滤液，得到1.3g目标化合物，收率98％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.39(m，2H)，8.21-8.18(m，1H)，7.45(m，1H)，7.33-7.23(m，8H)，7.01(m，1H)，6.42(m，1H)，6.18(m，2H)，3.92(s，3H)
质谱分析值(m/z)：480[M+H]+
制备例5(原料5)
加入7-(苄氧基)-4-氯-6-甲氧基喹啉(81g)、2-氟-4-硝基苯酚(51g)、N，N-二异丙基乙胺(94ml)、氯苯(40ml)，在140℃加热搅拌18小时。反应结束后，加入2N氢氧化钠水溶液(40ml)，在室温下搅拌3小时。向反应液中加入水，用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥氯仿层。减压馏去溶剂，得到100g目标化合物，收率92％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.45(d，J＝5.4Hz，1H)，7.53-7.34(m，7H)，7.07-7.03(m，1H)，6.89-6.82(m，2H)，6.43(d，J＝5.4Hz，1H)，5.29(s，2H)，3.94(s，3H)
质谱分析值(m/z)：421[M+H]+
制备例6(原料6)
将7-(苄氧基)-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基喹啉(36g)、锌(74g)、氯化铵(14g)加入乙醇/水(20/1，525ml)中，在120℃加热搅拌19小时。反应结束后，经硅藻土过滤，浓缩滤液，用水洗涤，得到35g目标化合物，收率96％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.57(d，J＝5.1Hz，1H)，8.44-8.37(m，1H)，8.22(m，2H)，7.65-7.38(m，9H)，6.78(d，J＝5.1Hz，1H)，5.33(s，2H)，3.96(s，3H)
质谱分析值(m/z)：391[M+H]+
制备例7(原料7)
将4-氟苯基乙酰胺(86mg，制备方法参照实施例3)在80℃溶解于1，2-二氯乙烷(200ml)中，然后加入草酰氯(150μl)，在80℃搅拌10小时。反应结束后，减压浓缩，向所得粗产物中加入二甲基甲酰胺(2ml)、4-{[7-(苄氧基)-6-甲氧基-4-喹啉]氧基}-2-氟苯胺(170mg)，在室温下搅拌3小时。反应结束后，减压浓缩，得到248mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.46(d，J＝5.1Hz，1H)，7.50-6.85(m，16H)，6.44(d，J＝5.2Hz，1H)，5.31(s，2H)，3.93(s，3H)，3.74(s，2H)
质谱分析值(m/z)：570[M+H]+
制备例8(原料8)
将N-(4-{[7-(苄氧基)-6-甲氧基-4-喹啉]氧基}-3-氟苯基)-N’-[2-(4-氟苯基)乙酰基]脲(1.5g)、氢氧化钯-碳(1.1g)加入到二甲基甲酰胺(20ml)中，在氢气气氛、室温下搅拌10小时。反应结束后，经硅藻土过滤，浓缩滤液，得到1.1g目标化合物，收率88％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.51(d，J＝5.2Hz，1H)，7.89-7.70(m，1H)，7.51-7.07(m，11H)，6.31(d，J＝5.1Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.74(s，2H)
质谱分析值(m/z)：480[M+H]+
制备例9(原料9)
将2-苯基乙酰胺(76mg)在80℃溶解于1，2-二氯乙烷(200ml)中，加入草酰氯(150μl)，在80℃搅拌10小时。反应结束后，减压浓缩，向所得粗产物中加入二甲基甲酰胺(2ml)、4-{[7-(苄氧基)-6-甲氧基-4-喹啉]氧基}-2-氟苯胺(170mg)，在室温下搅拌3小时。反应结束后，减压浓缩，得到228mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.43(d，J＝5.3Hz，1H)，7.55-7.19(m，17H)，6.42(d，J＝5.4Hz，1H)，5.31(s，2H)，3.95(s，3H)，3.75(s，2H)
质谱分析值(m/z)：552[M+H]+
制备例10(原料10)
将N-(4-{[7-(苄氧基)-6-甲氧基-4-喹啉]氧基}-3-氟苯基)-N’-(2-苯基乙酰基)脲(1.2g)、氢氧化钯-碳(1.0g)加入到二甲基甲酰胺(20ml)中，在氢气气氛、室温下搅拌10小时。反应结束后，经硅藻土过滤，浓缩滤液，得到0.85g目标化合物，收率85％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.43(d，J＝5.1Hz，1H)，7.82-7.79(m，1H)，7.49-7.08(m，12H)，6.36(d，J＝5.1Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.75(s，2H)
质谱分析值(m/z)：462[M+H]+
制备例11(原料11)
将3-氟-4-[(7-苄氧基-6-甲氧基-4-喹啉)氧基]硝基苯(2.5g)与三氟乙酸(15ml)和甲磺酸(0.7ml)一起加热回流1小时，馏去溶剂后用10％氢氧化钠水溶液将其调节成中性，吸滤析出的结晶，得到粗结晶(1.95g)。将其不经纯化，直接溶解于二甲基甲酰胺(50ml)中，加入碳酸钾(4.3g)和1-溴-3-氯丙烷(4.9g)，在室温下搅拌16小时。用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，将所得粗产物用乙酸乙酯/己烷(1/1)的混合溶液洗涤，得到1.76g目标化合物，收率73％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：2.35-2.41(m，2H)，3.80(t，J＝6.3Hz，2H)，3.99(s，3H)，4.34(t，J＝6.3Hz，2H)，6.53(d，J＝5.1Hz，1H)，7.27-7.34(m，1H)，7.42(s，1H)，7.46(s，1H)，8.10-8.18(m，2H)，8.56(d，J＝5.1Hz，1H)
制备例12(原料12)
将3-氟-4-{[7-(3-氯丙基)-6-甲氧基-4-喹啉]氧基}硝基苯(500mg)溶解于二甲基甲酰胺(20ml)中，加入碳酸钾(890mg)、碘化钠(290mg)和吗啉(645mg)，在70℃搅拌18小时。用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将所得粗产物不经纯化，直接溶解于甲醇(30ml)中，加入氯化铵(207mg)和锌(1.26g)，加热回流5小时。滤出锌，向滤液中加入氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，减压馏去溶剂。将所得粗产物通过用氯仿/甲醇展开的硅胶柱层析纯化，得到440mg目标化合物，收率80％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：2.02-2.11(m，2H)，2.35-2.47(m，4H)，2.50(t，J＝6.3Hz，2H)，3.61-3.69(m，4H)，3.75(s，2H)，3.96(s，3H)，4.20(t，J＝6.6Hz，2H)，6.33(d，J＝5.4Hz，1H)，6.41-6.51(m，2H)，6.96(t，J＝8.5Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.51(s，1H)、8.39(d，J＝5.4Hz，1H)
实施例1
将苯乙酰氯[起始原料B](1.89g)、硫氰酸钾(2.09g)溶解于乙腈(15ml)中，然后在80℃搅拌1小时。向反应液中加入水，用氯仿萃取，减压馏去氯仿。将所得粗产物溶解于甲苯/乙醇(1/1)中，加入4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]-3-氟苯胺[起始原料A](3.03g)，在室温下搅拌过夜。减压馏去反应溶剂，通过用氯仿/丙酮展开的硅胶层析纯化，得到0.69g标题化合物，收率14.5％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ3.76(s，2H)，4.05(s，3H)，4.06(s，3H)，6.46(d，J＝4.4Hz，1H)，7.23-7.34(m，3H)，7.38-7.48(m，5H)，7.56(s，1H)，7.93(m，1H)，8.48(br，1H)，8.51(d，J＝5.4Hz，1H)，12.47(br，1H)
质谱分析值(m/z)：492[M+H]+
实施例2
向4-氟苯基乙酸[起始原料B](123mg)中加入亚硫酰氯(348μl)，在50℃加热搅拌1小时。反应结束后，减压浓缩，将所得粗产物溶解于乙腈(20ml)中。向其中加入硫氰酸钾(155mg)，在50℃加热搅拌40分钟。之后加入4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]-3-氟苯胺[起始原料A](50mg)，再加热搅拌60分钟。反应结束后，减压浓缩，向所得粗产物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层。减压浓缩，将所得粗产物通过用氯仿/丙酮展开的硅胶层析纯化，得到61mg标题化合物，收率75％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ3.87(s，2H)，4.05(s，3H)，4.06(s，3H)，6.45(d，J＝5.1Hz，1H)，7.12(m，2H)，7.23-7.32(m，3H)，7.40(m，1H)，7.44(s，1H)，7.56(s，1H)，7.93(m，1H)，8.51(d，J＝5.1Hz，1H)，8.70(br，1H)，12.45(br，1H)
质谱分析值(m/z)：510[M+H]+
实施例3
将4-氟苯基乙酸[起始原料B](15g)溶解于亚硫酰氯(15ml)中，在60℃加热1小时，减压馏去过量的亚硫酰氯，形成4-氟苯基乙酰氯。将该酰基氯溶解于丙酮(200ml)中，加入乙酸铵(112g)，在室温下搅拌17小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(150ml)，在室温下搅拌1小时后用氯仿萃取，馏去萃取液的溶剂。将所得粗结晶用己烷/乙酸乙酯(2/1)的混合溶液洗涤，得到10.5g 4-氟苯基乙酰胺，收率70％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ3.53(s，2H)，5.25-5.70(m，2H)，7.00-7.05(m，2H)，7.20-7.26(m，2H)
将4-氟苯基乙酰胺(2.05g)溶解于1，2-二氯乙烷(250ml)中，然后加入草酰氯(1.63ml)，加热回流15.5小时。减压馏去溶剂后，将所得粗产物溶解于二甲基甲酰胺(50ml)中，在室温下加入预先溶解于二甲基甲酰胺(30ml)中的4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]-2-氟苯胺[起始原料A](2.10g)溶液中，在相同温度下搅拌5小时。减压馏去溶剂，将所得粗产物通过用氯仿/甲醇展开的硅胶柱层析纯化。减压馏去溶剂，将所得粗化合物用甲醇洗涤，得到2.27g标题化合物，收率69％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ3.74(s，2H)，4.04(s，3H)，4.05(s，3H)，6.52(d，J＝5.4Hz，1H)，6.99(m，2H)，7.10(m，2H)，7.30(m，2H)，7.45(s，1H)，7.49(s，1H)，8.17-8.24(m，2H)，8.52(d，J＝5.4Hz，1H)，10.73(br，1H)
质谱分析值(m/z)：494[M+H]+
实施例4
将2-苯乙酰胺[起始原料B](91mg)溶解于1，2-二氯乙烷(250ml)中，然后加入草酰氯(73μl)，在110℃加热回流15.5小时。反应结束后，减压浓缩，向所得粗产物中加入二甲基甲酰胺(10ml)、4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯胺[起始原料A](50mg)，在室温下搅拌5小时。反应结束后，减压浓缩，将所得粗产物通过用氯仿/甲醇展开的硅胶层析纯化，得到44mg标题化合物，收率57％。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.96(s，1H)，10.52(s，1H)，8.45(d，J＝5.1Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.64(d，J＝9.0Hz，2H)，7.49(s，1H)，7.43-6.84(m，7H)，6.44(d，J＝5.4Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.86(s，3H)，3.72(s，2H)
质谱分析值(m/z)：458[M+H]+
实施例5
将4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯胺[起始原料A](5.00g)溶解于氯仿(100ml)中，加入碳酸钾(4.66g)，在0℃搅拌。向反应液中加入甲基丙二酰氯[起始原料B](2.18ml)，在室温下搅拌60分钟。向反应液中加入水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤氯仿层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，将所得粗产物溶解于乙醇/水(10/1，165ml)中，加入氢氧化锂一水合物(1.42g)，在室温下搅拌4小时。减压浓缩反应液后，加入水，用盐酸将其调节成弱酸性。在0℃静置过夜，过滤得到6.45g结晶(以下简称为“羧酸”)。将羧酸(30mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(30mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(24mg)、4-氟苯胺[起始原料C](10mg)溶解于氯仿(3ml)中，在60℃搅拌过夜。在含有饱和碳酸氢钠水溶液的硅藻土上展开反应液，用氯仿萃取，馏去萃取液的溶剂。将粗产物通过用氯仿/甲醇展开的HPLC纯化，得到0.7mg标题化合物，收率1.9％。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD，400MHz)：δ3.49(s，2H)，4.05(s，3H)，4.06(s，3H)，6.46(d，J＝5.1Hz，1H)，7.01-7.08(m，2H)，7.15-7.19(m，2H)，7.41(s，1H)，7.52-7.56(m，3H)，7.66-7.70(m，2H)，8.46(d，J＝5.4Hz，1H)
质谱分析值(m/z)：476[M+H]+
实施例6
将2，4-二氟苯胺[起始原料C](3.0g)溶解于氯仿(50ml)中，加入碳酸钾(6.24g)，搅拌。向反应液中加入乙基丙二酰氯[起始原料B](4ml)，在室温下搅拌10分钟。向反应液中加入水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤氯仿层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，得到5.12g粗产物。将5.12g粗产物中的2.85g溶解于乙醇/水(10/1，33ml)中，加入氢氧化锂一水合物(0.99g)，在室温下搅拌4小时。减压浓缩反应液后，得到3.76g粗产物(以下简称为“羧酸”)。向3-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯胺[起始原料A](32mg)、羧酸(31mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(28mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(22mg)中加入氯仿(3ml)，在60℃搅拌过夜。在含有饱和碳酸氢钠水溶液的硅藻土上展开反应液，用氯仿萃取，馏去萃取液的溶剂。将粗产物通过用氯仿/甲醇展开的HPLC纯化，得到0.1mg标题化合物，收率2.0％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ3.59(s，2H)，4.05(s，3H)，4.07(s，3H)，6.33(d，J＝5.1Hz，1H)，6.90-7.33(m，4H)，7.45(s，1H)，7.52(s，1H)，7.58(s，1H)，7.90-7.93(m，1H)，8.48(d，J＝5.4Hz，1H)
质谱分析值(m/z)：528[M+H]+
实施例7
将4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯胺[起始原料A](100mg)溶解于氯仿(3ml)中，加入氯代乙酰基异氰酸酯[起始原料B](40mg)，在室温下搅拌10小时。将反应液通过硅胶层析纯化，得到16mg N-(2-氯乙酰基)-N’-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯基}脲，收率83％。随后将N-(2-氯乙酰基)-N’-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯基}脲(50mg)、碳酸钾(26mg)加入氯仿中，边搅拌边加入环戊硫醇[起始原料C](38μl)。在室温下搅拌3小时，经硅藻土过滤反应液后，减压浓缩。将所得粗产物通过用氯仿/甲醇展开的硅胶层析纯化，得到35mg标题化合物，收率60％。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.84(br，1H)，10.49(br，1H)，8.48(d，J＝5.1Hz，1H)，7.69-7.67(m，4H)，7.51(s，1H)，7.39(s，1H)，7.26-7.24(d，J＝9.0Hz，1H)，3.93(s，6H)，3.41(s，2H)，2.08-1.97(m，2H)，1.67-1.42(m，7H)
质谱分析值(m/z)：482[M+H]+
实施例8
将3-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯胺[起始原料A](100mg)溶解于氯仿(3ml)中，加入氯代乙酰基异氰酸酯[起始原料B](42mg)，在室温下搅拌10小时。将反应液通过硅胶层析纯化，得到115mgN-(2-氯代乙酰基)-N’-{3-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基}脲，收率85％。随后将N-(2-氯代乙酰基)-N’-{3-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基}脲(50mg)、碳酸钾(28mg)加入氯仿中，边搅拌边加入二氢吲哚[起始原料C](36μl)。在室温下搅拌3小时，将反应液经硅藻土过滤，减压浓缩。将所得粗产物通过用氯仿/甲醇展开的硅胶层析纯化，得到33mg标题化合物，收率56％。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.64(br，1H)，8.46(d，J＝5.6Hz，1H)，7.90(d，J＝2.7Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.54-7.51(m，2H)，7.34(s，1H)，7.22-7.11(m，3H)，6.86-6.83(m，1H)，6.48(d，J＝7.8Hz，1H)，6.42(d，J＝5.6Hz，1H)，4.08(s，6H)，3.87(s，2H)，3.55-3.51(m，2H)，3.13-3.09(m，2H)
质谱分析值(m/z)：533[M+H]+
实施例9：
将4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯胺[起始原料A](415mg)溶解于10ml 1％AcOH/DMF溶液中，再加入10个单位的醛连镧(アルデヒドリンカ一ランタン)(D-系列；28μmol/单位)。将反应混合液慢慢振荡19小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(475mg)，再慢慢振荡24小时。从反应溶液中移出镧，用N，N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷交替分别洗涤3次后，减压干燥，得到附载了4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯胺的镧。将该镧(3单位)加入1ml二氯甲烷中，在0℃下加入溶解了N-(氯代羰基)异氰酸酯[起始原料B](55μl)的二氯甲烷溶液(0.2ml)。在室温下缓慢振荡过夜后，再在0℃下加入苯胺[起始原料C](68μl)、二异丙胺(0.2ml)、二氯甲烷(0.3ml)的混合溶液。在室温下振荡7小时后，用N，N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷交替分别洗涤5次。减压干燥，加入50％TFA/二氯甲烷溶液(1ml)，在室温下浸透50分钟，从镧中切取生成产物。通过薄层硅胶层析纯化，得到6.8mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ3.98(s，6H)，6.40(d，J＝5.4Hz，1H)，7.09(m，1H)，7.10(d，J＝9Hz，2H)，7.27(t，J＝7.8Hz，2H)，7.33(s，1H)，7.38(d，J＝7.8Hz，2H)，7.47(s，1H)，7.48(d，J＝8.5Hz，2H)，8.37(d，J＝5.4Hz，1H)
质谱分析值(m/z)：457[M-H]+
实施例10
将4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯胺[起始原料A](500mg)溶解于20ml二氯甲烷中，缓慢加入N-(氯代羰基)异氰酸酯[起始原料B](145μl)。在室温下搅拌2.5小时后，在0℃下加入4-氟苯胺[起始原料C](205mg)和二异丙胺(0.35ml)，再使反应液回复至室温，搅拌2.5小时。向反应液中加入水，然后用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥氯仿层。减压浓缩后，通过硅胶层析纯化，得到380mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ4.03(s，3H)，4.04(s，3H)，6.42(d，J＝5.4Hz，1H)，7.00(m，2H)，7.14(d，J＝9Hz，2H)，7.33(br，2H)，7.40(s，1H)，7.45(br，2H)，7.53(s，1H)，8.48(d，J＝5.4Hz，1H)
质谱分析值(m/z)：475[M-H]+
实施例11
将N-{3-氟-4-[(7-羟基-6-甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基}-N’-(2-苯乙酰基)脲[起始原料A](100mg)、碳酸钾(150mg)、1，3-二溴丙烷[起始原料C](66μl)溶解于二甲基甲酰胺(5ml)中，在室温下搅拌5小时。之后再加入吗啉[起始原料B](57μl)，在室温下搅拌3小时。反应结束后，经硅藻土过滤，然后减压浓缩，将所得粗产物通过用氯仿/甲醇展开的薄层硅胶层析纯化，得到23mg标题化合物，收率18％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.07(m，2H)，2.44(m，4H)，2.53(t，J＝7.1Hz，2H)，3.66(m，4H)，3.69(s，2H)，3.96(s，3H)，4.20(t，J＝6.6Hz，2H)，6.33(d，J＝5.4Hz，1H)，7.11-7.45(m，8H)，7.49(s，1H)，7.61(m，1H)，8.01(br，1H)，8.41(d，J＝5.4Hz，1H)，10.59(br，1H)
质谱分析值(m/z)：589[M+H]+
实施例12
将N-{3-氟-4-[(7-羟基-6-甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基}-N’-(2-苯乙酰基)脲[起始原料A](100mg)、碳酸钾(150mg)、1，4-二溴丁烷[起始原料C](78μl)溶解于二甲基甲酰胺(5ml)中，在室温下搅拌5小时。之后再加入1-甲基哌嗪[起始原料B](72μl)，在室温下搅拌3小时。反应结束后，经硅藻土过滤，然后减压浓缩，将所得粗产物通过用氯仿/甲醇展开的薄层硅胶层析纯化，得到24mg标题化合物，收率18％。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.07(br，1H)，10.70(br，1H)，8.76(d，J＝6.3Hz，1H)，7.88(d，J＝11.7Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.55(s，1H)，7.53-7.49(m，3H)，7.34-7.27(m，4H)，6.86(br，1H)，4.28-4.26(m，2H)，4.01(s，4H)，3.74(s，3H)，3.65-3.63(m，1H)，3.28-3.16(m，3H)，2.99-2.49(m，3H)，2.31-1.89(m，8H)
质谱分析值(m/z)：616[M+H]+
实施例13
将N-{3-氟-4-[(7-羟基-6-甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基}-N’-(2-苯乙酰基)脲[起始原料A](100mg)、碳酸钾(150mg)、1，2-二溴乙烷[起始原料C](54μl)溶解于二甲基甲酰胺(5ml)中，在室温下搅拌5小时。之后再加入哌啶[起始原料B](64μl)，在室温下搅拌3小时。反应结束后，经硅藻土过滤，然后减压浓缩，将所得粗产物通过用氯仿/甲醇展开的薄层硅胶层析纯化，得到22mg标题化合物，收率18％。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.08(br，1H)，10.71(br，1H)，8.77(d，J＝6.3Hz，1H)，7.88(d，J＝13.6Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.59(s，1H)，7.53-7.36(m，2H)，7.34-7.25(m，5H)，6.87(d，J＝6.3Hz，1H)，4.59-4.56(m，2H)，4.04(s，4H)，3.95-3.92(m，2H)，3.74(s，2H)，2.08(s，9H)
质谱分析值(m/z)：573[M+H]+
实施例14
将N-{3-氟-4-[(7-羟基-6-甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基}-N’-(2-苯乙酰基)脲(100mg)、碳酸钾(145mg)、1-溴-3-氯丙烷(53μl)溶解于二甲基甲酰胺(5ml)中，在室温下搅拌5小时。反应液经硅藻土过滤，减压浓缩，将所得粗产物通过用氯仿/甲醇展开的薄层硅胶层析纯化，得到90mg标题化合物，收率78％。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.21(br，1H)，10.34(br，1H)，8.43(d，J＝5.4Hz，1H)，7.92(d，J＝10.2Hz，1H)，7.83(d，J＝12.2Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.39-7.28(m，7H)，6.41(d，J＝5.1Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.63(s，2H)，2.67(m，3H)，2.43(s，1H)，1.93-1.82(m，2H)
质谱分析值(m/z)：538[M+H]+
实施例15
将甲基丙二酸二甲酯[起始原料B](1.33ml)溶解于乙醇/水(10/1，6ml)中，加入氢氧化锂一水合物(0.42g)，在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应液后，得到1.41g粗产物。将该粗产物(0.71g)、4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯胺[起始原料A](1.00g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.97g)、1-羟基苯并三唑一水合物(0.78g)溶解于氯仿(30ml)中，加热回流过夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤氯仿层。用无水硫酸钠干燥氯仿层，减压浓缩后得到粗产物。将该粗产物溶解于乙醇/水(10/1，50ml)中，加入氢氧化锂一水合物(0.28g)，在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应液，加入水，用盐酸将其调节成弱酸性，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥氯仿层，减压浓缩，得到0.68g粗产物(以下简称为“羧酸”)。将羧酸(96mg)、2，4-二氟苯胺[起始原料C](0.037ml)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(70mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(56mg)溶解于氯仿(4ml)中，加热回流过夜。在含有饱和碳酸氢钠水溶液的硅藻土上展开反应液，用氯仿萃取，馏去萃取液的溶剂。将粗产物通过用氯仿/甲醇展开的薄层硅胶层析纯化，得到105mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.74(d，J＝7.3Hz，3H)，3.47(q，J＝7.3Hz，1H)，4.05(s，3H)，4.06(s，3H)，6.47(d，J＝5.4Hz，1H)，6.87-6.95(m，2H)，7.18(d，J＝9.0Hz，2H)，7.48(s，1H)，7.55(s，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，2H)，8.15-8.23(m，1H)，8.45-8.50(m，2H)，8.63(br，1H)
质谱分析值(m/z)：508[M+H]+
实施例268
将苯乙酰氯(86μl)、硫氰酸钾(80mg)溶解于乙腈(50ml)后，在40℃搅拌50分钟，减压馏去乙腈。向粗产物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，在室温下搅拌20分钟。用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。将所得粗产物溶解于甲苯/乙醇(1/1)中，加入3-氟-4-{[7-(3-吗啉代丙氧基)-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基}苯胺(70mg)，在室温下搅拌3小时。减压馏去反应溶剂，通过用氯仿/甲醇展开的薄层硅胶层析纯化，得到43.6mg标题化合物，收率44.0％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.13(m，2H)，2.49(m，4H)，2.58(t，J＝7.2Hz，2H)，3.73(m，4H)，3.76(s，2H)，4.03(s，3H)，4.28(t，J＝6.6Hz，2H)，6.44(d，J＝5.1Hz，1H)，7.22-7.48(m，8H)，7.54(s，1H)，7.93(m，1H)，8.46(br，1H)，8.50(d，J＝5.1Hz，1H)，12.47(br，1H)
质谱分析值(m/z)：605[M+H]+
实施例269
将3-氟-4-{[7-(3-吗啉代丙氧基)-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基}苯胺(60mg)溶解于氯仿(15ml)中，加入3-(4-氟苯胺基)-3-氧代丙酸(50mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(43mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(54mg)，加热回流3小时。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，减压馏去溶剂，将所得粗产物通过用氯仿/甲醇展开的硅胶柱层析纯化，得到41mg标题化合物，收率48％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：2.04-2.10(m，2H)，2.35-2.46(m，4H)，2.51(t，J＝7.1Hz，2H)，3.50(s，2H)，3.63-3.68(m，4H)，3.96(s，3H)，4.18(t，J＝6.6Hz，2H)，6.32(d，J＝5.3Hz，1H)，6.97-7.02(m，2H)，7.13-7.24(m，2H)，7.36(s，1H)，7.43-7.50(m，2H)，7.49(s，1H)，7.70-7.74(m，1H)，8.40(d，J＝5.3Hz，1H)，8.55(s，1H)，9.35(s，1H)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：607[M+H]+
实施例1-15、268和269的化合物结构如下所示。
按照实施例1-15、268和269的方法合成了实施例16-267的化合物。下面记载了确定所得化合物的化学结构式、起始原料、合成方法和物质的数据。
a)与下述实施例一样合成
b)合成方法如制备例所示
c)无数据
a)表示与下述实施例一样合成
实施例277：1-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-[2-(4-氟-苯基)-乙酰基]-硫脲
1)3-氟-4-[(7-(3-溴乙基)-6-甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯胺)的合成
将3-氟-4-[(7-苄氧基-6-甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯胺(7.8g)与三氟乙酸(80ml)和甲磺酸(1ml)一起在80℃搅拌2小时。馏去溶剂后，用饱和碳酸氢钠水溶液将其调节成中性，吸滤出析出的结晶，得到粗结晶(8.8g)(起始原料A)。将该粗结晶(5g)溶解于二甲基甲酰胺(120ml)中，加入碳酸钾(9.2g)和二溴乙烷(12.5g)(起始原料C)，在室温下搅拌约90小时。经硅藻土过滤，将滤液减压馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱层析[氯仿∶甲醇]纯化，得到1.88g 3-氟-4-[(7-(3-溴乙基)-6-甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯胺，收率29％。
2)1-{3-氟-4-[7-(3-溴乙基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-[2-(4-氟-苯基)-乙酰基]-硫脲的合成
将4-氟苯基乙酸(2.37g)(起始原料D)溶解于亚硫酰氯(8ml)，在40℃搅拌1小时。减压馏去溶剂。向所得残余物中加入乙腈(300ml)使其溶解，加入硫氰酸钾(1.87g)，在40℃搅拌50分钟。减压馏去溶剂，向所得残余物中加入乙酸乙酯(50ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)，在室温下搅拌10分钟。经硅藻土过滤，用乙酸乙酯萃取滤液，然后用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将所得残余物溶解于乙醇∶甲苯(1∶1＝10ml)中，向其中加入1)中合成的3-氟-4-[(7-(3-溴乙基)-6-甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯胺(1.4g)，在室温下搅拌18小时。滤出析出的结晶，得到1.58g标题化合物，收率73％。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ3.85(s，2H)，3.96(t，J＝5.4Hz，2H)，4.06(s，3H)，4.62(t，J＝5.4Hz，2H)，6.98(d，J＝6.3Hz，1H)，7.15-7.23(m，2H)，7.37-7.43(m，2H)，7.55(s，1H)，7.60-7.68(m，1H)，7.79(s，1H)，8.15-8.18(m，1H)，8.85(d，J＝6.3Hz，1H)，11.86(s，1H)，12.54(s，1H)
3)1-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-[2-(4-氟-苯基)-乙酰基]-硫脲(实施例277)的合成
向2)中得到的化合物(200mg)中加入二甲基甲酰胺(3ml)使其溶解，加入吗啉(29mg)(起始原料B)和碳酸钾(46mg)，在室温下搅拌18小时。加入乙酸乙酯∶水，用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将所得残余物通过制备TLC[氯仿∶甲醇]纯化，得到92mg标题化合物(实施例277)，收率46％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.89(s，4H)，2.95(s，4H)，3.73(s，2H)，3.73-3.78(m，2H)，4.03(s，3H)，4.34(t，J＝6.1Hz，2H)，6.43(d，J＝5.1Hz，1H)，7.12(t，J＝8.8Hz，1H)，7.23-7.32(m，6H)，7.43(s，1H)，7.94(dd，J＝2.4，11.5Hz，1H)，8.50(d，J＝5.1Hz，1H)，8.66(br，1H)，12.44(s，1H)
ESI-MS：m/z＝607(M-1)
实施例285：1-[2-(2-氯苯基)-乙酰基]-3-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基)-硫脲
将2-氯苯基乙酸(96mg)(起始原料D)溶解于亚硫酰氯(0.5ml)，在40℃搅拌1小时。减压馏去溶剂。向所得残余物中加入乙腈(30ml)使其溶解，加入硫氰酸钾(68mg)，在40℃搅拌50分钟。减压馏去溶剂，向所得残余物中加入乙酸乙酯(15ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)，在室温下搅拌20分钟。用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将所得残余物用乙醇∶甲苯(1∶1＝6ml)溶解，向其中加入原料12(60mg)(起始原料A)，在室温下搅拌18小时。减压馏去溶剂，通过制备TLC[氯仿∶甲醇]纯化，得到44mg标题化合物，收率49％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.10-2.18(m，2H)，2.47-2.54(m，4H)，2.59(t，J＝7.2Hz，2H)，3.73(t，J＝4.5Hz，4H)，3.89(s，2H)，4.03(s，3H)，4.28(t，J＝6.7Hz，2H)，6.44(dd，J＝1.0，5.4Hz，1H)，7.31-7.52(m，6H)，7.54(s，1H)，7.95(dd，J＝2.4，11.5Hz，1H)，8.50(d，J＝5.4Hz，1H)，8.64(s，1H)，12.42(s，1H)
ESI-MS：m/z＝639(M+1)，637(M-1)
实施例287：1-{2-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-苯基乙酰基-脲
1)2-氟-4-[(7-(3-氯丙基)-6-甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯胺的合成
将2-氟-4-[(7-苄氧基-6-甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯胺(4.2g)(原料2)与三氟乙酸(20ml)和甲磺酸(1ml)一起加热回流1小时，馏去溶剂后，用10％氢氧化钠水溶液将其调节成中性，吸滤析出的结晶，得到粗结晶(3.8g)(起始原料A)。将该粗结晶(2g)溶解于二甲基甲酰胺(80ml)中，加入碳酸钾(4.9g)和1-溴-3-氯-丙烷(5.6g)(起始原料C)，在室温下搅拌16小时。用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱层析纯化，从氯仿∶甲醇(99∶1)洗脱的级分中得到1.65g标题化合物，收率77％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：2.36-2.43(m，2H)，3.75(s，2H)，3.79-3.83(m，2H)，3.96(s，3H)，4.32-4.36(m，2H)，6.44(d，J＝5.3Hz，1H)，6.80-6.92(m，3H)，7.43(s，1H)，7.52(s，1H)，8.48(d，J＝5.3Hz，1H)
2)2-氟-4-[(6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙基)-4-喹啉基)氧基]苯胺的合成
将1)中得到的苯胺(0.7g)溶解于二甲基甲酰胺(40ml)中，加入碳酸钾(1.4g)、碘化钠(0.6g)和吗啉(0.85g)(起始原料B)，在70℃搅拌20小时。用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱层析纯化，经氯仿∶甲醇(95∶5)洗脱的级分中得到0.64g标题化合物，收率76％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：2.01-2.11(m，2H)，2.37-2.50(m，4H)，2.44-2.57(m，2H)，3.64-3.74(m，4H)，3.6 7(s，2H)，3.95(s，3H)，4.13-4.22(m，2H)，6.36(d，J＝5.4Hz，1H)，6.73-6.84(m，3H)，7.35(s，1H)，7.46(s，1H)，8.40(d，J＝5.4Hz，1H)
3)1-{2-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-苯基-乙酰基-脲(实施例287)的合成
将苯乙酰胺(95mg)(起始原料D)悬浮于无水二氯乙烷(10ml)中，加入草酰氯(0.09ml)，加热回流17小时。减压馏去溶剂，得到粗结晶。将其悬浮于无水氯仿(10ml)中，在室温下将其加入到2)中得到的苯胺(100mg)和三乙胺(330mg)溶解于无水氯仿(10ml)的溶液中，在室温下搅拌5小时。加入2％氢氧化钠水溶液，分离氯仿层。用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱层析纯化，从氯仿∶甲醇(97∶3)洗脱的级分中得到115mg标题化合物(实施例287)，收率84％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：2.07-2.15(m，2H)，2.44-2.51(m，4H)，2.55(t，J＝7.0Hz，2H)，3.69-3.75(m，4H)，3.75(s、2H)，3.98(s，3H)，4.24(t，J＝6.5Hz，2H)，6.48(d，J＝5.1Hz，1H)，6.94-7.00(m，4H)，7.24-7.40(m，5H)，7.36(s，1H)，7.40(s，1H)，8.18(t，J＝8.8Hz，1H)，8.48(d，J＝5.1Hz，1H)，8.49(s，1H)，10.76(s、1H)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：589(M++1)
实施例313：1-{3-氟-4-[7-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-[2-(4-氟-苯基)-乙酰基]-硫脲
1)1-{[4-(4-氨基苯氧基)-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基}-3-吗啉代-2-丙醇的合成
将原料2(10g)与三氟乙酸(100ml)和甲磺酸(1ml)一起加热回流1小时，回复至室温，馏去溶剂后，用饱和碳酸氢钠水溶液将其调节成弱碱性，析出固体。滤出所得固体，用水洗涤后干燥，得到粗结晶(9.6g)(起始原料A)。加入二甲基甲酰胺(300ml)，溶解结晶后，加入碳酸钾(23.5g)和表溴醇(3.1ml)(起始原料C)，在室温下搅拌过夜。再加入碳酸钾(2.3g)和表溴醇(0.3ml)(起始原料C)，在室温下搅拌过夜。加入吗啉(14.8ml)(起始原料B)，在70℃搅拌过夜。回复至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥后浓缩。将所得残余物通过用氯仿∶甲醇展开的硅胶柱层析纯化，得到6.9g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：2.48-2.54(m，2H)，2.62-2.64(m，2H)，2.67-2.73(m，2H)，3.52(brs，1H)，3.73-3.76(m，4H)，3.82(brs，2H)，4.16-4.23(m，2H)，4.26-4.32(m，1H)，6.42(dd，J＝1.0，5.4Hz，1H)，6.50(ddd，J＝1.0，2.7，8.5Hz，1H)，6.57(dd，J＝2.7，12.0Hz，1H)，7.04(t，J＝8.5Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.58(s，1H)，8.47(d，J＝5.4Hz，1H)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：442(M+-1)
2)1-{3-氟-4-[7-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-[2-(4-氟-苯基)-乙酰基]-硫脲(实施例313)
向4-氟苯基乙酸(4.3g)(起始原料D)中加入亚硫酰氯(10ml)，在40℃搅拌1小时后，浓缩，用真空泵干燥。加入乙腈(250ml)，加入异硫氰酸钾(3.4g)，在40℃搅拌50分钟后，浓缩。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥后，馏去溶剂。加入甲苯(50ml)和乙醇(50ml)的混合溶剂，加入胺(3.0g)。在室温下搅拌过夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿甲醇混合溶剂萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥后浓缩，将所得残余物通过用氯仿∶甲醇展开的硅胶柱层析纯化，得到1.4g标题化合物，收率44％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.48-2.55(m，2H)，2.60-2.73(m，4H)，3.72-3.77(m，6H)，4.02(s，3H)，4.16-4.32(m，3H)，6.45(d，J＝4.4Hz，1H)，7.12(t，J＝8.5Hz，2H)，7.23-7.32(m，3H)，7.40(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.54(s，1H)，7.93(dd，J＝2.6，11.5Hz，1H)，8.50(d，J＝5.4Hz，1H)，8.65(s，1H)，12.44(s，1H)
ESI-MS：m/z＝639(M+1)
实施例277、285、287和313化合物的结构如下所示。
按照实施例277、285、287和313的方法，合成了实施例270-276、278-284、286、288-312和314-337的化合物。下面记载了确定所得化合物的化学结构式、起始原料、合成方法和物质的数据。
实施例270：1-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-喹啉-4-基氧基}-苯基)-3-苯乙酰基-硫脲
1H NMR(DMSO，400MHz)：δ2.20(s，3H)，2.33-2.57(m，8H)，2.79(t，J＝5.6Hz，2H)，3.83(s，2H)，3.94(s，3H)，4.26(t，J＝5.9Hz，2H)，6.48(d，J＝5.1Hz，1H)，7.23-7.57(m，9H)，8.01(dd，J＝2.2，12.2Hz，1H)，8.49(d，J＝5.1Hz，1H)，11.82(br，1H)，12.50(br，1H)
ESI-MS：m/z＝604(M+1)，602(M-1)
实施例271：1-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-喹啉-4-基氧基}-苯基)-3-[2-(4-氟-苯基)-乙酰基]-硫脲
1H NMR(DMSO，400MHz)：δ2.16(s，3H)，2.28-2.62(m，8H)，2.78(t，J＝5.9Hz，2H)，3.83(s，2H)，3.94(s，3H)，4.26(t，J＝5.9Hz，2H)，6.48(dd，J＝1.0，5.1Hz，1H)，7.10-7.41(m，6H)，7.44(s，1H)，7.52(s，1H)，8.00(dd，J＝2.2，12.2Hz，1H)，8.49(d，J＝5.1Hz，1H)，11.81(br，1H)，12.47(br，1H)
实施例272：1-{4-[7-(2-二乙基氨基-乙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-3-氟-苯基}-3-苯乙酰基-硫脲
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.01(t，J＝7.1Hz，6H)，2.50-2.70(m，4H)，2.80-3.00(m，2H)，3.81(s，2H)，3.92(s，3H)，4.20(t，J＝5.9Hz，2H)，6.46(d，J＝5.1Hz，1H)，7.07-7.57(m，9H)，7.93-8.10(m，1H)，8.48(d，J＝5.1Hz，1H)，11.80(s，1H)，12.50(s，1H)
质谱分析值：(ESI-MS，m/z)：577(M+1)+
实施例273：1-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[2-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-乙氧基]-喹啉-4-基氧基}-苯基)-3-苯乙酰基-硫脲
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝20∶1，400MHz)：δ1.84-1.94(m，2H)，2.42(s，3H)，2.68-2.78(m，4H)，2.88-2.97(m，4H)，3.12(t，J＝6.4Hz，2H)，3.76(s，2H)，4.02(s，3H)，4.29(t，J＝6.4Hz，2H)，6.44(d，J＝5.1Hz，1H)，7.24-7.49(m，8H)，7.54(s，1H)，7.93(dd，J＝2.4，11.7Hz，1H)，8.51(d，J＝5.1Hz，1H)
ESI-MS：m/z＝618(M+1)，616(M-1)
实施例275：1-{4-[7-(2-二乙基氨基-乙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-3-氟-苯基}-3-[2-(4-氟-苯基)-乙酰基]-硫脲
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.11(t，J＝7.1Hz，6H)，2.66-2.74(m，4H)，3.02-3.08(m，2H)，3.73(s，2H)，4.02(s，3H)，4.29(t，J＝6.5Hz，2H)，6.44(d，J＝5.1Hz，1H)，7.09-7.46(m，7H)，7.53(s，1H)，7.93(dd，J＝2.4，11.5Hz，1H)，8.50(d，J＝5.1Hz，1H)，8.51(br，1H)，12.42(s，1H)
ESI-MS：m/z＝595(M+1)，593(M-1)
实施例276：1-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-苯乙酰基-硫脲
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.62-2.72(m，4H)，2.98(t，J＝5.7Hz，2H)，3.70-3.78(m，6H)，4.02(s，3H)，4.35(t，J＝5.7Hz，2H)，6.46(d，J＝5.4Hz，1H)，7.21-7.45(m，8H)，7.55(s，1H)，7.93(dd，J＝2.4，11.5Hz，1H)，8.52(d，J＝5.4Hz，1H)，9.33(s，1H)，12.57(s，1H)
ESI-MS：m/z＝591(M+1)，589(M-1)
实施例278：1-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-[2-(2-氟-苯基)-乙酰基]-硫脲
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.63-2.78(m，4H)，2.98(t，J＝5.8Hz，2H)，3.75-3.82(m，4H)，3.80(s，2H)，4.03(s，3H)，4.37(t，J＝5.8Hz，2H)，6.46(d，J＝5.4Hz，1H)，7.05-7.43(m，6H)，7.47(s，1H)，7.55(s，1H)，7.94(dd，J＝2.4，11.7Hz，1H)，8.50(d，J＝5.4Hz，1H)，8.92(s，1H)，12.45(s，1H)
ESI-MS：m/z＝607(M-1)
实施例279：1-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-[2-(3-氟-苯基)-乙酰基]-硫脲
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.66-3.06(m，6H)，3.70-3.85(m，6H)，4.03(s，3H)，4.39(t，J＝5.8Hz，2H)，6.48(d，J＝5.4Hz，1H)，7.04-7.14(m，3H)，7.25-7.45(m，3H)，7.50(s，1H)，7.56(s，1H)，7.94(dd，J＝2.4，11.7Hz，1H)，8.51(d，J＝5.4Hz，1H)，8.74(s，1H)，12.44(s，1H)
ESI-MS：m/z＝607(M-1)
实施例282：1-(3-氟-4-{7-[2-(4-羟甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基}-苯基)-3-[2-(4-氟-苯基)-乙酰基]-硫脲
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝20∶1，400MHz)：δ1.58-1.99(m，5H)，2.43-2.62(m，2H)，3.16-3.40(m，4H)，3.50-3.54(m，2H)，3.73(s，2H)，4.03(s，3H)，4.45-4.51(m，2H)，6.47(d，J＝5.4Hz，1H)，7.06-7.15(m，2H)，7.22-7.34(m，4H)，7.42(s，1H)，7.57(s，1H)，7.94(dd，J＝2.4，11.7Hz，1H)，8.47(d，J＝5.4Hz，1H)
ESI-MS：m/z＝637(M+1)，635(M-1)
实施例283：1-(3-氟-4-{7-[2-(4-羟甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基}-苯基)-3-苯乙酰基-脲
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：1.13-1.76(m，7H)，2.11-2.26(m，2H)，2.87-3.11(m，4H)，3.37-3.48(m，2H)，3.70(s，2H)，3.95(s，3H)，4.26-4.33(m，2H)，6.32(d，J＝5.1Hz，1H)，7.07-7.50(m，7H)，7.35(s，1H)，7.48(s，1H)，7.57-7.65(m，1H)，8.13(s，1H)，8.40(d，J＝5.1Hz，1H)，10.59(s，1H)
质谱分析值：(ESI-MS，m/z)：603(M++1)
实施例284：1-(3-氟-4-{7-[2-(4-羟甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基}-苯基)-3-苯乙酰基-硫脲
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝10∶1，400MHz)：δ1.45-1.88(m，5H)，2.37-2.50(m，2H)，3.08-3.18(m，2H)，3.26-3.34(m，2H)，3.50-3.54(m，2H)，3.76(s，2H)，4.02(s，3H)，4.41-4.47(m，2H)，6.47(d，J＝5.1Hz，1H)，7.22-7.47(m，7H)，7.56(s，1H)，7.94(dd，J＝2.4，11.7Hz，1H)，8.48(d，J＝5.1Hz，1H)
ESI-MS：m/z＝619(M+1)，617(M-1)
实施例286：1-{2-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基)-3-[2-(4-氟-苯基)-乙酰基]脲
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：2.02-2.25(m，2H)，2.40-2.49(m，4H)，2.51(t，J＝7.1Hz，2H)，3.64-3.67(m，4H)，3.67(s，2H)，3.93(s，3H)，4.19(t，J＝6.7Hz，2H)，6.44(d，J＝5.4Hz，1H)，6.89-7.02(m，4H)，7.20-7.25(m，2H)，7.36(s，1H)，7.39(s，1H)，8.13(t，J＝8.5Hz，1H)，8.43(d，J＝5.4Hz，1H)，9.30(s，1H)，10.74(s，1H)
质谱分析值：(ESI-MS，m/z)：607(M++1)
实施例288：1-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-[2-(2-氟-苯基)-乙酰基]-硫脲
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.12-2.19(m，2H)，2.50-2.66(m，6H)，3.72-3.81(m，6H)，4.03(s，3H)，4.28(t，J＝6.6Hz，2H)，6.45(d，J＝5.4Hz，1H)，7.16-7.42(m，6H)，7.45(s，1H)，7.54(s，1H)，7.94(dd，J＝2.4，11.5Hz，1H)，8.51(d，J＝5.4Hz，1H)，8.61(s，1H)，12.41(s，1H)
ESI-MS：m/z＝623(M+1)，621(M-1)
实施例289：1-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-[2-(3-氟-苯基)-乙酰基]-硫脲
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.10-2.18(m，2H)，2.44-2.56(m，4H)，2.59(t，J＝7.2Hz，2H)，3.70-3.76(m，6H)，4.03(s，3H)，4.28(t，J＝6.6Hz，2H)，6.45(d，J＝5.4Hz，1H)，7.01-7.13(m，3H)，7.26-7.44(m，3H)，7.44(s，1H)，7.54(s，1H)，7.93(dd，J＝2.4，11.5Hz，1H)，8.50(d，J＝5.4Hz，1H)，8.55(s，1H)，12.41(s，1H)
ESI-MS：m/z＝623(M+1)，621(M-1)
实施例291：1-{4-[7-(3-二乙基氨基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-3-氟-苯基}-3-苯乙酰基-脲
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.31(t，J＝7.3Hz，6H)，2.29-2.39(m，2H)，2.93-3.02(m，4H)，3.06-3.17(m，2H)，3.80(s，2H)，4.01(s，3H)，4.26(t，J＝6.0Hz，2H)，6.38(d，J＝5.1Hz，1H)，7.18-7.44(m，8H)，7.56(s，1H)，7.68(dd，J＝2.4，12.2Hz，1H)，8.46(d，J＝5.1Hz，1H)，8.85(br，1H)，10.72(s，1H)
ESI-MS：m/z＝575(M+1)
实施例292：1-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-苯乙酰基-脲
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.94-2.05(m，4H)，2.30-2.40(m，2H)，2.80-3.15(m，6H)，3.78(s，2H)，4.02(s，3H)，4.27(t，J＝6.1Hz，2H)，6.38(d，J＝1.0，5.4Hz，1H)，7.16-7.44(m，8H)，7.56(s，1H)，7.68(dd，J＝2.4，12.7Hz，1H)，8.45(br，1H)，8.47(d，J＝5.4Hz，1H)，10.69(s，1H)
实施例293：1-{4-[7-(3-二乙基氨基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-3-氟-苯基}-3-[2-(2-氟-苯基)-乙酰基]-脲
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.27(t，J＝7.2Hz，6H)，2.25-2.35(m，2H)，2.87-3.10(m，6H)，3.84(s，2H)，4.01(s，3H)，4.26(t，J＝6.1Hz，2H)，6.38(d，J＝5.4Hz，1H)，7.10-7.25(m，4H)，7.29-7.40(m，2H)，7.41(s，1H)，7.56(s，1H)，7.67(dd，J＝2.2，12.7Hz，1H)，8.47(d，J＝5.4Hz，1H)，8.91(br，1H)，10.67(s，1H)
ESI-MS：m/z＝593(M+1)
实施例294：1-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-[2-(2-氟-苯基)-乙酰基]-脲
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.93-2.00(m，4H)，2.28-2.36(m，2H)，2.75-3.09(m，6H)，3.83(s，2H)，4.02(s，3H)，4.27(t，J＝6.3Hz，2H)，6.38(dd，J＝1.0，5.1Hz，1H)，7.10-7.28(m，4H)，7.30-7.39(m，2H)，7.41(s，1H)，7.55(s，1H)，7.68(dd，J＝2.2，11.7Hz，1H)，8.46(d，J＝5.1Hz，1H)，8.85(br，1H)，10.66(s，1H)
ESI-MS：m/z＝593(M+1)
实施例295：1-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-[2-(2-氟-苯基)-乙酰基]-脲
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.45-1.55(m，2H)，1.68-1.79(m，4H)，2.09-2.16(m，2H)，2.54-2.82(m，6H)，3.83(s，2H)，4.02(s，3H)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H)，6.38(dd，J＝0.7，5.4Hz，1H)，7.10-7.31(m，4H)，7.30-7.39(m，2H)，7.41(s，1H)，7.55(s，1H)，7.68(dd，J＝2.2，12.7Hz，1H)，8.46(d，J＝5.4Hz，1H)，9.00(br，1H)，10.68(s，1H)
ESI-MS：m/z＝605(M+1)
实施例296：1-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-4-基氧基}-苯基)-3-[2-(2-氟-苯基)-乙酰基]-脲
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.08-2.17(m，2H)，2.28-2.70(m，13H)，3.81(s，2H)，4.03(s，3H)，4.23-4.39(m，2H)，6.39(d，J＝5.4Hz，1H)，7.12-7.23(m，4H)，7.17-7.40(m，2H)，7.43(s，1H)，7.55(s，1H)，7.69(dd，J＝2.2，12.1Hz，1H)，8.47(d，J＝5.4Hz，1H)，8.70(br，1H)，10.65(s，1H)
实施例297：1-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-4-基氧基}-苯基)-3-(2-间甲苯基-乙酰基)-硫脲
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.08-2.17(m，2H)，2.32-2.44(m，5H)，2.52-2.65(m，8H)，3.71(s，2H)，4.02(s，3H)，4.26(t，J＝6.3Hz，2H)，6.44(d，J＝5.4Hz，1H)，7.01-7.55(m，8H)，7.93(dd，J＝2.7，11.5Hz，1H)，8.48-8.54(m，2H)，12.49(s，1H)
ESI-MS：m/z＝632(M+1)
实施例298：1-{3-氯-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-[2-(2-氟-苯基)-乙酰基]-硫脲
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.15-2.22(m，2H)，2.52-2.58(m，4H)，2.63(t，J＝7.1Hz，2H)，3.76(t，J＝4.6Hz，4H)，3.80(s，2H)，4.03(s，3H)，4.28(t，J＝6.6Hz，2H)，6.38(d，J＝5.1Hz，1H)，7.13-7.25(m，3H)，7.29-7.42(m，2H)，7.46(s，1H)，7.55(s，1H)，7.62(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，8.00(d，J＝2.4Hz，1H)，8.50(d，J＝5.1Hz，1H)8.97(s，1H)，12.39(s，1H)
ESI-MS：m/z＝639(M+1)
实施例299：1-{3-氯-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-[2-(3-氟-苯基)-乙酰基]-硫脲
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.15-2.26(m，2H)，2.55-2.75(m，6H)，3.77(s，2H)，3.78-3.83(m，4H)，4.03(s，3H)，4.29(t，J＝6.6Hz，2H)，6.39(d，J＝5.1Hz，1H)，7.02-7.13(m，4H)，7.36-7.44(m，1H)，7.48(s，1H)，7.55(s，1H)，7.62(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，8.00(d，J＝2.4Hz，1H)，8.50(d，J＝5.1Hz，1H)8.85(s，1H)，12.39(s，1H)
ESI-MS：m/z＝639(M+1)
实施例300：1-{3-氯-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-苯乙酰基-硫脲
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.14-2.24(m，2H)，2.53-2.72(m，6H)，3.76-3.80(m，6H)，4.03(s，3H)，4.28(t，J＝6.6Hz，2H)，6.38(d，J＝5.4Hz，1H)，7.22-7.45(m，7H)，7.55(s，1H)，7.62(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，8.00(d，J＝2.4Hz，1H)，8.50(d，J＝5.4Hz，1H)8.72(s，1H)，12.44(s，1H)
ESI-MS：m/z＝621(M+1)
实施例301：1-{3-氯-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-(2-邻甲苯基-乙酰基)-硫脲
1H NMR(CDCl3∶CD30D＝30∶1，400MHz)：δ2.20-2.32(m，2H)，2.36(s，3H)，2.72-2.90(m，6H)，3.78(s，2H)，3.80-3.85(m，4H)，4.04(s，3H)，4.36(t，J＝6.1Hz，2H)，6.41(d，J＝5.4Hz，1H)，7.21-7.33(m，5H)，7.54-7.61(m，2H)，7.65(dd，J＝2.4，8.6Hz，1H)，8.04(d，J＝2.4Hz，1H)，8.45(br，1H)9.00(br，1H)，12.50(br，1H)
ESI-MS：m/z＝635(M+1)
实施例302：1-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-(2-邻甲苯基-乙酰基)-硫脲
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.20-2.33(m，2H)，2.36(s，3H)，2.50-2.59(m，6H)，3.79(s，2H)，3.81-3.90(m，4H)，4.03(s，3H)，4.29(t，J＝6.3Hz，2H)，6.47(d，J＝5.4Hz，1H)，7.22-7.34(m，5H)，7.42(d，J＝8.1Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.55(s，1H)，7.96(dd，J＝2.4，11.7Hz，1H)，8.44(br，1H)8.50(d，J＝5.4Hz，1H)，12.52(s，1H)
ESI-MS：m/z＝619(M+1)
实施例303：1-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-(2-间甲苯基-乙酰基)-硫脲
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.10-2.20(m，2H)，2.39(s，3H)，2.55-2.67(m，6H)，3.71(s，2H)，3.75-3.80(m，4H)，4.03(s，3H)，4.28(t，J＝6.6Hz，2H)，6.46(d，J＝4.6Hz，1H)，7.08-7.36(m，5H)，7.41(d，J＝8.8Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.55(s，1H)，7.91-8.01(m，1H)，8.48-8.54(m，1H)8.96(br，1H)，12.53(s，1H)
ESI-MS：m/z＝619(M+1)
实施例304：1-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-(2-对甲苯基-乙酰基)-硫脲
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.14-2.24(m，2H)，2.38(s，3H)，2.55-2.72(m，6H)，3.72(s，2H)，3.76-3.82(m，4H)，4.03(s，3H)，4.28(t，J＝6.4Hz，2H)，6.46(d，J＝5.4Hz，1H)，7.16-7.28(m，5H)，7.40(d，J＝8.8Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.54(s，1H)，7.93(dd，J＝2.4，11.5Hz，1H)，8.50(d，J＝5.4Hz，1H)，8.64(s，1H)，12.52(s，1H)
ESI-MS：m/z＝619(M+1)
实施例305：1-{3-氟-4-[7-(3-咪唑-1-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-苯乙酰基-脲
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：2.19-2.38(m，2H)，3.74(s，2H)，3.97(s，3H)，4.09(t，J＝6.3Hz，2H)，4.19(t，J＝6.8Hz，2H)，6.44(d，J＝5.4Hz，1H)，6.89(s，1H)，7.15-7.50(m，9H)，7.54(s，1H)，7.64(s，1H)，7.76-7.88(m，1H)，8.47(d，J＝5.4Hz，1H)，10.64(s，1H)，11.05(s，1H)
质谱分析值：(ESI-MS，m/z)：570(M+1)+
实施例306：1-{3-氟-4-[7-(3-咪唑-1-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-[2-(2-氟-苯基)-乙酰基]-脲
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：2.20-2.40(m，2H)，3.85(s，2H)，3.97(s，3H)，4.05-4.15(m，2H)，4.15-4.26(m，2H)，6.45(d，J＝5.1Hz，1H)，6.90(s，1H)，7.08-7.50(m，8H)，7.54(s，1H)，7.64(s，1H)，7.77-7.90(m，1H)，8.47(d，J＝5.1Hz，1H)，10.57(s，1H)，11.08(s，1H)
质谱分析值：(ESI-MS，m/z)：588(M+1)+
实施例307：1-{3-氟-4-[7-(3-咪唑-1-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-苯乙酰基-硫脲
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：2.21-2.39(m，2H)，3.83(s，2H)，3.97(s，3H)，4.00-4.20(m，2H)，4.15-4.30(m，2H)，6.50(d，J＝5.3Hz，1H)，6.91(s，1H)，7.17-7.60(m，10H)，7.70(s，1H)，7.95-8.07(m，1H)，8.49(d，J＝5.3Hz，1H)，11.80(s，1H)，12.51(s，1H)
质谱分析值：(ESI-MS，m/z)：586(M+1)+
实施例308：1-(3-氟-4-{7-[3-(4-羟甲基-哌啶-1-基)-丙氧基]-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基}-苯基)-3-苯乙酰基-脲
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：1.22-2.43(m，9H)，2.50-2.65(m，2H)，2.98-3.12(m，2H)，3.39-3.49(m，2H)，3.70(s，2H)，3.95(s，3H)，4.13-4.26(m，2H)，6.31(d，J＝5.4Hz，1H)，7.04-7.41(m，7H)，7.35(s，1H)，7.48(s，1H)，7.57-7.63(m，1H)，8.21(s，1H)，8.40(d，J＝5.4Hz，1H)，10.69(s，1H)
质谱分析值：(ESI-MS，m/z)：617(M++1)
实施例309：1-(3-氟-4-{7-[3-(4-羟甲基-哌啶-1-基)-丙氧基]-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基}-苯基)-3-苯乙酰基-硫脲
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝10∶1，400MHz)：δ1.75-3.00(m，9H)，3.30-3.72(m，6H)，3.76(s，2H)，4.04(s，3H)，4.34(t，J＝5.4Hz，2H)，6.50(d，J＝5.4Hz，1H)，7.24-7.46(m，8H)，7.58(s，1H)，7.96(dd，J＝2.4，11.7Hz，1H)，8.47(d，J＝5.4Hz，1H)
ESI-MS：m/z＝633(M+1)
实施例310：1-(3-氟-4-{7-[3-(4-羟甲基-哌啶-1-基)-丙氧基]-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基}-苯基)-3-[2-(4-氟-苯基)-乙酰基]-硫脲
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝20∶1，400MHz)：δ1.00-3.20(m，15H)，3.73(s，2H)，4.02(s，3H)，4.27(t，J＝6.1Hz，2H)，6.45(d，J＝5.4Hz，1H)，7.08-7.17(m，2H)，2.22-7.44(m，5H)，7.54(s，1H)，7.94(dd，J＝2.4，11.5Hz，1H)，8.49(d，J＝5.4Hz，1H)
ESI-MS：m/z＝651(M+1)
实施例311：1-(2-氟-4-{7-[3-(4-羟甲基-哌啶-1-基)-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基)-3-苯乙酰基-脲
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：1.22-2.19(m，9H)，2.49-2.69(m，2H)，2.87-3.07(m，2H)，3.41-3.50(m，2H)，3.70(s，2H)，3.93(s，3H)，4.17-4.21(m，2H)，6.43(d，J＝5.3Hz，1H)，6.89-6.94(m，2H)，7.19-7.45(m，5H)7.36(s，1H)，7.40(s，1H)，7.65(s，1H)，8.13(t，J＝8.8Hz，1H)，8.43(d，J＝5.3Hz，1H)，10.66(s，1H)
质谱分析值：(ESI-MS，m/z)：617(M++1)
实施例312：1-{3-氟-4-[7-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-苯乙酰基-硫脲
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：3.17-3.40(m，6H)，3.50-3.65(m，4H)，3.83(s，2H)，3.94(s，3H)，4.00-4.13(m，2H)，4.13-4.26(m，1H)，4.90-5.00(m，1H)，6.48(d，J＝5.1Hz，1H)，7.17-7.57(m，9H)，7.93-8.10(m，1H)，8.49(d，J＝5.1Hz，1H)，11.81(s，1H)，12.50(s，1H)
质谱分析值：(ESI-MS，m/z)：621(M+1)+
实施例314：1-[2-(2-氯-苯基)-乙酰基]-3-{3-氟-4-[7-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-硫脲
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.48-2.54(m，2H)，2.57-2.73(m，4H)，3.70-3.79(m，4H)，3.90(s，2H)，4. 2(s，3H)，4.15-4.32(m，3H)，6.45(d，J＝5.4Hz，1H)，7.32-7.43(m，5H)，7.45(s，1H)，7.47-7.52(m，1H)，7.54(s，1H)，7.95(dd，J＝2.6，11.6Hz，1H)，8.50(d，J＝5.4Hz，1H)，8.69(s，1H)，12.43(s，1H)
ESI-MS：m/z＝655(M+1)
实施例315：1-{3-氟-4-[7-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-[2-(2-氟-苯基)-乙酰基]-硫脲
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.49-2.56(m，2H)，2.61-2.66(m，2H)，2.67-2.74(m，2H)，3.72-3.81(m，6H)，4.02(s，3H)，4.16-4.24(m，2H)，4.26-4.33(m，1H)，6.45(d，J＝5.4Hz，1H)，7.14-7.42(m，6H)，7.46(s，1H)，7.54(s，1H)，7.94(dd，J＝2.4，11.5Hz，1H)，8.50(d，J＝5.4Hz，1H)，8.73(s，1H)，12.42(s，1H)
ESI-MS：m/z＝639(M+1)
实施例316：1-[2-(2-氯-苯基)-乙酰基]-3-{3-氟-4-[7-(2-羟基-3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-硫脲
1H NMR(DMSO，400MHz)：δ1.40-1.52(m，2H)，1.55-1.70(m，4H)，2.62-2.93(m，6H)，3.63(s，2H)，3.96(s，3H)，3.98-4.22(m，3H)，6.50(d，J＝5.1Hz，1H)，7.27-7.51(m，6H)，7.54(s，1H)，7.82(dd，J＝2.2，11.9Hz，1H)，8.49(d，J＝5.1Hz，1H)，9.95(s，1H)，11.91(br，1H)，12.45(br，1H)
ESI-MS：m/z＝653(M+1)
实施例317：1-[2-(2-氯-苯基)-乙酰基]-3-{3-氟-4-[7-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-硫脲
1H NMR(DMSO，400MHz)：δ1.84-1.92(m，4H)，3.01-3.36(m，6H)，3.63(s，2H)，3.97(s，3H)，4.10-4.26(m，3H)，6.51(d，J＝5.1Hz，1H)，7.27-7.51(m，6H)，7.55(s，1H)，7.84(dd，J＝2.4，12.2Hz，1H)，8.51(d，J＝5.1Hz，1H)，9.96(s，1H)，11.91(br，1H)，12.45(br，1H)
ESI-MS：m/z＝639(M+1)
实施例318：1-{3-氟-4-[7-(2-羟基-3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-[2-(2-氟-苯基)-乙酰基]-硫脲
1H NMR(DMSO，400MHz)：δ1.32-1.60(m，6H)，2.50-2.68(m，6H)，3.63(s，2H)，3.95(s，3H)，4.04-4.20(m，3H)，6.49(d，J＝5.1Hz，1H)，7.12-7.24(m，2H)，2.26-7.57(m，6H)，8.02(dd，J＝2.2，12.2Hz，1H)，8.50(d，J＝5.1Hz，1H)，11.87(br，1H)，12.42(br，1H)
ESI-MS：m/z＝637(M+1)
实施例319：1-{3-氟-4-[7-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-[2-(2-氟-苯基)-乙酰基]-硫脲
1H NMR(DMSO，400MHz)：δ1.78-1.85(m，4H)，2.80-3.15(m，4H)，3.32-3.35(m，2H)，3.63(s，2H)，3.96(s，3H)，4.08-4.20(m，3H)，6.50(d，J＝5.4Hz，1H)，7.13-7.46(m，6H)，7.54(s，1H)，7.83(dd，J＝2.7，12.9Hz，1H)，8.49(d，J＝5.4Hz，1H)，9.93(s，1H)，11.88(br，1H)，12.43(br，1H)
ESI-MS：m/z＝623(M+1)
实施例320：1-[2-(3-氯-苯基)-乙酰基]-3-{3-氟-4-[7-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-硫脲
1H NMR(DMSO，400MHz)：δ3.34-3,43(m，6H)，3.59-3.64(m，4H)，3.87(s，2H)，3.95(s，3H)，4.06-4.14(m，2H)，4.19(d，J＝6.6Hz，1H)，6.49(d，J＝5.4Hz，1H)，7.26-7.57(m，8H)，8.01(dd，J＝2.6，12.4Hz，1H)，8.50(d，J＝5.4Hz，1H)，11.83(s，1H)，12.43(s，1H)
ESI-MS：m/z＝655(M+1)
实施例321：1-[2-(3-氯-苯基)-乙酰基]-3-{3-氟-4-[7-(2-羟基-3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-硫脲
1H NMR(DMSO，400MHz)：δ1.37-1.61(m，6H)，2.50-2.55(m，6H)，3.62(s，2H)，3.95(s，3H)，4.05-4.21(m，3H)，6.49(d，J＝5.1Hz，1H)，7.21-7.55(m，7H)，7.32(dd，J＝2.4，12.4Hz，1H)，8.49(d，J＝5.1Hz，1H)，9.93(s，1H)，11.79(br，1H)，12.42(br，1H)
ESI-MS：m/z＝655(M+1)
实施例322：1-[2-(3-氯-苯基)-乙酰基]-3-{3-氟-4-[7-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-硫脲
1H NMR(DMSO，400MHz)：δ1.82-1.90(m，4H)，2.90-3.50(m，6H)，3.62(s，2H)，3.97(s，3H)，4.09-4.25(m，3H)，6.51(d，J＝5.1Hz，1H)，7.22-7.57(m，7H)，7.82(dd，J＝2.2，12.0Hz，1H)，8.50(d，J＝5.1Hz，1H)，9.94(s，1H)，11.83(br，1H)，12.44(br，1H)
实施例323：1-{3-氟-4-[7-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-[2-(3-氟-苯基)-乙酰基}-硫脲
1H NMR(DMSO，400MHz)：δ3.33-3.41(m，6H)，3.57-3.63(m，4H)，3.87(s，2H)，3.95(s，3H)，4.04-4.22(m，3H)，6.48(d，J＝5.4Hz，1H)，7.05-7.23(m，3H)，7.36-7.56(m，5H)，8.01(dd，J＝2.1，12.3Hz，1H)，8.50(d，J＝5.4Hz，1H)，11.83(s，1H)，12.45(s，1H)
ESI-MS：m/z＝639(M+1)
实施例324：1-{3-氟-4-[7-(2-羟基-3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-[2-(3-氟-苯基)-乙酰基]-硫脲
1H NMR(DMSO，400MHz)：δ1.38-1.48(m，2H)，1.52-1.64(m，4H)，2.51-2.79(m，6H)，3.61(s，2H)，3.95(s，3H)，4.06-4.21(m，3H)，6.49(d，J＝5.1Hz，1H)，7.06-7.56(m，7H)，8.02(dd，J＝2.4，12.4Hz，1H)，8.50(d，J＝5.1Hz，1H)，9.96(s，1H)，11.83(br，1H)，12.45(br，1H)
ESI-MS：m/z＝637(M+1)
实施例325：1-{3-氟-4-[7-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-[2-(3-氟-苯基)-乙酰基]-硫脲
1H NMR(DMSO，400MHz)：δ1.84-1.92(m，4H)，3.00-3.40(m，6H)，3.88(s，2H)，3.96(s，3H)，4.10-4.25(m，3H)，6.50(d，J＝5.1Hz，1H)，7.06-7.58(m，7H)，8.01(dd，J＝2.4，12.2Hz，1H)，8.51(d，J＝5.1Hz，1H)，9.97(s，1H)，11.83(br，1H)，12.45(br，1H)
ESI-MS：m/z＝623(M+1)
实施例326：1-[2-(4-氯-苯基)-乙酰基]-3-{3-氟-4-[7-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-硫脲
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝20∶1，400MHz)：δ2.53-2.73(m，6H)，3.72(s，2H)，3.73-3.78(m，4H)，4.03(s，3H)，4.14-4.34(m，3H)，6.47(d，J＝5.4Hz，1H)，7.20-7.34(m，4H)，7.37-7.42(m，2H)，7.44(s，1H)，7.56(s，1H)，7.94(dd，J＝2.6，11.6Hz，1H)，8.48(d，J＝5.4Hz，1H)
ESI-MS：m/z＝655(M+1)
实施例327：1-[2-(4-氯-苯基)-乙酰基]-3-{3-氟-4-[7-(2-羟基-3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-硫脲
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝20∶1，400MHz)：δ1.39-1.43(m，2H)，1.57-1.66(m，4H)，2.55-2.72(m，6H)，3.61(s，2H)，3.95(s，3H)，4.06-4.09(m，2H)，4.24-4.31(m，1H)，6.39(d，J＝5.4Hz，1H)，7.10-7.30(m，7H)，7.43-7.49(m，1H)，7.48(s，1H)，8.34(d，J＝5.4Hz，1H)
ESI-MS：m/z＝653(M+1)
实施例328：1-[2-(4-氯-苯基)-乙酰基]-3-{3-氟-4-[7-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-硫脲
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝20∶1，400MHz)：δ2.01-2.08(m，4H)，3.3.30-3.35(m，6H)，3.65(s，2H)，3.95(s，3H)，4.06-4.20(m，2H)，4.35-4.45(m，1H)，6.41(d，J＝5.4Hz，1H)，7.12-7.32(m，7H)，7.49(s，1H)，7.88(dd，J＝2.4，11.7Hz，1H)，8.37(d，J＝5.4Hz，1H)
ESI-MS：m/z＝639(M+1)
实施例329：1-{3-氟-4-[7-(2-羟基-3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-[2-(4-氟-苯基)-乙酰基]-硫脲
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝20∶1，400MHz)：δ1.43-1.55(m，2H)，1.62-1.78(m，4H)，2.48-2.90(m，6H)，3.63(s，2H)，3.95(s，3H)，4.05-4.18(m，2H)，4.32-4.43(m，1H)，6.38(d，J＝5.4Hz，1H)，6.83-7.03(m，1H)，7.15-7.30(m，6H)，7.32(s，1H)，8.48(s，1H)，8.37(d，J＝5.4Hz，1H)
ESI-MS：m/z＝637(M+1)
实施例330：1-{3-氟-4-[7-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-[2-(4-氟-苯基)-乙酰基]-硫脲
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝20∶1，400MHz)：δ2.09-2.15(m，4H)，3.33-3.43(m，6H)，3.70(s，2H)，4.04(s，3H)，4.14-4.27(m，2H)，4.46-4.53(m，1H)，6.49(d，J＝5.4Hz，1H)，6.96-7.13(m，2H)，7.22-7.40(m，5H)，7.58(s，1H)，7.96(dd，J＝2.4，11.5Hz，1H)，8.44(d，J＝5.4Hz，1H)
ESI-MS：m/z＝623(M+1)
实施例331：1-{3-氟-4-[7-(2-羟基-3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-(2-苯基-乙酰基)-硫脲
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝20∶1，400MHz)：δ1.50-1.60(m，2H)，1.76-1.84(m，4H)，2.93-3.07(m，6H)，3.70(s，2H)，3.97(s，3H)，4.08-4.19(m，2H)，4.43-4.51(m，1H)，6.42(d，J＝5.4Hz，1H)，7.18-7.40(m，8H)，7.51(s，1H)，7.90(dd，J＝2.3，11.6Hz，1H)8.40(d，J＝5.4Hz，1H)
ESI-MS：m/z＝619(M+1)
实施例332：1-{3-氟-4-[7-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-(2-苯基-乙酰基)-硫脲
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝20∶1，400MHz)：δ2.03-2.11(m，4H)，3.20-3.40(m，6H)，3.70(s，2H)，3.98(s，3H)，4.09-4.22(m，2H)，4.43-4.51(m，1H)，6.43(d，J＝5.0Hz，1H)，7.19-7.40(m，8H)，7.52(s，1H)，7.90(dd，J＝2.6，11.7Hz，1H)8.41(d，J＝5.0Hz，1H)
ESI-MS：m/z＝605(M+1)
实施例333：1-{3-氟-4-[7-(2-羟基-3-吗啉-1-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-(2-邻甲苯基-乙酰基)-硫脲
1H NMR(CDCl3，400MHz)：2.36(s，3H)，2.70-2.90(m，6H)，3.77-3.87(m，6H)，4.02(s，3H)，4.20-4.24(m，2H)，4.40-4.47(m，1H)，6.49(d，J＝5.4Hz，1H)，7.16-7.32(m，5H)，7.42(d，J＝9.0Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.62(s，1H)，7.97(dd，J＝2.4，11.7Hz，1H)，8.50(d，J＝5.4Hz，1H)，8.55(s，1H)，12.54(s，1H)
ESI-MS：m/z＝635(M+1)
实施例334：1-{3-氟-4-[7-(2-羟基-3-吗啉-1-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-(2-间甲苯基-乙酰基)-硫脲
1H NMR(CDCl3，400MHz)：2.39(s，3H)，2.60-2.85(m，6H)，3.72(s，2H)，3.77-3.83(m，4H)，4.02(s，3H)，4.22(d，J＝5.1Hz，2H)，4.34-4.42(m，1H)，6.49(d，J＝5.4Hz，1H)，7.09-7.35(m，5H)，7.41(d，J＝9.0Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.55(s，1H)，7.95(dd，J＝2.6，11.6Hz，1H)，8.51(d，J＝5.4Hz，1H)，8.57(s，1H)，12.52(s，1H)
ESI-MS：m/z＝635(M+1)
实施例335：1-{3-氟-4-[7-(2-羟基-3-吗啉-1-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-(2-对甲苯基-乙酰基)-硫脲
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.37(s，3H)，2.55-2.79(m，6H)，3.70-3.80(m，6H)，4.01(s，3H)，4.19-4.23(m，2H)，4.31-4.38(m，1H)，6.46(d，J＝5.4Hz，1H)，7.10-7.28(m，5H)，7.40(d，J＝9.0Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.56(s，1H)，7.93(dd，J＝2.4，11.7Hz，1H)，8.51(d，J＝5.4Hz，1H)，8.84(s，1H)，12.54(s，1H)
ESI-MS：m/z＝635(M+1)
实施例336；1-{3-氟-4-[7-(2-羟基-3-吗啉-1-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-[2-(4-氟-苯基)-乙酰基]-脲
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：2.43-2.65(m，6H)，3.62-3.72(m，4H)，3.67(s，2H)，3.94(s，3H)，4.09-4.25(m，3H)，6.33(d，J＝5.4Hz，1H)，6.91-7.24(m，6H)，7.38(s，1H)，7.48(s，1H)，7.60-7.64(m，1H)，8.41(d，J＝5.4Hz，1H)，8.88(s，1H)，10.62(s，1H)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：623(M++1)
实施例337：1-{3-氟-4-[7-(2-羟基-3-吗啉-1-基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-3-(2-苯基-乙酰基)-脲
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：2.44-2.65(m，6H)，3.68-3.76(m，4H)，3.69(s，2H)，3.94(s，3H)，4.08-4.23(m，3H)，6.32(d，J＝5.1Hz，1H)，7.11-7.35(m，7H)，7.39(s，1H)，7.49(s，1H)，7.60-7.63(m，1H)，8.41(m，d，J＝5.1Hz，1H)，8.60(s，1H)，10.64(s，1H)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：605(M++1)
药理试验例1：用ELISA法测定met自磷酸化抑制活性(1)
在5％二氧化碳培养箱内，在含有10％胎牛血清的RPMI1640培养基(购自GIBCO BRL)中培养人类上皮癌细胞A431，直到50-90％汇合。将收获的细胞用含有0.1％胎牛血清的RPMI培养基在96孔平底板上以3×104个/孔进行接种，在37℃培养过夜。将培养基换成新的含有0.1％胎牛血清的RPMI培养基，向各孔中加入溶解于二甲基亚砜的受验物质，再在37℃培养1小时。添加人重组肝细胞生长因子(以下简称为HGF)，使其终浓度为50ng/ml，在37℃刺激细胞5分钟。除去培养基，用磷酸缓冲生理盐水(pH7.4)洗涤细胞后，添加50μl溶胞缓冲液(20mM HEPES (PH7.4)、150mM NaCl、0.2％TritonX-100、10％甘油、5mM原钒酸钠(sodium orthovanadylate)、5mM乙二胺四乙酸二钠、2mM Na4P2O7)，在4℃振荡2小时，制备成细胞提取液。
向ELISA用微量培养板(Maxisorp；购自NUNC)中加入50μl含有5μg/ml抗磷酸酪氨酸抗体(PY20；购自Transduction Laboratories)的磷酸缓冲生理盐水(pH7.4)，在4℃静置过夜，使其固相化。洗涤培养板后，加入300μl封闭液，在室温下静置2小时，进行封闭。洗涤后，将上述细胞提取液全部移入，在4℃静置一夜。洗涤后，使其与抗HGF受体抗体(h-Met(C-12)，购自Santa Cruz Biotechnology)在室温下反应1小时，再洗涤，然后使其与用过氧化物酶标记的抗兔Ig抗体(购自Amersham)在室温下反应1小时。洗涤后，加入过氧化物酶显色底物(购自Sumitomo Bakelite)，开始反应。得到适当显色后，加入反应中止液，中止反应，通过微量板阅读器测定450nm的吸光度。以未添加药物、添加HGF时的吸光度为0％met磷酸化抑制活性，以未添加药物和HGF时的吸光度为100％met磷酸化抑制活性，求出各孔的met磷酸化抑制活性。将受验物质的浓度变化几个水平，求出各种情况下的met磷酸化抑制活性，算出受验物质的50％met磷酸化抑制浓度(IC50)。结果如表1所示。
表1 实施例编号 IC50(μM) 1 0.0087 2 0.0118 3 0.0197 11 0.0581
药理试验例2：用ELISA法测定met自磷酸化抑制活性(2)
在5％二氧化碳培养箱内，在含有10％胎牛血清的RPMI1640培养基(购自GIBCO BRL)中培养人胃癌细胞株MKN45，直到50-90％汇合。将收获的细胞用含有0.1％胎牛血清的RPMI培养基在96孔平底板上以2×104个/孔进行接种，在37℃培养过夜。将培养基换成新的含有0.1％胎牛血清的RPMI培养基，向各孔中加入溶解于二甲基亚砜的受验物质，再在37℃培养1小时。除去培养基，用磷酸缓冲生理盐水(pH7.4)洗涤细胞后，添加50μl溶胞缓冲液(20mM HEPES(PH7.4)、150mM NaCl、0.2％TritonX-100、10％甘油、5mM原钒酸钠、5mM乙二胺四乙酸二钠、2mM Na4P2O7)，在4℃振荡2小时，制备成细胞提取液。
向ELISA用微量培养板(Maxisorp；购自NUNC)中加入50μl含有5μg/ml抗磷酸酪氨酸抗体(PY20；购自Transduction Laboratories)的磷酸缓冲生理盐水(pH 7.4)，在4℃静置一夜，使其固相化。洗涤滴定板后，加入300μl封闭液，在室温下静置2小时，进行封闭。洗涤后，将上述细胞提取液全部移入，在4℃静置过夜。洗涤后，使其与抗HGF受体抗体(h-Met(C-12)，购自Santa Cruz Biotechnology)在室温下反应1小时，再洗涤，然后使其与用过氧化物酶标记的抗兔Ig抗体(购自Amersham)在室温下反应1小时。洗涤后，加入过氧化物酶显色底物(购自Sumitomo Bakelite)，开始反应。得到适当显色后，加入反应中止液，中止反应，通过微量板阅读器测定450nm的吸光度。以未添加药物时的吸光度为100％met磷酸化活性，以添加了大量过剩阳性对照(化合物1，1000nM)时的吸光度为0％met磷酸化活性，求出各孔的met磷酸化活性。将受验物质的浓度变化几个水平，求出各种情况下对met磷酸化的抑制率，算出受验物质的50％met磷酸化抑制浓度(IC50)。结果如表2所示。
表2实施例编号 IC50(μM) 实施例编号 IC50(μM) 实施例编号 IC50(μM) 1 0.0112 51 0.2035 101 0.0444 2 0.0181 52 0.1706 102 0.0918 3 0.0304 53 0.0374 103 2.7714 4 0.0750 54 0.0261 104 0.3442 5 0.0189 55 0.2449 105 0.1037 6 0.0316 56 0.1400 106 0.0427 7 0.2922 57 0.1320 107 0.3450 8 0.2976 58 0.0270 108 2.0800 9 0.0364 59 0.1930 109 1.4756 10 0.1459 60 0.0370 110 2.3751 11 0.0202 61 0.1130 111 1.8118 12 0.1990 62 0.0920 112 1.7334 13 0.1411 63 0.0244 113 0.6535 14 0.2909 64 0.1405 114 0.4850 15 0.3017 65 0.0663 115 0.3592 16 0.0328 66 0.0792 116 0.3440 17 0.0307 67 0.0197 117 1.3037 18 0.1496 68 0.1944 118 0.2114 19 0.1040 69 0.0044 119 0.4420 20 0.0318 70 0.0153 120 1.5748 21 0.1876 71 0.0299 121 0.3380 22 0.0246 72 0.0279 122 0.3026 23 0.0263 73 0.0281 123 2.0088 24 0.0277 74 0.1825 124 0.2643 25 0.1401 75 0.0336 125 0.2933 26 0.1256 76 0.0517 126 0.3295 27 0.0800 77 0.1776 127 0.3189 28 0.1624 78 0.0663 128 0.2847 29 0.0371 79 0.1454 129 1.0060 30 0.0351 80 0.0302 130 2.1555 31 0.0341 81 0.0277 131 2.3731 32 0.1709 82 0.0743 132 0.2683 33 0.0618 83 0.0391 133 0.2610 34 0.0463 84 0.0400 134 0.2319 35 0.0414 85 0.0488 135 0.2260 36 0.1982 86 0.0235 136 0.3417 37 0.0584 87 0.1983 137 0.2707 38 0.0291 88 0.0492 138 0.2843 39 0.1145 89 0.0526 139 0.2432 40 0.2421 90 0.0281 140 0.2288 41 0.2807 91 0.0401 141 0.3361 42 0.1899 92 0.1480 142 0.2847 43 0.1674 93 0.1215 143 3.5910 44 0.2915 94 0.0307 144 0.6990 45 0.2071 95 0.0413 145 0.3640 46 0.2290 96 0.1706 146 1.2100 47 0.2153 97 0.0376 147 1.1660 48 0.2240 98 0.0278 148 2.4790 49 0.0514 99 0.0256 149 0.2360 50 0.2355 100 0.0308 150 1.2780
实施例编号 IC50(μM) 实施例编号 IC50(μM) 实施例编号 IC50(μM) 151 0.2561 201 0.2255 251 0.3862 152 0.2475 202 0.6416 252 0.3005 153 0.2320 203 0.2813 253 1.3400 154 0.8760 204 0.3209 254 0.3655 155 0.9820 205 0.2651 255 0.2601 156 0.3730 206 0.4436 256 0.2808 157 0.4820 207 0.2998 257 0.2859 158 0.4650 208 0.2580 258 0.3574 159 0.5850 209 0.9285 259 0.6143 160 1.6327 210 0.2277 260 2.2325 161 0.2460 211 0.2521 261 0.3426 162 0.2096 212 0.3787 262 0.2689 163 0.2018 213 2.4266 263 0.4835 164 0.2417 214 2.5273 264 0.3472 165 0.4950 215 1.9770 265 0.2589 166 0.3183 216 0.2278 266 0.1806 167 0.2586 217 0.3331 267 0.1091 168 0.3056 218 0.4793 268 0.0228 169 0.2759 219 0.7359 269 0.0125 170 0.2736 220 0.2967 270 0.0267 171 0.2817 221 0.2212 271 0.0391 172 0.4228 222 0.2014 272 0.0336 173 0.2217 223 0.2680 273 0.0240 174 0.2522 224 0.3160 275 0.0230 175 0.9552 225 0.2814 276 0.0190 176 0.2211 226 3.2308 277 0.0204 177 0.2672 227 4.3638 278 0.0251 178 0.2680 228 0.3936 279 0.0204 179 0.2613 229 0.2730 282 0.0166 180 2.5610 230 0.3403 283 0.0146 181 0.2431 231 0.3288 284 0.0150 182 0.2559 232 0.2557 285 0.0753 183 0.2238 233 0.3217 286 0.0293 184 0.2677 234 0.4568 287 0.0225 185 0.2477 235 0.2146 288 0.0226 186 0.2340 236 0.2351 289 0.0238 187 0.2575 237 1.4669 291 0.0195 188 0.2525 238 4.0204 292 0.0203 189 0.2323 239 1.5818 293 0.0211 190 0.2237 240 2.7412 294 0.0230 191 0.9767 241 3.3169 295 0.0241 192 0.6874 242 0.8512 296 0.0197 193 0.4442 243 3.0098 297 0.0532 194 0.3188 244 0.3419 298 0.0890 195 0.2914 245 0.3082 299 0.0435 196 0.3219 246 2.9114 300 0.0224 197 0.2842 247 0.6502 301 0.0611 198 0.2938 248 0.9569 302 0.0231 199 0.2415 249 0.5256 303 0.0267 200 0.3052 250 0.4474 304 0.0659
实施例编号 IC50(μM) 305 0.0214 306 0.0339 307 0.0574 308 0.0214 309 0.0201 310 0.0211 311 0.0185 312 0.0191 313 0.0211 314 0.0232 315 0.0210 316 0.1882 317 0.0422 318 0.0283 319 0.1267 320 0.0140 321 0.1248 322 0.0426 323 ＜0.0100 324 0.0234 325 0.0185 326 0.0131 327 0.7978 328 0.0432 329 0.0518 330 0.0206 331 0.0220 332 0.0142 333 0.0211 334 0.0227 335 0.0236 336 0.0328 337 0.0220
药理试验例3：对人胃癌细胞(MKN45)的肿瘤生长抑制作用
将人胃癌细胞(MKN45)移植到裸鼠中，当肿瘤体积达到100-200mm3左右时，将裸鼠分组，每组5只，使各组的肿瘤体积的平均值均一，将悬浮于0.5％甲基纤维素的受验物质1日2次经口给予5天。
同样给予对照组0.5％甲基纤维素。以给予开始日的肿瘤体积为1，对照组第X天的肿瘤体积为CX，受验化合物给予组的肿瘤体积为TX，求出肿瘤生长抑制率(TGIR)＝(1-TX/CX)×100。
表3中给出了本发明化合物组的代表例的肿瘤生长抑制率。
表3
给予量(mg/kg/次) ％TGIR
实施例1 10 21
30 47
100 54
实施例2 10 31
30 65
实施例3 10 24
30 52
实施例11 10 23
30 52
实施例268 30 81
药理试验例4：对人脑瘤细胞(U87MG)的肿瘤生长抑制作用
将人脑瘤细胞(U87MG)移植到裸鼠中，当肿瘤体积达到100-200mm3左右时，将裸鼠分组，每组5只，使各组的肿瘤体积的平均值均一，将悬浮于0.5％甲基纤维素的受验物质1日2次经口给予5天。
同样给予对照组0.5％甲基纤维素。以给予开始日的肿瘤体积为1，对照组第X天的肿瘤体积为CX，受验化合物给予组的肿瘤体积为TX，求出肿瘤生长抑制率(TGIR)＝(1-TX/CX)×100。
表4中给出了本发明化合物组的代表例的肿瘤生长抑制率。
表4
给予量(mg/kg/次) ％TGIR
实施例1 30 42
100 70
实施例2 10 38
30 61
实施例3 30 51
100 60
药理试验例5：对各种人肿瘤细胞的肿瘤生长抑制作用
将人胃癌细胞(MKN45)(从理研获得)、人脑瘤细胞(U87MG)(从ATCC获得)、人胰腺癌(KP4)(从理研获得)、人胰腺癌(SUIT-2)(从国立九州癌症中心获得)、人印戒细胞癌(NUGC-4)(从理研获得)或人肺癌细胞(LC6)(从实验动物中央研究所获得)移植到裸鼠中，当肿瘤体积达到100mm3左右时，将裸鼠分组，每组4-5只，使各组的肿瘤体积的平均值均一，将悬浮于0.5％甲基纤维素的受验物质1日1次或1日2次经口给予5天。同样给予对照组0.5％甲基纤维素。或者将溶解于生理盐溶液(添加1N盐酸水溶液)的受验物质1日1次静脉注射给药5天，同样给予对照组生理盐溶液(添加1N盐酸水溶液)。以给予开始日的肿瘤体积为1，对照组第5天的肿瘤体积为CX，受验化合物给予组的肿瘤体积为TX，求出肿瘤生长抑制率(TGIR)＝(1-TX/CX)×100。
表5中给出了本发明化合物组的代表例的肿瘤生长抑制率。
表5实施例编号 肿瘤给药方法给药量(mg/kg)×次数TGIR(％)1 LC6经口30×2262 NUGC-4经口30×2752 LC6经口30×2272 KP-4经口30×2543 NUGC-4经口30×2713 LC6经口30×2183 KP-4经口30×23111 MKN45经口30×26311 U87MG经口30×26211 LC6经口30×22646 MKN45经口25×138268 MKN45经口10×152268 LC6静脉注射30×235268 U87MG经口30×274277 MKN45经口30×217282 MKN45经口30×213282 MKN45经口10×131285 MKN45经口30×266285 LC6经口30×248286 MKN45经口30×264286 LC6经口30×237286 U87MG经口30×266288 MKN45经口30×264299 MKN45经口25×114312 MKN45经口30×275
313MKN45经口12.5×137 313MKN45经口25×173 313MKN45经口50×178 313MKN45静脉注射10×168 313SUIT-2经口25×128 313KP-4经口12.5×134 313KP-4经口25×145 313KP-4经口50×148 314MKN45经口30×238 315MKN45经口30×236 320MKN45经口30×220 323MKN45经口30×234 326MKN45经口30×217 331MKN45经口30×240 332MKN45经口30×214 333MKN45经口30×275 334MKN45经口30×265