早期鉴别病灶性肝脏疾病尤其是肝转移瘤和肝肿瘤是肿瘤学中最重要
的诊断问题之一。对此可应用四种影像学方法：闪烁扫描术、超声波描记
术、计算机断层扫描术(CT)和磁共振断层扫描术(MR)。每一种方法均有
其优缺点、而没有一种方法本身按照现今的标准是最佳的、并且实际上每
一种方法均得益于特殊的、可耐受的、可静脉内注射的造影剂[Harned，R.
K.、Chezmar，J.L.、Nelson，R.C.：可切除的隐匿性肝内新生物的影像
学(Imaging of patients with potentially resectable hepativ
neoplasms)。美国放射学杂志(AJR)159，1191-1194(1992)]。
闪烁扫描术的空间分辨率太小，并且因为其放射药物的特异性不够或太
高(只可用于少数肿瘤类型)而使其应用受限，因此未在概要标题中提及
它。目前超声波描记术对证明实体性病灶性肝内病变同样地不够可靠，因
为这些病灶在其声学特性上常常不能完全与正常肝组织相区别。手术中暴
露肝脏后和利用高频探头时方能证实肝组织中的小病灶。磁共振断层扫描
术(MR)能够显示整个肝脏，同时具有高的空间分辨率，并且视其测量方法，
还能具有高的组织分辨率。已经有具良好耐受性的静脉内注射用造影剂用
于MR的临床试验，这些造影剂能提高该影像方法的利用价值。但缺点是，
持续几分钟的高分辨率测量过程中有动作伪影和机器本身费用昂贵，这限
制了它的应用。
计算机断层扫描术(CT)本来是理想的肝脏诊断技术。用现代的仪器可以
在30秒钟内以极佳的空间分辨率显示整个肝脏。一个肝脏层面需时约1秒
钟，这样呼吸和肠蠕动所致的移动几乎不起作用。CT的费用明显低廉于
MR。组织密度分辨率低这一缺点当然必须通过造影剂来弥补。目前应用于
临床的造影剂有以下几种可能性：
1.高剂量(50-100g)迅速静脉内注射或灌注造影剂。一些病例可在病灶和
正常肝组织间出现几分钟的造影增强差别，其原理为灌注量、组织相对
血流量和细胞外间隙的差别。只有应用所提及的现代而非常高速的CT
机，方可将这一造影剂不均一分布的瞬时用于诊断。
2.给予常用的尿路造影剂至少120g后4-6小时，在极少数病人可观察到
吸收造影剂的正常肝实质和大多不吸收造影剂的肝病灶之间有较好的
增强对比。这种技术叫作延迟扫描，其可靠性和说服力仍不足，所以不
能常规应用。
3.在动脉性门静脉造影术中，必须将一个导管例如导入肠系膜动脉内，然
后将病人送至CT机，在灌注约150ml造影剂的同时进行扫描。该技术
具创伤性、费时并且昂贵，但目前能提供肝转移瘤的存在和定位的最可
靠的依据。该依据对决定可否切除转移灶具有决定性的意义。因此尽管
动脉性门静脉造影CT检查花费高，却仍然在术前常规进行。
以上所述的问题在于：目前所使用的放射造影剂本身为尿路造影剂性产
品，并非聚集在肝脏内。但为了获得一定的对比度，可用很大量的造影剂
通过血流短时地灌注肝脏(动态扫描)，或者尝试在很晚的时间点上部分病
人的肝实质内仍能发现1-2％的造影剂(“延迟扫描”)。
显然很有必要提高肝脏病灶的诊断，因为当前的方法效率太低、太贵或
者对病人负荷太大。因此几十年来有无数的试验欲获取静脉内可注射的肝
特异性的放射造影剂。从大量受检的药品中仅提及几个(见表1-2)：胶质
二氧化钍(二氧化钍的胶质混悬液)可以形成极佳的肝脏造影对比，但不能
被排泄出。α-放射体钍在注射后的数十年内导致肝脏肿瘤。先灵公司于1940
年推出Hepatoselectan进入市场，它为一种三碘化物油的最细小点滴的乳
剂。因急性副作用而不得不退出市场。其它公司和研究组的代替产品
(EOE-13，AG-60-99等)尚在临床试验阶段时便因同样的问题而被放弃。
表1：混悬液类
静脉注射用油状混悬液
名称 公司 检验者 状况
AG 60-99 Guerbet Lamarque 100病人，终止
EOE 13 — Vermess 几百病人，终止
EOE 14 Abbott — 仅临床前期
全氟辛基溴化物 Boehringer Bruneton 临床检验终止
Ingelheim
内碘咯(Intraiodol) — Lunderquist 临床检验终止
动脉注射用油状混悬液
脂碘咯(Lipiodol) — 众多使用者 未经许可
表2：脂质体
脂质体
名称 公司 检验者 状况
Amidotrizoat — Rosenberg 对人类副作用率
或Iotrolan 高，未予许可
Iopromid 先灵 Krause 动物试验
Iopamidol Bracco Musu 动物试验
Ioxaglat Guerbet Corot 动物试验
所有药剂的制备(混悬液、乳剂、脂质体)除许多的制药学问题外还另有
缺点，即用于放射诊断的高剂量(5-20g)可引起特征性的难以避免的副作
用。因此在六十年代和八十年代初付出了很大的努力来寻求在CT检查中能
足量聚集在肝脏内的水溶性放射造影剂。这样的物质每摩尔至多配备6个
碘原子，同时在动物试验性的检验中非常有效并且耐受良好。引人注意的
是在一些不同动物种中的作用有较大不同。至今仍没有一种经过检测的含
碘水溶性造影剂能在人体肝脏内达到足够的浓度，以致于它有希望被开发
用于CT检查。许多失败的试验中有一个典型实例发表在Muetzel，W.、
Wegener 0.H.、Souchon，R.和Weinmann，H.-J.的”水溶性造影剂用于
肝脏的CT检查：狗试验研究”。In Amiel(编辑)：放射学中的造影剂，Lyon
1981，斯普林格出版社，柏林，海德堡，纽约1982，320-323页，表1。
在该文中，与许多动物种类相比较，在人类中也未获得足够的肝脏造影增
强。
静脉内胆管造影剂如Introxinat和Ioglycamat可在肝内选择性地聚
集。当然这一过程在容量上很有其局限性。当浓度为5μg碘/ml血浆时，肝
内还可达到5倍的浓度，而当浓度为50μg碘/ml时，肝内的浓度只有2倍
的浓度，浓度为500μg碘/ml时，则肝内的浓度明显低于血浆内的浓度而失
去了诊断意义，因为此时已不能鉴别聚集的组织和单纯的灌注。而CT能鉴
别的是1mg/ml以上的碘浓度(Speck，U.、Muetzel，W.、Herz-
Huebner，U.、Siefert，H.M.：Iotroxin酸的药理学，一种新的静脉内注
射用胆道造影剂I。动物药物动力学和放射学。药物研究28，2143-
2149(1978))。
因此可以确定：需要的是优选水溶性的和制药学上有良好特性的、稳定
的、可耐受的、特异性的和不以太高的剂量起作用的放射造影剂，尽管至
今为止有几十年的努力，在市面上仍没有任何一种产品，或者只是处于有
前景的临床试验期。这样的药剂难以寻求，因为不能借助于动物试验性检
测预知其吸收、聚集和通过肝脏排泄的种类相关性；此外动物试验结果用
在人类得出许多令人失望的结果后，已被认为不能再作为判断一种物质或
物质类合适或不合适的表征。
用于磁共振断层扫描技术的含金属造影剂也吸收放射线。因此在一些病
例中试验过将这些物质用于CT(Schild，H.H.等：钆DTPA(Magnevist)
作为动脉性DSA的造影剂。放射学进展160，218-221(1994)；Quinn，A.D.
等：Gd-DTPA：一种可供选择的CT造影剂。计算机支持断层扫描技术杂志
(J.Comput.Assist.Tomogr.)18期，634-636(1994))。可以考虑的是，
目前可使用的金属复合物每分子只结合一个形成造影对比的金属离子，而
含碘的放射造影剂含有3或6个碘原子。尽管一些金属离子较碘有较高的
作用效能(Zwicker，C.、Langer，M.、Langer，R.、Keske，U.：用于
CT的碘化和非碘化造影剂的比较。放射研究(Invest.Radiol.)26，162-
164(1991))，含碘造影剂至今还没有在任何一种有关的说明指示中被金属
螯合物所代替。
利用金属螯合物作为放射造影剂的一个主要缺点是分子中吸收放射线
的元素含量很低(含碘放射造影剂：3至6个碘原子/分子；MR造影剂：1
个金属离子/分子)。形成的造影对比同样微弱，所以金属复合物几乎仅仅
用于放射线的试验性检查。这样低的金属离子浓度在MR中便已足够，因为
它们影响水中快速变换的质子，而在放射线中金属本身必须是显现的。
因此本发明的任务是：由已知的、适于影像诊断学的、以金属螯合物为
基础的制药学物质中选择出一些物质，以制备用于放射诊断、尤其是CT诊
断的、适于肝胆的造影剂。
本发明完成了这一任务，权利要求书中表明了其发明特征。本发明因此
涉及权利要求书中所表征的主题。
现已发明：由一个原子序数为44-51或56-83的金属和一个络合剂
所构成的金属复合物适于制备造影剂，以应用于肝脏和胆道的造影增强CT
检查。
本发明因此涉及通式I的化合物 (I)，
![]()
X 相互独立地为一个氢原子或原子序数为44-51或56-83的
元素的一个金属离子当量，
R1之一为 式-CH2-C6H4-(0)r-R2的一个残基，其中芳香环可在邻、间
或对位被取代，而另一个R1残基为氢原子，
R2为 一个烃基，它由1-6个碳原子和0-2个氧原子组成、
一个苯基或者一个苄基、或者氢原子
r为 数字0或1，
其中羧基也可以为酰胺形式，
再加上为达到电荷平衡必要时所需的生理耐受的正离子。
通式I的R1基也可以使用取代的苄基，例如甲氧基苄基、乙氧基苄基、
丙氧基苄基、丁氧基苄基、戊氧基苄基、苄氧基苄基、甲基苄基、乙基苄
基、丙基丙基、丁基苄基、戊基苄基和苄基苄基。优选的R1为乙氧基苄基
和丁基苄基。苄基的取代基可以在2-，3-或4-位上，也即邻位、间位或对
位。优选邻位和对位取代基，尤其优选对位残基。
R1可以在3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧基甲基)-十一烷二酸的4-或5-位
上，优选在4-位上。在其它的位上R1为氢原子。
优选含有氧(r＝1)的残基。尤其优选乙氧基苄基。
作为R2，化合物中可以含有C1-至C6-烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、
戊基、或己基。C3-至C6-烷基在此可以为直链或支链的，例如异丙基、异
丁基、叔丁基、新戊基、或异己基。烷基也可以含有至多2个的氧原子(在
此不考虑天然过氧化合物)，例如乙氧基乙基、((乙氧基-)乙氧基)乙基或
甲氧基丙基。
金属离子优选镧系元素的。在实践条件下的观察中(见实施例8)，证
明钬、铒和镒较之MR常用的元素钆和镝更为合适，铥因价高，从经济的角
度出发而不太合适，但理论上同样合适。尤其是镥、镨、铈、铪、铅和铋
的螯合物具备更优越的特性。
羧基也可以为酰胺形式出现，例如为烷基-或二烷基酰胺，这里烷基具
有1-4个碳原子，或为酰吗啉基。与羧基官能相对照的是，酰胺官能部
位不为阴性负荷。因此当羧基官能转换为酰胺官能时，复合物的电荷也发
生改变。一般来说应有尽可能多的羧基官能转换为酰胺官能，才会形成电
中性的复合物。
作为生理耐受的正离子例如有：Na+、Ca2+、Mg2+、和Zn2+以及以下有机
碱的有机正离子：甲基葡胺、葡糖胺、精氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、2-氨基
-1，3，4-丁三醇和乙醇胺。
以下化合物尤其适于本发明的应用：
·3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-苄基)-十一烷二酸
的钆(III)复合物，
·3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-苄基)-十一烷二酸
的镒(III)复合物，
·3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-苄基)-十一烷二酸
的镨(III)复合物，
·3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-苄基)-十一烷二酸
的铈(III)复合物，
·3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-苄基)-十一烷二酸
的镥(III)复合物，
·3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-苄基)-十一烷二酸
的铪(IV)复合物，
·3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-苄基)-十一烷二酸
的铋(III)复合物，
·3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧基甲基)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)-乙氧
基]-苄基)-十一烷二酸的镒复合物，
·3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-苄基)-十一烷二酸
的铅(II)复合物，
·3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(2-乙氧基-苄基)-十一烷二酸
的镒(III)复合物，
·3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-丁基-苄基)-十一烷二酸的
钆(III)复合物，
·3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-丁基-苄基)-十一烷二酸的
镒(III)复合物，
·3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-丁基-苄基)-十一烷二酸的
镨(III)复合物，
·3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-丁基-苄基)-十一烷二酸的
铪(IV)复合物，
·3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-丁基-苄基)-十一烷二酸的
铋(III)复合物，
·3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-丁基-苄基)-十一烷二酸的
镥(III)复合物，
·3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-丁基-苄基)-十一烷二酸的
铅(II)复合物，
以及其盐和酰胺。
制备本发明化合物的方法对专业人员来说只是一项常规的操作。少数这
些物质及其制备方法此外在EP 0 405 704和US 4,880,008中已有说明。
在本材料的实施例中也说明了制备方法，专业人员可根据其需要进行调
整，以获得所需的化合物。
所列举的金属复合物优选以无菌水溶液的形式使用。它们除含有吸收放
射线的金属复合物以外，还含有常用的制药学辅助物质，如缓冲剂、碱、
酸、稳定剂、有机溶剂、用于适应渗透克分子浓度和粘度的物质、起药理
作用的辅料和过量的自由络合剂或其带有松散结合的生理耐受的离子如
Ca2+、Mg2+和Zn2+的盐/复合物，以促进重金属的排泄。合适的物质及其浓度
范围是专业人员所熟知的，并可在文献中查获。
金属复合物的浓度优选0.1Mol至1.0Mol，基于造影对比用的金属离
子计。根据要求和相关复合物溶解度的不同，可以使浓度更高或更低。达
到肝内造影增强的剂量约为0.1-0.5mmol/kg体重，优选范围为0.2-
0.6mmol/kg。
按照医学上的常用方式给药。优选1分钟至30分钟的时间内静脉内灌
注或注射。
令人惊异的是，尽管第一次用在人类身上时以每分子的射线吸收表示的
吸收能力较差，但这种金属螯合物用在人体时还是获得了CT上肝内够用的
放射线吸收作用，并且没有使用非特异性含碘放射造影剂时那么高的剂
量。同时，肝内迅速积累且持续时间长短满足CT诊断的要求。给药方式为
非损伤性的(例如静脉内)。耐受性在所需的剂量范围内良好(见上)。
总之可以肯定：用在此说明的物质材料首次成功地在人类肝脏获得了造
影剂积累，它可以作为当今使用的CT技术中有利用价值的诊断信息。该成
果较之以下方面更令人惊喜：
◆为寻求达到这一目的的药剂，曾枉费几十年，
◆含碘放射造影剂尽管具有所有理论所要求的分子特性和分子中高含形
成造影对比的元素，但仍不能满足要求，
◆按照本发明应用的物质较MR要求高10倍的剂量，而没有丧失生理耐受
的迹象，
◆按照本发明的应用所达到的人肝内的浓度在其它经典含碘放射造影剂
已达到，这些造影剂并非因此而用于CT以提高肝内病灶的诊断，
◆动物试验结果证明，造影剂适用于肝CT的造影积累并且完全可靠。
以下实施例用于说明本发明，但并非欲将发明对象局限于此。
实施例1
3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-5-(4-乙氧基-苄基)-十一烷二酸的
二钠盐的镥复合物
a)3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(叔丁氧基羰基甲基)-5-(4-乙氧基苄基)-十
一烷二酸-二-叔丁酯
将16.7g(21.4mmol)3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(叔丁氧基羰基甲基)-
5-(4-羟基苄基)-十一烷二酸-二-叔丁酯(DOS 3710730)溶于50ml无水
N，N-二甲基甲酰胺中，0℃时在氩气下与0.94g(23.5mmol)氢化钠分散体
(60％在矿物油中)反应。搅拌沉淀物15分钟，然后加入3.74g(24.0mmol)
碘乙烷，让反应温度升至室温，然后继续搅拌4小时。将沉淀物加入甲苯
中然后多次用水溶性碳酸氢钠溶液摇振，以使反应完全。分离有机相、用
硫酸镁干燥、过滤和蒸发。油状剩余物在硅胶上用乙烷/二乙醚/三乙胺层
析、汇合和蒸发含有产物的馏出物。
收率：16.4g(理论值的94.8％)无色油。
分析(基于不含溶剂的物质)：
理论值：C 63.92 H 9.11 N 5.20 O 21.78
计算值：C 63.77 H 9.28 N 5.13
b)3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-5-(4-乙氧基-苄基)-十一烷二酸
的二钠盐的镥复合物
将16.1g(20mmol)按照实施例a)制备的化合物溶于50ml的四氢呋
喃，然后加入60ml 2N氢氧化钠溶液，60℃下搅拌2小时，用浓缩盐酸调
节pH1，用旋转蒸发器高度浓缩，然后用离子交换层析法(阳离子交换剂
(H+-形)、洗脱液：水溶性氨溶液)提纯剩余物。将洗脱液蒸发并在真空下彻
底干燥，由此得出游离的络合剂。
将戊酸加入250ml水中与3.98g(10mmol)氧化镥反应。100℃下搅拌此
混悬液36小时并过滤。然后用1N氢氧化钠溶液调节pH为7.3。最后在80℃
下添加1.6g活性碳后搅拌溶液1小时并过滤。冷冻干燥滤液后得无色固体
物。
收率：14.1g(理论值的94.8％)
分析(基于无水的物质)：
理论值：C 37.16 H 3.80 N 5.65 O 23.67 Lu 23.53 Na 6.18
计算值：C 37.03 H 3.94 N5.51 Lu 23.38 Na 5.90
实施例2
3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(2-乙氧基-苄基)-十一烷二酸的
二钠盐的镒复合物
a)N-苄基氧基羰基-3-[2-羟基苯基]-丙氨酸-甲酯
将9.5g(52.4mmol)邻-酪氨酸(2-羟基苯基丙氨酸，Heraeus)混悬
于48ml甲醇中、在冰浴中冷却，然后用7.6ml(105mmol)亚硫酰氯以点滴
方式反应。一小时后在回流下加热该物料并搅拌三小时。接着在室温下搅
拌过夜。蒸发干燥，将剩余物加入至甲醇中、蒸发并重复二遍该过程。加
进50ml水，用1.5mol碳酸钠溶液调节pH为8.5，并在监控pH下加22.1ml
(63mmol)氯甲酸苄酯。室温下搅拌四小时，分离有机相，用水洗涤并用硫
酸钠干燥。蒸发后用胶硅(二氯甲烷/醋酸乙酯)层析。
收率：13.5g(理论值的78.2％)无色油，它逐渐结晶。
分析(基于不含溶剂的物质)：
理论值：C 65.64 H 5.82 N 4.25 O 24.29
计算值：C 65.57 H 5.68 N 4.30
b)N-苄基氧基羰基-3-[2-乙氧基苄基]-丙氨酸-甲酯
将实施例a)的邻-苯酚10.2g(31mmol)在40℃溶于6ml N，N-二甲基甲酰
胺，与9.2g(66.5mmol)碳酸钾和0.3ml水反应。接着点滴加进5.7ml
(43.4mmol)硫酸二乙酯并搅拌3.5小时。加6.6ml氨并静置物料1小时。
然后加少许水，并用叔丁基甲基醚萃取。分离有机相，用稀释硫酸和水洗
涤。用硫酸钠干燥、过滤后蒸发并硅胶层析残渣。
收率：8.2g(理论值的74％)无色油。
分析(基于不含溶剂的物质)：
理论值：C 67.21 H 6.49 N 3.92 O 22.38
计算值：C 67.09 H 6.53 N 3.77
c)N-苄氧基羰基-2-[2-乙氧基苄基]-2-氨乙醇
将7.9g(22mmol)N-苄氧基羰基-3-[2-乙氧基苯基]-丙氨酸-甲酯(实施
例b)溶于63ml叔丁基甲基醚并与1.1g(30.1mmol)硼氢化钠反应。5℃下
加15ml甲醇并在恒温下搅拌5小时。接着将1.5ml醋酸溶于5ml四氢呋喃
后加入、加入9ml水，并在室温下搅拌10分钟。分离有机相、用水洗涤并
用硫酸钠干燥。吸干干燥剂、蒸发滤液并将残渣用硅胶层析以提纯。
收率：7.25g(理论值的100％)无色油，迅速完全结晶。
分析(基于不含溶剂的物质)：
理论值：C 69.28 H 7.04 N 4.25 O 19.43
计算值：C 69.32 H 7.00 N 4.18
d)N-苄氧基羰基-2-[2-乙氧基苄基]-1，4，7-三氮杂庚烷·二氢盐酸盐
将实施例c)的乙醇7.2g(22mmol)溶于18ml四氢呋喃并在室温下加入
4.9ml(35mmol)三乙胺。加2.54ml(32.6mmol)甲磺酰氯溶于2ml四氢呋喃
并在20℃搅拌6小时。接着在30℃至45℃的室温下滴入22.2ml(330mmol)
乙二胺。加热至50℃并搅拌物料4小时。然后蒸发反应混合物，将残渣加
入醋酸乙酯并用水洗涤。将有机相在冰浴中冷却并与浓盐酸反应。吸干所
形成的沉淀物，用冷异丙醇洗涤并在50℃下干燥。
收率：7.5g(理论值的76.7％)无色固体物。
分析(基于不含溶剂的物质)：
理论值：C 56.76 H 7.03 Cl 15.95 N 9.45 O 10.80
计算值：C 56.62 H 7.11 Cl 15.80 N 9.36
e)2-[2-乙氧基苄基]-1，4，7-三氮杂庚烷·二盐酸盐
将实施例d)的Z-保护的氨7.2g(16.2mmol)混悬于72ml甲醇中，加入
1.08g活性碳上的钯(10％)和0.5ml水，并在常压和室温下氢化。氢吸收过
程结束后，过滤催化剂并蒸发滤液。
收率：4.9g(理论值的97.5％)无色固体物。
分析(基于不含溶剂的物质)：
理论值：C 50.33 H 8.12 Cl 22.85 N 13.54 O 5.16
计算值：C 50.17 H 8.34 Cl 23.11 N 13.40
f)3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(叔丁氧基羰基甲基)-4-(2-乙氧基苄基)-十
一烷二酸-二-叔丁酯
将11.2g(81.5mmol)碳酸钾溶于11ml水中，并在35℃下加入4.8g
(15.5mmol)三胺(实施例e)。点滴加入12.5ml(85.3mmol)溴乙酸-叔丁酯、
并在65℃下搅拌物料7小时。室温下搅拌18小时后，将反应混合物与水反
应并用醋酸乙酯振摇。有机相通过硫酸钠干燥、蒸发和沉淀物用胶硅(二氯
甲烷/甲醇)层析。蒸发含有产物的分馏物后得戊酯，为淡黄色油状物。
收率：11.9g(理论值的95％)
分析(基于不含溶剂的物质)：
理论值：C 63.92 H 9.11 N 5.20 0 21.78
计算值：C 64.05 H 9.23 N 5.07
g)3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(2-乙氧基苄基)-十一烷二酸
将由实施例f)所得戊酯11.75g(14.5mmol)溶于86ml甲醇中，并与4.65g
(116.3mmol)氢氧化钠在7.1ml水中的溶液反应。65℃下搅拌4小时、接着
蒸发去除甲醇，添加水并再次蒸发。用水吸收并用酸性离子交换剂调节pH
为1.8。滤出交换液后进一步浓缩水溶性的溶液，并通过制备HPLC(水/甲
醇/pH2.5)提纯。蒸发含有产物的分馏液、再次吸收入水中然后冷冻干燥。
收率：4.9g(理论值的64％)
分析(基于不含溶剂的物质)：
理论值：C 52.37 H 6.31 N 7.97 O 33.36
计算值：C 52.19 H 6.46 N 7.88
h)3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(2-乙氧基-苄基)-十一烷二酸
的二钠盐的镒复合物
将实施例g)所得戊酯3.72g(7.05mmol)在60℃溶于19ml水中，并按等
分与1.85g(3.53mmol)碳酸镒反应。复合完成后过滤、调节pH为7.0、
在100℃下用0.2g活性碳搅拌10分钟、重新过滤并将滤液冻干。
收率：4.6g(理论值的88％)无色冻干品。
分析(基于无水的物质)：
理论值：C 37.26 H 3.81 N 5.67 O 23.74 Yb 23.34 Na 6.20
计算值：C 37.13 H 4.02 N 5.55 Yb 23.18 Na 5.87
实施例3
a)3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(4-乙氧基苄基)-十一烷二酸
的二甲基葡胺盐的镒复合物
将2.9g(5.5mmol)3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(4-乙氧基
苄基)-十一烷二酸(EP 0405704，实施例8b)混悬于20ml水中，并在60℃
下与1.45g(2.75mmol)碳酸镒复合。反应结束后将沉淀物与甲基葡糖氨中
和。过滤、通过冷冻干燥滤液，得金属复合物。
收率：5.7g(理论值的95.3％)无色冻干品。
分析(基于无水的物质)：
理论值：C 40.85 H 5.93 N 6.44 O 30.88 Yb 15.90
计算值：C 40.67 H 6.08 N 6.17 Yb 15.62
b)3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(4-乙氧基苄基)-十一烷二酸
的二-(2-氨基-1，3，4-丁三醇)-盐的镒复合物
如果将该复合酸与2-氨基-1，3，4-丁三醇中和，则以实施例a)相同的方
法得标题化合物。
c)3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(4-乙氧基苄基)-十一烷二酸
的二钠盐的锶复合物
如果将配体(EP 0405704，实施例8b)与碳酸锶反应并，用氢氧化钠溶
液中和，则以实施例a)相同的方法得标题化合物。
d)3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(4-乙氧基苄基)-十一烷二酸
的二钠盐的镒复合物
将2.1g(4mmol)3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(4-乙氧基苄
基)-十一烷二酸(EP 0405704，实施例8b)混悬于15ml水中并在60℃下与
1.05g(2mmol)碳酸镒复合。复合结束后，以1N碳酸氢钠溶液中和。过滤复
合溶液并冷冻干燥滤，液得标题化合物。
收率：3.0g(理论值的100％)无色冻干品。
分析(基于无水的物质)：
理论值：C 37.26 H 3.81 N 5.67 O 23.74 Yb 23.34 Na 6.20
计算值：C 37.14 H 4.11 N 5.50 Yb 23.22 Na 5.94
e)3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(4-乙氧基苄基)-十一烷二酸
的二钠盐的镥合物
将3.0g(5.7mmol)3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(4-乙氧基苄
基)-十一烷二酸(EP 0405704，实施例8b)混悬于15ml水中，并在95℃下
与1.07g(2.7mmol)氧化镥复合。复合结束后，以1N碳酸氢钠溶液中和。过
滤该溶液并冷冻干燥滤液，得标题化合物。
收率：3.9g(理论值的92％)无色冻干品。
分析(基于无水的物质)：
理论值：C 37.16 H 3.80 N 5.65 O 23.67 Yb 23.53 Na 6.18
计算值：C 37.02 H 4.01 N 5.53 Yb 23.26 Na 5.87
以相同的方法可以得到相应的铋复合物(由碳酸铋)、铪复合物(由氢氧
化铪)、铅复合物(由碳酸铅)、镧复合物(由碳酸镧)、镝复合物(由氧化镝)、
铒复合物(由碳酸铒)、铽复合物(由碳酸铽)、钬复合物(由碳酸钬)、镨复
合物(由碳酸镨)。
实施例4
3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(2-丁氧基苄基)-十一烷二酸的二
钠盐的钆合物
a)N-苄氧基羰基-3-[2-丁氧基苯基]-丙氨酸-乙酯
将实施例2a)的邻-苯酚5.0g(15.2mmol)在40℃下溶于4ml的N，N-二甲
基甲酰胺，加入4.5g(31.1mmol)碳酸钾和0.2ml水。接着点滴加入
2.1g(15.5mmol)的n-丁基溴并搅拌5小时。添加3.2ml氨水并静置物料1
小时。然后加入少许水并用叔丁基甲基醚萃取。分离有机相、用稀硫酸和
水洗涤。用硫酸钠干燥、过滤后蒸发并硅胶层析剩余物。
收率：4.7g(理论值的80.2％)无色油。
分析(基于不含溶剂的物质)：
理论值：C 68.55 H 7.06 N 3.63 O 20.75
计算值：C 68.42 H 7.18 N 3.59
b)N-苄氧基羰基-2-[2-丁氧基苄基]-2-氨基乙醇
将(实施例a)的N-苄氧基羰基-3-[2-丁氧基苯基]-丙氨酸-乙酯
3.9g(11mmol)溶于30ml叔丁基甲基醚，并加入0.55g(15mmol)硼氢化钠。
3℃下添加8ml甲醇并在恒温下搅拌5小时。接着将0.8ml醋酸溶于3ml四
氢呋喃后加入，加入5ml水并在室温下搅拌10分钟。分离有机相、用水洗
涤、用硫酸钠干燥。吸取干燥剂、蒸发滤液并硅胶层析以提纯剩余物。
收率：3.4g(理论值的86.5％)无色油。
分析(基于不含溶剂的物质)：
理论值：C 70.56 H 7.61 N 3.92 O 17.90
计算值：C 70.43 H 7.60 N 4.07
c)N-苄氧基羰基-2-[2-丁氧基苯基]-1，4，7-三氮杂庚烷·二盐酸盐
将实施例b)的醇3.1g(8.8mmol)溶于8ml四氢呋喃、并在室温下加入
2.0ml(14mmol)三乙胺。添加溶于1ml四氢呋喃的1.02ml(13mmol)甲磺酸
氯，并在20℃下搅拌5小时。接着在35℃至45℃的温度下滴加8.9ml(132mmol)
乙二胺。加热至50℃并搅拌物料3小时。然后蒸发反应混合物、将剩余物
加收入醋酸乙酯并用水洗涤。将有机相在冰浴中冷却并与浓盐酸反应。吸
取沉淀物、用冷异丙醇洗涤并在50℃下干燥。
收率：3.8g(理论值的91.4％)黄色固体物。
分析(基于不含溶剂的物质)：
理论值：C 58.47 H 7.47 Cl 15.01 N 8.89 O 10.16
计算值：C 58.28 H 7.24 Cl 14.93 N 8.73
d)2-[2-丁氧基苄基]-1，4，7-三氮杂庚烷·二盐酸盐
将实施例c)的Z-被保护的胺3.6g(8.1mmol)混悬于35ml甲醇中，加入
活性碳上的0.4g钯(10％)和0.3ml水、并在常压和室温下氢化。氢化结束
后滤出催化剂并蒸发滤液。
收率：2.4g(理论值的87.6％)黄色固体物。
分析(基于不含溶剂的物质)：
理论值：C 53.25 H 8.64 Cl 20.96 N 12.42 O 4.73
计算值：C 53.08 H 8.72 Cl 21.23 N 12.29
e)3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(叔丁氧基羰基甲基)-4-(2-丁氧基苄基)-十
一烷二酸-二-叔丁酯
将5.3g(38.8mmol)碳酸钾溶于5ml水中、并在35℃下加入2.3g(7.4mmol)
三氨-二盐酸盐(实施例d)。点滴加入5.9ml(40.6mmol)溴乙酸-叔丁酯，在
60℃下搅拌物料8小时。室温下搅拌15小时后，向反应混合物中加水并用
醋酸乙酯振摇。有机相用硫酸钠干燥、蒸发、硅胶(醋酸乙酯/丙酮)层析剩
余物。蒸发含有产物的分馏物后，得戊酯为无色油。
收率：5.3g(理论值的85.7％)
分析(基于不含溶剂的物质)：
理论值：C 64.64 H 9.28 N 5.03 O 21.05
计算值：C 64.77 H 9.34 N 4.88
f)3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(2-丁氧基苄基)-十一烷二酸
将实施例e)的戊酯5.11g(6.3mmol)溶于4 0ml甲醇，加入3.1ml水中的
2.02g(50.6mmol)氢氧化钠。在55℃下搅拌3小时，接着蒸发掉甲醇、加
入水并再次蒸发。用水吸收并用酸性离子交换剂调节pH为1.9。滤出交换
剂后，进一步浓缩水溶液并用制备HPLC(水/甲醇/pH 2.8)提纯戊酸。蒸发
含有产物的分馏液、再次吸收入水中并冷冻干燥。
收率：2.9g(理论值的82.8％)无色冻干品。
分析(基于不含溶剂的物质)：
理论值：C 54.05 H 6.71 N 7.56 O 31.68
计算值：C 53.91 H 6.76 N 7.39
g)3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(2-丁氧基苄基)-十一烷二酸
的二钠盐的钆合物
在85℃下将2.48g(4.7mmol)实施例f)的戊酸混悬于20ml水中，并按等
分与0.85g(2.35mmol)氧化钆反应。复合结束后，过滤、调节pH为7.2、
与0.2g活性碳在90℃搅拌10分钟、重新过滤、冻干滤液。
收率：3.5g(理论值的98.8％)无色冻干品。
分析(基于无水的物质)：
理论值：C 39.84 H 4.28 N 5.58 O 23.35 Gd 20.86 Na 6.10
计算值：C 39.73 H 4.39 N 5.47 Gd 20.71 Na 5.94
实施例5
3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)-乙氧
基]-苄基)-十一烷二酸的二钠盐的镒复合物
a)3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(叔丁氧基羰基甲基)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙
氧基)-乙氧基]-苄基}-十一烷二酸-二-叔丁酯
将16.7g(21.4mmol)3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(叔丁氧基羰基甲基)-
5-(4-羟基苄基)-十一烷二酸-二-叔丁酯(DOS 3710730)溶于50ml无水N，N-
二甲基甲酰胺中，0℃时氩气下与0.94g(23.5mmol)氢化钠分散体(60％在
植物油中)反应。搅拌物料15分钟、然后添加4.73g(24.0mmol)2-(2-乙
氧基乙氧基)-溴乙烷、使反应温度提高到室温并继续搅拌4小时。将物料
吸收入甲苯中并多次用碳酸氢钠水溶液振摇，以进行分离。分离有机相、
用硫酸镁干燥、过滤、蒸发。将油性的剩余物用以己烷/二乙醚/三乙胺作
洗脱剂的胶硅层析，汇合含有产物的分馏液并蒸发。
收率：17.7g(理论值的92.4％)无色油。
分析(基于不含溶剂的物质)：
理论值：C 62.99 H 9.11 N 4.69 O 23.21
计算值：C 63.07 H 9.27 N 4.75
b)3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)-乙
氧基]-苄基)-十一烷二酸的二钠盐的镒复合物
将13.4g(15.0mmol)按照a)制备的化合物溶于35ml四氢呋喃并加入
45ml 2N氢氧化钠溶液，在60℃下搅拌2小时，用浓盐酸调节pH为1、用
旋转蒸发器高度浓缩、并用离子交换层析法(阳离子交换剂(H+-形式)、洗脱
液：氨水溶液)提纯剩余物。将洗脱液蒸发并在真空下彻底干燥，由此得出
游离的复合剂。
将戊酸吸收入150ml水中，加入3.94g(7.5mmol)碳酸镒。60℃下搅拌
混悬液3小时并过滤。然后用1N氢氧化钠溶液调节pH为7.3。最后在80℃
下添加1.0g活性碳后搅拌溶液1小时并过滤。冷冻干燥滤液后得无色固体
物。
收率：11.4g(理论值的91.6％)
分析(基于无水的物质)：
理论值：C 39.09 H 4.37 N 5.07 O 25.07 Yb 20.86 Na 5.54
计算值：C 38.84 H 4.45 N 5.02 Yb 20.69 Na 5.30
实施例6
在5例肝转移瘤病人以0.35mmol/kg的剂量注射0.25mol的3，6，9-三氮
杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(4-丁氧基苄基)-十-烷二酸的二钠盐的钆
III-复合物溶液(Gd-EOB-DTPA，在EP 0405704的实施例8c中已说明)后10
至60分钟，正常肝实质的霍斯费尔得单位(HU)密度值增高。该剂量约相当
于16g复合物/70kg病人。
表3
注射后10分钟 注射后60分钟
HU HU
病例1 19 26
病例2 12 25
病例3 10 17
病例4 18 32
病例5 15 32
与按Muetzel等1982年公开的、特别用于肝脏诊断的六碘化SH L 433
(式XI)相比较。
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当剂量为360mg碘/kg(约25g碘/70kg病人)时，积累量仅为＜10HU(猴、
狗、鼠：＞40HU)。在人类至多90％通过胆汁排泄的Iotroxinat(六碘化的，
2个羧基)当剂量为最大可耐受量约7g碘/70kg病人时，在肝内的积累只
有15HU(Huebner，K.H.：静脉内团注肝造影剂后肝、脾和肾的CT密度
测量。放射学进展(Fortschr.Roentgenstr.)129，289-297(1978))。
因此比较而言：用约3.5g复合物形式的钆(每个分子只含有1个钆离子)
比用SH L 433(式XI)的25g碘或Iotroxinat的7g碘可在人肝内获得高许
多倍的放射线吸收，尽管这二种造影剂均为六碘化的化合物。
实施例7
制备出以下溶液：
0.1mol 3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(4-丁基苄基)-十一烷
二酸的钬(II)-复合物·二麦格鲁明盐；
0.005mol 3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(4-丁基苄基)-十一
烷二酸的钬(II)-复合物·三麦格鲁明盐，于1升5％甘露糖溶液中，pH7.0。
将该溶液以0.3mmol/kg体重的剂量30分钟内注入。注药前、注药结束
时和注药完成后30分钟用常规方式进行CT扫描。
实施例8
将3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(4-乙氧基苄基)-十一烷二
酸二钠盐与各种吸收放射线的金属离子复合，然后在各种浓度下用水模测
量各试剂的密度值，因为该测量相应于人类腹腔内的密度值。测量是用常
用的CT机在常规的电压137kV和110mA下进行的。
表4
CT值结果(HU±SD)
元素
浓度
(mmol/L)
HU±SD
H2O
-
14 23
Gd
50
500
218 23
1680 33
Tb
50
500
228 25
1760 45
Dy
50
500
226 23
1840 42
Ho
50
500
221 29
1890 40
Er
50
500
254 24
1955 57
Yb
50
500
252 18
1980 42
J
50
500
110 25
914 27
与碘相比较，稀土金属具有令人惊异的高效应，它也许可以归因于腹部
CT中所形成的特殊测量条件。在镧系元素的范围内，铒、镒和钬优于迄今
为止常被研究的元素钆和镝。
实施例9
试验过程
对15例明确有肝转移瘤的病人静脉内注入0.2、0.35和0.5mmol/kg
的Gd-EOB-DTPA(实施例6)后10分钟、60分钟和(N＝5)120分钟进行肝脏CT
检查。
将Gd-EOB-DTPA(0.25mmol/L)静脉点滴注入臂静脉内。0.2和0.35
mmol/kg剂量的注射时间为20分钟、最高剂量0.5mmol/kg为30分钟。
病人经组织学证实有原发肿瘤(N＝9例有结肠直肠癌、N＝2例有肠癌、
N＝1例有胃癌、N＝1例有平滑肌肉瘤、N＝1例有卵巢囊腺癌)，并且转移瘤
(N≤5例)在Gd-EOB-DTPA研究前一个月以内已经过造影剂增强CT证实。病
人的排除标准为：
·年龄小于18岁，
·有注射造影剂后出现严重副作用或过敏性副作用的病史，
·事先已用过Gd-EOB-DTPA，
·在该研究前24小时内用过造影剂，
·有移植器官，
·绝经期前妇女，
·该研究以前或以后24小时进行手术或肝穿刺活检，
·病人的化验数据明显偏差于正常。
在静脉内注射Gd-EOB-DTPA前和注射后10分钟、60分钟、(N＝5)120分
钟，用西门子公司-螺旋-CT机进行CT检查。于呼吸停顿时20-30秒钟内
测量整个肝脏。床间距为8mm/秒、层厚为8mm。由二位无关的观察者对照
造影前、后的图象从质量上(极好、好、中等、略微、无改观)和数量上(测
量CT值)进行评估。
对Gd-EOB-DTPA的耐受性通过检查一般情况、记录生命指数和化验分析
血尿指数而测得。
结果
静脉注入Gd-EOB-DTPA后，发现正常肝脏CT值的增高与剂量有关。图1
示经组织学证实原发肿瘤的病人在开始注射0.2(o)、0.35(◆)和
0.5(A)mmol/kg Gd-EOB-DTPA后肝内CT值的时间曲线。肝转移瘤的CT值
以符号
![]()
表示。
肝转移瘤的CT值未发生改变。此外还得以显示胆囊和胆管。
肝转移瘤的显示在各组剂量的Gd-EOB-DTPA注射后都得以改善，在二个
高的剂量组中均为极好。用最高剂量后又增加发现了平均2个事先未发现
的转移瘤。所发现的最小转移瘤的平均大小也相应地由20.3mm减小至
16.6mm。一例已知肝右叶转移瘤的病人注射Gd-EOB-DTPA后在肝左叶又发
现一个事先未被发现的直径7mm的病灶。
Gd-EOB-DTPA的一般耐受性良好。仅仅观察到4个较轻的即中等的副作
用。2例病人诉有注射部位的烧灼感或持续几秒钟或几分钟后消退。其它
的副作用有恶心、上腹部压痛。化验值分析无明显异常。3例病人发现有
天冬氨酸氨基转氨酶和丙氨酸氨转氨酶的轻度升高、但这也许是肝转移瘤
所致。
总之，Gd-EOB-DTPA是一种耐受性良好的有效的肝胆CT造影剂。