一种超声控释药物洗脱球囊导管及其制备方法.pdf

本发明公开了一种超声控释药物洗脱球囊导管及其制备方法。该药物洗脱球囊导管球囊表面涂覆有药物涂层，该药物涂层由具有超声响应特性的脂溶性载药微囊和具有水溶性的粘合剂构成。药物洗脱球囊的药物被包裹于具有亲脂性的载药微囊中，因而较难溶解于血液，减少了由于血液冲刷造成的损失。使用时，将药物洗脱球囊导管送达病变部位后撑开、球囊与病变组织接触，体外对病变部位施以超声诱导，在超声作用下，加速载药微囊脱离亲水性粘合剂，向具有脂溶性的病变组织中扩散，同时具有超声响应特性的载药微囊在超声作用下发生破裂、释放药物，药物被靶病变组织吸收利用的效率将得到大幅度提高。通过调整载药微囊特性、超声特性，可实现对药物释放量、释放时间的控制，提高药物洗脱球囊导管的有效性和安全性。

1.  一种超声控释药物洗脱球囊导管及其制备方法，包括药物洗脱球囊导管，药物洗脱球囊及球囊外表涂有具有超声响应特性的载药涂层。

2.  如权利要求1所述的药物洗脱球囊导管，其特征在于：可用于局部输送各种治疗剂到使用导丝/导引导管可到达的人体内任何腔内点或位置，如心脏冠状动脉、肝脏门静脉等。

3.  如权利要求1所述具有超声响应特性的载药涂层包含两部分：具有亲水性的粘合剂及具有超声响应特性的载药微囊；载药微囊的物理结构设计应具有超声响应性，微囊部分的可以由特定的、对某一特性超声敏感的载药微囊构成，也可以按特定比例混合对某特性超声具有不同敏感度的微囊，即在一定强度、频率、不同方式：脉冲/连续的超声波作用下，达到对药物即时/缓释/选择性释放进行控制的目的；微囊材料，优选为PLGA；载药微囊通过亲水性粘合剂固定于球囊导管的球囊部分外表面。

4.  如权利要求1，2所述的具有超声响应特性的载药涂层，其超声响应特性具体包括：
①超声加速载药微囊及药物从球囊表面的亲水性粘合剂向亲脂性的病变部位血管组织中释放；
②超声促使微囊壁破碎，释放出所包裹的药物。

5.  如权利要求3所述载药微囊，由微囊材料和包裹于微囊腔室中的药物组成，载药微囊，为单腔室，其微囊壁厚范围为0—10,000nm，载药微囊的粒径应当控制在8μm以下，优选为集中分布在3μm，微囊壁厚范围100—1000nm。

6.  如权利要求3，4所述载药微囊中包裹的药物，优选为多稀紫杉醇。

一种超声控释药物洗脱球囊导管及其制备方法
技术领域
本发明涉及医疗器械领域。具体涉及一种超声控释药物洗脱球囊导管及其制备方法。
背景技术
冠心病是威胁人类健康的主要疾病，目前治疗该疾病最为安全有效的手段为心血管介入治疗术（PCI）。
心血管介入治疗从上个世纪70年代出现至今，经历了三个阶段的发展历程：
一、1977年人类第一次使用球囊冠状动脉狭窄病变。虽然球囊可以消除冠脉狭窄，但由于血管管壁的弹性回缩、内膜过度增生及管壁内膜撕裂等可促发血管再狭窄，靶血管术后3-6个月再狭窄率高达30％-50％；
二、1986年裸金属支架（BMS）问世，它不仅可以消除即刻血管狭窄，同时大大降低了急性再闭塞的发生率。但靶血管再狭窄的发生率仍高达30％；
三、2001年药物洗脱支架（DES）问世，使靶血管再狭窄率降至3％以下，是截至目前最为有效的心脏介入疗法。 
    虽然DES的再狭窄率已降至3％以下，但由于接受PCI治疗的患者数量逐年上升，发生支架再狭窄的患者的绝对数量相当可观。目前针对再狭窄而采用的方法包括：单纯球囊的再次扩张、定向斑块旋切术、旋磨术、血管内放射治疗及重复支架植入等均未能显示其理想的有效性或安全性，目前还没有理想的对策。研究显示，药物支架内再狭窄后再次植入药物支架发生再狭窄的概率为43％。单纯普通球囊的效果也不容乐观，其再狭窄的发生率较再次支架植入更高。
    药物洗脱球囊（DEB）为解决再狭窄带来了新的希望。球囊作为抗增殖药物的理想载体包裹抗增生药物，药物在扩张过程中被迅速、靶向释放至局部血管组织而发挥预防再狭窄的作用。由于抗增殖作用所需的局部高浓度药物持续时间较短，故而有利于血管壁内皮化的快速进行，从而避免血栓的发生。
药物洗脱球囊在到达病变部位之前，需要暴露在血液中一段时间，极易造成球囊表面抗增生药物的质量损失；此外，由于球囊扩张过程不能过长，直接限制了球囊与病变部位接触和药物释放的时间。因此，要实现球囊良好治疗效果，必须克服如下技术瓶颈：
（1）药物在血管中通过时，要避免过高的质量损失；
（2）药物到达作用部位后，能迅速释放，达到药物有效浓度，并被血管组织摄取；
（3）药物在病变部位的释放应做到可控、可量化；
（4）血管组织短时内的摄取的药物剂量，即可较好的发挥的抗增生效果。 
现有专利CN101239216A公开了一种药物洗脱球囊扩张导管，其载药方式为直接涂覆固定，无法避免球囊导管经过血液时表面药物的损失，载药效率降低，达不到治疗效果。同时,在到达病变部位球囊撑开后，所载药物单纯依靠物理接触或相似相容原理被动扩散进入组织，药物吸收缓慢，利用率低。药物在病变部位的释放不具备“可控释放”“定量释放”的特点。在球囊表面直接涂覆药物只能通过提高球囊表面的载药量来提高病变部位对药物的吸收，药物释放靶向性差，无法对药物释放进行量化和有效控制，存在安全隐患。CN1124165A公开了一种搭载基因和治疗药物的脂质体球囊导管，该专利利用脂质体作为药物包裹体，在一定程度上减少了药物在血液中的损失，但是仍然依靠物理接触或相似相容原理被动扩散进入组织，没有解决药物在病变部位的可控、定量释放问题。
发明内容
本发明在于提供一种超声控释药物洗脱球囊导管及其制备方法，超声控释药物洗脱球囊导管包括药物洗脱球囊导管，药物洗脱球囊及球囊外表涂有具有超声响应特性的载药涂层，载药涂层包含两部分：具有亲水性的粘合剂及具有超声响应特性的载药微囊。
本发明提供的超声控释药物洗脱球囊导管，其特征在于：
所载药物，被包裹于具有亲脂性的载药微囊囊腔中。载药微囊通过亲水性粘合剂固定于球囊导管的球囊部分外表面。载药微囊具有超声响应特性，即在一定强度、频率、不同方式（脉冲/连续）的超声波作用下，载药微囊可破裂，释放出囊腔中的药物。
药物洗脱球囊导管在通过血管进入病变部位之前，由于载药微囊具有亲脂性，粘合剂具有亲水性，使其表面所涂覆的药物在被血液冲刷的过程中，药物损失较小，可用于局部输送各种治疗剂到使用导丝/导引导管可到达的人体内任何腔内点或位置。如心脏冠状动脉、肝脏门静脉等，增加了将药物送达病变部位的效率。
当球囊到达病变部位撑开时，对病变部位施加超声，此时：
1、在超声作用下，具有脂溶性的载药微囊加速离开水溶性粘合剂，向同样具有脂溶性的病变组织中扩散，增加药物的吸收效率。；
2、在超声作用下，部分或接近全部具有超声响应特性的载药微囊发生破裂，释放出囊腔中的药物，并加速向病变组织中扩散，增加了病变部位对药物的吸收效率。
3、通过控制载药微囊的材料和物理结构，可制备出超声敏感性不同的载药微囊。其中较易破裂的载药微囊可用于即时给药；较难破裂的载药微囊将留在病变部位一段时间，随着微囊材料降解缓慢释放药物，或者按照需要在给以不同超声：如能量较大的超声时释放出药物。这些具有超声响应敏感性差异的载药微囊可以混合涂覆于球囊导管表面，也可单独使用，为临床提供了更为丰富的治疗手段。
本发明提供一种制备上述可在超声下定向释放抗增生药物的药物洗脱球囊的方法。
1.具有超声响应特性的载药微囊的制备。载药微囊由微囊材料及内部包裹的药物构成。载药微囊材料为生物相容性好的高分子材料或可完全降解的高分子材料，微囊的物理结构设计应具有超声响应性，载药微囊的壁厚应为10~10,000nm；较薄壁厚的载药微囊，对超声的响应相对敏感，在受到到超声作用时，易于破裂，可用于即时释放药物。较厚壁厚的载药微囊，在受到同样超声作用时不易于破裂，可用于药物在病变部位的缓慢释放。
微囊壁厚范围100—1000nm，为单腔室，载药微囊的粒径应当控制在8μm以下，优选为集中分布在3μm，以防止其进入毛细血管后栓塞的发生。
载药微囊制得后，分散到具有特定配方的水溶性分散剂中，制成载药涂层材料。将载药涂层材料通过浸渍或者喷涂的方式固定于球囊表面，经一定条件干燥，使分散剂中的液体成分挥发后，分散剂中的溶质作为粘合剂将载药微囊粘合在球囊表面形成载药涂层。
 
综上所述，本发明创造性和先进性在于：
本发明所提供的具有超声响应特性的药物洗脱球囊导管，具有载药量大、载药效率高、药物的吸收利用率高的特点。更为重要的，本发明所提供的药物洗脱球囊导管，其药物释放过程是可控的、定向的：通过微囊结构的控制并结合超声特性，药物释放的时间、位置、释放量都可以得到控制，在提高药物洗脱球囊导管治疗效果的同时，更保证了其安全性。
1、利用载药微囊包裹药物，提高了球囊表面的载药量，并减少球囊到达病变部位前血液冲刷造成药物的损失，提高了药物利用率；
2、载药微囊具有超声响应特性，在超声作用下加速向靶病变血管组织扩散，并破裂释放出药物，提高了药物向病变部位扩散的速度，具有一定的靶向性，克服了药物洗脱球囊由于扩张时间短而导致药物利用率低的问题；
3、通过控制超声特性：频率、强度、连续/脉冲、微囊材料及物理结构：壁厚、腔室数量，可以对进入血管病变部位的药物实现量化控制，确保治疗的安全性和有效性；
4、通过控制不同结构的载药微囊的比例及超声特性，控制药物释放的量和释放时间，给临床提供了药物释放时间上更大的选择空间；
5、本发明中所优选的抗增生药物多烯紫杉醇，药效强于紫杉醇及雷帕霉素等同类抗增生药物，特别适合于需要较小药物量发挥抗增生作用的药物洗脱球囊导管。
附图说明：
图1为超声控释药物洗脱球囊导管结构示意图
1. 超声控释药物洗脱球囊；2.药物；3.具有超声响应性的载药微囊；4.球囊。 
实施方式：
本发明提供了一种药物释放部位和药物释放量可控的药物洗脱球囊导管，并提供了其制备方法。其中： 
一、       普通球囊导管的表面改性
该步骤可提高球囊导管表面药物涂层牢固度及药物搭载量，但并非药物洗脱球囊导管制备的必须步骤。
在普通球囊导管的球囊段进行等离子浸没处理，促进抗增生药物涂层的粘附。具体步骤为：将导管置于等离子体浸没离子注入装置中，抽真空后，通入氢气、氮气，水蒸汽或氨气，气体压力0、05～50帕；射频放电功率200～1200W；加载的脉冲高压电源幅值1KV～100KV，频率50～40000赫兹或交流电源10-20兆赫、占空比3％～80％；加热温度20～200℃处理时间0、1～5小时。
二、       载药涂层材料的制备
1.采用快速膜乳化技术制备载药微球
    将一定量膜材：聚乳酸（PLA）,聚乳酸-羟基乙酸（PLGA） 或聚乳酸-聚乙二醇（PELA)和抗增生药物（优选为多稀紫杉醇）溶于二氯甲烷中作为油相，一定浓度的聚乙烯醇（PVA ）水溶液作为水相，均质乳化(24000 r/min, 2 min)制备油/水(O/W)预乳液、 将预乳液倒入快速膜乳化装置中，以一定氮气压力反复压过孔径为2、8μm的膜孔，将所得乳液在常温下磁力搅拌挥发去除有机溶剂使其固化成载药微囊，用去离子水离心洗涤5 次，冷冻干燥制成成品。
2、将通过上述方法制得的载药微囊，分散到水溶性分散剂中形成载药涂层材料。该载药涂层材料具有以下三项特征：
①载药微囊具有亲脂性，在接触血液时不易溶解、释放；
②涂层与病变部位接触后，由于相似相容原理，涂层中的亲脂性载药微囊易于离开水相分散剂向同样具有亲脂性的血管壁组织扩散；
③超声能够加速载药微囊从水相分散剂中向血管壁组织中的扩散；
④超声能够促使载药微囊破裂，释放出药物。
三、载药涂层的涂覆
    1、将等离子浸没处理后的球囊导管的球囊以标称压力充盈后，室温下浸泡于如上所述药涂层材料中5－60min；或将上述药涂层材料按照1mm²球囊面积0、1—50ug有效药物的剂量，喷涂于球囊部分表面；
    2、控制温度为10—80℃，真空干燥30min；
    3、排除球囊内气体,进行卷片。
以下结合实施例，对本发明作进一步阐述
实施例1
室温下，制备5mg/ml的PEG2000水溶液作为分散剂。将一定壁厚的PLGA载药微囊（PLGA:多稀紫杉醇=1:1），按照与分散剂中PEG2000质量比1:1加入上述水性分散剂，摇晃至分散均匀，制成载药涂层材料。采用上述喷涂/浸泡方式在普通球囊导管表面制备载药涂层；
实施例2
分散剂为5mg/mlPEG2000的乙醇溶液，其它条件同实施例1；
实施例3
将50mg一定壁厚的PLGA载药微囊（PLGA:紫杉醇=1:1）加入10ml优维显370（碘普罗胺水溶液）中制成载药涂层材料，其它条件同实施例1；
实施例4
制备载药微囊壁厚为20nm，其它条件同实施例1；
实施例5
制备载药微囊壁厚为100nm，其它条件同实施例1；
实施例6
 制备壁厚分别为20nm和100nm比例为8:2的载药微囊，其它条件同实施例1。