本发明涉及到具有细胞保护作用和抗炎作用的新的E或Z构型4-氧代-4-（取代的苯基）丁烯酰水杨酸酯。 活性和化学结构与其类似一些化合物在英国专利2，096，999中有介绍。在该专利说明书中提到的最有效化合物之一是4-氧代-4-（3，4，5-三甲氧苯基）丁烯酸，它是由苯乙酮与二羟乙酸脱水来制备的。醇醛缩合反应产率为28%，脱水反应产率为71%，这意味着总的产率仅20%。
本发明的目的是找到新的，有治疗用途的化合物，这些化合物可由商业用的起始物并以好的产率制备。
因此，本发明涉及到通式（Ⅰ）的E或Z构型新化合物及它们的盐和含这些化合物的药物组合物。
其中
R代表氢，囟素，C1-4烷基，C1-4烷氧基或C1-4酰氨基;和
R1是氢或羧基保护基
通式Ⅰ化合物含有双键，因此，它们存在E或Z形式的几何异构体。
本发明的另一方面是提供一种制备通式（Ⅰ）的E或Z构型新化合物及它们的盐的方法，其中
R代表氢，囟素，C1-4烷基，C1-4烷氧基或C1-4酰氨基;和
R1是氢或羧基保护基，该方法包括
a）通式（Ⅱ）化合物（其中R2代表羧基保护基）
与式（Ⅲ）的取代的丁烯酸反应（其中R如上定义）
或与羧基活化衍生物反应，如果需要，可用已知方法除去保护基;或
b）水杨酸与式（Ⅳ）化合物反应（其中R如上定义），根据需要，可用已知方法从由a）或b）方法制备的式（Ⅰ）化合物中除去保护基，和/或根据需要，可通过已知方法改变式（Ⅰ）化合物地构型，该构型由双键决定。
根据需要，含游离羧基的式（Ⅰ）化合物可用无机或有机碱转变成药物可用盐。
起始物是商用的或可由文献中介绍的方法制备的。由此，4-氧代-4-苯基-2（E）-丁烯酸的制备可见《有机合成》累积本，第3卷，109页（1955）4-（4-甲基苯基）-4-氧代-2（E）丁烯酸的制备可见Pechman（情报，15卷，888页（9182）），其中4-（4-甲基苯基）-4-氧代-2（E）丁烯酸的合成见Papa等人（《美国化学会志》，70，3356页（1948））。
在我们的研究中发现，起始物之间反应的产率在通常条件下为45%至70%。
本发明化合物可按两种方法制备。
根据本发明制备的具体实施例，式（Ⅲ）丁烯酸宜和含羧基保护基的式（Ⅱ）水杨酸反应。有用的保护基有：叔丁基，二苯甲基，三甲基苄基和邻苯二甲酰亚氨（基）甲基（R.W.Roeske：《多肽》，3卷，101页（1981）及T.W.Green：“有机合成中的保护基”，Ed.John Wiley，New York，Chicherter，Brisbaoe，Toronto和Singopore（1981）），这些基团优选用于；ぁＴ诒痉⒚鞣椒ū涮逯小ＭǔＳ糜陔幕е械乃鹾霞粒叛〉氖荖，N-二环己基碳二亚胺，其它缩合（活化）剂见M.Bodanszky：“《多肽合成原理》”，Springer Verlag，Berlin，Heidelerg，New York和Tokyo（1984）的专著。该反应在惰性溶剂中进行，最好在0℃至20℃，无水二氯甲烷中进行。
另外，本发明化合物也可通过式（Ⅳ）丁烯酸酐与水杨酸反应制备。该反应在惰性有机溶剂中进行，最好在20℃至80℃之间，无水二氯甲烷或氯仿中进行。这种方法的变体仅在目标产物易于从作为付产物的丁烯酸中分离情况下使用。
如需要，式（Ⅰ）化合物的E和Z异构体可互相转变：例如，E构型化合物可在惰性有机溶剂中，通过紫外光作用转变成Z构型产物。
R1为氢的式Ⅰ化合物可用已知方法（如用三氟乙酸）除去连在羧基上的非氢基团（例如叔丁基）。
在药理研究中发现，即使用很低剂量的式（Ⅰ）化合物，式（Ⅰ）化合物显示出细胞保护作用及抗炎作用（口服ED50值为2至6mg/kg）。
用A.Robert（《胃肠病学》，77卷，761页（1979）方法来证明细胞保护作用如下：
空腹鼠服用含浓盐酸的无水乙醇，这会导致在短时间内胃腺纵肌部分出血。这种损害作用被细胞保护物质阻止了。
本发明的化合物抗炎作用可通过用角叉菜胶（导致鼠爪浮肿）和辅助的多关节炎试验验证。试验化合物的抗炎效果与阿斯替林同一数量级。
本发明物质的口服ED50值为2至6mg/kg。另外，由于单次口服1000mg/kg剂量后，没观察到毒性症状，因此，它们的毒性值也是非常乐观的。
本发明由下列非限制实施例详细描述。
实施例1
制备4-氧代-4-苯基-2（E）-丁烯酸2-羧苯基酯
含6.6g（0.047mol）水杨酸和19.2g（0.057mol）4-氧代-4-苯基-2（E）丁烯酸酐在180ml氯仿溶液中60℃，氩气保护下搅拌14小时。终止反应后，混合物冷却到10℃并在此温度搅拌2小时。滤出产物，然后用氯仿洗涤，得到标题化合物，产量10.0g（71%），熔点：154～156℃。
制备起始物，4-氧代-4-苯基-2（E）丁烯酸酐：
将含30g（0.170mol）的4-氧代-4-苯基-2（E）丁烯酸的150ml无水二氯甲烷溶液冷却至0℃，然后在此温度下加入含17.5g（0.085mol）N，N-二环己基碳二亚氨的50ml二氯甲烷溶液。混合物在0℃搅拌3小时后，滤出沉淀的二环己基脲，真空蒸除溶剂，油状残余物用甲醇结晶，得到19.4g（70%）的4-氧-4-苯基-2（E）-丁烯酸酐，熔点：114～116℃。
实施例2
制备4-（4-氯苯基）-4-氧代-2（E）丁烯酸2-羧基苯基酯
将含6.32g（0.03mol）4-（4-氯苯基）-4-氧代-2（E）丁烯酸和5.82g（0.03mol）水杨酸叔丁酯的100ml无水二氯甲烷溶液冷却至0℃，然后加入含6.19g（0.03mol）N，N-二环己基碳二亚氨的20ml无水二氯甲烷溶液。在0℃搅拌混合物2小时后，将沉淀的二环己脲滤出，滤液先后用1N盐酸，水，饱和碳酸钠溶液，最后用饱和氯化钠溶液萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂，油状残余物溶在10ml二氯甲烷中，然后冷却至0℃，再加入含20ml三氟乙酸和无水二氯甲烷的混合物。在0℃保持溶液15分钟，然后加热至室温，稳定1小时，蒸发混合物，油状残余物乙酸乙酯重结晶，得到4.76g（48%）的标题化合物，熔点：164～166℃。
实施例3
制备4-（4-甲苯基）4-氧代-2（E）-丁烯酸2-羧基苯基酯
将含3.80g（0.02mol）4-（4-甲苯基）-4-氧代-2（E）-丁烯酸和3.88g（0.02mol）水杨酸叔丁酯的80ml无水二氯甲烷溶液冷却到0℃，然后在这一温度下加入含4.12g（0.02mol）N，N-二环己基碳二亚钡?0ml无水二氯甲烷。在0℃搅拌反应混合物2小时后，滤出沉淀的二环己脲，滤液先后用1N盐酸，水，饱和碳酸钠溶液，最后用饱和氯化钠溶液萃取。用无水硫酸镁干燥滤液后，蒸除溶剂，油状残余物溶在20ml无水二氯甲烷中，然后冷却到0℃，再加入40ml三氟乙酸∶二氯甲烷（1∶1）的混合物。该溶液在0℃存放15分钟，然后将该温度溶液回升至室温，维持1小时，然后真空蒸除溶剂，得到2.80g（45%）标题化合物，熔点：114-116℃。
实施例4
制备4-（4-甲氧苯基）-4-氧代-2（E）丁烯酸2-羧基苯基酯
将含8.3g（0.04mol）4-（4-甲氧苯基）-4-氧代-2（E）-丁烯和7.85g（0.04mol）水杨酸叔丁酯的120ml无水二氯甲烷溶液冷却至0℃，然后将溶在25ml无水二氯甲烷中的8.3g（0.04mol）N，N-二环己基碳二亚氨加入。反应混合物在0℃搅拌2小时后，滤出沉淀的二环己脲，滤液先后用1N盐酸，水，饱和碳酸钠溶液，最后用饱和氯化钠溶液萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥后，蒸发溶剂，油状残余物在0℃溶在25ml三氟乙酸与25ml无水二氯甲烷的混合物中。该溶液缓慢升至室温，然后真空蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯重结晶，得到6.7g（52%）标题化合物，熔点：150～152℃。
实施例5
制备4-氧代-4-苯基-2（E）-丁烯酸2-羧基苯基酯
将含8.1g（0.046mol）4-氧代-4-苯基-2（E）-丁烯酸和9.0g（0.046mol）水杨酸叔丁酯的60ml无水二氯甲烷冷却至0℃后，在同一温度下加入溶在20ml无水二氯甲烷中的9.5g（0.046mol）N，N-二环己基碳二亚氨。在0℃搅拌反应混合物20小时，滤出沉淀的二环己脲，滤液依次用1N盐酸，水，5%碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液萃取。用无水硫酸镁干燥该溶液后，蒸除溶剂，油状残余物在水冷下溶于120ml无水二氯甲烷∶三氟乙酸（1∶1）的混合物中，该溶液在室温保存1小时。蒸除溶剂后，残余物用乙酸乙酯结晶，得7.5g（55%）标题化合物，熔点：154～156℃。