一种碘醚柳胺制剂及制备方法.pdf

本发明属于医药领域，尤其涉及一种碘醚柳胺制剂及制备方法，其特征在于：所述制剂配方中由以下组份及百分含量用量组成：碘醚柳胺5% ，聚二乙醇4-10% ，吐温0.5% ，柠檬酸0.5-2%，柠檬酸钠0.5-2%，其余为水。本发明中碘醚柳胺制剂贮存时间久，碘醚柳胺在制剂中分布均匀，不产生沉淀，增加药效；制备方法生产简单，易操作，成本低。

1.  一种碘醚柳胺制剂，其特征在于：所述制剂配方中由以下组份及百分含量用量组成：碘醚柳胺5% ，聚二乙醇4-10%，吐温0.2-1% ，柠檬酸0.5-2%，柠檬酸钠0.5-2%，其余为水。

2.  根据权利要求书1所述的一种碘醚柳胺制剂，其特征在于：所述制剂配方中由以下组份及百分含量用量组成：碘醚柳胺5% ，聚二乙醇5-8%， 吐温0.3-0.8% ，柠檬酸0.8-1.5%，柠檬酸钠0.8-1.5%，其余为水。

3.  根据权利要求书1所述的一种碘醚柳胺制剂，其特征在于：所述制剂配方中由以下组份及百分含量用量组成：碘醚柳胺5% ，聚二乙醇7%，吐温0.5% ，柠檬酸1.2%，柠檬酸钠1.2%，其余为水。

4.  根据权利要求书1-3中任一项所述的一种碘醚柳胺制剂，其特征在于：所述聚二乙醇为聚二乙醇-6000。

5.  根据权利要求书1-3中任一项所述的一种碘醚柳胺制剂，其特征在于：所述吐温为吐温-80。

6.  根据权利要求书1-3中任一项所述的一种碘醚柳胺制剂，其特征在于：所述水为注射用水，即纯化水经蒸馏所得的水。

7.  根据权利要求书6所述的一种碘醚柳胺制剂，其特征在于：所述注射水PH值5.0-7.0；氨≤0.0002%；硝酸盐≤0.000006%；亚硝酸盐≤0.000002%。

8.  根据权利要求书1-6中任一项所述一种碘醚柳胺制剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）将碘醚柳胺超微粉碎；
(2) 将聚二乙醇加入水中，浸泡时间≥12小时，溶解聚二乙醇；
（3）碘醚柳胺粉末中加入吐温，再加水后形成混合液，在均质机中研磨2-3次；
（4）均质后的溶液中加入已溶解好的聚二乙醇，搅拌溶解，再加入柠檬酸和柠檬酸钠；
（5）用水定容，搅拌均匀即可。

9.  根据权利要求书7所述一种碘醚柳胺制剂的制备方法，其特征在于：所述碘醚柳胺超微粉碎后粉碎细度≥500目。

10.  根据权利要求书1所述一种碘醚柳胺制剂，其特征在于：所述碘醚柳胺制剂pH为5～7。

一种碘醚柳胺制剂及制备方法
技术领域
本发明涉及碘醚柳胺制剂，尤其涉及一种碘醚柳胺制剂及制备方法。
背景技术
碘醚柳胺以3，5-二碘水杨酸为起始原料，在氧氯化磷作用下与3-氯-4-（P-氯苯氧基）苯胺缩合即得，是一种强的氧化磷酸化解偶联剂。灰白色至棕色粉末，在丙酮中溶解，在氯仿或醋酸乙酯种略溶，在甲醇中微溶，在水中不溶。本品有抗肝片吸虫作用，可以抑制虫体线粒体的磷酸化过程，从而阻止虫体内三磷酸腺 甙（ATP）的合成，导致虫体能量代谢的活力迅速减弱而终于死亡。它与血液蛋白有很强的亲和力，所以药效在血液中有较长的持续时间。抗蠕虫病药，是控制牛羊肝片吸虫、大片吸虫成虫和幼虫病的高效药物，对血毛线虫、巨片吸虫和羊蝇蛆亦有较好作用。
目前碘醚柳胺制作成干粉制剂或悬液，但都存在着制剂存放久后容易产生沉淀，使用时药剂不均匀，影响药效或不能使用。
发明内容
为了解决以上技术问题，本发明提供一种碘醚柳胺制剂及制备方法，碘醚柳胺制剂贮存时间久，碘醚柳胺在制剂中分布均匀，不产生沉淀；制备方法生产简单，易操作，成本低。
解决以上技术问题的一种碘醚柳胺制剂，其特征在于：所述制剂配方中由以下组份及百分含量用量组成：碘醚柳胺5% ，聚二乙醇4-10%，吐温0.2-1% ，柠檬酸0.5-2%，柠檬酸钠0.5-2%，其余为水。
优化配方中所述制剂配方中由以下组份及百分含量用量组成：碘醚柳胺4.5-5.5% ，聚二乙醇5-8%， 吐温0.3-0.8% ，柠檬酸0.8-1.5%，柠檬酸钠0.8-1.5%，其余为水。
进一步优化配方中所述制剂配方中由以下组份及百分含量用量组成：碘醚柳胺5% ，聚二乙醇7%，吐温0.5% ，柠檬酸1.2%，柠檬酸钠1.2%，其余为水。
所述聚二乙醇为聚二乙醇-6000。PEG-6000用作助悬剂，作固体分散剂的载体，以达到固体分散目的，也起调节粘度、熔点的作用。
原料不同用量会带来混悬剂的絮凝速度不同，本发明中各组份合适的用量互相作用，不产生或少产生絮凝剂和沉淀。
所述聚二乙醇为聚二乙醇-6000。PEG-6000用作助悬剂，作固体分散剂的载体，以达到固体分散目的，也起调节粘度、熔点的作用。本发明中使用PEG-6000助悬效果更好。
所述吐温为吐温-80，本发明中使用吐温-80表面活性效果好。
所述水为注射用水，即纯化水经蒸馏所得的水。其PH值5.0-7.0；氨不超过0.0002%；硝酸盐不超过0.000006%；亚硝酸盐不超过0.000002%；电导率：10ml或10ml以下时，限度为25μS/cm;细菌内毒素每1ml中含内毒素量应小于0.25EU；微生物限度：细菌和酵母菌每100ml不得过10个。
加入柠檬酸和柠檬酸钠起絮凝与反絮凝的作用，只加其中一种会凝结，容易产生絮凝物。
本发明中一种碘醚柳胺制剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）将碘醚柳胺超微粉碎；
(2) 将聚二乙醇加入水中，浸泡时间≥12小时，溶解聚二乙醇；
（3）碘醚柳胺粉末中加入吐温，再加水后形成混合液，在均质机中研磨2-3次；
（4）均质后的溶液中加入已溶解好的聚二乙醇，搅拌溶解，再加入柠檬酸和柠檬酸钠；
（5）用水定容，搅拌均匀即可。
所述碘醚柳胺超微粉碎后粉碎细度≥500目。
所述碘醚柳胺制剂为碘醚柳胺混悬液，即为细微颗粒的混悬液，静置后细微颗粒沉淀，振摇后成均匀的白色或类白色混悬液。
所述碘醚柳胺制剂pH为5～7。沉降体积比≥0.9。
本发明中检测沉降体积比为用具塞量筒量取供试品50ml，密塞，用力振摇1分钟，记下混悬物的开始高度H₀，静置3小时，记下混悬剂的最终高度H，按下式计算：沉降体积比=H/ H₀。
本发明中含碘醚柳胺应为标示量的92.0%～108.0%，碘醚柳胺含量符合国家质量标准。
本发明中碘醚柳胺制剂贮存时间久，碘醚柳胺在制剂中分布均匀，不产生沉淀，增加药效；制备方法生产简单，易操作，成本低。可用于抗蠕虫药，用于治疗畜禽的线虫病、跌虫病等。
具体实施方式
以下用具体实施例来进一步说明本发明：
实施例1
一种碘醚柳胺制剂，具体制备方法步骤如下：
（1）将配方中质量百分含量的碘醚柳胺5%超微粉碎，粉碎细度≥500目；
(2) 将聚二乙醇-6000 4%加入水中，浸泡时间≥12小时，溶解聚二乙醇；
（3）碘醚柳胺粉末中加入吐温-80 0.2%，再加适量冷注射水后形成混合液，在均质机中研磨2-3次；
（4）均质后的溶液中加入已溶解好的聚二乙醇-6000，搅拌溶解，再加入柠檬酸0.5%和柠檬酸钠0.5%；
（5）用剩余冷注射水定容，搅拌均匀即可。在定容过程中通过观察比较沉降速度来筛选絮凝剂和反絮凝剂。
PEG-6000用作助悬剂，作固体分散剂的载体，以达到固体分散目的，也起调节粘度、熔点的作用。本发明中使用PEG-6000助悬效果更好，使用吐温-80表面活性效果好。加入柠檬酸和柠檬酸钠起絮凝与反絮凝的作用，只加其中一种会凝结，容易产生絮凝物。
注射用水，即纯化水经蒸馏所得的水。其PH值5.8；氨不超过0.0002%；硝酸盐不超过0.000006%；亚硝酸盐不超过0.000002%；电导率：10ml或10ml以下时，限度为25μS/cm;细菌内毒素每1ml中含内毒素量应小于0.25EU；微生物限度：细菌和酵母菌每100ml不得过10个。
实施例2
一种碘醚柳胺制剂，具体制备方法步骤如下：
（1）将配方中质量百分含量的碘醚柳胺5%超微粉碎，粉碎细度≥500目；
(2) 将聚二乙醇-6000 10%加入水中，浸泡时间≥12小时，溶解聚二乙醇；
（3）碘醚柳胺粉末中加入吐温-80 1%，再加适量冷注射水后形成混合液，在均质机中研磨2-3次；
（4）均质后的溶液中加入已溶解好的聚二乙醇-6000，搅拌溶解，再加入柠檬酸2%和柠檬酸钠2%；
（5）用剩余冷注射水定容，搅拌均匀即可。
注射用水PH值6.2；氨不超过0.0002%；硝酸盐不超过0.000006%；亚硝酸盐不超过0.000002%；电导率：10ml或10ml以下时，限度为25μS/cm;细菌内毒素每1ml中含内毒素量应小于0.25EU；微生物限度：细菌和酵母菌每100ml不得过10个。
实施例3
一种碘醚柳胺制剂，具体制备方法步骤如下：
（1）将配方中质量百分含量的碘醚柳胺5%超微粉碎，粉碎细度≥500目；
(2) 将聚二乙醇-6000 5%加入水中，浸泡时间≥12小时，溶解聚二乙醇；
（3）碘醚柳胺粉末中加入吐温-80 0.3%，再加适量冷注射水后形成混合液，在均质机中研磨2-3次；
（4）均质后的溶液中加入已溶解好的聚二乙醇-6000，搅拌溶解，再加入柠檬酸0.8%和柠檬酸钠0.8%；
（5）用剩余冷注射水定容，搅拌均匀即可。
注射用水PH值6.5；氨不超过0.0002%；硝酸盐不超过0.000006%；亚硝酸盐不超过0.000002%；电导率：10ml或10ml以下时，限度为25μS/cm;细菌内毒素每1ml中含内毒素量应小于0.25EU；微生物限度：细菌和酵母菌每100ml不得过10个。
实施例4
一种碘醚柳胺制剂，具体制备方法步骤如下：
（1）将配方中质量百分含量的碘醚柳胺5%超微粉碎，粉碎细度≥500目；
(2) 将聚二乙醇-6000 8%加入水中，浸泡时间≥12小时，溶解聚二乙醇；
（3）碘醚柳胺粉末中加入吐温-80 0.8%，再加适量冷注射水后形成混合液，在均质机中研磨2-3次；
（4）均质后的溶液中加入已溶解好的聚二乙醇-6000，搅拌溶解，再加入柠檬酸1.5%和柠檬酸钠1.5%；
（5）用剩余冷注射水定容，搅拌均匀即可。
注射用水PH值5.5；氨不超过0.0002%；硝酸盐不超过0.000006%；亚硝酸盐不超过0.000002%；电导率：10ml或10ml以下时，限度为25μS/cm;细菌内毒素每1ml中含内毒素量应小于0.25EU；微生物限度：细菌和酵母菌每100ml不得过10个。
实施例5
一种碘醚柳胺制剂，具体制备方法步骤如下：
（1）将配方中质量百分含量的碘醚柳胺5%超微粉碎，粉碎细度≥500目；
(2) 将聚二乙醇-6000 7%加入水中，浸泡时间≥12小时，溶解聚二乙醇；
（3）碘醚柳胺粉末中加入吐温-80 0.5%，再加适量冷注射水后形成混合液，在均质机中研磨2-3次；
（4）均质后的溶液中加入已溶解好的聚二乙醇-6000，搅拌溶解，再加入柠檬酸1.2%和柠檬酸钠1.2%；
（5）用剩余冷注射水定容，搅拌均匀即可。
注射用水PH值6；氨不超过0.0002%；硝酸盐不超过0.000006%；亚硝酸盐不超过0.000002%；电导率：10ml或10ml以下时，限度为25μS/cm;细菌内毒素每1ml中含内毒素量应小于0.25EU；微生物限度：细菌和酵母菌每100ml不得过10个。
实施例6
一种碘醚柳胺制剂，具体制备方法步骤如下：
（1）将配方中质量百分含量的碘醚柳胺5%超微粉碎，粉碎细度≥500目；
(2) 将聚二乙醇-6000 6%加入水中，浸泡时间≥12小时，溶解聚二乙醇；
（3）碘醚柳胺粉末中加入吐温-80 0.4%，再加适量冷注射水后形成混合液，在均质机中研磨2-3次；
（4）均质后的溶液中加入已溶解好的聚二乙醇-6000，搅拌溶解，再加入柠檬酸1%和柠檬酸钠1%；
（5）用剩余冷注射水定容，搅拌均匀即可。
注射用水PH值7；氨不超过0.0002%；硝酸盐不超过0.000006%；亚硝酸盐不超过0.000002%；电导率：10ml或10ml以下时，限度为25μS/cm;细菌内毒素每1ml中含内毒素量应小于0.25EU；微生物限度：细菌和酵母菌每100ml不得过10个。
实施例7
一种碘醚柳胺制剂，具体制备方法步骤如下：
（1）将配方中质量百分含量的碘醚柳胺5%超微粉碎，粉碎细度≥500目；
(2) 将聚二乙醇-6000 9%加入水中，浸泡时间≥12小时，溶解聚二乙醇；
（3）碘醚柳胺粉末中加入吐温-80 0.6%，再加适量冷注射水后形成混合液，在均质机中研磨2-3次；
（4）均质后的溶液中加入已溶解好的聚二乙醇-6000，搅拌溶解，再加入柠檬酸0.9%和柠檬酸钠0.9%；
（5）用剩余冷注射水定容，搅拌均匀即可。
注射用水PH值5；氨不超过0.0002%；硝酸盐不超过0.000006%；亚硝酸盐不超过0.000002%；电导率：10ml或10ml以下时，限度为25μS/cm;细菌内毒素每1ml中含内毒素量应小于0.25EU；微生物限度：细菌和酵母菌每100ml不得过10个。
实施例8
一种碘醚柳胺制剂，具体制备方法步骤如下：
（1）将配方中质量百分含量的碘醚柳胺5%超微粉碎，粉碎细度≥500目；
(2) 将聚二乙醇-6000 9.5%加入水中，浸泡时间≥12小时，溶解聚二乙醇；
（3）碘醚柳胺粉末中加入吐温-80 0.7%，再加适量冷注射水后形成混合液，在均质机中研磨2-3次；
（4）均质后的溶液中加入已溶解好的聚二乙醇-6000，搅拌溶解，再加入柠檬酸1.4%和柠檬酸钠1.4%；
（5）用剩余冷注射水定容，搅拌均匀即可。
注射用水PH值6.8；氨不超过0.0002%；硝酸盐不超过0.000006%；亚硝酸盐不超过0.000002%；电导率：10ml或10ml以下时，限度为25μS/cm;细菌内毒素每1ml中含内毒素量应小于0.25EU；微生物限度：细菌和酵母菌每100ml不得过10个。
试验一：毒理试验
将本发明中碘醚柳胺制剂以23.0、51.8、116.4 mg/kg在Wistar大鼠妊娠后7～15 d口服。结果显示，各剂量组吸收胎和死胎率增加，活胎率减少，但对胎鼠外观、骨骼和内脏无致畸性。高剂量组对胎鼠生长发育和孕鼠体重增长有明显的负影响。表明碘醚柳胺对大鼠有胚胎毒性，无致畸作用。（提示，在临床上怀孕动物应慎用。）
试验二
将本发明中碘醚柳胺注射剂对牛羊肝片吸虫病的治疗试验应用抗肝片吸虫新药碘醚柳胺注射剂，以每公斤体重３ｍｇ的剂量，给３只消瘦、贫血、粪检（直接涂片法和水洗沉淀法）有大量肝片吸虫卵的病羊。皮下注射用药，３ｄ后剖检其中１只病羊，见胆管中有粘稠黄灰色的液体。
试验三：产品稳定性试验
将本发明中的碘醚柳胺注射剂与对照组（碘醚柳胺混悬注射剂，黑龙江省斯达特兽药有限公司生产）放置于常温下观察，结果如下：

从上表可得知，本发明中制剂放置48小时后分层不明显，放置7天后有一定分层现象，静置一年后能较轻易摇匀，具有好的效果。