一种新型倍半萜化合物及其用途.pdf

摘要
申请专利号：	CN97114275.0	申请日：	1997.10.31
公开号：	CN1181372A	公开日：	1998.05.13
当前法律状态：	驳回	有效性：	无权
法律详情：	专利申请的驳回公告日:1998.5.13\|\|\|专利申请的驳回公告日:1998.5.13\|\|\|公开\|\|\|
IPC分类号：	C07C65/36; A61K31/19	主分类号：	C07C65/36; A61K31/19
申请人：	中国科学院广州化学研究所;
发明人：	叶和珏
地址：	510650广东省广州市五山中国科学院广州化学研究所
优先权：
专利代理机构：	中国科学院广州专利事务所	代理人：	李继兰
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内容摘要

本发明涉及一种新型倍半萜化合物及其用途。目前已公开的神经性毒剂的抗毒剂(药),这类药物分子是肟类化合物或是季铵盐化合物(含氮化合物),本发明所涉及的化合物结构式如右，化学命名为:3－羧基－4.5.9－三甲基－11－羧基三环[6.3.0.01.5]十一－2－烯；3－Carboxy－4，5，9－trimethyl－11－onetricyclo[6.3.0.01.5]undec－2－ene。该化合物用于对神经毒剂(梭曼)中毒的治疗药物的制备,实践证明是一个很有前途的神

权利要求书

1： 1、一种倍半萜化合物，其结构式如下：化合物[1]命名为：3-羧基-4.5.9-三甲基-11-羧基三环[6.3.0.0
2： 5 ]十- -2-烯；3-Carboxy-4，5，9-trimethyl-11-onetricyclo[6.3.0.0 1.5 ]undec-2- ene；其物理常数和光谱数据如下：m.p.174-174.5℃；[α] 25 D ＝-143° (c，0.7 CHCl 3 )；UV：λ max 220nm(ε＝11260)； 1 H-NMR(400MHz，CDCl 3 )：δppm 6.41(1H，d，j＝0.8，C-2)，
3： 98(1H，q，j＝7.1，C-4)，2.34(1H，dd，j＝6.7，16.7， C-10)，2.06(1H，dd，j＝8.8，6.7，C-8)，1.98(1H，dd，j＝16.7，4，C-10)，1.78， 1.64(1H，C-9)，1.62，1.19(3H，s，C-13)，1.099(3H，d，J＝7.1，C-14)，1.089( 3H，d，j＝6.4，C-12)； 13 C-NMR(90MHz，CDCl 3 )：δppm 217.5(s，C-11)，169.5(s ，C-15)，151.8(d，C-2)，136.6(s，C-3)，68.5(s，C-1)，62.5(d，C-8)，61.6 (s，C-5)，51.5(d，C-4)，49.6(t，C-10)，38.2(t，C-6)，33.2(d，C-9)，28.3 (d，C-7)，23.2(q，C-13)，19.7(q，C-14)，17.5(q，C-13)；HRMS(EI)：M - m/z＝ 248.1412(62％)，M + -H 2 O 230.1280(99％)，215.1563(13％)，203.1496(20％)， 167.1094(36％)，178.1054(36％)，161.0968(19％)，145.1078(5％)，133.1070 (15％)，119.0921(7％)，105.0690(20％)，91.0565(37％)，79.0553(17％)， 55.0579(C 4 H 7 ，44％)；IR(KBr膜)：1725，1682，1642，825cm -1 . 2.一种权利要求1中所述的化合物，其特征在于该化合物可用于有机磷农药和神经毒剂中毒的治疗与预防药物的制备。
4： 0.0 1.5 ]十- -2-烯；3-Carboxy-4，5，9-trimethyl-11-onetricyclo[6.3.0.0 1.5 ]undec-2- ene；其物理常数和光谱数据如下：m.p.174-174.5℃；[α] 25 D ＝-143° (c，0.7 CHCl 3 )；UV：λ max 220nm(ε＝11260)； 1 H-NMR(400MHz，CDCl 3 )：δppm 6.41(1H，d，j＝0.8，C-2)，2.98(1H，q，j＝7.1，C-4)，2.34(1H，dd，j＝6.7，16.7， C-10)，2.06(1H，dd，j＝8.8，6.7，C-8)，1.98(1H，dd，j＝16.7，4，C-10)，1.78， 1.64(1H，C-9)，1.62，1.19(3H，s，C-13)，1.099(3H，d，J＝7.1，C-14)，1.089( 3H，d，j＝6.4，C-12)； 13 C-NMR(90MHz，CDCl 3 )：δppm 217.5(s，C-11)，169.5(s ，C-15)，151.8(d，C-2)，136.6(s，C-3)，68.5(s，C-1)，62.5(d，C-8)，61.6 (s，C-5)，51.5(d，C-4)，49.6(t，C-10)，38.2(t，C-6)，33.2(d，C-9)，28.3 (d，C-7)，23.2(q，C-13)，19.7(q，C-14)，17.5(q，C-13)；HRMS(EI)：M - m/z＝ 248.1412(62％)，M + -H 2 O 230.1280(99％)，215.1563(13％)，203.1496(20％)， 167.1094(36％)，178.1054(36％)，161.0968(19％)，145.1078(5％)，133.1070 (15％)，119.0921(7％)，105.0690(20％)，91.0565(37％)，79.0553(17％)， 55.0579(C 4 H 7 ，44％)；IR(KBr膜)：1725，1682，1642，825cm -1 . 2.一种权利要求1中所述的化合物，其特征在于该化合物可用于有机磷农药和神经毒剂中毒的治疗与预防药物的制备。
5： 9-三甲基-11-羧基三环[
6： 3.0.0 1.5 ]十- -2-烯；3-Carboxy-4，5，9-trimethyl-11-onetricyclo[6.3.0.0 1.5 ]undec-2- ene；其物理常数和光谱数据如下：m.p.174-174.5℃；[α] 25 D ＝-143° (c，0.7 CHCl 3 )；UV：λ max 220nm(ε＝11260)； 1 H-NMR(400MHz，CDCl 3 )：δppm 6.41(1H，d，j＝0.8，C-2)，2.98(1H，q，j＝
7： 1，C-4)，2.34(1H，dd，j＝6.7，16.7， C-10)，2.06(1H，dd，j＝
8： 8，6.7，C-8)，1.98(1H，dd，j＝16.7，4，C-10)，1.78， 1.64(1H，C-9)，1.62，1.19(3H，s，C-13)，1.099(3H，d，J＝7.1，C-14)，1.089( 3H，d，j＝6.4，C-12)； 13 C-NMR(90MHz，CDCl 3 )：δppm 217.5(s，C-11)，16
9： 5(s ，C-15)，151.8(d，C-2)，136.6(s，C-3)，68.5(s，C-1)，62.5(d，C-8)，61.6 (s，C-5)，51.5(d，C-4)，49.6(t，C-10)，38.2(t，C-6)，33.2(d，C-9)，28.3 (d，C-7)，23.2(q，C-13)，19.7(q，C-14)，17.5(q，C-13)；HRMS(EI)：M - m/z＝ 248.1412(62％)，M + -H 2 O 230.1280(99％)，215.1563(13％)，203.1496(20％)， 167.1094(36％)，178.1054(36％)，161.0968(19％)，145.1078(5％)，133.1070 (15％)，119.0921(7％)，105.0690(20％)，91.0565(37％)，79.0553(17％)， 55.0579(C 4 H 7 ，44％)；IR(KBr膜)：1725，1682，1642，825cm -1 . 2.一种权利要求1中所述的化合物，其特征在于该化合物可用于有机磷农药和神经毒剂中毒的治疗与预防药物的制备。

说明书

一种新型倍半萜化合物及其用途
    本发明涉及一种新型倍半萜化合物及其用途。

    自1955年Wlison等人首先合成2-PAM-I后，胆碱酯酶(ChE)复能剂(药)的研制一直受到世界各国专家、学者的重视，其原因如下：(1)：胆碱酯酶(ChE)复能剂(药)在治疗神经性毒剂中毒中占有重要的地位，但目前没有疗效较好的胆碱酯酶(ChE)复能剂(药)作为梭曼(Soman)抗毒药(解毒药)；(2)：某些农药(乐果、敌敌畏、马拉硫磷等)中毒，特别是重度中毒，至今没有疗效较好的胆碱酯酶(ChE)复能剂(药)；(3)：胆碱酯酶(ChE)在神经系统中占有重要地位，此外胆酯酶(ChE)被认为是有机磷和氨基甲酸酯类农药作用的靶组织；因此胆碱酯酶(ChE)复能剂(药)的深入研究可从一个侧面揭示胆碱酯酶的结构和它的作用部位。

    胆碱酯酶(ChE)复能剂(药)的研究有较长的历史，在这段时间里人们先后研制出2-PAM-I、2-PAM-C1、TMB-4、HS-3、HS-6、HI-6、HGG-12、HGG-42、HL-7等，它们在治疗和预防沙林、塔崩、VX、梭曼中毒中起了一定的作用，这类药物分子都是肟类化合物或是季铵盐化合物(含氮元素的人工合成化合物)。

    本发明所涉及的化合物的结构式为[1]中所示，与目前所公开发表的胆碱酯酶(ChE)复能剂(药)不同——分子中无氮元素。

    化合物[1]的物理常数和光谱数据如下：m.p.174-174.5℃；[α]25D＝-143°

    (c，0.7，CHCl3)；UV：λmax220nm(ε＝11260)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δppm6.41(1H，d，j＝0.8，C-2)，2.98(1H，q，j＝7.1，C-4)，2.34(1H，dd，j＝6.7，16.7，C-10)，2.06(1H，dd，j＝8.8，6.7，C-8)，1.98(1H，dd，j＝16.7，4，C-10)，1.78，1.64(1H，C-9)，1.62，1.19(3H，s，C-13)，1.099(3H，d，J＝7.1，C-14)，1.089(3H，d，j＝6.4，C-12)；13C-NMR(90MHz，CDCl3)：δ-ppm 217.5(s，C-11)，169.5(s，C-15)，151.8(d，C-2)，136.6(s，C-3)，68.5(s，C-1)，62.5(d，C-8)，61.6(s，C-5)，51.5(d，C-4)，49.6(t，C-10)，38.2(t，C-6)，33.2(d，C-9)，28.3(d，C-7)，23.2(q，C-13)，19.7(q，C-14)，17.5(q，C-13)；HRMS(EI)：M+m/z＝248.1412(62％)，M+-H2O 230.1280(99％)，15.1563(13％)，203.1496(20％)，167.1094(36％)，178.1054(36％)，161.0968(19％)，145.1078(5％)，133.1070(15％)，119.0921(7％)，105.06903(20％)，91.0565(37％)，79.0553(17％)，55.0579(C4H7.44％)；IR(KBr膜)：1725，1682，1642，825cm-1。

    化合物[1]最相近的结构是结构式[2]：

    即Wu Zhongde，YiaoZhongnain and Long Kanghou于1985年在TetrahedronLetters，第26卷(20期)所论述的化合物，其物理常数和光谱数据下：m.p.179-180℃；[α]D-23(c.0，7，CHCl3)；1H-NMR(360MHz，CDCl3)：δ6.43(1H，bs，C-9)，3.01(1H，q，j＝7Hz，C-11)，2.37(1H，dd，j＝16.7，6.7，C-3)，2.09(1H，dd，j＝8.8，6.7，C-5)，2.01(2H，dd，j＝16.7，12.6，C-3)，1.22(3H，s，C-13)，1.13(3H，d，j＝7.3，C-15)，1.12(3H，d，j＝6.4，C-12)；13C-NMR(50MHz，CDCl3)：δ217.8(s，C-2)，169.6(s，C-14)，152.1(d，C-9)，136.6(s，C-10)，68.5(s，C-1)，61.7(s，C-8)，62.6，51.6，33.3(all ds，C-4，C-5，and C-11)，49.9，38.2，28.3(all ts，C-3，C-6，and C-7)，23.4，19.9，17.7(all qs，C-12，C-13，and C-15)；HRMS(EI)：M+ m/z＝248.1405(26％)，M+-H2O 230.1332(100％)，215.1118(29％)，M+-COOH 203.1443(27％)，202(30％)；IR(CH2Cl2)：1730，1690，and 1645cm-1。

    化合物[1]、[2]的碳骨骼不同(图一)，[2]中的胞二甲基中的一个甲基需要转移才能符合异戊二烯规则。化合物[1]的高分辨质谱表明有C4H7(55.0579987)的峰、相对强度是44％；此外根据有机质谱和氘代反应，化合物[1]有下列分裂(图二)；化合物[2]的高分辨质谱里无C4H7峰。图一

    在化合物[1]治疗小鼠梭曼(Soman)中毒的药理和药效学研究中，发现化合物[1]是一个很有前途地神经性毒剂的抗毒药(解毒药)，并可开发成新型胆碱酯酶(ChE)复能剂(药)。活性物质(化合物[1])对小鼠梭曼中毒的抗毒效果见表一：

    表一      动物数       成活数       成活率％对称组          24            0             0治疗组          60           51            85

    ※小鼠梭曼320μg/Kg皮下中毒，1分钟后注射活性物质15mg/Kg伍用阿托品10mg/Kg作抗毒治疗，对照组只给阿托品，观察24小时。

    活性物质(化合物[1])与氯磷定抗小鼠梭曼中毒效果比较(Soman 320μg/Kg)见表二：

    表二    阿托品  氯磷定  活性物质  动物数  存活数  存活率％

              10      50       -        20       0       0

              10      -       15        20      10      50

    活性物质(化合物[1])对小鼠梭曼中毒后全血AChE活力的影响(Soman320μg/Kg)见表三：

    表三    阿托品  活性物质             酶活性％(小时)

                 mg/Kg           1           6              24

            10         -    14.29±2.04   32.42±4.03   41.32±4.13

            10        15    13.33±1.70   31.04±2.98   72.53±5.64

    本发明所涉及的化合物[结构式1]由以上抗毒试验效果，表明该化合物对神经毒剂(梭曼)中毒有治疗效果；试验证明该化合物是一个很有前途的神经毒剂中毒的抗毒剂(药)。

    实施例一：化合物[结构式1]的氘代化合物MS(EI)：250(M+)，232，205，189，177，162，117，70，55；13C-NMR(90MHz，CDCl3)：δppm 217.7(s，C-11)，169.3(s，C-15)，152.1(d，C-2)，136.6(s，C-3)，68.6(s，C-1)，62.8(d，C-8)，61.8(s，C-5)，51.7(d，C-4)，38.3(t，C-6)，33.2(d，C-9)，28.4(d，C-7)，23.4(q，C-13)，19.8(q，C-14)，17.7(q，C-13)；实施例二：化合物[结构式1]的甲酯化合物[2]：m.p.38-38.5°；1H-NMR(90MHz，CDCl3)：δppm.6.24，3.7，1.4；13C-NMR(90MHz，CDCl3)：δppm 217.5(s，C-11)，164.9(s，C-15)，149.5(d，C-2)，136.6(s，C-3)，68.5(s，C-1)，62.8(d，C-8)，61.6(s，C-5)，51.3(d，C-4)，49.9(t，C-10)，38.4(t，C-6)，33.4(d，C-9)，28.4(d，C-7)，23.5(q，C-13)，19.9(q，C-14)，17.8(q，C-13)；MS(EI)：262(M+)，231，230，203，202，187，161，133，129，117，105，91，77，55；IR(KBr膜)：1723.5，1642.9，1252，1143cm-1.实施例三：粗提物(来自不同的海洋生物)抗梭曼中毒研究(soman 280μg/Kg，粗提物150mg/Kg)

                       动物数     存活数              失活时间

                                           15m  60m  6h  12h  24h对照组                    10        0      10阿托品(100mg/Kg)          10        0       6                 4阿托品(100mg/Kg)+粗提物A  10        8            1   1阿托品(100mg/Kg)+粗提物A  10        8            1   1实施例四：粗提物(来自不同的海洋生物)抗梭曼中毒研究(soman 280μg/Kg，粗提物400mg/Kg)

                       动物数    存活数            失活时间

                                             15m  60m  6h  12h  24h对照组                    10         0        10    阿托品(100mg/Kg)          10         0         6                 4阿托品(100mg/Kg)+粗提物A  10         8              1   1阿托品(100mg/Kg)+粗提物A  10         8              1   1