制备2—氰基亚氨噻唑烷的方法 本发明涉及通过2—氨基乙硫醇(米胱胺)与N—氰基亚氨碳酸二烷基酯反应制备2—氰基亚氨噻唑烷的方法。
使用2—氨基乙硫醇合成2—氰基亚氨噻唑烷是已知的。因而，德国公开说明书DE2205745中叙述了由N—氰基亚氨残基取代的新型杂环类及其制备方法，尤其是2—氨基乙硫醇与N—氰基亚氨二硫代碳酸二烷基酯的反应。但是，这种方法存在严重缺陷：以两倍化学计量用量的硫醇会在反应过程中释放出来，因它们具有毒性和难闻的气味，使反应的控制变得很困难和太耗费时间。
在J.Heterocycl.Chem.(杂环化学杂志)24，275，1987中R.L.Webb等人叙述了N—氰基亚氨碳酸二苯酯在制备2—氰基亚氨噻唑烷方面的应用。由于作为起始化合物的N—氰基亚氨碳酸二苯酯无法大量获得，加上从反应产物中完全分离反应过程中释放出的苯酚又很费时间，这种方法不适合工业生产2—氰基亚氨噻唑烷。
在Org.Prep.Proced.Ind，23，721，(1991)中I.Zmitek等人叙述了由2—氨基乙硫醇与N—氰基亚氨碳酸二甲酯在水溶液中进行反应来制备2—氰基亚氨噻唑烷。但是，长反应时间和这种方式所获得的低收率48％，使这种方法不经济。另外，其中给出的物理数据不得不产生怀疑，分离出来的和所描述的产物是否真正是2—氰基亚氨噻唑烷。
因此，本发明的目的是提供制备2—氰基亚氨噻唑烷的方法，它能够按工业规模进行，充分考虑到与环境相关的各方面并获得经济上可接受的收率，它还避免了现有技术中的上述缺点。
根据本发明，由一种通过2—氨基乙硫醇和如下通式：的N—氰基亚氨碳酸二烷基酯进行反应制备以下结构式：的2—氰基亚氨噻唑烷的方法可实现这一目的，其中R1和R2可以相同或不同，并表示具有1—4个碳原子的脂族残基，它们还能够一起形成亚烷基桥，该方法的特征在于：a)在-10℃和+40℃之间的温度下、在7和12之间地pH值下，2—氨基乙硫醇和N—氰基亚氨碳酸二烷基酯在水和/或有机溶剂中反应30分钟—6小时，和b)在pH值＞8的条件下，通过升温30—60℃来完成反应。
通过这种两步法发现，能够以惊人的高收率和未曾预料的高纯度制备产物2—氰基亚氨噻唑烷。
在根据本发明的方法中，2—氨基乙硫醇(半胱胺)首先溶于水或水和有机溶剂的混合物中，其中具有1—4个碳原子的醇类如甲醇和乙醇或者丙酮用作该有机溶剂。在根据本发明的另外一种变化形式中，2—氨基乙硫醇的盐也可先加进去；然后，通过添加等摩尔量或稍过量的碱如氢氧化钠溶液，从其盐形式中释放出游离半胱胺，为此盐酸化—2—氨基乙硫醇是优选的。2—氨基乙硫醇溶液的浓度通常不是很严格的工艺参数，因而可以在大范围内变化。最好首先添加1—4摩尔溶液。2—氨基乙硫醇与N—氰基亚氨碳酸二烷基酯的摩尔比较好是0.8—1.2∶1，优选大约1∶1。
然后向这一溶液中分几部分或连续地加入固体或溶解形式的N—氰基亚氨碳酸二烷基酯，优选使用N—氰基亚氨碳酸二甲酯。
反应物的添加顺序没有限制，并可以按需要来变化，即根据本发明方法的另一个实施方案，还可以向早已存在的N—氰基亚氨碳酸二烷基酯的溶液中加入2—氨基乙硫醇。
本发明的一个主要特征是，实际的反应按两个连续步骤进行，其中，首先在反应步骤a)中，起始化合物2—氨基乙硫醇和N—氰基亚氨碳酸二烷基酯在-10℃和+40℃之间的温度下进行反应。在这一方法中，如果必要的话，在外部途径冷却的同时，调节N—氰基亚氨碳酸二烷基酯的剂量进料速度，使反应混合物的温度保持在给定的范围内，优选在+10℃和+25℃之间。在这一操作过程中，剂量进量的时限一般是约15—30分钟。现已证明，该方法一般在惰性气体氛围下进行反应步骤a)及反应步骤b)是十分有利的。
在混合好起始化合物之后，在优选的反应时间2—4小时当中，在设定的温度下将它们进行搅拌，在该时间当中形成了初级加合物的无色悬浮液。在这段时间之后，在反应步骤a)的过程中溶液的pH值在7和12之间范围内，溶液pH值在反应步骤b)中通过添加碱而被调至＞8。为此，碱金属氢氧化物类，碱金属碳酸盐类及强碱性胺类如三乙胺和二甲胺是优选的，在特别优选的变化形式中，这些碱以水溶液的形式添加。所加碱与2—氨基乙硫醇的摩尔比较好是0.05—1∶1，优选0.1—0.2∶1。
在将反应步骤b)的温度升至30—60℃(根据本发明而言升温是重要的环节)之后，搅拌反应混合物，直到无法用分析方式检测到初级加合物为止，因而噻唑烷环的形成已结束。在这种情况下搅拌过程的时间取决于反应温度，该温度优选比反应步骤a)中的温度高40—50℃；因而，通常要求在50℃下进行3—4小时，和在80℃下1.5—2小时，直到初始加合物完全反应完为止。
随后，通过添加酸，优选盐酸，将反应混合物的pH值调到中性至酸性范围内；大约pH6的稍偏酸性pH值已证明是最佳的，因为在这些条件下，产物的溶解能力经历一最低值，因而获得无色悬浮液。
为了通过结晶完成产物的分离，如果必要，可将它冷却到＜20℃的温度，在这一情况下，如果存在很稀的溶液，则需求额外的浓缩步骤。
可以根据已知方法如过滤，将这种方式得到的悬浮液进行分离，以及如果必要的话用水或水/醇混合物洗涤所得到的产物。随后，湿产物被干燥，在50—90℃之间的温度下干燥证明是合适的。
借助于根据本发明的方法，以＞65％，优选＞70％和最优选＞85％的收率，以高纯度的纯白色结晶粉末形式获得了2—氰基亚氨噻唑烷。
根据本发明的方法，通过如下实施例进行更详细的说明。实施例1
在氮气氛下将11.6g(0.1mol)盐酸化—2—氨基乙硫醇溶解在搅拌烧瓶中的50ml水当中，然后，在10℃和20℃之间的温度下在10分钟内，向这一溶液加入16.0g(0.1mol)的25％(W/W)氢氧化钠溶液。在将这一溶液在20℃下进一步搅拌30分钟之后，随后分几部分加入11.6g(0.1mol)N—氰基亚氨碳酸二甲酯。在此过程中，通过外部冷却将温度保持在大约20℃，并进一步搅拌2.5小时。形成的悬浮液然后与2.0g(0.02mol)三乙胺混合，温度升高至50℃。在此温度下搅拌3小时之后，用20％(W/W)盐酸将pH值调至6，然后将得到的悬浮液冷却至10℃。通过上下真空过滤器(nutsch filter)分离出无色固体，每次用10ml水洗涤两次。在50℃下真空干燥之后，得到9.9g(78％理论值)的无色结晶粉末，其熔点是153—155℃。
通过HPLC测定纯度为99.9％。通过蒸发还可从母液中分离出另外1.0g产物。因而获得86％理论量的总收率。实施例2
在氮气下将11.6g(0.1mol)盐酸化—2—氨基乙硫醇溶解在50ml水中，然后在10分钟加入16.0g(0.1mol)的25％(W/W)氢氧化钠溶液。在20℃下向这一溶液滴加14.2g(0.1mol)N—氰基亚氨碳酸二乙基酯和20ml乙醇的溶液，将所形成的悬浮液搅拌3小时。在添加2.0g(0.02mol)三乙胺之后，经加热4小时至60℃。然后，用20％(W/W)盐酸将pH值调节到6.5，将悬浮液冷却到10℃。沉淀的固体经抽吸过滤，每次用10ml水洗涤，干燥。
以这种方式得到8.7g(69％理论量)的产物，熔点为151—153℃，纯度为99.1％。实施例3
在50ml水中的7.8g(0.1mol)2—氨基乙硫醇与11.6g(0.1mol)N—氰基亚氨碳酸二甲酯进行混合，并在20℃下搅拌2.5小时。之后，添加2.8g(0.02mol)碳酸钾，悬浮液经加热2小时至80℃。
在冷却至10℃之后，用盐酸调pH值至5，沉淀的固体经抽吸过滤，干燥。
得到8.9g(70％理论量)2—氰基亚氨噻唑烷，熔点150—152℃，纯度99.0％。实施例4
在氮气氛围下，在25ml水中的11.6g(0.1mol)盐酸—2—氨基乙硫醇与16.0g(0.1mol)的25％(W/W)氢氧化钠溶液在20℃以下的温度下进行混合，形成的溶液在20℃下滴加到已配制好的11.6g(0.1mol)N—氰基亚氨碳酸二甲酯在水中的溶液当中。随后进一步搅拌2小时，然后，悬浮液与1.5g(0.02mol)60％(W/W)的二甲胺在水中的溶液混合。在添加胺之后，温度经3小时升温至50℃。将悬浮冷却，用盐酸水溶液将pH值调至5。悬浮液在10℃下进一步搅拌1小时，通过过滤分离出固体，用10ml水洗涤两次。
在50℃下真空干燥之后，得到9.2g(72％理论量)的2—氰基亚氨噻唑烷，熔点153—154℃，纯度(根据HPLC)为99.3％。