经取代的苄脒，其制备及作 为药物化合物的用途 本发明是有关新颖取代的苄脒，可按一般方法的制备及其用作具有LTB4受体拮抗性效用的药剂。
新取代的苄脒具有下述结构式其中A代表 -X1-CmH2m-X2- (II)
(m等于2至6)
或X1代表O、NH或NCH3；X2代表O、NH、NCH3或X3代表-X-CnH2n-；X4代表-CnH2n-X-(n＝1或2，X＝O、NH或NCH3)；R1代表OH、CN、COR12、COOR12及CHO；R2代表Br、Cl、F、CF3、OH、C1-C6-烷基、C5-C7-环烷基、芳基、O-芳基、CH2-芳基、CR5R6-芳基、C(CH3)2-R7；
此外，若A是式III基或X2是式IV的基时，则R2代表H；
此外，若A是式II基，X1及m具有上述意义且X2是NH、NCH3或式IV基时，或A是式III基，X3具有上述含义，且X4中X是NH或NCH3时，则R2代表C1-C6-烷氧基；
R3代表H、C1-C6-烷基、OH、Cl、F，此外若R2是芳基、O-芳基、CH2-芳基、CR5R6-芳基或C(CH3)2-R7时，或X2是式IV基时，则R3代表C1-C6-烷氧基；
R2及R3亦可共同代表一稠合的芳香或杂芳香环；
R4代表H或C1-C6-烷基；
R5代表C1-C4-烷基、CF3、CH2OH、COOH或COO(C1-C4-烷基)；
R6代表H、C1-C4-烷基或CF3；R5及R6也可共同构成一C4-C6-烯烃基；
R7代表CH2OH、COOH、COO(C1-C4-烷基)、CONR10R11或CH2NR10R11；
R8、R9代表H、Br、Cl、F、OH、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基；
R10代表H、C1-C6-烷基、苯基、苯基-(C1-C6-烷基)、COR12、COOR12、CHO、CONH2、CONHR12、SO2-(C1-C6-烷基)、SO2-苯基，其中苯基基团可被Cl、F、CF3、C1-C4-烷基、OH、C1-C4-烷氧基一次或多次取代。
R11代表H或C1-C6-烷基，R10及R11也可共同代表一C1-C6-烯烃基。
R12代表C1-C6-烷基、C5-C7-环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳基-(C1-C6-烷基)，其中芳基或杂芳基可被Cl、F、CF3、C1-C4-烷基、OH或C1-C4-烷氧基一次或多次取代。
新化合物可以是游离碱或是与酸，尤其是与生理上可接受的酸所形成的加成盐；若它含有一个或多个手性中心，则可呈外消旋体，以纯对映体或浓缩状态存在，或呈非对映体对。亦包括一些互变异构体(具有-C(NH)-NHR1)。
优先的是结构式I的化合物，其中A、m、n、X3、X4及R1具有上述含义；X1代表O；X2代表O或式IV基(其中X1等于0)；R2代表Cl、F、CF3、OH、C1-C6-烷基、芳基、O-芳基、CH2-芳基或CR5R6-芳基，而且若X2是式IV基时，则R2也可代表C1-C6-烷氧基；
R3代表H、C1-C6-烷基或OH、且若R2是CR5R6-芳基时，则R3代表C1-C6-烷氧基；
R4代表H；
R5代表C1-C3-烷基、CF3、CH2OH。
R6代表H、C1-C3-烷基或CF3；R5及R6可共同代表C4-C5-烯烃。
R8、R9代表H、F或OH。
特别优先的化合物是具有下述定义的化合物
X1代表O；
X2代表式IV基(其中X1等于0)；
X代表O；
R1代表COOR12；
R2代表C1-C6-烷基、芳基、O-芳基、CH2-芳基或CR5R6-芳基；
R3代表H、OH或C1-C6-烷基、且若R2是CR5R6-芳基时，R3代表C1-C6-烷氧基；
R4代表H；
R5、R6代表C1-C3-烷基或CF3。
R8、R9代表H；
R12代表C1-C6-烷基、芳烷基或C7-C5-环烷基；
按上述定义的符号可以有相同或不同的含义时，应包括两种可能性。具有足够C原子数的脂肪链可以是直链或支链。
“芳基”代表可任意(一次或多次)取代的芳基基团，如萘基，最好是可任意(一次或多次)取代的苯基基团。取代基以Cl、F、Br、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、CF3为优先，此外，也可以是通常只可能一次存在地基，如NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NH(SO2-(C1-C6-烷基))、NH(SO2-苯基)，其中苯基基团本身尤可被F、Cl、CF3、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或OH取代。
“芳烷基”是一个可被芳基(如上述定义)取代的C1-C6-烷基。
“杂芳基”在本文优选是指吡啶基、嘧啶基、哒嗪基及吡嗪基、噻吩基及呋喃基、它们还可被Cl、F、Br、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、CF3一次或多次取代。环烷基可被C1-C6-烷基取代，如于基。
若R2及R3共同代表一稠环，则是指形成上述芳基及杂芳基的基础的环。
烷基及烷氧基的C原子数最好在1至4之间。在芳香或杂芳香基团中的取代基以具有3个以下，尤为是2个以下C原子的烷基和烷氧基为优先。脒基C(NH2)NR1最好在A基的对位。
新化合物可按下述的已知方法制备：
1.使结构式为
的脒与通式为
L-R′1 (V1)
的化合物的反应，式(V)中A、R2、R3及R4具有上述定义，除OH以外，R′1与R1具有相同含义，L为一亲核脱离基如卤素原子(Cl、Br)或酸基。
反应适当地在一溶剂，如四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或二甲基甲酰胺中进行，并优选地在有碱，如碳酸钠，碳酸钾或氢氧化钠溶液存在或在有叔有下。
2.使结构式为的化合物(其中R2、R3、R4及X1具有上述含义)与一结构式为或
的苄脒衍生物(其中L、m、n、X、X2、X.、R1、R8及R9具有上述含义)进行反应。
3.使结构式为的化合物(R1及X2具有上述含义)与一结构式为或的化合物(其中L、m、n、R2、R3、R4、R8、R9、X1及X3具有上述含义)进行反应。
方法2及3适宜于在一质子惰性溶剂，如二甲亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈或醇(如甲醇、乙醇、异丙醇)中，并加入碱性物质(如金属碳酸盐、金属氢氧物、金属氢化物)，在温度约0至140℃，或反应混合物的沸腾温度下进行。
4.制备结构式I的化合物，其中R1代表OH；
结构式为的腈，其中A、R2、R3及R4具有上述含义，与羟胺进行反应。
方法4是在一醇(甲醇、乙醇、丙醇)或一质子惰性溶剂，如二甲亚砜、二甲基甲酰胺或乙腈中，必要时可与水混合，加热而进行，羟胺可按氢氯化物或甲磺酸形式使用，并加入一适当碱，如碳酸钠。
原料可用一般方法合成。
如所发现，结构式I的化合物在治疗领域中有广泛的用途。值得一提的应用是具有LTB4受体拮抗性的作用。尤其是：关节炎、气喘、慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、牛皮癣、溃疡性结肠炎、因非类固醇消炎药引起的胃病或肠病，早老性疾呆病、休克，再灌流伤害/局部缺血、动脉粥样硬化、多发性硬化。
新化合物也可用于治疗，其中，细胞从血液穿过血管内皮进入组织(如转移)具有重要性的疾病或症状，或者其中LTB4或另一分子(如12-HETE)与LTB4受体的组合而对细胞增生有影响的疾病或症状(如慢性骨髓细胞白血病)。
这种新化合物也可和其他有效物质组合使用，如用于相同适应症的有效物质，或例如与抗过敏药、祛痰药、β2-拟肾上腺素药、吸入给药的类固醇、抗组胺药和/或PAF-拮抗药合并使用。投药方法式可为局部、，口服、皮肤贴用、鼻用、胃肠外的或吸入方法。
这种新化合物具有良好的耐受性和适当的生物可用性。
治疗或预防剂量不仅取决于具体化合物的有效强度、病人体重、而且也决定于病情特性及严重性。口服剂量在10至500mg之间，最好是20至250mg之间。对病人的吸入剂量在0.5至25mg之间，最好是2至20mg。吸入液通常含约0.5至5％有效物质。新化合物可按一般剂型给药，如片剂、糖衣丸、胶囊、粉剂、粒剂、液剂、乳剂、糖浆、吸入剂、软膏、栓剂。
活性的药理及生物化学研究可使用描述于例如WO 93/16036第15至17页中的试验方法进行实施。
药剂的实施例
1.片剂
成分：
本发明有效物质 20重量份
硬脂酸 6重量份
葡萄糖 474重量份
各成分以一般方法制成500mg重的片剂。必要时有效物质的含量可提高或减少，并同时相对减少或提高葡萄糖的含量。
2.栓剂
成分：
本发明有效物质 100重量份
粉末状乳糖 45重量份
椰子脂 1555重量份
将上述成分按一般方法加工成1.7克重量的栓剂。
3.吸入粉末
将5mg微细有效物质粉末(结构式I的化合物；颗粒大小约为0.5至7μm)填入硬凝胶胶囊，必要时可加入微细颗粒乳糖。利用一般吸入器，如DE-A33 45 722所提出的，吸入粉末。
下述实施例说明新化合物的制备：
实施例1
(甲氧羰基-亚氨基-{4′[2-(2-丙基苯氧基)-乙氧基]-联苯基-4-基}-甲基)-胺
使3.8g上述结构式(R等于NH)的脒化合物(可利用一般方法制得，如按WO 93/16036所述方法)悬浮于200mll氯仿中。加入1.6ml三乙胺，并在室温下滴加0.8ml氯甲酸甲酯。成分溶解后搅拌3小时，然后用水萃取3次，蒸发，再以乙醚搅拌残留物并吸滤。上述结构式(R等于NCOOCH3)化合物的产量：3.7g，熔点170-6℃。
实施例2
(苄氧羰基-亚氨基-{4′[2-(2-丙基苯氧基)-乙氧基]-联苯基-4-基}-甲基)-胺
将2.6g上述结构式(R＝NH)的脒化合物加入200ml氯仿中。再加入1.3ml三乙胺，并在室温下滴加1ml氯甲酸苄酯。成分溶解后搅拌3小时，然后用水萃取3次，蒸发，再以乙醚搅拌残留物并吸滤。物质由乙醇结晶。上述结构式(R等于NCOOCH2Ph)化合物的产量：2.2g，熔点128-131℃。
相应制得的化合物有下列其他R基团；
R＝NCOOC2H5；熔点120-123℃
R＝NCOO-n-C3H7；熔点113-114℃
R＝NCOO-i-C3H7；熔点110-117℃
R＝NCOO-n-C4H9；熔点135-138℃
R＝NCOO-i-C4H9；熔点103℃
R＝NCOO-t-C4H9；熔点129-132℃
R＝NCOO-n-C6H13；熔点117-121℃
实施例3
将3.5g上述结构式(R＝NH)的脒化合物加入150ml氯仿中。再加入2ml三乙胺，并在室温下滴加二-特-丁基二碳酸酯。成分溶解后搅拌3小时，然后用水萃取3次，蒸发，再以乙醚搅拌残留物并吸滤。物质由20ml乙醇再结晶。具有R＝N-COO-t-丁基的上述结构式化合物的产量：3g，熔点129-132℃。
实施例4
(a)[羟基-亚氨基-(4-{3-[4-(1-甲基-1-苯基乙基)-苯氧基甲基]-苄氧基}苯基)-甲基]-胺
将5.25g上述结构式(R＝CN，以一般方法制备)的腈加到60ml乙醇中，并加热至沸腾。以30分钟的时间滴加由2.7g碳酸钠及3.4g盐酸羟胺溶于10ml水中所构成的溶液。接着回流加热5小时。冷却后浓缩混合物，将残留物放入50ml水中，并以40ml乙酸乙酯萃取3次。用MgSO4干燥有机相，并过滤、浓缩。将晶体置入20ml丙酮，并以醚化的盐酸酸化。溶解后生成5.3g具有R＝C(NOH)-NH2的上述结构式的偕胺肟氯化氢化合物。熔点180-181℃。
(b)[亚氨基-(4-{3-[4-(1-甲基-1-苯基乙基)-苯氧基甲基]-苄氧基}苯基)-甲基]-胺
将5.1g上述结构式(R＝NOH)的偕胺肟溶于120ml甲醇中，并以10g用甲醇湿润的阮内镍在常压及室温下氢化2小时。镍被吸滤掉后，以硅藻土过滤溶液。用乙醇化盐酸酸化滤液，浓缩溶液，并由乙醇再结晶。产量达3.3g脒化合物(上述结构式，R＝NH)。熔点160℃。
(c)[乙氧羰基-亚氨基-(4-{3-[4-(1-甲基-1-苯基乙基)-苯氧甲基]-苄氧基}苯基)-甲基]-胺
将2.44g按(b)所得的上述结构式(R等于NH)的脒化合物加入150ml二氯甲烷中，并加入0.6g氯甲酸乙酯，然后以15分钟的时间在室温下滴加52.5ml0.2N氢氧化钠碱液。在室温下搅拌所生成的溶液2小时，然后分离出有机相，以100ml的水萃取，并在硫酸钠上干燥。浓缩溶液，残留物由10ml乙醇再结晶。得到2.1g标题化合物(R＝NCOOC2H5)，熔点99℃。
同样地可得到实施例4(b)所述结构式的下述化合物：
R＝NCOO-(-)-基；熔点113℃。
R＝NCO-C6H5；熔点101-103℃。
实施例5
[3-吡啶羰基-亚氨基-(4-{3-[4-(1-甲基-1-苯基乙基)-苯氧基甲基]-苄氧基}苯基)-甲基]-胺
将5.0g上述结构式(R＝NH，比较实施例4(b))的脒化合物加入250ml二氯甲烷中。在10分钟内室温下滴加由3.9g菸酸氯盐酸盐(Nicotinsaurechlorid-hydrochlorid)和16.3ml三乙胺溶于50ml二氯甲烷所形成的溶液。15小时后在室温下以每次300ml水萃取两次。在硫酸钠上干燥有机相，过滤并浓缩滤液。残留物在硅藻土60上以乙酸乙酯，用低压色层分离法纯化，使产物溶于50ml丙酮，以乙醇化盐酸酸化，并用乙醚使氯氢化物析出。产物为2.0gR＝N-CO-3-吡啶基的上述结构式的烟酰基衍生物，熔点为172℃。
根据实施例也可制备出下述化合物：R＝OH熔点181℃R＝COOC2H5熔点131℃(具有1摩尔乙醇)