特非那丁干糖浆 本发明公开了一种特非那丁干糖浆，它属于医药药剂学技术领域，其国际专利分类号为A61K。
特非那丁是一种安全性高的选择性外周H1受体拮抗剂，它阻止组胺与效应器上H1受体结合，达到抑制组胺的作用，临床上特非那丁(Terfenadine)用于治疗季节性和非季节性过敏性鼻炎、荨麻疹，以及过敏性哮喘。特非那丁不易透过血脑屏障，克服了老一代抗组胺药如扑尔敏、苯海拉明等的中枢神经系统作用，是临床上可供用于治疗过敏性疾病的一线药物。
特非那丁供临床选择的剂型有片剂和混悬剂，片剂是一种普通剂型，在体内吸收必须经过崩解、溶出等过程才能经过胃肠道到达血液循环，而片剂在生产过程中，常因辅料、工艺等原因造成片剂难以崩解，药物难以溶出，从而使药物达不到应有的治疗作用。另外，对于儿童和吞咽困难的病人，片剂难以接受。混悬剂虽然克服了片剂的上述缺点，但其生产和运输不方便，且在混悬剂中必须加入防腐剂，以防止细菌的生长，才能保证其生物学稳定性，加之混悬剂本身是一种热力学不稳定体系，颗粒在贮藏过程中易结块，稍有不慎就会影响药物的疗效。干糖浆(颗粒剂)是临床上的常见的新剂型，它既可以克服片剂服用不便，又可以解决混悬剂的不稳定性和运输、贮存不便。在日本盐野义制药公司初代季一[JP(1994)-157312]申请了以木糖醇作为矫味剂的特非那丁干糖浆，但它并没有解决特非那丁的增溶问题。
特非那丁难溶于水，而特非那丁要吸收进入血液，必须溶解于胃肠液。对特非那丁的溶出度进行改进提高，是制剂工作者的责任。文献报道，特非那丁易和β-环糊精形成包和物(Tong，Wei Qin.Pharm.Res，1991，8(7)951～7)，但对其溶出度和味觉的影响并无报道。
本发明的目的是：特非那丁难溶于水，且其口味不佳，本发明拟采用新辅料为特非那丁增溶，同时达到矫味。此外，本发明拟采用新剂型便于生产运输、贮存和临床使用。
为实现本发明目的所采取的技术措施：本发明的特非那丁干糖浆(颗粒剂)，其主药为特非那丁。特非那丁为白色结晶性粉末，在氯仿中易溶，在丙酮中溶解，在甲醇、乙醇中略溶，在水中几乎不溶。在本发明中，特非那丁占制剂总重量的0.5～15.0％。
本发明地特非那丁干糖浆，因特非那丁难溶于水，本发明中采用β-环糊精作为增溶剂，在实验中意外地发现β-环糊精不仅增加了主药特非那丁的溶出度，而且调整了特非那丁的味觉。本发明使用的β-环糊精为白色结晶粉末，非还原性，溶点为300～305℃，经X-射线衍射和核磁共振研究，β-环糊精的立体结构是环状中空筒形，园筒类为疏水区，空间直径为7～8，由于这种结构，使它具有容纳其它形状和大小适合的疏水性物质的分子或基团而嵌入其空洞中，形成包合物的特性。β-环糊精在包合物中作为“主分子”(Host Molecule)，在其园筒内将其它分子作为“客分子”(Enclosed Molecule)包合起来，通过微弱的范得华力将填充进空洞的客分子络合成单分子包合物。在本发明中，β-环糊精的用量为0.5～30.0％。
本发明的特非那丁干糖浆，用于矫味剂的有多元醇类如葡萄糖、蔗糖、山梨醇；也可用糖精钠、甜菊甙等。蔗糖、葡萄糖、山梨醇的一般用量为5.0～50.0％，糖精钠、甜菊甙的使用量为0.01～10.0％。上述矫味剂可以一种使用，也可以两种或多种同时使用。
本发明中用于制备特非那丁干糖浆的填充剂(或称赋形剂)为糊精，它是一种常用的药用辅料，主要是为了减少糖类的用量和便于干糖浆剂粒的成型，糊精的用量范围为5.0～90.0％。
本发明的特非那丁颗粒剂，采用高分子材料作为崩解剂。如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，羟丙基纤维素(HPC)，及其它常用崩解剂。PVP的用量为0.1～5.0％，其最佳用量为0.1～1.0％；HPC的用量为0.01～2.0％，其最佳范围是0.05～1.5％。
本发明制备的特非那丁干糖浆，以下述材料作为粘合剂，如淀粉浆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、蒸馏水、乙醇等，上述粘合剂可以单独使用，也可以多种合用。
本发明的特非那丁干糖浆采用通常的制粒方法，比如挤压制粒法，滚动制粒法，粉碎制粒法，流化床制粒法，喷雾制粒法等。
与已有技术相比较，本发明达到的技术效果：本发明制备的特非那丁颗粒剂(干糖浆)具有良好的味觉和溶出特性，溶出度试验参照中国药典90版二部溶出度试验一法，溶出介质为人工胃液(0.1ml/L HCl)，转速为(100rpm)，味觉采用感观试验，结果如下： 处方 R1 R2 R3
特非那丁 60g 260g 60g
β-环糊精 120g 180g 240g
蔗 糖 600g 600g 600g
糊 精 600g 900g 1200g
HPC 20g 20g 20g共制 1000袋 1000袋 1000袋
溶出度(％)占标示量(60mg)
试验品 含量 味道
5分钟 15分钟 60分钟特非那丁片剂 60.1mg 0 0 0 差特非那丁原料 59.4mg 82.21 86.37 88.44 差特非那丁干糖浆(R1) 59.8mg 90.97 94.24 95.78 良特非那丁干糖浆(R2) 60.2mg 97.14 98.52 99.41 良特非那丁干糖浆(R3) 60.4mg 94.68 97.58 100.76 良
[注：试验所用特非那丁片为湖北医工所科益药厂制造，批号为940110，特非那丁原料也由科益药厂提供]
上述试验结果表明，本发明制造的特非那丁干糖浆主药溶出度得到明显改善，口味也十分理想。
实施例：
处方 特非那丁 30g
蔗 糖 300g
β-环糊精 90g
HPC 10g
糊精 570g 共制1000袋
工艺，将上述各成分通过100目筛，混合均匀，用70％乙醇制粒，过16目筛，干燥，整粒，分装即得。