膦酸化合物及其制备和应用 【发明领域】
本发明涉及促进骨生成(骨形成)的膦酸衍生物或其盐及它们的制备方法和应用。
【发明背景】
骨质疏松是一种与某些由于骨量减少到一定程度而导致的症状或危险有关的病理状态或疾病。其主要症状有脊柱后突及胸椎(背腰骨)、腰椎、股骨颈、桡骨远端、肋骨、肱骨近端和其它骨骨折。在正常骨组织中，骨的破坏也经常发生，但骨生成和骨吸收之间存在良好的平衡；在骨生成和骨吸收中成骨细胞和破骨细胞分别起着重要作用。这种平衡一旦破坏，骨吸收超过骨生成，导致与骨量减少有关的骨质疏松发作。通常使用骨吸收抑制剂如雌激素、降钙素和二膦酸盐预防和治疗骨质疏松。但在某些情况下，这些骨吸收抑制剂还不能达到令人满意的效果，这是由于患者的局限性或其不确定的疗效所致。因此需要一种可有效增加曾一度减少的骨量的新的骨生成促进剂，用作骨质疏松预防/治疗药物。
欧洲专利申请EP-524023-A1记载了一种式：的骨生成促进剂。日本专利未审公开第232880/1991和364179/1992号公开了用作骨质疏松治疗药物的3，4-二氢-2-苯并噻喃-1-甲酰胺衍生物和1，2，4，5，-四氢-3-苯并硫杂环庚三烯(benzothiepin)-2-甲酰胺衍生物。
日本专利未审公开第230570/1989和232864/1991号公开了3，4-二氢萘-2-甲酰胺衍生物和2，3-二氢-1-苯并氧杂环庚三烯(benzoxepin)-4-甲酰胺衍生物。然而，含有取代的苯基的膦酸N-取代物是未知的。
发明描述
本发明试图开发一种更广泛适用的能直接作用于骨促进骨的生成的药物，发现下式(I)代表地膦酸衍生物可激活成骨细胞功能促进钙化，成骨细胞的功能与骨生成促进作用有直接关系。本发明者基于这一发现进行了进一步研究，从而完成了本发明。骨生成促进作用有直接关系。本发明者基于这一发现进行了进一步研究，从而完成了本发明。
因此，本发明涉及：
(1)式(I)的化合物或其盐：其中A环是可以被取代的苯环；Y是组成5-8元B环的二价基团；Q1是式(i)基团：式(i)中X是一个键或二价基团；R1和R2可以相同或不同，它们是氢或低级烷基或者可结合在一起形成环；Q2是氢，可被取代的烃基或可被取代的杂环基团；式-CON(Q1)(Q2)基团与a位或b位碳原子相连，
(2)第(1)款的化合物，其中X是二价烃基并且Y是组成5-7元B环的二价基团，
(3)第(1)款的化合物，其中Q1是式：基团，其中E′是二价芳香烃基；W′是一个键或亚烷基；R1和R2可以相同或不同，它们是氢或低级烷基，或者可结合在一起形成环，
(4)第(3)款的化合物，其中二价芳香烃基是二价单环芳香烃基，
(5)第(4)款的化合物，其中二价芳香单环烃基是亚苯基，
(6)第(1)款的化合物，其中R1和R2都是链状低级烷基，
(7)第(6)款的化合物，其中低级烷基具有1至6个碳原子，
(8)第(1)款的化合物，其中R1和R2都是乙基，
(9)第(1)款的化合物，其中R1和R2都是甲基，
(10)第(1)款的化合物，其中R1和R2结合在一起形成-Z-，其中Z表示可至少具有一个侧链的链长是2-4个原子的碳链，
(11)第(10)款的化合物，其中Z是-(CH2)3-，
(12)第(1)款的化合物，其中Q2是氢或低级烷基，
(13)第(1)款的化合物，其中Y是亚烷基链，
(14)第(13)款的化合物，其中亚烷基链是-(CH2)2-，
(15)第(1)款的化合物，其中式-CON(Q1)(Q2)基团与a位碳原子相连，
(16)第(1)款的化合物，其中A环被烷基或芳香烃基取代，
(17)第(1)款的化合物，它是式(I′)：的化合物或其盐，其中W′是一个键或亚烷基，并且其它符号如第(1)款中所定义，
(18)第(1)款的化合物，它是7-环己基-N-(4-二乙氧磷酰甲基苯基)-3，4-二氢萘-2-甲酰胺，
(19)第(1)款的化合物，它是7-苯基-N-(4-二乙氧磷酰甲基苯基)-3，4-二氢萘-2-甲酰胺，
(20)第(1)款的化合物，它是7-苯基-N-(4-二甲氧磷酰甲基苯基)-3，4-二氢萘-2-甲酰胺，
(21)一种制备下式(I)化合物或其盐的方法：[其中，A环是可被取代的苯环；Y是组成5-8元B环的二价基团；Q1是式(i)基团：式(i)中X是一个键或二价基团；R1和R2可以相同或不同，它们是氢或低级烷基或者可结合在一起形成环；Q2是氢，可被取代的烃基或可被取代的杂环基团；式-CON(Q1)(Q2)基团与a位或b位碳原子相连]，该方法是使式(II)：[式(II)中，Y是组成5-8元B环的二价基团；A环是可被取代的苯环；-COOH基团与a或b位碳原子相连]化合物或其反应性衍生物与式：[其中Q1′是式：基团，其中X是一个键或二价基团；R3和R4可以相同或不同，它们代表低级烷基；Q2代表氢，可被取代的烃基或可被取代的杂环基团]化合物反应，如果需要，随后进行膦酸酯水解反应，
(22)一种药用组合物，包含治疗有效量的第(1)款化合物与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的混合物，
(23)一种促进骨生成的药用组合物，包含治疗有效量的第(1)款化合物与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的混合物，
(24)一种促进骨折愈合的药用组合物，包含治疗有效量的第(1)款化合物与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的混合物，
(25)一种预防或治疗哺乳动物骨质疏松的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的第(1)款化合物，及
(26)第(1)款化合物用于制备作为骨生成促进剂的药物的应用。
对于通式(I)[下文包括(I′)]和(II)，A环可具有一个或多个取代基。这些取代基的实例包括卤原子、硝基、可被取代的烷基、可被取代的羟基、可被取代的硫羟基、可被取代的氨基、可被取代的酰基、可被酯化的羧基和可被取代的芳环基团。
作为A环取代基的卤素可例举氟、氯、溴和碘，优选氟和氯。
作为A环取代基的可被取代的烷基可例举1-10个碳原子的烷基，无论是直链、支链或环状的。直链或支链烷基包括C1-10烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基，优选的是低级(C1-6)烷基。环状烷基包括C3-7环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。所述可被取代的烷基的取代基包括卤素(如氟、氯、碘)、硝基、羟基、硫羟基、氨基和羧基。
作为A环取代基的可被取代的羟基，可例举羟基和具有适宜的取代基的羟基，尤其是具有羟基保护基的羟基，如烷氧基、链烯氧基、芳烷氧基和酰氧基及芳氧基。所述烷氧基优选具有1-10个碳原子的烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基、壬氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基)，更优选1-6个碳原子的烷氧基。所述链烯氧基可例举具有2-10个碳原子的链烯氧基，如烯丙氧基、2-丁烯氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基、2-环戊烯基甲氧基和2-环己烯基甲氧基。所述芳烷氧基可例举苯基-C1-4烷氧基(如苄氧基、苯乙基氧)。所述酰氧基可例举2-4个碳原子的链烷酰氧基(如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基)。所述芳氧基可例举苯氧基和4-氯苯氧基。
作为A环取代基的可被取代的硫羟基可例举硫羟基和带有适宜取代基的硫羟基，尤其是带有硫羟基保护基的硫羟基，如烷硫基、芳烷硫基和酰硫基。所述烷硫基优选具有1-10个碳原子的烷硫基(如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、己硫基、庚硫基、壬硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基)所述芳烷硫基可例举苯基-C1-4烷硫基(如苄硫基、苯乙硫基)。所述酰硫基优选具有2-4个碳原子的链烷酰硫基(如乙酰硫基、丙酰硫基、丁酰硫基、异丁酰硫基)。
作为A环取代基的可被取代的氨基包括具有1-10个碳原子的链状或环状烷基，具有2-10个碳原子的链烯基，芳基和酰基；氨基(-NH2)上可存在1或2个此类取代基。这类烷基包括C1-10的烷基，如甲基、乙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、辛基、壬基和癸基，优选低级(C1-6)烷基，C3-7环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基等。此类链烯基包括2-丁烯基、2-戊烯基、3-己烯基、2-环戊烯基甲基和2-环己烯基甲基。此类芳基包括苯基、萘基、蒽基和吡啶基。这类酰基包括甲酰基和那些由1-10个碳原子的烷基、2-10个碳原子的烯基或芳基与羰基结合而得的基团，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、环丁羰基、环戊羰基、环己羰基、环庚羰基、2-丁烯酰基、2-环己烯羰基、苯甲酰基和烟酰基。
作为A环取代基的可被取代的酰基可例举甲酰基和由1-10个碳原子的烷基、2-10个碳原子的烯基或芳基与羰基结合而得到的酰基(如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、环丁羰基、环戊羰基、环己羰基、环庚羰基、2-丁烯酰基、2-环己烯羰基、苯甲酰基和烟酰基)。可取代酰基的取代基包括卤素(如氟、氯、溴、碘)、硝基、羟基、硫羟基、氨基和羧基。
作为A环取代基的所述得自酯化可被酯化的羧基的酯基是低级烷氧羰基或芳氧羰基，优选甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、苯氧羰基和1-萘氧羰基。
作为A环取代基的可被取代的芳环基团可例举C6-14芳香烃基，如苯基、萘基和蒽基，杂环可被取代的芳基，如吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基和噻唑基。这些芳香环的取代基包括卤原子、硝基、低级(C1-6)烷基、羟基、硫羟基、氨基和羧基。
A环上的1至4个取代基可以相同或不同，并且可取代于环的任意位置。假如A环上的取代基彼此相连，则它们可连在一起形成-(CH2)m-或-O-(CH2)n-O-(m表示3-5的整数，优选2或3；n表示1-3的整数，优选1或2)所示的环。
A环优选是未取代的苯环，或者被烷基、卤原子、烷氧基或芳香烃基取代的苯环。
对于式(I)[包括(I′)]和(II)而言，组成5至8元B环的二价基团Y可以是任一种基团，只要它能使B环形成5至8元环。B环优选形成5至7元环。此类二价基团包括如(1)-(CH2)a1-O-(CH2)a2-(a1和a2可以相同或不同，代表0、1、2或3，并且a1和a2之和不超过3)，-(CH2)a3-O-(CH2)a4-(CH＝CH)-(CH2)a5-或-(CH2)a5-(CH＝CH)-(CH2)a4-O-(CH2)a3-(a3、a4和a5可以相同或不同，代表0或1，并且a3、a4和a5之和不超过1)，-O-(CH＝C＝CH)-或-(CH＝C＝CH)-O-；(2)-(CH2)b1-S-(CH2)b2-(b1和b2可以相同或不同，代表0、1、2或3，并且b1和b2之和不超过3)，-(CH2)b3-S-(CH2)b4-(CH＝CH)-(CH2)b5-或-(CH2)b5-(CH＝CH)-(CH2)b4-S-(CH2)b3-(b3、b4和b5可以相同或不同，代表0或1，并且b3、b4和b5之和不超过1)，-S-(CH＝C＝CH)-或-(CH＝C＝CH)-S-；(3)-(CH2)d1-(d1代表1、2、3或4)，-(CH2)d2-(CH＝CH)-(CH2)d3-(d2和d3可以相同或不同，代表0、1或2，并且d2和d3之和不超过2)，-CH＝C＝CH-；(4)-(CH2)e1-NH-(CH2)e2-(e1和e2可以相同或不同，代表0、1、2或3，并且e1和e2之和不超过3)，0-(CH2)e3-NH-(CH2)e4-(CH＝CH)-(CH2)e5-或-(CH2)e5-(CH＝CH)-(CH2)e4-NH-(CH2)e3-(e3、e4和e5可以相同或不同，代表0或1，并且e3、e4和e5之和不超过1)，-NH-(CH＝C＝CH)-或-(CH＝C＝CH)-NH-，-(CH2)e6-(N＝CH)-(CH2)e7-或-(CH2)e7-(CH＝N)-(CH2)e6-(e6和e7可以相同或不同，代表0、1或2，并且e6和e7之和不超过2)，-(CH2)e8-(N＝N)-(CH2)e9-(e8和e9可以相同或不同，代表0、1或2，并且e8和e9之和不超过2)。这类二价基团优选包括例如-O-，-O-CH2-，-O-CH2-CH2-，-O-CH＝CH-，-S-，-S-CH2-，-S-CH2-CH2-，-S-CH＝CH-，由-(CH2)k-所示的亚烷基链(k表示1到3的整数)，-CH＝CH-，-CH＝CH-CH2-，-CH2-CH＝CH-，-NH-，-N＝CH-，-CH＝N-和-N＝N-(每个基团与A环相连)，优选-O-，-O-CH2-，-O-CH2-CH2-，-S-，-S-CH2-，-S-CH2-CH2-或-(CH2)K-表示的亚烷基链(K表示1到3的整数)，-CH＝CH-等，更优选-(CH2)2-等。所述二价基团可以有一个或多个取代基，取代基可以是任一种，只要它能够与该二价基团结合，可例举低级(C1-3)烷基(如甲基、乙基、丙基)，氧，羟基。所述二价基团还可以是-O-C(O)-(与A环相连)等。
对于通式(i)和(ii)而言，二价基团X可例举那些由-E-W-代表的基团(E表示二价脂环烃基、脂环-脂族烃基、芳脂族烃基(芳烷基)、芳香烃基或芳香杂环基；W代表一个键或可以有至少一个取代基的链长为1-4个原子的碳链)。通式(i)和(ii)可进一步地分别用通式(i′)和(ii′)表示。
对于通式(i′)和(ii′)，二价脂环烃基E可例举由3-7个碳原子的饱和脂环烃基衍生的二价残基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，5-7个碳原子的不饱和脂环烃基，如1-环戊烯基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯基、1-环庚烯基、2-环庚烯基、3-环庚烯基和2，4-环庚二烯基等。
脂环-脂族烃基E可例举由上述脂环烃基和脂族烃基结合得到的基团。所述脂族羟基可例举由1-8个碳原子的饱和脂族烃基和2-8个碳原子的不饱和脂族烃基等衍生的二价残基，所述1-8个碳原子的饱和脂族烃基是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基、庚基和辛基，所述2-8个碳原子的不饱和脂族烃基是例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、3-己烯基、2，4-己二烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、3-己炔基、2，4-己二炔基、5-己炔基、1-庚炔基和1-辛炔基。所述脂环-脂族烃基优选由具有4-9个碳原子的那些衍生的二价残基，如环丙甲基、环丙乙基、环丁甲基、环戊甲基、2-环戊烯基甲基、3-环戊烯基甲基、环己甲基、2-环己烯基甲基、3-环己烯基甲基、环己乙基、环己丙基、环庚甲基和环庚乙基。
芳脂族烃基(芳烷基)E可例举由7-9个碳原子的苯烷基、11-13个碳原子的萘烷基等衍生的二价残基，所述7-9个碳原子的苯烷基有例如苄基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基和1-苯基丙基，所述11-13个碳原子的萘烷基有例如α-萘基甲基、β-萘基甲基、α萘基乙基、β-萘基乙基等。
芳香烃基E可例举由苯基、萘基(α-萘基、β-萘基)等衍生的二价基团。
芳香杂环基团E可例举由下述基团衍生的二价基团：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-吡嗪基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，3-三唑-4-基、四唑-5-基、苯并咪唑-2-基、吲哚-3-基、苯并吡唑-3-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基和1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-基。
二价基团X亦优选二价烃基。
通式(i′)中的E上除-W-P(O)(OR1)(OR2)所示的基团外，在任意位置上还可有一至二个取代基。类似地，通式(ii′)中的E上除-W-P(O)(OR3)(OR4)所示的基团外，在任意位置上还可有一至二个取代基。这些取代基包括脂族链烃基、脂环烃基、芳基、芳香杂环基、非芳香杂环基、卤原子、硝基、可被取代的氨基、可被取代的酰基、可被取代的羟基、可被取代的硫羟基、可被酯化的羧基和可被酯化的膦酰基。这类脂族链烃基包括直链的或支链的脂族烃基，如烷基，优选1-10个碳原子的烷基；链烯基，优选2-10个碳原子的链烯基；和2-6个碳原子的炔基。这些烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、己基、戊基、辛基、壬基和癸基。这些链烯基包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基和5-己烯基。这些炔基包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。这类脂环烃基包括饱和的或不饱和的脂环烃基，如环烷基、环烯基和环二烯基。优选的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[2.2∶1]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基、二环[3.2.2]壬基、二环[3.3.1]壬基、二环[4.2.1]壬基和[4.3.1]癸基。优选的环烯基包括2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、2-环己烯-1-基和3-环己烯-1-基。优选的环二烯基包括2，4-环戊二烯-1-基、2，4-环己二烯-1-基和2，5-环己二烯-1-基。这类芳基是单环的或稠合多环的芳香烃基，优选苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基等等，尤其优选苯基、1-萘基和2-萘基等。优选的芳香杂环基团包括芳香单环杂环基例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基；芳香稠合杂环基如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并异噁唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并异噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、肉啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、naphthylizinyl(萘嗪基)、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、phenoxathiinyl、噻蒽烯基、菲啶基、菲咯啉基、中氮茚基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基和1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪基。优选的非芳香杂环基包括oxylanyl、氮杂环丁基、氧杂环丁基(oxetanyl)、硫杂环丁基(thietanyl)、吡咯烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊基(thiolanyl)、piperizinyl、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基。这类卤原子包括氟、氯、溴和碘，优选氟和氯。这类可被取代的氨基包括被1至2个取代基取代的氨基(-NH2)，所述取代基是1-10个碳原子的烷基，2-10个碳原子的链烯基、芳香基团和2-10个碳原子的酰基(如甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、二丁氨基、二烯丙氨基、环己氨基、苯氨基、N-甲基-N-苯基氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、苯甲酰氨基)。这类可被取代的酰基包括甲酰基和那些由1-10个碳原子的烷基、2-10个碳原子的烯基或芳基与羰基结合而得到的酰基(如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、环丁羰基、环戊羰基、环己羰基、环庚羰基、2-丁烯酰基、2-环己羰基、苯甲酰基和烟酰基)。这类可被取代的羟基包括羟基和带有适宜取代基的羟基，尤其是带有取代基是羟基保护基的羟基，如烷氧基、链烯氧基、芳烷氧基、酰氧基和芳氧基。所述烷氧基优选具有1-10个碳原子的烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基、壬氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基)。所述链烯氧基可例举那些具有2-10个碳原子的基团，如烯丙氧基、2-丁烯基氧基、2-戊烯基氧基、3-己烯基氧基、2-环戊烯基甲氧基和2-环己烯基甲氧基。所述芳烷氧基可例举苯基-C1-4烷氧基(如苄氧基、苯乙氧基)。所述酰氧基优选具有2-4个碳原子的链烷酰氧基(如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基和异丁酰氧基)。所述芳氧基可例举苯氧基和4-氯苯氧基。所述可被取代的硫羟基可例举硫羟基和带有适宜取代基的硫羟基，尤其是带有作为硫羟基保护基的取代基的硫羟基，如烷硫基、芳烷硫基和酰硫基。所述烷硫基优选具有1-10个碳原子的烷硫基(如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、己硫基、庚硫基、壬硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基)所述芳烷硫基可例举苯基-C1-4烷硫基(如苄硫基、苯乙硫基)。所述酰硫基优选具有2-4个碳原子的酰硫基(如乙酰硫基、丙酰硫基、丁酰硫基、异丁酰硫基)。所述由可被酯化的羧基酯化得到的酯基，可例举羧基与1-10个碳原子的烷基结合得到的基团，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基和己氧羰基；羧基与3-6个碳原子的链烯基结合得到的基团，如烯丙氧羰基、2-丁烯氧羰基、2-戊烯氧羰基和3-己烯氧羰基；和羰基与芳烷基结合得到的基团，如苄氧羰基和苯乙氧羰基。所述可被酯化的膦酰基可例举式P(O)(OR5)(OR6)所示的基团(R5和R6分别可例举下面R1和R2中所给出的相同实例)。
通式(i′)和(ii′)中作为E的二价脂环烃基、脂环-脂族烃基、芳脂族烃基、芳香烃基或芳香杂环基团的取代基还可以在任何可能的位置上有1个或多于1个的适宜的取代基，优选1-3个取代基。这些取代基包括低级(C1-6)烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基)，低级链烯基(如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基)，低级炔基(如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基)，环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)，芳基(如苯基、1-萘基、2-萘基)，芳香杂环基，非芳香杂环基，芳烷基，氨基，N-单取代的氨基(如甲氨基、乙氨基、环己氨基、苯氨基)，N，N-二取代的氨基(如二甲氨基、二乙氨基、二丁氨基、二烯丙氨基、N-甲基-N-苯基氨基)，脒基，酰基，氨基甲酰基，N-单取代的氨基甲酰基(如甲氨基甲酰基、乙氨基甲酰基、环己氨基甲酰基、苯氨基甲酰基)，N，N-二取代的氨基甲酰基(如二甲氨基甲酰基、二乙氨基甲酰基、二丁氨基甲酰基、二烯丙氨基甲酰基、N-甲基-N-苯基氨基甲酰基)，氨磺酰基、N-单取代的氨磺酰基(如甲氨磺酰基、乙氨磺酰基、环己氨磺酰基、苯氨磺酰基)，N，N-二取代的氨磺酰基(如二甲氨磺酰基、二乙氨磺酰基、二丁氨磺酰基、二烯丙氨磺酰基、N-甲基-N-苯基氨磺酰基)，羧基，低级烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基、)，羟基，低级烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基)，低级链烯氧基(如烯丙氧基、2-丁烯基氧基、2-戊烯基氧基、3-己烯基氧基)，环烷氧基(如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基)，低级烷硫基(如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、己硫基)，芳烷硫基，芳硫基，磺基，氰基，叠氮基，卤原子(如氟、氯、溴、碘)，硝基，亚硝基及可被酯化的膦酰基。所述芳烷基是带有芳基(如苯基、1-萘基、2-萘基)为取代基的烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基)。所述芳烷硫基是带有芳烷基为取代的硫羟基；芳烷基可例举上面给出的相同实例。所述芳硫基是带有芳基(如苯基、1-萘基、2-萘基)为取代基的硫羟基。所述芳香杂环基团、非芳香杂环基团、酰基或可被酯化的膦酰基可例举上述作为E的脂环烃基、脂环-脂族烃基、芳脂族烃基、芳香烃基或芳香杂环烃基的取代基中所给出的相同实例。
通式(i′)和(ii′)中的W是可被取代的链长为1-4个原子的碳链的任一种，只要它是直链部分由1-4个原子组成的二价链即可。构成直链部分的二价链可例举式-(CH2)k1-(k1代表1至4的整数)表示的亚烷基链和式-(CH2)k2-(CH＝CH)-(CH2)k3-(k2和k3可以相同或不同，它们代表0、1或2，并且k2和k3之和不超过4)。所述取代基可以是任一种，只要它们能够与组成直链部分的二价链结合即可。这类取代包括1-6个碳原子的低级烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基)，低级(C3-7)环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)，可被酯化的膦酰基，可被酯化的羧基，和羟基，优选具有1-6个碳原子的烷基，更优选C1-3烷基。所述可被酯化的膦酰基以式P(O)(OR7)(OR8)(R7和R8分别可例举下面R1和R2中给出的相同实例)表示。所述可被酯化的羧基的酯可例举羧基与1-6个碳原子的烷基结合得到的基团，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基和己氧羰基。
通式(i′)和(ii′)中的E优选是二价芳香烃基，更优选单环芳香烃基(如邻亚苯基、间亚苯基、对亚苯基)。
通式(i′)和(ii′)中的W优选是亚烷基链。
通式(i′)的基团优选由下式表示：[其中E′代表芳香烃基；W′代表一个键或亚烷基链；R1和R2具有与下述相同的定义]，更优选由下式表示：取代基-W′-P(O)(OR1)(OR2)可在邻、间和对位的任意位置，但优选在对位。
通式(ii′)优选由下式表示：[其中E′代表芳香烃基；W′代表一个键或亚烷基链；R3和R4具有与下述相同的定义]，更优选由下式表示：取代基-W′-P(O)(OR3)(OR4)可在邻、间和对位的任意位置，但优选在对位。
通式(i)和(i′)的R1和R2是低级烷基时可例举1-6个碳原子的直链或支链的烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基)和低级(C3-7)环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)，优选具有1-6个碳原子的低级烷基，更优选C1-3的低级烷基。虽然，R1和R2可以相同或不同，但优选它们是相同的。R1和R2可以结合在一起形成环，例如R1和R2结合在一起形成由-Z-表示的环(Z表示可带有侧链的链长为2-4个原子的碳链)。
通式(ii)和(ii′)的R3和R4是低级烷基时可例举1-6个碳原子的直链或支链的烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基)和低级(C3-7)环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)，优选具有1-6个碳原子的低级烷基，更优选C1-3的低级烷基。虽然，R3和R4可以相同或不同，但优选它们是相同的。R3和R4可以结合在一起形成环，例如R3和R4可结合在一起形成由-Z-表示的环(Z表示可带有侧链的链长为2-4个原子的碳链)。
Z可例举W碳链的中所给出的相同实例，但链长是2-4个原子，尤其是由R1与R2或R3与R4结合得到的那些基团，如-(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-CH(CH3)-CH2-，-CH(CH3)-CH(CH3)-，-CH2-C(CH3)2-CH2-，-CH2-CH(C2H5)-CH2-和-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-，优选-(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-等，更优选-(CH2)3-。Z可带有侧链。这类侧链包括1-4个碳原子的低级烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)。侧链上可带有一个或多个取代基；例如，侧链可被羟基或卤素等取代。
通式(I)和(II)中Q2的可被取代的烃基是脂族烃基，脂环烃基，脂环-脂族烃基，芳脂族烃基(芳烷基)或芳烃基。所述脂族烃基可例举1-8个碳原子的饱和脂族烃基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基、庚基和辛基；及2-8个碳原子的不饱和脂族烃基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、3-己烯基、2，4-己二烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、3-己炔基、2，4-己二炔基、5-己炔基、1-庚炔基和1-辛炔基等。所述脂环烃基可例举3-7个碳原子的饱和脂环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；和5-7个碳原子的不饱和脂环烃基，如1-环戊烯基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯基、1-环庚烯基、2-环庚烯基、3-环庚烯基和2，4-环庚二烯基。所述脂环-脂族烃基可例举由上述脂环烃基和脂族烃基结合得到的4-9个碳原子的基团，如环丙甲基、环丙乙基、环丁甲基、环戊甲基、2-环戊烯基甲基、3-环戊烯基甲基、环己甲基、2-环己烯基甲基、3-环己烯基甲基、环己乙基、环己丙基、环庚甲基和环庚乙基。所述芳脂族烃基(芳烷基)可例举7-9个碳原子的苯烷基，如苄基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基和1-苯基丙基；11-13个碳原子的萘烷基，如α-萘甲基、α-萘乙基、β-萘甲基和β-萘乙基等。所述芳烃基可例举苯基和萘基(α-萘基，β-萘基)。
通式(I)和(II)中可被取代的杂环基Q2可例举含有一个硫、氮或氧原子的5至7元杂环基团，含有2-4个氮原子的5或6元杂环基团及含有1或2个氮原子和1个硫或氧原子的5或6元杂环基团。这些杂环基团可与含有2个或少于2个氮原子的6元环、苯环或者含有1个硫原子的5元环稠合。所述杂环基团优选是芳香杂环基团，可例举2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-吡嗪基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，3-三唑-4-基、四唑-5-基、苯并咪唑-2-基、吲哚-3-基、苯并吡唑-3-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基和1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-基。
上述通式(I)和(II)中Q2的烃基或杂环基可在其任意位置有1至3个取代基。这些取代基包括脂族链烃基，脂环烃基、芳基、芳香杂环基、非芳香杂环基、卤原子、硝基、可被取代的氨基、可被取代的酰基、可被取代的羟基、可被取代的硫羟基、可被酯化的羧基和可被酯化的膦酰基。此类脂族链烃基包括直链或支链脂族烃基，如烷基，优选1-10个碳原子的烷基；链烯基，优选2-10个碳原子的链烯基；和2-6个碳原子的炔基。这类烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、己基、戊基、辛基、壬基和癸基。这些链烯基包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基和5-己烯基。这些炔基包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。这类脂环烃基包括饱和和不饱和的脂环烃基，如环烷基、环烯基和环二烯基。优选的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基、二环[3.2.2]壬基、二环[3.3.1]壬基、二环[4.2.1]壬基和二环[4.3.1]癸基。优选的环烯基包括2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、2-环己烯-1-基和3-环己烯-1-基。优选的环二烯基包括2，4-环戊二烯-1-基、2，4-环己二烯-1-基和2，5-环己二烯-1-基。这类芳基是单环的或稠合多环的芳香烃基，优选苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基等等，尤其优选苯基、1-萘基和2-萘基等。优选的芳香杂环基团包括芳香单环杂环基例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基；和芳香稠合杂环基如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并异噁唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并异噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、肉啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、萘嗪基、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、phenoxathiinyl、噻蒽烯基、菲啶基、菲咯啉基、中氮茚基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基和1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪基。优选的非芳香杂环基包括oxylanyl、氮oxylanyl、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊基、piperizinyl、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基。这类卤原子包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，优选氟和氯。这类可被取代的氨基包括被1至2个取代基取代的氨基(-NH2)，所述取代基是1-10个碳原子的烷基，2-10个的碳原子的链烯基，芳香基团和2-10个碳原子的酰基(如甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、二丁氨基、二烯丙氨基、环己氨基、苯氨基、N-甲基-N-苯基氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、苯甲酰氨基)。这类可被取代的酰基包括甲酰基和那些由1-10个碳原子的烷基、2-10个碳原子的烯基或芳基与羰基结合而得到的酰基(如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、环丁羰基、环戊羰基、环己羰基、环庚羰基、2-丁烯酰基、2-环己羰基、苯甲酰基和烟酰基)。所述可被取代的羟基包括羟基和带有适宜取代基的羟基，尤其是带有取代基是羟基保护基的羟基，如烷氧基、链烯氧基、芳烷氧基、酰氧基和芳氧基。所述烷氧基优选具有1-10个碳原子的烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基、壬氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基)。所述链烯氧基可例举那些具有2-10个碳原子的基团，如烯丙氧基、2-丁烯基氧基、2-戊烯基氧基、3-己烯基氧基、2-环戊烯基甲氧基和2-环己烯基甲氧基。所述芳烷氧基可例举苯基-C1-4烷氧基(如苄氧基、苯乙氧基)。所述酰氧基优选具有2-4个碳原子的链烷酰氧基(如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基和异丁酰氧基)。所述芳氧基可例举苯氧基和4-氯苯氧基。所述可被取代的硫羟基可例举硫羟基和带有适宜取代基的硫羟基，尤其是带有硫羟基保护基的硫羟基，如烷硫基、芳烷硫基和酰硫基。所述烷硫基优选具有1-10个碳原子的烷硫基(如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、己硫基、庚硫基、壬硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基)所述芳烷硫基可例举苯基-C1-4烷硫基(如苄硫基、苯乙硫基)。所述酰硫基优选具有2-4个碳原子的酰硫基(如乙酰硫基、丙酰硫基、丁酰硫基、异丁酰硫基)。所述由可被酯化的羧基酯化得到的酯基，可例举羧基与1-6个碳原子的烷基结合得到的基团，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基和己氧羰基；羧基与3-6个碳原子的链烯基结合得到的基团，如烯丙氧羰基、2-丁烯氧羰基、2-戊烯氧羰基和3-己烯氧羰基；和羰基与芳烷基结合得到的基团，如苄氧羰基和苯乙氧羰基。所述可被酯化的膦酰基可例举式P(O)(OR9)(OR10)所示的基团(R9和R10分别可例举上述R1和R2中所给出的相同实例)。
上述通式(I)和(II)中作为Q2的可被取代的烃基或杂环基的取代基还可以在任何可能的位置上有1个或多个适宜的取代基，优选1-3个取代基。这些取代基包括低级(C1-6)烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基)，低级链烯基(如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基)，低级炔基(如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基)，环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)，芳基(如苯基、1-萘基、2-萘基)，芳香杂环基，非芳香杂环基，芳烷基，氨基，N-单取代的氨基(如甲氨基、乙氨基、环己氨基、苯氨基)，N，N-二取代的氨基(如二甲氨基、二乙氨基、二丁氨基、二烯丙氨基、N-甲基-N-苯基氨基)，脒基，酰基，氨基甲酰基，N-单取代的氨基甲酰基(如甲氨基甲酰基、乙氨基甲酰基、环己氨基甲酰基、苯氨基甲酰基)，N，N-二取代的氨基甲酰基(如二甲氨基甲酰基、二乙氨基甲酰基、二丁氨基甲酰基、二烯丙氨基甲酰基、N-甲基-N-苯基氨基甲酰基)，氨磺酰基，N-单取代的氨磺酰基(如甲氨磺酰基、乙氨磺酰基、环己氨磺酰基、苯氨磺酰基)，N，N-二取代的氨磺酰基(如二甲氨磺酰基、二乙氨磺酰基、二丁氨磺酰基、二烯丙氨磺酰基、N-甲基-N-苯基氨磺酰基)，羧基，低级烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基、)，羟基，低级烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基)，低级链烯氧基(如烯丙氧基羰基、2-丁烯基氧基羰基、2-戊烯基氧基羰基、3-己烯基氧基羰基、)，环烷氧基(如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基)，低级烷硫基(如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、己硫基)，芳烷硫基，芳硫基，磺基，氰基，叠氮基，卤原子(如氟、氯、溴、碘)，硝基，亚硝基及可被酯化的膦酰基。所述芳烷基是带有芳基(如苯基、1-萘基、2-萘基)为取代基的烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基)。所述芳烷硫基是带有芳烷基为取代基的硫羟基；芳烷基可例举上述给出的相同实例。所述芳硫基是带有芳基(如苯基、1-萘基、2-萘基)为取代基的硫羟基。所述芳香杂环基团、非芳香杂环基团和酰基可例举上述作为Q2的烃基或杂环烃基的取代基中所给出的相同实例。所述可被酯化的膦酰基由式P(O)(OR11)(OR12)(R11和R12可分别例举上述R1和R2中所给出的相同实例)表示。
上述通式(I)和(III)中的Q2优选氢，1-6个碳原子的低级烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基)，低级(C3-7)环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)等，更优选氢和1-6个碳原子的低级烷基(尤其更优选1-3个碳原子的低级烷基)。
通式(I)中，式-CON(Q1)(Q2)基可结合在a位或b位，但优选结合在a位。
上述通式(I)的化合物优选是通式(I′)化合物：其中A环是可被取代的苯环；Y代表组成5-7元B环的二价基团；W′表示一个键或亚烷基链；R1和R2可以相同或不同，代表氢或低级烷基，或者二者结合在一起形成环。
本发明的化合物可例举7-环己基-N-(4-二乙氧基磷酰甲基苯基)-3，4-二氢萘-2-甲酰胺，7-环己基-N-(4-二甲氧基磷酰甲基苯基)-3，4-二氢萘-2-甲酰胺，N-(4-二乙氧基磷酰甲基苯基)-萘-2-甲酰胺，N-(4-二乙氧基磷酰甲基苯基)-6，7-亚甲二氧基-2-氧代色烯-3-甲酰胺，7-环己基-N-(4-三亚甲二氧基磷酰甲基苯基)-3，4-二氢萘-2-甲酰胺，7-环己基-N-(4-四亚甲二氧基磷酰甲基苯基)-3，4-二氢萘-2-甲酰胺，N-(4-二乙氧基磷酰甲基苯基)-3，4-二氢萘-2-甲酰胺，7-苯基-N-(4-三亚甲二氧基磷酰甲基苯基)-3，4-二氢萘-2-甲酰胺和7-苯基-N-(4-四亚甲二氧基磷酰甲基苯基)-3，4-二氢萘-2-甲酰胺。
本发明的包括通式(I′)的通式(I)化合物的盐优选药学上可接受的盐，例如与无机碱、有机碱、无机酸、有机酸及碱性或酸性氨基酸形成的盐。优选的与无机碱形成的盐包括碱金属盐，如钠盐和钾盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐；铝盐和铵盐。优选的与有机碱形成的盐包括与三甲基胺、三乙基胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺和N，N′-二苄基亚乙基二胺形成的盐。优选的与无机酸形成的盐包括与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和磷酸形成的盐。优选的与有机酸形成的盐包括与甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸形成的盐。优选的与碱性氨基酸形成的盐包括与精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸形成的盐。优选的与酸性氨基酸形成的盐包括与天冬氨酸和谷氨酸形成的盐。
本发明的通式(I)化合物或其盐(下文简称为化合物(I)，包括化合物(I)的盐和通式(I′)化合物及其盐)可经口或不经口施用，可单独或与药理学上可接受的载体配合施用，施用形式可以是固体制剂，如片剂、胶囊、颗粒剂和粉剂或液体制剂，如糖浆和注射剂。
药理学上可接受的载体是制药学领域中常用的各种有机或无机载体物质，对固体制剂而言，包括赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂；对液体制剂而言，包括溶剂、助溶剂、助悬剂、等渗剂、缓冲剂和缓和剂(soothingagent)。如果需要可以使用其它药用添加剂，如防腐剂、抗氧化剂、着色剂和甜味剂。优选的赋形剂包括乳糖、蔗糖、D-甘露醇、淀粉、结晶纤维素和轻质硅酸酐。优选的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石和胶态硅石。优选的粘合剂包括结晶纤维素、蔗糖、D-甘露醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。优选的崩解剂包括淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠(crosscalmellosesodium)和羧甲基淀粉钠。优选的溶剂包括注射用水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(macrogol)、芝麻油和玉米油。优选的助溶剂包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆甾醇、三乙醇胺、碳酸钠和柠檬酸钠。优选的助悬剂包括表面活性剂，如硬脂酰三乙醇胺、月桂硫基酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、氯化苄烷铵、氯化苯齐松和单硬脂酸甘油酯，和亲水性聚合物，如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素。优选的等渗剂包括氯化钠、甘油和D-甘露醇。优选的缓冲剂包括磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐和柠檬酸盐的缓冲溶液。优选的缓和剂包括苄醇。优选的防腐剂包括对羟苯甲酸酯类、氯代丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢乙酸和山梨酸。优选的抗氧化剂包括亚硫酸盐和抗坏血酸。
本发明还提供制备化合物(I)的方法。
化合物(I)可用如下文所述的已知方法制备。通式(II)、(III)、(I-1)和(I-2)化合物的盐与化合物(I)的盐相同。
在下述各反应中，当原料化合物具有氨基、羧基或羟基取代基时，它们可带有肽化学中常用的保护基。反应完毕后，按需除去保护基可获得目标化合物。
氨基保护基的例子包括任意取代的C1-6烷基羰基(如甲酰基、甲基羰基和乙基羰基)，苯基羰基，C1-6烷氧基羰基(甲氧羰基和乙氧羰基)，苯氧羰基(如苯甲酰氧羰基)，C7-10芳烷基-羰基(如苄氧羰基)，三苯甲游基和邻苯二甲酰基。它们的取代基的例子包括卤原子(如氟、氯、溴和碘)，C1-6烷基羰基(如甲基羰基、乙基羰基和丁基羰基)和硝基，取代基的数目可以是约1-3个。
羧基保护基的例子包括C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基)，苯基，三苯甲游基和甲硅烷基。它们的取代基的例子包括卤原子(如氟、氯、溴和碘)，C1-6烷基羰基(甲酰基甲基羰基、乙基羰基和丁基羰基)和硝基，取代基的数量可以是约1-3个。
羟基保护基的例子包括任意取代的C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基)，苯基，C7-10芳烷基(如苄基)，C1-6烷基羰基(如甲酰基、甲基羰基和乙基羰基)，苯氧基羰基，C7-10芳烷氧羰基(如苄氧羰基)，吡喃基，呋喃基和甲硅烷基。使用卤原子(如氟、氯、溴和碘)，C1-6烷基，苯基，C7-10芳烷基和硝基作为上述取代基。取代基的数目可以是约1-4个。
可运用公知的方法或与其相似的方法引入或除去保护基(例如<有机化学中的保护基团>(J.F.W.McOmie等人，Plenum出版社)中所述的方法)。更具体地说，这些保护基通过用例如酸、碱、还原、紫外线、肼、苯肼、N-甲基二硫代氨基甲酸钠、氟化四丁基铵或乙酸钯去除。
方法A其中的符号与上面给出的定义相同。
在该方法中，由化合物(II)与化合物(III)反应制备化合物(I-1)。
按常规的肽合成方法进行化合物(II)和化合物(III)的缩合反应。可选择任意已知的方法合成该肽。这些方法包括由M.Bodansky和M.A.Ondetti在<肽合成>(Interscience出版社，纽约(1966))中和F.M.Finn和K.Hofmann在<蛋白质>，第2卷(H.Nenrath和R.L.Hill编辑，Academic Press Inc.，纽约(1976))中和Nobuo Izumiya等人在Peptide(Gosei No Kiso To Jikken，(日语)，Maruzen(1985)中描述的方法，这些方法分别是叠氮化物法，氯化物法，酸酐法，混合酸酐法，DCC法，活化酯法，采用Woodward试剂K法，羰基二咪唑法，氧化还原法，DCC/HONB法和采用氰基磷酸二乙酯(diethylphosphoro cyanidate)(DEPC)法。该缩合反应可在溶剂中进行。该溶剂可例举无水或水合N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，吡啶，氯仿，二氯甲烷，四氢呋喃，二氧六环，乙腈和它们的适宜混合物。反应温度一般在约-20℃至50℃，优选在约-10℃至30℃。反应时间一般为约1至100小时，优选为约2至40小时。
如此得到的膦酸酯衍生物(I-1)可采用已知的分离和纯化方法进行分离和纯化，如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、再溶解和色谱方法。
方法B其中Q1″表示式-X-P(O)(OH)2；其它符号与上面给出的定义相同。
在该方法中，使方法A制备的膦酸酯衍生物(I-1)进行水解反应得到相应的膦酸(I-2)。
该反应使用无机酸如盐酸或氢溴酸或或者卤代三烷基硅烷在不会对反应产生干扰的溶剂中进行。
当使用无机酸如盐酸或氢溴酸时，有用的溶剂包括醇类，如甲醇、乙醇、2-甲氧基乙醇、乙二醇、丙醇和丁醇、水和它们的混合物。一般使用过量的酸，反应温度一般在约0至150℃，优选在约30-100℃，反应时间是约1-50小时。
当使用卤代烷基硅烷如氯代三甲基硅烷、溴代三甲基硅烷或碘代三甲基硅烷时，有用的溶剂包括卤代烃如四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和1，1，2，2-四氯乙烷、乙腈和它们的混合物。
对于每当量化合物(I-1)而言，卤代烷基硅烷的用量一般是约1-10当量，优选约2-5当量。反应温度一般在约-30至100℃，优选在约-10至50℃，反应时间一般为约30分钟到100小时。
可使用碱如氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、氨或有机胺进行常规处理，将如此得到的膦酸转化成盐。
如此得到的膦酸衍生物(I-2)可采用已知的分离和纯化方法进行分离和纯化，如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、再溶解和色谱方法。
方法A的原料化合物(II)可以是公知的化合物，或者可容易地按照科技文献或专利文献中所述的方法[如<有机合成>，第26卷第28页(1946)；日本专利未审公开说明书第230570/1989号，Bull.Soc.Chim.Fr.，第512页(1950)；<有机合成>，合订第3卷第165页(1955)]或者它们的改良法来合成。例如，又以通式(II-1)表示的通式(II)化合物可采用方法C-1和C-2制备。
方法C-1在上述分子式中，G代表低级烷基；Y′代表形成5至8元B环的不含不饱和键的二价基团；其它符号与上面给出的定义相同。
低级烷基G可例举上述R1和R2中给出的低级烷基基团的相同例子，但具有1-4个碳原子。
在该方法中，首先在多磷酸的存在下加热通式(IV)化合物，或者使用亚硫酰氯、草酰氯、磷酰氯、五氯化磷等将式(IV)化合物转化成酰氯，之后按照常规Friedel-Crafts反应法，使其环化得到化合物(V)。然后在碱的存在下，将化合物(V)与碳酸酯反应得到酮酯(VI)。通过催化氢化或用硼氢化钠还原等将化合物(VI)转化为化合物(VII)。酯水解反应之后，在酸存在下，加热化合物(VII)得到不饱和羧酸(II-1)。
作为方法C的合成中间体的大多数化合物(V)是文献已知的。例如，它们被记载于<化学与药物学通报>，第26卷504页(1978)；<化学与药物学通报>，第31卷2349页(1983)；<化学与药物学通报>，第32卷130页(1984)和<日本农业化学会志>，第26卷28页(1946)。可采用方法C-1将这些化合物转化为化合物(II-1)。
方法C-2其中的符号与上述给出的定义相同。
在该方法中，首先用已知方法将通式(V)化合物转化为氰醇(VIII)，然后进行脱水反应，得到化合物(IX)。之后再使化合物(IX)进行已知的酸或碱水解反应，得到化合物(II-2)。
化合物(III-1)，R3和R4结合形成环的通式(III)的一种化合物，例如可通过方法D制备。
方法D在上述分子式中，符号与上面给出的定义相同。
在该方法中，使通式(X)的化合物与氯化剂反应，然后与二醇(XI)反应得到化合物(XII)。再将化合物(XII)还原成化合物(III-1)。
化合物(X)的氯化在适宜溶剂或没有溶剂的情况下进行。溶剂可例举芳香烃类，如苯、甲苯和二甲苯，醚类，如二噁烷、四氢呋喃和二甲氧基乙烷，吡啶，氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1，1，2，2-四氯乙烷和它们的混合物。氯化剂包括亚硫酰氯、草酰氯、磷酰氯和五氯化磷，优选亚硫酰氯和草酰氯。反应在有催化量的N，N-二甲基甲酰胺存在下进行是有益的。反应温度一般在约-100至150℃，优选在约-80至100℃。对于每摩尔当量的化合物(X)而言，氯化剂的用量一般是约1-10摩尔当量，优选是约1-5摩尔当量。反应时间一般在0.5-10小时。之后再与二醇(XI)反应，得到化合物(XII)。该反应在碱的存在下在适宜溶剂中进行。溶剂可例举芳香烃类，如苯、甲苯和二甲苯，醚类，如二烷、四氢呋喃和二甲氧基乙烷，乙腈，氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1，1，2，2-四氯乙烷和它们的混合物。碱可例举碱金属盐，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠；胺类，如吡啶、三乙胺和N，N-二甲基苯胺；氢化钠和氢化钾。对于每摩尔当量化合物(X)而言，碱的用量优选为约1-5摩尔当量。对于每摩尔当量化合物(X)而言，二醇的用量优选为约1-5摩尔当量。该反应一般在约-80至150℃之间，优选约-80至80℃之间进行约1至50小时。
化合物(XII)的还原反应可采用已知方法进行。可采用的方法包括用金属氢化物还原法，用金属-氢配合化合物还原法，用乙硼烷或取代硼烷的还原法和催化氢化方法。换句话说，该反应通过使化合物(XII)与还原剂反应实现。还原剂包括碱金属硼氢化物(如硼氢化钠、硼氢化锂)；金属-氢配合化合物，如氢化铝锂；金属氢化物，如氢化钠；有机锡化合物(如氢化三苯基锡)；金属和金属盐，如镍化合物和锌化合物；基于过渡金属如钯、铂或铑和氢结合的催化还原剂；及乙硼烷。有益的是采用过渡金属如钯、铂或铑与氢结合通过催化还原进行该反应。该反应在不影响反应的有机溶剂中进行。这类溶剂包括芳香烃，如苯、甲苯和二甲苯；卤代烃，如氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和1，1，2，2-四氯乙烷；醚类，如乙醚、四氢呋喃和二噁烷；醇类，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和2-甲氧基乙醇；酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺，和它们的混合物，根据还原剂加以适当选择。反应温度一般在约-20至150℃之间，优选在约0至100℃之间；反应时间是约1至24小时。
如此得到的化合物(III-1)可采用已知的分离和纯化方法进行分离和纯化，如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、再溶解和色谱方法。
化合物(I)可用于预防和治疗人类和非人类动物(如小鼠、大鼠、猫、狗、兔、牛、猪)的各种代谢性骨骼疾病，如骨质疏松，因为它能有效地刺激骨的生成。由于其低毒性，化合物(I)可安全地使用。例如当给小鼠口服施用100mg/kg，或腹膜内施用50mg/kg剂量的下述实施例1的化合物时，没有死亡发生。同样，给小鼠口服施用300mg/kg，或腹膜内施用200mg/kg剂量的实施例45的化合物时，也没有死亡发生。
化合物(I)可用作骨生成刺激剂，如用作预防/治疗剂用于骨生成(骨形成)，或者骨折愈合促进剂。
施用活性成分化合物(I)的每日剂量取决于患者的症状和体重及施用方法，对于成年患者(体重50kg)，口服的每日剂量是5-1000mg，优选10-600mg，每日分1-3次服用。
由于化合物(I)可有效地促进骨的生成，它可有益地用于预防和治疗人类或非人类动物的各种代谢性骨骼疾病，如骨质疏松。
实现本发明的最佳方式
下文将通过测试实施例、参考实施例和研究实施例更详细地描述本发明，但这些实施例并不对本发明构成任何限制。
测试实施例
刺激骨形成作用
使用由正常大鼠的股骨骨髓制备的基质细胞，测定其碱性磷酸酶活性作为骨生成指数。具体地说，将按照Maniatopoulos等人的方法[<细胞组织研究>，第254卷第317页(1988)]由7周龄雄性Sprague-Dawley大鼠的股骨骨髓制备的基质细胞在含有地塞米松(10-7M)和β-甘油磷酸(10-2M)的α-MEM(最低必需培养基)溶液中培养，以使其在体外生成矿化似骨组织。一周后，将试验化合物(10-7M或10-5M)加到融合细胞中，然后再在上述培养基中培养10至14天。用磷酸盐缓冲液冲洗后，把细胞刮到0.2％Nonidet P-40中，对其进行声处理并在3000rpm下离心10分钟。采用Lowry等人的方法[<生物化学杂志>，第207卷第19页(1954)]分析所得上清液的碱性磷酸酶活性。得到的值在表1中以平均值±标准误差的形式给出。用Student′s t-检验对数据进行统计学分析。表1(1)实验1 化合物 浓度 (实施例号) (M) 碱性磷酸酶活性 (nmol对硝基苯酚/分/孔) 对照 未加 1 10-5 221.8±14.4 1144.8±51.5****；与对照相比p＜0.01(2)实验2 化合物 浓度 (实施例号) (M) 碱性磷酸酶活性 (nmol对硝基苯酚/分/孔) 对照 未加 19 10-5 419.2±25.0 1572.3±68.5****；与对照相比p＜0.01(3)实验3 化合物 浓度 (实施例号) (M) 碱性磷酸酶活性 (nmol对硝基苯酚/分/孔) 对照 未加 32 10-5 397.2±32.0 978.3±96.5****；与对照相比p＜0.01
如上所述，化合物(I)对成骨细胞表型的表达表现出显著的刺激作用，可用作代谢性骨骼疾病包括骨质疏松的预防/治疗剂。在矫形外科领域中，任何具有骨生成刺激活性的化合物皆可用于治疗骨折、骨骼缺损和骨骼疾病，如骨质疏松。可预计它们在牙科学领域包括由于牙周炎导致的牙周组织缺损的修复、人工齿根的稳固、边缘形成和裂腭的修复中也有效果。
下列参考实施例和实施例中的室温范围是从约15℃至约25℃。
参考实施例1
在冰冷却条件下，往粉状无水氯化铝(16.0g)的1，2-二氯乙烷(160ml)悬浮液中滴加乙基琥珀酰氯(19.8g)，然后滴加苯基环己烷(16.0g)。回流2.5小时后，将该反应混合物倾入6N盐酸(50ml)中，然后搅拌1小时。收集有机层，而将水层用二氯甲烷萃取。将萃取液与有机层合并，合并的有机层依次用3N盐酸、水和盐水洗涤，并干燥(MgSO4)，之后蒸除溶剂。然后将残余的油状物进行硅胶柱色谱，以乙酸乙酯-己烷(1∶9，v/v)洗脱，得到3-(4-环己基苯甲酰)丙酸乙酯(14.3g，50％)，然后在己烷中重结晶得到无色棱晶，熔点是54-55℃。
参考实施例2
用参考实施例1的相同方式，由邻二甲苯和乙基琥珀酰氯得到3-(3，4-二甲基苯甲酰)丙酸乙酯，为油状物。
NMR(δppm，CDCl3)：1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，2.31(6H，
s)，2.74(2H，t，J＝6.7Hz)，3.28(2H，t，J＝6.7Hz)，4.16
(2H，q，J＝7.0Hz)，7.18-7.26(1H，m)，7.69-7.75(2H，m)
参考实施例3
往3-(4-环己基苯甲酰)丙酸乙酯(19.6g)的甲醇(150ml)溶液中加入2N氢氧化钾(102ml)，然后在室温搅拌1.5小时。将该反应混合物倾入水(200ml)中，用浓盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗并干燥(MgSO4)，之后蒸除溶剂，得到3-(4-环己基苯甲酰)丙酸(10.8g，61％)，然后用异丙醚重结晶，得到无色棱晶，熔点是140-141℃。
参考实施例4
按参考实施例3的方式处理3-(3，4-二甲基苯甲酰)丙酸乙酯，得到3-(3，4-二甲基苯甲酰)丙酸，然后在异丙醚中重结晶，得到无色棱晶，熔点是131-132℃。
参考实施例5
在冰冷却条件下，往琥珀酸酐(33.02g)、粉状无水氯化铝(88.0g)、硝基苯(50ml)和1，2-二氯乙烷(150ml)的混合物中滴加异丙基苯(40.0g)。回流2小时后，将该反应混合物倾入冰水中，加入浓盐酸(80ml)，然后搅拌1小时。收集有机层，同时用二氯甲烷萃取水层。将萃取液与有机层合并，并用水洗，干燥(MgSO4)，之后蒸除溶剂。用己烷过滤收集残余结晶，得到3-(4-异丙基苯甲酰)丙酸(30.9g，43％)，然后用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到浅棕色棱晶，熔点是142-144℃。
参考实施例6
在室温和常压下，在5％钯碳(50％湿，3.0g)存在下，氢化3-(4-环己基苯甲酰)丙酸(10.7g)、乙酸(100ml)和高氯酸(2.3ml)的溶液。过滤除去催化剂后，减压下浓缩滤液。加入水(100ml)后，残留物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗，并干燥(MgSO4)，蒸除溶剂后，得到油状4-(4-环己基苯基)丁酸(10.4g，100％)。
NMR(δppm，CDCl3)：1.35-1.82(10H，m)，2.00(2H，t，J＝7
Hz)，2.35(2H，t，J＝7Hz)，2.47(1H，宽单峰)，2.62(2H，t，
J＝7Hz)，7.12(4H，s)，9.06(1H，宽单峰)
参考实施例7
以参考实施例6的方式催化氢化3-(4-异丙基苯甲酰)丙酸，得到4-(4-异丙基苯基)丁酸，然后在己烷中重结晶，得到无色棱晶，熔点是50-51℃。
参考实施例8
以参考实施例6的方式催化氢化3-(3，4-二甲基苯甲酰)丙酸，得到4-(3，4-二甲苯基)丁酸，然后在二氯甲烷-己烷中重结晶，得到无色棱晶，熔点是50-51℃。
参考实施例9
往4-(4-环己基苯基)丁酸(10.2g)、亚硫酰氯(7.4g)和甲苯(50ml)的混合物中加入吡啶(1滴)。回流1.5小时后，减压蒸除溶剂。残余物溶于二氯甲烷(20ml)中；在冰冷却条件下，将该溶液滴加到粉状无水氯化铝(8.3g)在二氯甲烷(100ml)中的悬浮液中。室温搅拌3小时后，将反应混合物倾入1.2N盐酸(150ml)中，然后搅拌30分钟。收集有机层，同时水层用二氯甲烷萃取。将萃取液与有机层合并，并依次用水和盐水洗，并干燥(MgSO4)，之后蒸除溶剂。将残余的油状物进行硅胶柱色谱，用乙酸乙酯-己烷(1∶10，v/v)洗脱，得到油状7-环己基-1-四氢萘酮(9.4g，100％)。
NMR(δppm，CDCl3)：1.40-1.79(10H，m)，2.10(2H，m)，
2.52(1H，宽单峰)，2.64(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，t，J＝6
Hz)，7.16(1H，d，J＝9Hz)，7.33(1H，dd，J＝8 & 2Hz)，7.90
(1H，d，J＝2Hz)
参考实施例10
按参考实施例9的相同方式处理4-(4-异丙基苯基)丁酸，得到油状7-异丙基-1-四氢萘酮。
NMR(δppm，CDCl3)：1.25(6H，d，J＝7Hz)，2.11(2H，m)，
2.64(2H，t，J＝6.8Hz)，2.89-2.96(3H，m)，7.18(1H，d，
J＝8.0Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.0 & 2.2Hz)，7.91(1H，d，
J＝2.2Hz)
参考实施例11
按参考实施例9的相同方式处理4-(3，4-二甲苯基)丁酸，得到6，7-二甲基-1-四氢萘酮，然后在己烷中重结晶，得到无色棱晶，熔点是47-48℃。
参考实施例12
使7-环己基-1-四氢萘酮(9.4g)、甲醇钠(8.9g)和碳酸二甲酯(65ml)的混合物在氮气流下回流30分钟。反应混合物冷却后，过滤收集得到的结晶，并将其悬浮于乙酸乙酯(250ml)中，然后加入6N盐酸(50ml)。收集有机层，同时水层用乙酸乙酯萃取。将萃取液和有机层合并，依次用水和盐水洗并干燥(MgSO4)，之后蒸除溶剂，得到油状7-环己基-1-四氢萘酮-2-甲酸甲酯(8.6g，74％)。
NMR(δppm，CDCl3)：1.37-1.80(10H，m)，2.27-2.77(4H，
m)，2.54(1H，宽单峰)，2.80(3H，m)，2.99(1H，t，J＝6Hz)，
7.10-7.40(2H，m)，7.65(0.5H，d，J＝2Hz)，7.89(0.5H，d，
J＝2Hz)
参考实施例13
以参考实施例12的方式处理7-异丙基-1-四氢萘酮，得到油状7-异丙基-1-四氢萘酮-2-甲酸甲酯。
NMR(δppm，CDCl3)：1.21-1.29(6H，m)，2.35-3.03(5H，
m)，3.61(1/4H，dd，J＝10.0 & 5.2Hz)，3.78(3/4H，s)，3.82
(9/4H，s)，7.07-7.92(3H，m)，12.47(3/4H，s)
参考实施例14
以参考实施例12的相同方式处理6，7-二甲基-1-四氢萘酮，得到6，7-二甲基-1-四氢萘酮-2-甲酸甲酯，然后在乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到无色棱晶，熔点是80-81℃。
参考实施例15
以参考实施例12的相同方式处理5，7-二甲基-1-四氢萘酮，得到油状5，7-二甲基-1-四氢萘酮-2-甲酸甲酯。
NMR(δppm，CDCl3)：2.26(3H，s)，2.32(3H，s)，2.30-
3.00(4H，m)，3.58(1/2H，dd，J＝10.0 & 5.0Hz)，3.77(3/2H，
s)，3.82(3/2H，s)，7.03(1/2H，s)，7.20(1/2H，s)，7.51
(1/2H，s)，12.40(1/2H，s)
参考实施例16
将7-环己基-1-四氢萘酮-2-甲酸甲酯(8.6g)溶于二氯甲烷(40ml)-甲醇(50ml)中。在室温下，往该溶液中逐渐加入硼氢化钠(1.13g)。将该反应混合物倾入水(80ml)中并用二氯甲烷萃取。该二氯甲烷层依次用水和盐水洗，并干燥(MgSO4)，之后蒸除溶剂。将残余的油状物溶于甲醇(40ml)，然后在室温滴加2N NaOH(45ml)并搅拌1小时。反应混合物用乙醚洗；水层以浓盐酸酸化并用二氯甲烷萃取。二氯甲烷层依次用水和盐水洗并干燥(MgSO4)，之后蒸除溶剂。往该残余的油状物中加入二噁烷(25ml)和浓盐酸(4.2ml)，然后在90℃搅拌40分钟，再在减压下浓缩该混合物。加入水后，残余物用乙酸乙酯萃取。该乙酸乙酯层依次用水和盐水洗，并干燥(MgSO4)，随后蒸除溶剂，得到7-环己基-3，4-二氢萘-2-甲酸(1.57g，20％)，然后在乙醇中重结晶，得到无色棱晶，熔点是179-180℃。
参考实施例17
以参考实施例16的相同方式处理7-异丙基-1-四氢萘酮-2-甲酸甲酯，得到7-异丙基-3，4-二氢萘-2-甲酸，然后在乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到无色针晶，熔点是160-162℃。
参考实施例18
以参考实施例16的相同方式处理6，7-二甲基-1-四氢萘酮-2-甲酸甲酯，得到3，4-二氢-6，7-二甲基萘-2-甲酸，然后在氯仿-己烷中重结晶，得到无色棱晶，熔点是222-223℃。
参考实施例19
以参考实施例16的相同方式处理5，7-二甲基-1-四氢萘酮-2-甲酸甲酯，得到3，4-二氢-5，7-二甲基萘-2-甲酸，然后在乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到无色针晶，熔点是194-195℃。
参考实施例20
将4-硝基苄基膦酸(37.40g)、亚硫酰氯(150ml)和N，N-二甲基甲酰胺(5滴)的混合物回流5小时，然后减压浓缩。将该残余物溶于四氢呋喃(500ml)；在-78℃用15分钟往该溶液中滴加乙二醇(10.69g)的乙腈(90ml)溶液。然后在相同温度下用15分钟滴加吡啶(28.61g)；并在室温搅拌该混合物15小时。过滤出不溶性物质后，减压浓缩滤液；将残余物溶于氯仿(400ml)。将预先滤出的不溶性物质分配到水(800ml)和氯仿(200ml)中；收集氯仿层。将上述残余物溶液与该氯仿层合并，依次用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗，并干燥(MgSO4)。混合物用活性炭处理，蒸除溶剂，得到2-(4-硝基苄基)-1，3，2-二氧杂磷杂环戊烷(dioxaphosphoran)-2-氧化物(8.86g，21％)，然后用乙醇-己烷重结晶，得到无色片状物，熔点是144-145℃。
参考实施例21
在-78℃下，将草酰氯(22.09g)滴加到4-硝基苄基膦酸(17.99g)、吡啶(13.76g)和四氢呋喃(500ml)的混合物中。将该混合物在-78℃搅拌30分钟后，再在室温搅拌1.5小时，滤除不溶性固体。将滤液在减压下浓缩；将残余的油状物溶于四氢呋喃(500ml)中。在-78℃用15分钟往该溶液中滴加1，3-丙二醇(2.58g)的乙腈(30ml)溶液。然后在相同温度下用5分钟滴加吡啶(5.62g)；将该混合物在室温搅拌15小时。过滤除去不溶物后，减压浓缩滤液。将残余物进行硅胶柱色谱，用乙酸乙酯-氯仿-甲醇(10∶10∶1，v/v)洗脱，得到2-(4-硝基苄基)-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷(dioxaphosphorinan)-2-氧化物(5.62g，26％)，然后在乙醇-己烷中重结晶，得到无色针晶，熔点是144-145℃。
参考实施例22
以参考实施例20的相同方式处理4-硝基苄基膦酸和2，2-二甲基-1，3-丙二醇，得到5，5-二甲基-2-(4-硝基苄基)-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-氧化物，然后在乙醇-己烷中重结晶，得到无色片状物，熔点是176-177℃。
参考实施例23
以参考实施例20的相同方式处理4-硝基苄基膦酸和2，4-戊二醇，得到4，6-二甲基-2-(4-硝基苄基)-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-氧化物，然后在乙醇-己烷中重结晶，得到无色针晶，熔点是152-153℃。
参考实施例24
以参考实施例20的相同方式处理4-硝基苄基膦酸和1，4-丁二醇，得到2-(4-硝基苄基)-1，3，2-二氧杂磷杂环庚烷(dioxaphosphepan)-2-氧化物，然后在乙醇-己烷中重结晶，得到无色针晶，熔点是136-137℃。
参考实施例25
以参考实施例20的相同方式处理4-硝基苄基膦酸和2-甲基-1，3-丙二醇，得到5-甲基-2-(4-硝基苄基)-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-氧化物，然后在乙醇-己烷中重结晶，得到无色棱晶，熔点是170-171℃。
参考实施例26
以参考实施例20的相同方式处理4-硝基苄基膦酸和2-乙基-2-甲基-1，3-丙二醇，得到5-乙基-5-甲基-2-(4-硝基苄基)-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-氧化物，然后在乙醇-己烷中重结晶，得到无色棱晶，熔点是184-185℃。
参考实施例27
以参考实施例20的相同方式处理4-硝基苄基膦酸和2，2-二乙基-1，3-丙二醇，得到5，5-二乙基-2-(4-硝基苄基)-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-氧化物，然后在乙醇-己烷中重结晶，得到无色棱晶，熔点是159-160℃。
参考实施例28
以参考实施例20的相同方式处理4-硝基苄基膦酸和2-丁基-2-乙基-1，3-丙二醇，得到5-丁基-5-乙基-2-(4-硝基苄基)-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-氧化物，然后在乙醇-己烷中重结晶，得到无色棱晶，熔点是111-112℃。
参考实施例29
在室温和常压下，在5％钯/碳(50％湿，4.0g)存在下，氢化2-(4-硝基苄基)-1，3，2-二氧杂磷杂环戊烷-2-氧化物(8.56g)的甲醇(300ml)溶液。过滤除去催化剂后，减压下浓缩滤液，得到2-(4-氨基苄基)-1，3，2-二氧杂磷杂环戊烷-2-氧化物(4.25g，57％)，然后在乙醇-己烷中重结晶，得到无色棱晶，熔点是183-184℃。
参考实施例30
以参考实施例29的相同方式催化氢化2-(4-硝基苄基)-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-氧化物，得到2-(4-氨基苄基)-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-氧化物，然后在乙醇-己烷中重结晶，得到无色针晶，熔点是172-173℃。
参考实施例31
以参考实施例29的相同方式催化氢化5，5-二甲基-2-(4-硝基苄基)-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-氧化物，得到2-(4-氨基苄基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-氧化物，然后在乙醇-己烷中重结晶，得到无色针晶，熔点是152-153℃。
参考实施例32
以参考实施例29的相同方式催化氢化4，6-二甲基-2-(4-硝基苄基)-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-氧化物，得到2-(4-氨基苄基)-4，6-二甲基-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-氧化物，然后在乙醇-己烷中重结晶，得到无色棱晶，熔点是160-161℃。
参考实施例33
以参考实施例29的相同方式催化氢化2-(4-硝基苄基)-1，3，2-二氧杂磷杂环庚烷-2-氧化物，得到2-(4-氨基苄基)-1，3，2-二氧杂磷杂环庚烷-2-氧化物，然后在乙醇-己烷中重结晶，得到无色棱晶，熔点是128-129℃。
参考实施例34
以参考实施例29的相同方式催化氢化5-甲基-2-(4-硝基苄基)-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-氧化物，得到2-(4-氨基苄基)-5-甲基-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-氧化物，然后在乙醇-己烷中重结晶，得到无色针晶，熔点是158-159℃。
参考实施例35
以参考实施例29的相同方式催化氢化5-乙基-5-甲基-2-(4-硝基苄基)-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-氧化物，得到2-(4-氨基苄基)-5-乙基-5-甲基-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-氧化物，然后在乙醇-己烷中重结晶，得到无色针晶，熔点是130-131℃。
参考实施例36
以参考实施例29的相同方式催化氢化5，5-二乙基-2-(4-硝基苄基)-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-氧化物，得到2-(4-氨基苄基)-5，5-二乙基-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-氧化物，然后在乙醇-己烷中重结晶，得到无色棱晶，熔点是128-129℃。
参考实施例37
以参考实施例29的相同方式催化氢化5-丁基-5-乙基-2-(4-硝基苄基)-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-氧化物，得到2-(4-氨基苄基)-5-丁基-5-乙基-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-氧化物，然后在乙醇-己烷中重结晶，得到无色棱晶，熔点是90-91℃。
参考实施例38
往芝麻酚(8.28g)、原甲酸乙酯(53.58g)和苯(120ml)的混合物中加入粉状无水氯化铝(12.0g)，然后在室温搅拌1小时。然后将该混合物倾入5％盐酸(180ml)中并在室温下搅拌30分钟。滤除不溶物后，滤液用乙醚萃取。乙醚层用水洗并干燥(MgSO4)，之后蒸除溶剂。将残余物进行硅胶柱色谱，用乙酸乙酯-己烷(1∶8，v/v)洗脱，得到2-羟基-4，5-亚甲二氧基苯甲醛(3.48g，35％)，熔点是128-129℃。
参考实施例39
将2-羟基-4，5-亚甲二氧基苯甲醛(1.16g)、丙二酸二乙酯(1.34g)、哌啶(0.3g)、乙酸(0.035ml)和乙醇(30ml)的混合物回流4小时。使反应混合物冷却后，过滤收集所得的结晶，得到6，7-亚甲二氧基-2-氧代-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(1.29g，70％)，熔点是200-201℃。
参考实施例40
往6，7-亚甲二氧基-2-氧代-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(0.26g)的甲醇(20ml)悬浮液中加入2N氢氧化钾(1.5ml)，然后在室温搅拌2小时。将该反应混合物倾入水中并用盐酸酸化；过滤收集所得结晶，得到6，7-亚甲二氧基-2-氧代-1-苯并吡喃-3-甲酸(0.1g，44％)，然后在N，N-二甲基甲酰胺-水中重结晶，得到浅黄色棱晶，熔点是279-280℃。
参考实施例41
将硼氢化钠(0.24g)于0℃加至5-硝基-2-噻酚甲醛(thiophenecarboxalde-hyde)(1.0g)和乙醇(30ml)的混合物中，然后将该混合物在同样温度下搅拌40分钟。将反应混合物倾入水中并用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷层用水洗涤并干燥(MgSO4)，之后蒸除溶剂，得到2-羟基甲基-5-硝基噻酚(0.5g，49％)。
NMR(δppm，CDCl3)：2.75(1H，br s)，4.88(2H，d，J＝5.2Hz)，
6.93(1H，d，J＝4.2Hz)，7.81(1H，d，J＝4.2Hz).
参考实施例42
将三溴化磷(PBr3)(10.45g)滴加到2-羟甲基-5-硝基噻吩(17.7g)和甲苯(150ml)的混合物中并使该混合物在70℃搅拌1.5小时。将该反应混合物倾入水中并用乙醚萃取。醚层用水洗并干燥(MgSO4)，之后蒸除溶剂。残余的油状物上硅胶柱色谱，用氯仿洗脱得到油状2-溴甲基-5-硝基噻吩(22.43g，92％)。
NMR(δppm，CDCl3)：4.63(2H，s)，7.07(1H，d，J＝4.2Hz)，
7.78(1H，d，J＝4.2Hz).
参考实施例43
将2-溴甲基-5-硝基噻吩(10.0g)和亚磷酸三乙酯((C2H5O)3P)(8.49ml)的混合物搅拌回流3小时。将该反应混合物在减压下浓缩。将残余物上硅胶柱色谱，用氯仿-甲醇(10∶1，v/v)洗脱，得到油状2-二乙氧基磷酰甲基-5-硝基噻吩(11.91g，95％)。
NMR(δppm，CDCl3)：1.27-1.38(6H，m)，3.36(2H，d，J＝21.6Hz)，
4.05-4.21(4H，m)，6.95-6.99(1H，m)，7.79-7.82(1H，m).
参考实施例44
以参考实施例29的相同方式催化氢化2-二乙氧基磷酰甲基-5-硝基噻吩，得到油状5-氨基-2-二乙氧基磷酰甲基噻吩。
NMR(δppm，CDCl3)：1.29(6H，t，J＝7Hz)，3.18(2H，d，J＝20.2Hz)，
3.40-3.90(2H，br s)，4.06(2H，q，J＝7Hz)，4.10(2H，q，J＝7Hz)，
6.04(1H，d，J＝3.4Hz)，6.52(1H，m).
参考实施例45
以参考实施例43的相同方式处理1-溴甲基-4-硝基萘和亚磷酸三甲酯((CH3O)3P)，得到(4-硝基-1-萘基)甲基膦酸二甲酯，然后在乙醇-己烷中重结晶，得到熔点是128-129℃的黄色棱晶。
参考实施例46
以参考实施例29的方式催化氢化(4-硝基-1-萘基)甲基膦酸二甲酯，得到油状(4-氨基-1-萘基)甲基膦酸二甲酯。
NMR(δppm，CDCl3)：3.23(2H，br s)，3.55(2H，d，J＝22Hz)，
3.55(3H，s)，3.61(3H，s)，6.75(1H，dd，J＝8 & 1Hz)，
7.28(1H，dd，J＝8 & 4Hz)，7.43-7.58(2H，m)，7.82-7.87(1H，m)，
8.00-8.05(1H，m).
参考实施例47
以参考实施例43的相同方式处理1-溴甲基-4-硝基萘和亚磷酸三乙酯((C2H5O)3P)，得到(4-氨基-1-萘基)甲基膦酸二乙酯，然后在乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到熔点是73-74℃的黄色棱晶。
参考实施例48
以参考实施例29的方式催化氢化(4-硝基-1-萘基)甲基膦酸二乙酯，得到油状(4-氨基-1-萘基)甲基膦酸二乙酯。
NMR(δppm，CDCl3)：1.15(6H，t，J＝7Hz)，3.39(2H，br s)，
3.53(2H，d，J＝21Hz)，3.83-3.98(4H，m)，6.74(1H，dd，J＝8 & 1Hz)，
7.28(1H，dd，J＝8 & 4Hz)，7.41-7.57(2H，m)，7.81-7.86(1H，m)，
8.03-8.08(1H，m).
参考实施例49
以参考实施例43的相同方式处理2-溴甲基-5-硝基噻吩和亚磷酸三甲酯((CH3O)3P)，得到油状2-二甲氧基磷酰甲基-5-硝基噻吩。
NMR(δppm，CDCl3)：3.38(2H，d，J＝22Hz)，3.76(3H，s)，
3.81(3H，s)，6.95-6.99(1H，m)，7.79-7.81(1H，m).
参考实施例50
以参考实施例29的相同方式催化氢化2-二甲氧基磷酰甲基-5-硝基噻吩，得到油状5-氨基-2-二甲氧基磷酰甲基噻吩。
NMR(δppm，CDCl3)：3.20(2H，d，J＝20Hz)，3.70(3H，s)，
3.76(3H，s)，6.03-6.05(1H，m)，6.51-6.54(1H，m).
参考实施例51
以参考实施例1的相同方式处理叔丁基苯和乙基琥珀酰氯，得到油状4-(4-叔丁基苯基)-4-氧代丁酸乙酯。
NMR(δppm，CDCl3)：1.27(3H，t，J＝7Hz)，1.34(9H，s)，
2.75(2H，t，J＝6.6Hz)，3.30(2H，t，J＝6.6Hz)，4.16(2H，q，J＝7Hz)，
7.48(2H，d，J＝8Hz)，7.9 3(2H，d，J＝8Hz).
参考实施例52
以参考实施例3的相同方式水解4-(4-叔丁基苯基)-4-氧代丁酸乙酯，得到4-(4-叔丁基苯基)-4-氧代丁酸，然后在乙酸乙酯-己烷中重结晶得到熔点124-125℃的浅棕色棱晶。
参考实施例53
以参考实施例6的相同方式催化氢化4-(4-叔丁基苯基)-4-氧代丁酸，得到4-(4-叔丁基苯基)丁酸，然后在己烷中重结晶得到熔点58-59℃的无色棱晶。
参考实施例54
以参考实施例9的相同方式处理4-(4-叔丁基苯基)丁酸，得到7-叔丁基-1-四氢萘酮，然后在异丙醚中重结晶得到熔点101-102℃的无色棱晶。
参考实施例55
以参考实施例12的相同方式处理7-叔丁基-1-四氢萘酮，得到油状7-叔丁基-1-四氢萘酮-甲酸甲酯。
NMR(δppm，CDCl3)：1.32(2.7H，s)，1.34(6.3H，s)，2.29-
2.60(2H，m)，2.74-3.03(2H，m)，3.61(0.3H，dd，J＝10 & 5Hz)，
3.79(0.9H，s)，7.11(0.7H，d，J＝8Hz)，7.19(0.3H，d，J＝8Hz)，
7.37(0.7H，dd，J＝8 & 2Hz)，7.55(0.3H，dd，J＝8 & 2.2Hz)，
7.84(0.7H，d，J＝2Hz)，8.06(0.3H，d，J＝2.2Hz)，12.49(0.7H，s).
参考实施例56
以参考实施例16的相同方式处理7-叔丁基-1-四氢萘酮-甲酸甲酯，得到3，4-二氢-7-叔丁基萘-2-甲酸，然后在异丙醚中重结晶得到熔点185-186℃的无色棱晶。
参考实施例57
以参考实施例1的相同方式处理联苯和乙基琥珀酰氯，得到4-(4-苯基苯基)-4-氧代丁酸乙酯，然后在乙酸乙酯-己烷中重结晶得到熔点100-101℃的黄色棱晶。
参考实施例58
以参考实施例3的相同方式水解4-(4-苯基苯基)-4-氧代丁酸乙酯，得到4-(4-苯基苯基)-4-氧代丁酸，然后在乙酸乙酯-己烷中重结晶得熔点187-189℃的无色棱晶。
参考实施例59
以参考实施例6的相同方式催化氢化4-(4-苯基苯基)-4-氧代丁酸，得到4-(4-苯基苯基)丁酸，然后在乙酸乙酯-己烷中重结晶得熔点120-121℃的无色棱晶。
参考实施例60
以参考实施例9的相同方式处理4-(4-苯基苯基)丁酸，得到7-苯基-1-四氢萘酮，然后在异丙醚中重结晶得熔点68-69℃的无色棱晶。
参考实施例61
以参考实施例12的相同方式处理7-苯基-1-四氢萘酮，得到油状7-苯基-1-四氢萘酮-2-甲酸甲酯。
NMR(δppm，CDCl3)：2.35-2.64(2H，m)，
2.86(1.4H，t，J＝8Hz)，
3.00-3.15(0.6H，m)，3.67(0.3H，dd，J＝10 & 4.8Hz)，
3.80(0.9H，s)，
3.84(2.1H，s)，7.23-7.77(7H，m)，8.06(0.7H，dd，J＝1.6Hz)，
8.30(0.3H，d，J＝1.8Hz)，12.48(0.7H，s).
参考实施例62
以参考实施例16的相同方式处理7-苯基-1-四氢萘酮-2-甲酸甲酯，得到3，4-二氢-7-苯基萘-2-甲酸，然后在乙醇中重结晶得到熔点208-209℃的无色棱晶。
参考实施例63
以参考实施例1的相同方式处理1，2-二氢化茚和乙基琥珀酰氯，得到4-(5-(1，2-二氢化茚基))-4-氧代丁酸乙酯，然后在异丙醚中重结晶得到熔点51-52℃的无色棱晶。
参考实施例64
以参考实施例3的相同方式水解4-(5-(1，2-二氢化茚基))-4-氧代丁酸乙酯，得到4-(5-(1，2-二氢化茚基))-4-氧代丁酸，然后在乙酸乙酯-己烷中重结晶得熔点125-126℃的无色针晶。
参考实施例65
以参考实施例6的相同方式催化氢化4-(5-(1，2-二氢化茚基))-4-氧代丁酸，得到4-(5-(1，2-二氢化茚基))丁酸，然后在己烷中重结晶得熔点57-58℃的无色棱晶。
参考实施例66
以参考实施例9的相同方式处理4-(5-(1，2-二氢化茚基))丁酸，得到油状2，3，5，6，7，8-六氢-1H-苯并[f]茚-5-酮(见下式)。
NMR(δppm，CDCl3)：2.00-2.16(4H，m)，2.59-2.66(2H，m)，2.87-2.95(6H，m)，7.10(1H，s)，7.89(1H，s).
参考实施例67
以参考实施例12的相同方式处理2，3，5，6，7，8-六氢-1H-苯并[f]茚-5-酮，得到2，3，5，6，7，8-六氢-5-氧代-1H-苯并[f]茚-6-甲酸甲酯(见下式)，然后在己烷中重结晶得熔点73-75℃的无色棱晶。
参考实施例68
以参考实施例16的相同方式处理2，3，5，6，7，8-六氢-5-氧代-1H-苯并[f]茚-6-甲酸甲酯，得到2，3，5，6-四氢-1H-苯并[f]茚-7-甲酸(见下式)，然后在乙酸乙酯中重结晶得熔点227-228℃的无色结晶。
实施例1
在冰冷却条件下，往7-环己基-3，4-二氢萘-2-甲酸(0.51g)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(15ml)溶液中加入氰基磷酸二乙酯(DEPC)(0.36g)，然后搅拌30分钟。再按顺序加入4-氨基苄基膦酸二乙酯(0.54g)和三乙胺(0.22g)，随后在冰冷却条件下搅拌2小时，之后将反应混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水和盐水洗，并干燥(MgSO4)，之后蒸除溶剂。残余物上硅胶柱色谱，用乙酸乙酯-己烷(1∶2，v/v)洗脱，得到无色棱晶状7-环己基-N-(4-二乙氧基磷酰甲基苯基)-3，4-二氢萘-2-甲酰胺(0.43g，45％)，熔点137-138℃。
实施例2
在0℃下，将碘代三甲基硅烷[(CH3)3SiI](0.458g)加到7-环己基-N-(4-二乙氧基磷酰甲基苯基)-3，4-二氢萘-2-甲酰胺(0.5g)的四氯化碳(10ml)悬浮液中。在0℃搅拌1小时后再在室温搅拌15小时，将该混合物减压浓缩。往该残余物中加入甲醇(6ml)；并在室温下用1N盐酸使该混合物酸化30分钟。过滤收集所得结晶，并用甲醇-水重结晶得到浅黄色棱晶状7-环己基-N-(4-膦酰甲基苯基)-3，4-二氢萘-2-甲酰胺(0.28g，63％)，熔点203-205℃。
实施例3
将草酰氯(0.305g)加到7-环己基-3，4-二氢萘-2-甲酰胺(0.5g)的四氢呋喃(20ml)溶液中，然后加入N，N-二甲基甲酰胺(1滴)。在室温搅拌1小时后，减压浓缩该混合物。残余物溶于四氢呋喃(20ml)中；并将该溶液滴加到3-氨基苄基膦酸二乙酯(0.54g)、三乙胺(0.223g)和四氢呋喃(20ml)的混合物中。在室温搅拌2小时后，将反应混合物倾入水中并用氯仿萃取。氯仿层用水和盐水洗并干燥(MgSO4)，之后蒸除溶剂。将残余物上硅胶柱色谱，用氯仿-甲醇(20∶1，v/v)洗脱，得到无色结晶状7-环己基-N-(3-二乙氧基磷酰甲基苯基)-3，4-二氢萘-2-甲酰胺(0.23g，24％)，熔点54-56℃。
实施例4
以实施例3的相同方式使7-环己基-3，4-二氢萘-2-甲酰胺与2-氨基苄基膦酸二乙酯反应，得到7-环己基-N-(2-二乙氧基磷酰甲基苯基)-3，4-二氢萘-2-甲酰胺(53％)，然后在乙醇-水中重结晶得熔点102-103℃的无色结晶。
实施例5-18
以实施例3的相同方式制备表2中列出的化合物。
表2实施例号 A1，A2 R 收率 (％) 熔点 (℃) 重结晶溶剂 5H，H CH3 66 149-151 乙酸乙酯-己烷 6H，H C2H5 66 140-141 乙酸乙酯-己烷 7H，H(CH3)2CH 40 131-132 氯仿-己烷 86-CH3O，H CH3 52 186-187 氯仿-己烷 96-CH3O，H C2H5 71 157-158 乙酸乙酯-己烷 107-环己基，H CH3 63 179-181 乙酸乙酯 117-环己基，H(CH3)2CH 42 130-131 乙酸乙酯-己烷 127-(CH3)2CH，H CH3 43 130-132 乙酸乙酯-己烷 137-(CH3)2CH，H C2H5 50 97-98 乙酸乙酯-己烷 146，7-(C3H7O)2 CH3 28 132-133 乙酸乙酯-异丙醚 156，7-(CH3)2 CH3 63 193-195 氯仿-己烷 166，7-(CH3)2 C2H5 50 196-198 氯仿-己烷 175，7-(CH3)2 CH3 57 155-157 乙酸乙酯-己烷 185，7-(CH3)2 C2H5 67 162-164 乙酸乙酯-己烷实施例19-30以实施例3的相同方式制备表3中列出的化合物。表3实施例31-33以实施例3的相同方式制备表4中列出的化合物。表4实施例号 R 收率 (％) 熔点 (℃) 重结晶溶剂 31 CH3 59 154-156乙酸乙酯-己烷 32 C2H5 72 174-175乙酸乙酯-己烷 33(CH3)2CH 60 144-145乙酸乙酯-己烷实施例34-37以实施例3的相同方式制备表5中列出的化合物。表5实施例38-44以实施例3的相同方式制备表6中列出的化合物。表6实施例45-46以实施例1的相同方式制备表7中列出的化合物。表7实施例47-76以实施例3的相同方式制备表8，9和10中列出的化合物。表8表9表10
制剂实施例
采用下述配方制备含有本发明的式(I)化合物(或其盐)为活性成分的骨生成促进剂(如骨质疏松预防/治疗剂，骨折愈合促进剂)：
1.胶囊
(1)实施例1得到的化合物 10mg
(2)乳糖 90mg
(3)微粉化纤维素 70mg
(4)硬脂酸镁 10mg
每粒胶囊总重180mg
将组份(1)，(2)和(3)与半量的组份(4)混合并制粒。往该颗粒中加入剩余的组份(4)，将该总混合物装入胶囊中。
2.片剂
(1)实施例32得到的化合物 10mg
(2)乳糖 35mg
(3)玉米淀粉 150mg
(4)微粉化纤维素 30mg
(5)硬脂酸镁 5mg
每片总重230mg
将组份(1)，(2)和(3)与三分之二份的组份(4)和半量的组份(5)混合并制粒。往该颗粒中加入剩余的组份(4)和(5)，用压片机将该总混合物压片。
工业实用性
式(I)化合物由于其能有效地促进骨的生成，可有益地用于预防和治疗人类和非人类动物的各种代谢性骨骼疾病例如骨质疏松。