噻唑和噻二唑化合物作为D3多巴胺受体配位体的应用 本发明涉及噻唑和噻二唑化合物的应用。所述化合物具有治疗价值，可用于治疗应答多巴胺D3受体配位体的疾病。
本发明论述的化合物和其具有生理活性都是已知的。US-4074049记载了作为杀真菌剂和血小板凝集抑制剂氨基烷基硫代噻二唑。JP-A-2153276记载用于治疗肝病的相似化合物。
GB-A-记载了氨基烷基噻二唑，它们表现出镇咳、镇痛、解热和降血糖作用。US-A-3717651记载了具有除草剂特性的5-巯基取代的噻唑。
WO89/11476记载了作为多巴胺能剂的取代的2-氨基噻唑，它尤其可用于治疗精神病和CNS疾病。
WO 92/22540记载下式的氨基烷基取代的5-巯基噻唑：其中R1是H，C1-C5烷基，取代或未取代的苯基或噻吩；n是2-6；且A是或其中Ar是未取代或取代的苯环，取代基选自C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、氨基、卤素、硝基、羟基、三氟甲基或氰基；或者吡啶，嘧啶或噻吩基团。这些化合物可用于治疗中枢神经系统疾病，如帕金森氏症、精神分裂症和与血压升高有关的疾病。
WO92/22542记载了相应的2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑衍生物，它们同样可用于治疗中枢神经系统疾病和与相应升高有关的疾病。
WO92/22541记载了相应的2-氨基-1，3，4-噻二唑衍生物，其中亚烷基链是直接而不是通过硫原子与噻二唑残基相连。这些化合物也可用于治疗中枢神经系统疾病和与血压升高有关的疾病。
WO93/21179记载了1-芳基-4-(ω-酰胺基-1-烷基和ω-亚胺基-1-烷基)哌嗪化合物。这些化合物是多巴胺D2受体拮抗剂和5-HT1A受体拮抗剂。它们可用作抗精神病药，如治疗精神分裂症。
神经元尤其是通过G-蛋白偶合受体接受它们的信息。有许多物质通过这些受体发挥作用。其中之一是多巴胺。
多巴胺地存在和其作为神经递质的生理功能已得到证实。应答多巴胺的细胞与神经分裂症和帕金森氏症的病因学有关。这些和其它疾病可使用与多巴胺受体相互作用的药物进行治疗。
至1990年，已对两种亚型的多巴胺受体，即D1和D2受体下了清楚的药理学定义。
Sokoloff等人在自然杂志(Nature 1990，347：146-151)上发表了第三种亚型，即D3受体。它们主要是在边缘系统表达。该D3受体在结构上不同于D1和D2受体，有约半数的氨基酸残基是不同的。
一般说来，神经安定作用归因于它们与D2受体的亲和性。新近的受体结合研究证实了这一点。据此，大多数多巴胺拮抗剂如神经安定剂与D2受体高度亲和，但与D3受体的亲和性较弱。
上述已知化合物是这种D2受体的激动剂或拮抗剂。
我们意外地发现，本发明的化合物与D3受体高度亲和，而与D2受体的亲和性较低。因此，它们是选择性的D3配位体。
本发明涉及式I的噻唑或噻二唑化合物及其与生理可耐受酸所成的盐的应用：用于生产治疗应答多巴胺D3受体拮抗剂或激动剂的疾病的药物组合物，
式I中
A是直链或支链的C1-C18-亚烷基，所述亚烷基可包含至少一个基团，该基团选自O、S、NR3、CONR3、NR3CO、COO、OCO或双键或者三键，
B是下式的基团：或
R1是H，卤素，CN，CO2R3，NR2R3，OR3，CF3或C1-C8烷基，
它是未取代的或者被OH、OC1-C8烷基或卤素取代；
R2是H，C1-C8烷基，它是未取代的或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代，或者是苯基-C1-C8烷基；
R3与所示R2定义相同，或者是COR2或CO2R2；
X是N或CR4，其中R4是H、未取代或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基，或者未取代或被卤素、CF3、C1-C8烷基或C1-C8烷氧基取代的苯基；
Ar是苯基，吡啶基，嘧啶基或三嗪基，其中Ar可带有一至四个取代基，它们选自H、OR3、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、CN、CO2R2、NO2、SO2R2、SO3R2、NR2R3、SO2NR2R3、SR2、CF3、CHF2，具有1-3个选自O、S和N的杂原子的5或6元碳环芳香环或非芳香环，其中碳环或杂环是未取代的或被C1-C8烷基、卤素、OC1-C8烷基、OH、NO2或CF3取代，并且Ar也可以与上述定义的碳环或杂环稠合。
本发明使用的化合物是选择性多巴胺D3受体的配位体，它在边缘系统中进行区域选择性干扰，并且由于其与D2受体的低亲和性，副作用比传统的神经安定药要小。因此，这些化合物可用于治疗应答多巴胺D3受体拮抗剂或激动剂的疾病，如治疗中枢神经系统疾病，尤其是精神分裂症、抑郁症、神经官能症和精神病。另外，它们可用于治疗睡病和恶心，并可作为抗组胺药。
在本发明范围内，下列术语的定义如下所示：
烷基(也指烷氧基，烷基氨基中的烷基)指具有1-8个碳原子，优选1-6个碳原子，尤其是1-4个碳原子的直链或支链烷基。烷基可带有一个或多个取代基，所述取代基彼此独立地选自OH、OC1-C8烷基。
烷基的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。
亚烷基代表优选具有2-14碳原子，更优选具有3-12个碳原子，尤其是7-12个碳原子的直链或支链基团。
亚烷基可以至少包含一个上述的基团。这些基团-正像所述的双键或三键-可排在亚烷基链的任意位置或链的末端，如此与噻唑或噻二唑残基的链连接。
卤素是F、Cl、Br和I，尤其是F、Cl、Br。
R1优选是H、OR3或NR2R3，其中R2和R3彼此独立地是H或C1-C8烷基。
Ar可带有一、二、三或四个取代基。取代基优选彼此独立地选自H，未取代或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基，或苯基，萘基，C3-C8环烷基，具有1-3个选自O、N和S的杂原子的5或6元芳香或非芳香杂环基，CHF2，CF3，卤素，NO2，CN，OR3或SR2，其中R2和R3具有上述定义。
如果Ar的取代基之一是C1-C8烷基，优选支链基团，尤其异丙基或叔丁基。
Ar优选具有至少一个取代基，尤其是其中，D1、D2和D3彼此独立地是CR或N，且R、Y和Z是H或具有如上或如下所示定义。
Ar优选是未取代或取代的苯基，2-，3-或4-吡啶基，2-，4(6)-或5-嘧啶基。
当Ar的取代基之一是5或6元杂环时，其例子是吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、吡啶、嘧啶、三嗪、吡咯、噻吩、噻唑、咪唑、噁唑、异噁唑、吡唑或噻二唑基团。
当Ar的取代基之一是碳环基团时，它尤其优选是苯基，环戊基或环己基。
当Ar与碳环或杂环基稠合时，Ar尤其优选是萘、二或四氢萘、喹啉、二或四氢喹啉、吲哚、二氢吲哚、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并吡咯或苯并三唑基团。
一种优选实施方案包括其中A是C3-C14亚烷基，尤其是C3-C12亚烷基的式I化合物，A可包含至少一个选自O、S、NR3和双键或三键的基团。
另一种优选实施方案包括式I化合物的应用，式I中R1 是H，OR3或NR2R3，其中R2和R3彼此独立地是H，C1-C8烷基或苯基C1-C8烷基，R4 当X是CR4时，是H或C1-C8烷基；A 是C3-C12亚烷基，它可包含至少一个选自O、S、NR3和双键或
三键的基团；Ar 是苯基，嘧啶基或吡啶基，它们可具有一、二、三或四个取代
基，取代基彼此独立地选自H，未取代或被OH、OC1-C8烷基或
卤素取代的C1-C8烷基，或者苯基，萘基，C3-C8环烷基，具
有1-3个选自O、N和S的杂原子的5或6元芳香-或非芳香杂环
基，CHF2，CF3，卤素，NO2，CN，OR3或SR2，其中R2和R3具有上述定义。
特别优选的化合物是其中B是或的式I化合物。
另一个优选的实施方案是式I化合物的应用，式I中Ar 是具有一、二、三或四个取代基的苯基，所述取代基选自H、
C1-C8烷基、苯基、萘基、吡咯基、CHF2、CF3、卤素、NO2、
CN、OH、OC1-C8烷基或SC1-C8烷基。
Ar尤其优选是在3位或3，5-二位带有一或二个取代基的苯基。
另一个优选实施方案是式I化合物的应用，式I中Ar是带有一至三个取代基的嘧啶基，所述取代基彼此独立地选自H、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、苯基、萘基、吡咯基、OH、OC1-C8烷基、CHF2、CF3和卤素；或者式I中Ar是带有一至四个取代基的吡啶基，所述取代基彼此独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、苯基、萘基、吡咯基、OH、OC1-C8烷基、CHF2、CF3、CN和卤素。
本发明还涉及这些式I化合物，其中A是直链或支链C7-C18亚烷基，该亚烷基包含一个选自O，S，NR3，CONR3，NR3CO，COO，OCO或双键或三键的基团，且R1、R3、B和Ar具有上述定义。
本发明还包括式I化合物与生理可耐受酸的加成盐。适宜的生理可耐受有机和无机酸的例子是盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，草酸，马来酸，富马酸，乳酸，酒石酸，己二酸或苯甲酸。其它可用的酸记载于药剂研究的进展(Fortschritte der Arzneimittelforschung)，第10卷，第224页始，Birkhauser出版社，巴塞尔和斯图加特，1966。
式I化合物可具有一个或多个不对称中心。因此，本发明不仅包括外消旋体，还涉及对映体和非对映体。本发明还包括各种互变异构体形式。
式I化合物可通过所述的常规方法进行制备，例如Houben Weyl，“有机化学手册”，Ernst Schaumann(编辑)，第4辑。Tieme出版社，斯图加特1994，第E8/d卷，189页始；A.R.Katritzky，C.W.Rees(编辑)“综合杂环化学”，第1版和其中引用的文献。该化合物的制备方法包括i)使通式II化合物：
其中Y1是常见的离去基团，与通式III化合物H-B-Ar反应ii)为了制备其中A包含氧或硫原子或NR3的式I化合物，
a)使通式IV化合物：
其中Z1是O、S或NR3，且A1是C0-C18亚烷基，与通式VI化合物Y1-A2-B-Ar反应，其中Y1是具有上述含义，A2是C1-C18亚烷基，其中A1和A2一起具有7-18个碳原子iii)为了制备其中A包含COO或CONR3的式I化合物：
a)使通式VII化合物：
其中Y是OH，OC1-C4烷基，Cl，或与CO一起是活泼羧基，且A1具有上述含义，与式VIII化合物：Z1-A2-B-Ar反应，其中A1具有上述含义，Z1是OH或NHR3iv)为了制备其中A包含OCO或NR3CO的式I化合物：
a)使式IV化合物
其中Z1是O或NR3，与式X化合物：Y2CO-A2-B-Ar反应，其中Y1和Y2具有上述含义，且R1，R2，A，B和Ar具有上述含义。
为治疗上述疾病，可以常见口服或经非胃肠道方式(皮下、静脉内、肌内、腹膜内)服用本发明的化合物。也可用蒸汽或喷雾经鼻咽腔给药。
剂量取决于或者年龄、病症和体重及给药方式。原则上，对于每位或者而言，该化学成分的每日口服剂量是约10-1000毫克，每日经非胃肠道给药的剂量是约1-500毫克。
本发明还涉及包含本发明化合物的药物组合物。这些组合物呈常见固体或液体药物服用形式，如片剂、包衣片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、糖衣片剂、栓剂、乳液和喷雾。在此，活性物质可与常用药物辅剂一起加工，常用药物辅剂是例如片剂粘合剂、填充剂、防腐剂、片剂崩解剂、助流剂、增塑剂、润湿剂、分散剂、乳化剂、乳剂、缓释剂、抗氧剂和/或抛射剂(参见H.Sucker等，制药技术，Thieme-出版社，斯图加特，1978)。以此方式获得的药物剂型一般含1-99％wt的活性物质。
下列实施例用以进一步说明本发明，而非限制。
实施例1：a)2-氨基-5-(6-氯代己基巯基)-1，3，4-噻二唑 5克2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑，7.5克1，6-溴代氯代己烷 和4.07克三乙胺在100毫升四氢呋喃中回流1小时。将该混合 物吸滤，滤液浓缩，残余物用水洗，然后干燥。剩余8.2g(＝91％产 率)产物。b)2-氨基-5-(6-(3，5-二氯苯基哌嗪基)己基巯基)-1，3，4-噻二唑
将2.2克1a)的产物，2.08克3，5-二氯苯基哌嗪和1克三乙胺在4毫升DMF中100℃加热1小时。往混合物中加入水，用二氯甲烷萃取三次后，用MgSO4干燥并浓缩，残余物经色谱纯化(流动相：CH2Cl/CH3OH＝9/1)。获得1.0克(＝25％产率)产物。熔点：130℃。
实施例2a)5-氨基-2-(6-溴代己基)-1，3，4-噻二唑 将5克7-溴代庚酸和2.17克硫代氨基脲在90℃下加到50毫升二噁烷 中，并在该温度下滴加4.0克POCl3。然后将该混合物在90℃ 搅拌1小时。将水加到该混合物中，用二氯甲烷萃取3次， MgSO4干燥并浓缩。得到6.1克(＝96％产率)剩余产物。b)将2.5克2a)产物，2.18克间三氟甲基苯基哌嗪和1.92克三乙胺在3毫升DMF中在100℃搅拌1小时。对1b)产物进行后处理。得到1.4克(＝36％产率)产物。熔点：134-136℃。以类似方式制备下表1-3所示的化合物。下表4-8所列化合物也可以类似方式制备。
表1
表2 实施例序号 R1 R6 A B mp.[℃] 47 NH2 CF3 S -CH2C(CH3)＝CHCH2- 152-154° 48 NH2 CF3 S -(CH2)9- 118-123° 49 NH2 异丙基 S -(CH2)7- 98-101° 50 NH2 CN S -(CH2)7- 162-166° 51 NH2 CN S -(CH2)8- 98-102° 52 NH2 异丙基 S -(CH2)8- 95-99°
表3实施例序号 R1 R6 R8 D A B mp.[℃] 53 NH2 CF3 H CH S -CH2CH＝CHCH2- 116-119° 54 NH2 1-吡咯基 CH3 N S -(CH2)5- 145-148° 55 NH2 叔丁基 CF3 N S -(CH2)3- 128-130° 56 NH2 1-吡咯基 CH3 N S -(CH2)3- 130-132° 57 NH2 异丙基 CF3 N S -(CH2)3- 109-111° 58 NH2 叔丁基 tBut N S -(CH2)3- 142-145°
表4实施例序号 R1 R5 R6 R7 R8 R9 X-Y A B
59 NH2 H tBut H Me H CH2-N S -(CH2)3-
60 NH2 H tBut H Ph H CH2-N S -(CH2)3-
61 NH2 H tBut H 1-吡咯基 H CH2-N NH -(CH2)3-
62 NH2 H iProp H 2-萘基 H CH＝C -CH2- -(CH2)3-
63 NH2 H Et H tBut H CH2-N S -(CH2)3-
64 NH2 OMe tBut H H H CH＝C -CH2- -(CH2)3-
65 NH2 OMe CF3 H H H CH＝C S -(CH2)3-
66 NH2 H CF3 H tBut H CH2-N NH -(CH2)3-
67 NH2 OiProp iProp H H H CH2-N S -(CH2)3-
68 NH2 H H CN tBut H CH2-N O -(CH2)3-
69 NH2 H H F tBut H CH＝C S -(CH2)3-
70 NH2 H H Ct iProp H CH2-N -CH2- -(CH2)3-
71 NH2 H tBut H H OMe CH2-N S -(CH2)3-
72 NH2 OMe tBut H tBut H CH2-N S -(CH2)3-
73 NH2 OMe tBut H CF3 H CH2-N S -(CH2)3-
74 NH2 OMe CF3 H tBut H CH2-N NH -(CH2)3-实施例序号 R1 R5 R6 R7 R8 R9 X-Y A B 75 NH2 H nprop CN tBut H CH＝C -CH2- -(CH2)3- 76 NH2 H CF3 CN iProp H CH2-N S -(CH2)3- 77 NH2 H Ph C＝CH tBut H CH＝C -CH2- -(CH2)3- 78 NH2 OMe tBut CN H H CH＝C S -(CH2)3- 79 NH2 H tBut CN CF3 OMe CH2-N NH -(CH2)3- 80 NH2 OMe nProp F tBut H CH2-N S -(CH2)3- 81 NH2 H Ph CN tBut Me CH2-N O -(CH2)3- 82 NH2 OMe tBut F H H CH＝C S -(CH2)3- 83 NH2 H iProp H H OMe CH2-N S -(CH2)3- 84 NH2 H tBut H Me H CH2-N S -(CH2)3- 85 NH2 H tBut H Ph H CH2-N NH -(CH2)4- 86 NH2 H tBut H 1-吡咯基 H CH2-N S -(CH2)4- 87 NH2 H iProp H 2-萘基 H CH2-N -CH2- -(CH2)3- 88 NH2 H Et H tBut H CH2-N S -(CH2)5- 89 NH2 OMe tBut H H H CH2-N O -(CH2)5- 90 NH2 OMe CF3 H H H CH＝C NH -(CH2)4- 91 NH2 H CF3 H tBut H CH2-N -CH2- -(CH2)4- 92 NH2 OiProp iProp H H H CH＝C S -(CH2)3- 93 NH2 H H CN tBut H CH2-N NH -(CH2)3- 94 NH2 H H F tBut H CH2-N S -(CH2)3- 95 NH2 H H Cl iProp H CH＝C -CH2- -(CH2)3- 96 NH2 H tBut H H OMe CH2-N S -(CH2)3-实施例序号 R1 R5 R6 R7 R8 R9 X-Y A B 97 NH2 OMe tBut H tBut H CH2-N S -(CH2)4- 98 NH2 OMe tBut H CF3 H CH2-N S -(CH2)3- 99 NH2 OMe CF3 H tBut H CH2-N NH -(CH2)5-100 NH2 H nProp CN tBut H CH＝C -CH2- -(CH2)3-101 NH2 H CF3 CN iProp H CH2-N S -(CH2)4-102 NH2 H Ph C＝CH tBut H CH＝C -CH2- -(CH2)3-103 NH2 OMe tBut CN H H CH＝C S -(CH2)6-104 NH2 H tBut CN CF3 OMe CH2-N NH -(CH2)3-105 NH2 OMe nProp F tBut H CH2-N S -(CH2)5-106 NH2 H Ph CN tBut Me CH2-N O -(CH2)3-107 NH2 OMe tBut F H H CH＝C S -(CH2)4-108 NH2 H iProp H H OMe CH2-N S -(CH2)3-109 NHMe H tBut H Me H CH2-N S -CH2-CH＝CH-CH2-110 NHMe H tBut H Ph H CH2-N -CH2- -CH2-CH＝CH-CH2-111 NHMe H tBut H 1-吡咯基 H CH2-N S -CH2-CH＝CH-CH2-112 NHMe H iProp H 2-萘基 H CH2-N NH -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-113 NHMe H Et H tBut H CH2-N S -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-114 OH OMe tBut H H H CH2-N -CH2- -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-115 OH OMe CF3 H H H CH2-N NH -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-116 OH H CF3 H tBut H CH2-N S -CH2-CH＝CH-CH2-117 OH OiProp iProp H H H CH＝C -CH2- -CH2-CH＝CH-CH2-118 OMe H H CN tBut H CH＝C -CH2- -CH2-CH＝CH-CH2-实施例序号 R1 R5 R6 R7 R8 R9 X-X A B119 OMe H H F tBut H CH＝C S -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-120 OMe H H Cl iProp H CH＝C O -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-121 OMe H tBut H H OMe CH＝C NH -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-122 NHMe OMe tBut H tBut H CH2-N S -CH2-CH＝CH-CH2-123 NHMe OMe tBut H CF3 H CH2-N -CH2- -CH2-CH＝CH-CH2-124 NHMe OMe CF3 H tBut H CH2-N S -CH2-CH＝CH-CH2-125 NHMe H nProp CN tBut H CH2-N NH -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-126 NHMe H CF3 CN iProp H CH2-N S -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-127 OH H Ph C＝CH tBut H CH2-N -CH2- -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-128 OH OMe tBut CN H H CH2-N NH -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-129 OH H tBut -CN CF3 OMe CH2-N S -CH2-CH＝CH-CH2-130 OH OMe nProp F tBut H CH＝C -CH2- -CH2-CH＝CH-CH2-131 OMe H Ph CN tBut Me CH＝C -CH2- -CH2-CH＝CH-CH2-132 OMe OMe tBut F H H CH＝C S -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-133 OMe H IProp H H OMe CH＝C S -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-表5实施例序号 R1 R6 R7 R8 R9 X-Y A B134 NH2 tBut H tBut H CH2-N S -(CH2)3-135 OH tBut CN H H CH2-N S -(CH2)3-136 NHMe tBut H H OMe CH2-N NH -CH2-CH＝CH-CH2-137 NH2 H CN tBut H CH＝C -CH2- -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-138 NHMe CF3 H tBut H CH2-N S -(CH2)3-139 NH2 nProp H iProp H CH＝C -CH2- -(CH2)3-140 NHMe H H iProp OMe CH＝C S -(CH2)3-141 NH2 tBut H tBut H CH2-N NH -CH2-CH＝CH-CH2-142 NH2 tBut CN H H CH2-N S -(CH2)4-143 NHMe tBut H H OMe CH2-N O -(CH2)3-144 OH H CN tBut H CH＝C S -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-145 NH2 CF3 H tBut H CH2-N -CH2- -(CH2)3-146 NH2 nProp H iProp H CH2-N S -(CH2)3-147 NH2 nProp CN tBut H CH2-N S -(CH2)4-148 OH CF3 CN iProp H CH2-N S -(CH2)3-实施例序号 R1 R6 R7 R8 R9 X-Y A B149 NHMe Ph C＝CH tBut H CH2-N NH -CH2-CH＝CH-CH2-150 NH2 tBut CN tBut H CH＝C -CH2- -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-151 NHMe tBut H nProp OMe CH2-N S -(CH2)3-152 NH2 Ph H tBut OMe CH＝C -CH2- -(CH2)5-153 NHMe CF3 H tBut OMe CH＝C S -(CH2)3-154 NH2 tBut F H Me CH2-N NH -CH2-CH＝CH-CH2-155 NH2 nProp CN tBut Me CH2-N S -CH2-CH＝CH-CH2-156 OH nProp C＝CH tBut OMe CH＝C -CH2- -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-157 NHMe tBut CN H OMe CH2-N S -(CH2)4-158 OH H H iProp OMe CH2-N S -(CH2)3-
表6实施例序号 R1 R5 R7 R8 R9 X-Y A B159 NH2 OMe H tBut H CH2-N S -(CH2)3-160 OH OMe H CF3 H CH2-N S -(CH2)3-161 NHMe OMe H tBut H CH2-N NH -CH2-CH＝CH-CH2-162 NH2 H CN tBut H CH＝C -CH2- -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-163 NHMe H F tBut H CH2-N S -(CH2)3-164 NH2 Me Cl iProp H CH＝C -CH2- -(CH2)3-165 NHMe H H iProp OMe CH＝C S -(CH2)3-166 NH2 H H tBut OMe CH2-N NH -CH2-CH＝CH-CH2-167 NH2 CN H CF3 H CH2-N S -(CH2)4-168 NHMe H CN H OMe CH2-N O -(CH2)3-169 OH H H tBut OEt CH＝C S -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-170 NH2 H CN tBut H CH2-N-CH2- -(CH2)3-171 NH2 Me H iProp H CH2-N S -(CH2)3-172 NH2 OMe CN tBut H CH2-N S -(CH2)4-173 NH2 OMe Me tBut H CH2-N S -(CH2)3-实施例序号 R1 R5 R7 R8 R9 X-Y A B174 NHMe H CN tBut OMe CH2-N NH -CH2-CH＝CH-CH2-175 NH2 Me H tBut OMe CH＝C -CH2- -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-176 NH2 H Cl CF3 Me CH2-N S -(CH2)5-177 NHMe OMe CN tBut Me CH＝C -CH2- -(CH2)3-178 OH Me Me iProp Me CH＝C S -(CH2)4-179 OH OMe H iProp H CH2-N S -(CH2)3-
表7实施例序号 R1 R5 R6 R8 R9 X-Y A B 180 NH2 H tBut tBut H CH2-N S -(CH2)3- 181 OH H tBut Ph H CH2-N S -(CH2)3- 182 NHMe H tBut 1-吡咯基 H CH2-N NH -CH2-CH＝CH-CH2- 183 NH2 H 正丙基 tBut H CH＝C -CH2- -CH2-C(CH3)＝CH-CH2- 184 NHMe H CF3 tBut H CH2-N S -(CH2)3- 185 NH2 H 2-萘基 tBut H CH＝C -CH2- -(CH2)3- 186 NHMe OMe tBut H H CH＝C S -(CH2)3- 187 NH2 OMe iProp H H CH2-N NH -CH2-CH＝CH-CH2- 188 NH2 OMe H CF3 H CH2-N S -(CH2)4- 189 NHMe H tBut H OMe CH2-N O -(CH2)3- 190 OH H iProp H Me CH＝C S -CH2-C(CH3)＝CH-CH2- 191 NH2 CN tBut H H CH2-N -CH2- -(CH2)3- 192 NH2 H H CF3 Me CH2-N S -(CH2)3- 193 NHMe OMe tBut iProp H CH2-N S -(CH2)4- 194 OH OMe CF3 tBut H CH2-N NH -CH2-CH＝CH-CH2-实施例序号 R1 R5 R6 R8 R9 X-Y A B195 NH2 Me tBut nProp H CH＝C -CH2- -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-196 NH2 Me tBut H OMe CH2-N S -(CH2)5-197 NH2 OMe tBut tBut OMe CH＝C -CH2- -(CH2)3-198 NH2 Me CF3 tBut OMe CH＝C S -(CH2)4-199 OH H nProp tBut H CH2-N S -(CH2)3-
表8实施例序号 R1 R6 R8 R9 X-Y A B200 NH2 tBut Ph H CH2-N -CH2- -(CH2)3-201 NH2 tBut 2-萘基 H CH2-N S -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-202 NH2 tBut 1-吡咯基 H CH2-N S -(CH2)3-203 NHMe tBut cHex H CH＝C -CH2- -(CH2)3-204 NH2 tBut nHex H CH2-N S -(CH2)5-205 NH2 tBut H OMe CH2-N -CH2- -(CH2)3-206 NHMe iProp H OMe CH2-N S -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-207 NH2 H CH3 OMe CH＝C NH -(CH2)3-208 NH2 H iProp OMe CH2-N O -CH2-CH＝CH-CH2-209 NH2 tBut tBut OMe CH2-N -CH2- -(CH2)3-210 NHMe tBut iProp OMe CH2-N S -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-211 NH2 Ph tBut Cl CH2-N S -(CH2)4-212 NH2 2-萘基 tBut Me CH＝C -CH2- -(CH2)3-213 NH2 tBut CF3 OMe CH2-N S -(CH2)3-214 NH2 tBut H CH3 CH2-N S -(CH2)3-实施例序号 R1 R6 R8 R9 X-Y A B215 NH2 tBut Ph H CH2-N S -(CH2)3-216 NH2 tBut 2-萘基 H CH＝C NH -(CH2)3-217 NH2 tBut 1-吡咯基 H CH2-N O -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-218 NH2 tBut cHex H CH2-N -CH2- -(CH2)3-219 OH tBut nHex H CH2-N S -(CH2)4-220 OH tBut H OMe CH＝C S -(CH2)4-221 OMe iProp H OMe CH2-N -CH2- -CH2-CH＝CH-CH2-222 OMe H CH3 OMe CH2-N -CH2- -(CH2)3-223 NCH2 phH iProp OMe CH2-N S -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-224 OH tBut tBut OMe CH2-N -CH2- -(CH2)4-225 OH tBut iProp OMe CH2-N S -CH2-CH＝CH-CH2-226 OMe Ph tBut Cl CH2-N S -(CH2)5-227 OMe 2-萘基 tBut Me CH＝C -CH2- -(CH2)3-228 NCH2Ph tBut CF3 OMe CH2-N S -(CH2)4-229 NHMe tBut H CH3 CH＝C S -(CH2)3-药剂的实施例：A)片剂 在压片机中以常规方式压制下列组合物的片剂40mg 实施例1的物质120mg 玉米淀粉13.5mg 明胶45mg 乳糖2，25mg Aerosil(亚显微粒分散的化学纯硅胶)6.75mg 土豆淀粉(强度6％的糊)B)糖衣片剂20mg 实施例4的物质60mg 核芯成分70mg 包衣成分
核芯成分包含9份玉米淀粉，3份乳糖和1份乙烯基吡咯烷酮/乙烯基乙酸酯60∶40共聚物。糖衣成分包含5份蔗糖，[缺漏]份玉米淀粉，2份碳酸钙和1份滑石。然后对以此方式生产的糖衣片剂进行肠溶衣包衣。生物学观测-受体结合研究1)D3结合测定
使用从国际生物制品保藏机构(Res.Biochemicals Internat.OneStrathmore Rd.，Natick，MA 01760-2418 USA)得到的克隆的人D3受体表达的CCL 1.3小鼠成纤维细胞进行结合研究。细胞制备
使D3-表达的细胞在含10％胎牛血清(GIBCO No.041-32400N)；100u/ml青霉素和0.2％链霉素(GIBCO BRL，Gaithersberg，MD，USA)的RPMI-1640中生长。48小时后，用PBS洗涤并与含胰蛋白酶的PBS培养5分钟。然后用培养基中和，于300×g离心收集细胞。为溶解细胞，将细胞团粗略地用溶解缓冲液(5mM Tris-HCl，PH7.4，含10％甘油)洗，然后在4℃和107细胞/毫升溶解缓冲液的浓度下培养30分钟。使细胞在200×g离心10分钟，将细胞团贮藏在液氮中。结合测定
为测定D3受体结合，将膜以106细胞/250微升测定混合物的浓度悬浮于培养缓冲液(50mM tris-HCl，PH7.4，含120mM NaCl，5mM KCl，2mMCaCl2，2mM MgCl2，10μm羟基喹啉，0.1％抗坏血酸和0.1％BSA)中，并在30℃下与0.1nM125吲哚止呕灵在有或没有待测物质存在下进行培养。使用10-6M螺哌隆测定非特异性结合。
60分钟后，通过GF/B玻璃纤维漏斗(Whatman，英国)在Skatron细胞收集器(Skatron，Lier，挪威)中分离游离和结合的放射性配位体，滤液用冰冷的PH7.4的tris-HCl缓冲液洗。使用Packard 2200 CA液体闪烁计数器定量滤液中收集的放射活性。
采用LIGAND程序通过非线性回归分析确定Ki值。2)D2受体结合膜制品a)尾状核(牛)
从牛脑取出尾状核并用冰冷的0.32M蔗糖溶液洗。称重后，使用Potter-Evehjem匀浆器在5-10倍体积的蔗糖溶液中捣碎和匀化该物质。匀浆液在3,000×g下离心15分钟(4℃)，然后将所得上清液再在40,000×g下离心15分钟。将残余物通过再悬浮和离心，用50mMPH7.4的tris-HCl洗两次。将膜贮藏在液氮中待用。
b)纹状体(大鼠)
将Sprague-Dawley大鼠的纹状体放在冰冷的0.32M蔗糖溶液中洗。
称重后，使用Potter-Elvehjem匀浆器在5-10倍体积的蔗糖溶液中匀化部分脑(500rpm)。匀浆液在40,000×g下离心10分钟(4℃)。
将残余物通过再悬浮和离心，用50mM PH7.4的tris-HCl、0.1mMEDTA和0.01M抗坏血酸(PH7.4)洗数次。将洗涤残余物再悬浮于上述缓冲液中，并在37℃培养20分钟(以破坏内源性多巴胺)。然后将膜用缓冲液洗两次，并分份冷冻在液氮中。膜制品的最长稳定期可达一周。结合测定a)3H-螺哌隆(D2低)
将尾状核膜溶解在培养缓冲液(mM：tris-HCl 50，NaCl 120，KCl5，MgCl2 1，CaCl2，PH7.4)中。制备每份1毫升的各种混合物：
-总结合：400 μ g膜+0.2nmol/l 3H-螺哌隆(Du Pont deNemours，NET-565)。
-非特异性结合：总结合测定混合物+10μm(+)-丁克吗。
-试验物质：总结合测定混合物+试验物质的增高浓度。
在25℃培养60分钟后，通过GF/B玻璃纤维漏斗(Whatman，英国)在Skatron细胞收集器(Zinsser，法兰克福)中过滤混合物，滤液用冰冷的50mM PH7.4的tris-HCl缓冲液洗。使用Packard 2200 CA液体闪烁计数器定量滤液中收集的放射活性。
采用LIGAND程序通过非线性回归分析，或通过使用Cheng和Prusoff式转化IC50值确定Ki值。b)3H-ADTN(D2高)
将纹状体膜溶于培养缓冲液(50mM tris-HCl，PH7.4，1mM MnCl2和0.1％抗坏血酸)。
制备每份1毫升的各种混合物：
-总结合：400μg湿重+1nM 3H-ADTN(Du Pont de Nemours，用户合成)+100nM SCH 23390(D1受体占据)。
-非特异性结合：总结合测定混合物+50nm螺哌隆。
-试验物质：总结合测定混合物+试验物质的增高浓度。
在25℃培养60分钟后，通过GF/B玻璃纤维漏斗(Whatman，英国)在Skatron细胞收集器(Zinsser，法兰克福)中过滤混合物，滤液用冰冷的50mM PH7.4的tris-HCl缓冲液洗。使用Packard 2200 CA液体闪烁计数器定量滤液中收集的放射活性。
如a)中进行评价。
在该测定中，本发明的化合物对D3受体表现出很强的亲和性和高度选择性。下表9汇总了使用代表性的化合物得到的结果。
表9
受体结合实施例序号 D3 125I-止呕灵 Ki[nM] D2 3H-螺哌隆 Ki[mM] 选择性 KiD2/KiD3 2 13 16 23 49 51 53 56 58 1.4 0.6 10.9 6.3 6.5 8.3 2.95 27.0 1.7 65 25 402 200 560 500 145 3，500 225 46 41 36 31 86 62 50 70 132