氧杂环丁-2-酮类化合物的制备方法 本发明涉及通式为（Ⅰ）的氧杂环丁-2-酮类化合物（Oxetanones）的新的制备方法，
其中X是十一烷基或2Z，5Z-十一碳二烯基，C6是正己基，Y是异丁基而Z是甲酰基，或者Y是氨甲酰甲基而Z是乙酰基。
通式（Ⅰ）中Y是异丁基而Z是甲酰基的化合物是新化合物。这些新化合物具有药用价值。尤其是它们可抑制胰脂酶，因此，可以用于某些疾病的防治，特别是肥胖，高脂血，动脉粥样硬化和动脉硬化。
本发明的方法包括：
a）以通式为（Ⅲ）的醇酯化通式为（Ⅱ）的酸
其中X，C6，Y和Z与上述含义相同，
或者
b）通式为（Ⅰ′）的氧杂环丁-2-酮的氢化，
其中X是3-十一碳烯基，C6，Y和Z的含义与上述相同，
或者
c）通式为（Ⅰ″）的氧杂环丁-2-酮用可以导入基团Z的烷酰化剂处理，
其中C11是十一烷基，Y和C6的含义与上述相同，
酯化反应a）可以在溶剂如四氢呋喃那样的醚中，在三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯的存在下进行。温度要求不严格，最好在室温下进行。
氢化反应b）可以在溶剂如四氢呋喃那样的醚中，在氢化催化剂如钯/碳存在下，最好是在室温下进行。
烷酰化反应c）可以在酸酐存在下如甲酸乙酸酐那样的混合酸酐，在溶剂如四氢呋喃那样的醚中，最好在室温下进行。
醇（Ⅲ）可以通过通式为（Ⅳ）的醚中醚基L的裂解来制备，
其中C6的含义如前所述，L是容易裂解的醚基，如四氢-2H-2-吡喃基，1-乙氧乙基或特丁基二甲硅烷基。
此裂解作用可在溶剂如乙醇那样的醇，在酸催化剂如4-甲苯磺酸吡啶鎓盐存在下，加热到如50-65℃进行。
醚（Ⅳ）可以通过通式为（Ⅴ）的化合物环化来制备，
此反应可以在苯磺酰氯存在下，在吡啶那样的溶剂中，冷却至如0℃进行。
酸（Ⅴ）可以通过通式为（Ⅵ）的相应的酯的皂化，
其中R是直链或支链C1-4烷基，如甲基、乙基或特丁基，L和X的含义如前所述，
或者，当X是2Z，5Z-十一碳二烯基残基X″时，也可以通过辛酸与通式为（Ⅶ）的醛缩合来制备。
酯（Ⅵ）的皂化作用可以用碱金属氢氧化物的醇溶液如氢氧化钾的甲醇溶液，加热反应混合物至回流温度进行。
醛（Ⅶ）与辛酸的缩合反应可以在如四氢呋喃那样的溶剂中，在二异丙胺和丁基锂存在下，冷却至如-50℃下进行。
通式为（Ⅴ）的酸存在（5R）-或（5S）-两种异构体，可通过下面方法转化成（2S，3S，5R）-或（2R，3R，5S）-立体异构体：
通式（Ⅴ）的（5R）-或（5S）-酸，例如，可以与甲苯-4-磺酸单水合物在乙醇中加热至50-60℃环化为相应的通式为（Ⅴ-A）的（6R）-或（6S）-吡喃醇酮
其中L′代表氢，X和C6的含义如前所述。
此（6R）-或（6S）-吡喃醇酮然后被氧化，例如在丙酮中在25℃以下用琼斯试剂，得到相应的吡喃二酮，后者进一步定向氢化，例如在乙酸乙酯中，在氧化铂存在下，得到通式为（Ⅴ-A）的（3S，4S，6R）-或（3R，4R，6S）-吡喃醇酮，其中L′是氢。此吡喃醇酮通过在二甲基甲酰胺中的特丁基二甲基氯硅烷转化为通式为（Ⅴ-A）的化合物，式中，L代表醚保护基如特丁基二甲硅烷基。所得的环（3S，4S，6R）-或（3R，4R，6S）-醚通过例如与在二氧六环中的氢氧化钾水溶液的反应被裂解，所得化合物就地转化成通式为（Ⅴ-B）的（2S，3S，5R）-或（2R，3R，5S）-醚，
其中L″代表氢，L′是与通式（Ⅴ-A）中一样的醚保护基，R′是苄基或对-硝基苄基，X和C6的含义如前所述。
得到的醚（Ⅴ-B）然后转化成通式相同的二醚，式中L″代表醚保护基如四氢-2H-2-吡喃基。首先裂解掉醚保护基L′之后，例如在四氢呋喃中以三水合氟化四丁铵，再去掉基团R′，例如在四氢呋喃中在钯/碳存在下氢化，得到所要求的通式为（Ⅴ）的（2S，3S，5R）-或（2R，3R，5S）-酸。
酯（Ⅵ）的制备，或者通过通式为（Ⅷ）的相应的酯的正己基化反应，
或者还原通式为（Ⅸ）的β-酮酯。
酯（Ⅷ）的正己基化反应是在二异丙胺存在下于大约-50℃，通过酯（Ⅸ）的四氢呋喃溶液与正丁基锂的正己烷溶液反应，接着与六甲基磷酸三胺中的囟代己烷如1-溴己烷于大约0-10℃反应。
β-酮酯（Ⅸ）的还原反应，可以在惰性气体（如氩气）气流下，在如四氢呋喃这类醚溶剂中，于大约0℃的低温下，以如硼氢化钠（NaBH4）这样的络合金属氢化物作还原剂。
酯（Ⅷ）可以通过通式为（Ⅹ）的亚砜的还原裂解来制备，
其中T是对-甲苯基，L，R和X的含义如前所述。此还原反应可以在四氢呋喃和水这样的溶剂中通过铝汞齐的方法进行。
β-酮酯（Ⅸ）可以通过通式为X-CHO的醛与2-乙酰基辛酸的C1-4烷酯反应，并醚化所得通式为（Ⅺ）的醇，
醛X-CHO转化为醇（Ⅺ）可以按实例1L叙述的方法进行。
亚砜（Ⅹ）可以通过通式为（Ⅶ）的醛与通式为（Ⅻ）的酯缩合来制备（如实例1H所述），
通式为（Ⅶ）的醛可以通过还原通式为（ⅩⅢ）的相应的酯来制备，例如在大约-60℃--80℃温度下，与氢化二异丁基铝在甲苯这样的溶剂中反应。
通式为（ⅩⅢ）的酯可以从通式为X-CHO的醛开始，经通式为（ⅩⅣ）的亚砜和通式为（ⅩⅤ）的醇来制备，例如，实例1H.b），1I.b），和1K.a）所述的方法。
通式为（Ⅰ′）的氧杂环丁-2-酮原料的制备，可以用类似于通式为（Ⅰ）的氧杂环丁-2-酮的制备方法，从通式为（ⅩⅢ）的酯开始（这时3-十一碳烯基代替了基团Ⅹ），经过通式Ⅲ-Ⅺ的相应化合物来制备。
通式为（Ⅰ″）的氧杂环丁-2-酮原料，可以通过将通式为（Ⅰ″′）的氧杂环丁-2-酮中氨基保护基W裂解掉来制备，
其中X，Y和C6的含义如前所述。
苄氧羰基和对-硝基苄氧羰基可作为氨基保护基W的例子。W基的裂解可以通过氢化反应进行，而该氢化反应是在溶剂如四氢呋喃这样的醚中，在如钯/碳这样的氢化催化剂存在下，最好是于室温下进行。在W基被氢化裂解时，通式（Ⅰ″′）中的十一碳二烯基X被氢化为十一烷基。
通式为（Ⅰ″′）的氧杂环丁-2-酮可以通过通式为（Ⅲ′）的醇与由通式为（Ⅰ″）的酸同二环己基碳二亚胺或N-乙基-N′-（3-二甲氨基丙基）-碳二亚胺盐酸盐反应所得的酸酐进行酯化反应而制备。此酸酐的制备可在二氯甲烷这样的溶剂中，冷却（如冷至2-3℃）下进行，接着的酯化反应可在二甲基甲酰胺这样的溶剂中进行。
通式为（Ⅲ′）的醇是通式为（Ⅲ）的醇的（S）-差向异构体，可用类似的方法，从通式为X-CHO的醛开始，经通式为（ⅩⅤ）的酯的（S）-对映体，再经通式为（ⅩⅢ）和（Ⅶ）的醚的（S）-对映体，并经通式为（Ⅷ），（Ⅵ），（Ⅴ）和（Ⅳ）的化合物的（S）-差向异构体来制备。
为了把通式为X-CHO的醛或通式为（Ⅶ）的醛的（S）-对映体分别转化成相应的通式为（ⅩⅤ）或（Ⅷ）的酯（S）-对映体。可以用（R）-α-（羟基二苯甲基）苄醇的醋酸酯代替通式为（Ⅻ）的亚磺酸酯。在此情形下，得到的不是中间体通式为（ⅩⅣ）或（Ⅹ）的亚砜，而是符合通式（ⅩⅤ）或（Ⅷ）的烷基酯，得到（R）-2-羟基-1，2，2-三苯乙基酯。
通式为（ⅩⅢ-A）的酯可用类似酯（Ⅷ）的方法制备，或者从通式为（ⅩⅥ）的庚烯酸酯开始，经过通式为（ⅩⅦ）的醛来制备，例如实例1M叙述的那样。
实例1
1A.通式为（Ⅰ）的氧杂环丁-2-酮的制备方法;
1A.a）100mg外消旋-3-己基-4-（2-羟基-十三烷基）氧杂环丁-2-酮（2R，3S，4S∶2S，3R，4R）或100mg（3S，4S）-3-己基-4-[（R）-2-羟基-十三烷基]氧杂环丁-2-酮，74mg三苯基膦和45mgN-甲酰基-L-亮氨酸溶于2ml四氢呋喃所得的溶液，在搅拌下滴加44.3μl偶氮二羧酸二乙酯。搅拌过夜后，真空蒸发有机相，残留物以硅胶柱层析提纯，甲苯-乙酸乙酯（9∶1）洗脱，得到20mg或37mgN-甲酰基-L-亮氨酸的（S）-1-｛[（2S，3S）-3-己基-4-氧代-2-氧杂环丁基（oxetanyl）]甲基｝十二烷醇酯，[α]20D＝-33°（C＝0.36，CHCl3）。
1A.b）2.5mg N-甲酰基-L-亮氨酸的（S，4Z）-1-｛[（2S，3S）-3-己基-4-氧代-2-氧杂环丁基]甲基｝-4十二碳烯醇酯于0.1ml四氢呋喃的溶液，以1mg钯/碳处理，然后氢化三小时。过滤出催化剂，滤液做硅胶层析，以甲苯-乙酸乙酯（9∶1）洗脱，得到1.5mg N-甲酰基-L-亮氨酸的（S）-1-｛[（2S，3S）-3-己基-4-氧代-2-氧杂环丁基]甲基｝-4-十二烷醇酯，H+-NMR谱（270MH2，CDCl3）：0.89（6H）;0.97（6H）;1.15-2.25（34H）;3.22（2H）;4.29（1H）;4.70（1H）;5.04（1H）;5.91（1H）;8.23（1H）ppm。
1A.c）方法类似于a），得到：
1）.N-乙酰基-3-氨基甲酰基-L-亮氨酸的（S）-1-｛[（2S，3S）-3-己基-4-氧代-2-氧杂环丁基]甲基｝十二烷醇酯，MS：M+（510）;（M+1）+（511）;
2）.N-甲酰基-L-亮氨酸的（S）-1-｛[（2S，3S）-3-己基-4-氧代-2-氧杂环丁基]甲基｝-3Z，6Z-十二碳二烯醇酯，[α]20D＝-19.4℃（C＝0.28 CHCl3）;MS：（M+1）+（492）;
3）.N-甲酰基-L-亮氨酸的（S，4Z）-1-｛[（2S，3S）-3-己基-4-氧代-2-氧杂环丁基]甲基｝-4-十二碳烯醇酯。
1B.通式为（Ⅲ）的原料醇的制备
1B.a）265mg3-己基-4-｛2-[（四氢-2H-2-吡喃基）氧]十三烷基｝氧杂环丁-2-酮的异构体混合物溶解于2.5ml乙醇中，加入13mg 4-甲苯磺酸吡啶鎓盐。加热此反应混合物55-60℃，直至反应完全。真空除去溶剂，残余物用乙醚处理，析出的结晶过滤除去，真空蒸发滤液中的溶剂，残余物以硅胶层析，得到外消旋-3-己基-4-（2-羟基-十三烷基）氧杂环丁-2-酮（2R，3S，4S∶2S，3R，4R），MS：M+（354），m.p.44.5-46℃。
以类似的方法得到：
1B.b）（3S，4S）-3-己基-4-[（R）-2-羟基-十三烷基]氧杂环丁-2-酮，m.p.46-46.5℃;
1B.c）（3S，4S）-3-己基-4-[（R）-2-羟基-4Z，7Z-十三碳二烯基]氧杂环丁-2-酮;
1B.d）反式-3-己基-4-[（R）-2-羟基-5Z-十三碳烯基]氧杂环丁-2-酮。
1C.通式为（Ⅳ）的醚的制备
1C.a）0.7g2-己基-3-羟基-5-[（四氢-2H-2-吡喃基）氧]十六烷酸的异构体混合物溶解于15ml吡啶中并冷至0℃。在滴加0.4ml苯磺酰氯后，于0℃搅拌此混合物。将此反应混合物倾倒于120ml10%氯化钠溶液中，以30ml乙醚萃取三次。合并萃取液并干燥，过滤，蒸发。以硅胶层析后得到-3-己基-4-｛2-[（四氢-2H-2-吡喃基）氧]十三烷基｝氧杂环丁-2-酮的异构体混合物，MS：（M+1）+（440）。
以类似的方法得到：
1C.b）3-己基-4-｛（R）-2-[（四氢-2H-2-吡喃基）氧]十三烷基｝氧杂环丁-2-酮;
1C.c）3-己基-4-｛（R）-2-[（四氢-2H-2-吡喃基）氧]4Z，7Z-十三碳二烯基｝氧杂环丁-2-酮;
1C.d）3-己基-4-｛（R）-2-[（四氢-2H-2-吡喃基）氧]5Z-十三碳烯基｝氧杂环丁-2-酮;
1D.通式为（Ⅴ）的酸的制备
1D.a）1g2-己基-3-羟基（R）-5-[（四氢-2H-2-吡喃基）氧]十六烷酸特丁酯的非对映异构体混合物，在17ml2N氢氧化钾甲醇溶液中回流加热。将此反应混合物冷却并倾倒于60ml冰水中。滴加1N盐酸水溶液调节此混合物至PH1，然后以乙醚萃取。合并乙醚相并干燥，过滤，蒸发。经硅胶层析后得到2-己基-3-羟基（R）-5-[（四氢-2H-2-吡喃基）氧]十六烷酸的非对映体混合物。
以类似的方法得到：
1D.b）2-己基-3-羟基-5-[（四氢-2H-2-吡喃基）氧]十六烷酸;
1D.c）2-己基-3-羟基（R）-5-[（四氢-2H-2-吡喃基）氧]-7Z，10Z-十六碳二烯酸。
1E.通式为（Ⅴ）（变体）的酸的制备
1E.a）2ml二异丙胺溶于30ml干燥四氢呋喃中冷却至-20℃。在温度不超过-20℃的条件下，滴加9.68ml丁基锂（1.6M/己烷）。接着搅拌此混合物15分钟，然后冷却至-50℃再滴加1.11ml辛酸与10ml四氢呋喃的溶液，并于-50℃下再搅拌此混合物10分钟。于室温下搅拌此混合物1小时，接着再冷至-50℃。滴加在10ml四氢呋喃中的2g（R）-3-[（四氢-2H-2-吡喃基）氧]5Z，8Z-十四碳二烯醛。在-50℃下搅拌此混合物30分钟，然后在室温下搅拌72小时。以2N盐酸水解后，蒸发此反应混合物。残余物以乙醚萃取。干燥有机相，过滤并蒸除溶剂所得物质再经硅胶过滤得到2-己基-3-羟基（R）-5-[（四氢-2H-2-吡喃基）氧]7Z，10Z-十六碳二烯酸。
1E.b）以类似的方法得到：
2-己基-3-羟基（R）-5-[（四氢-2H-2-吡喃基）氧]8Z-十六碳烯羧酸。
1F.通式为（Ⅵ）的酯的制备
1F.a）在氩气流下将1.8ml二异丙胺冷至-5℃，滴加8.7ml1.6N正丁基锂的正己烷溶液。之后，搅拌此混合物10分钟。此混合物冷却至-50℃之后，除去冷却浴。然后，滴加在9ml四氢呋喃中的2.67g3-羟基（R）-5-[（四氢-2H-2-吡喃基）氧]十六烷酸特丁酯非对映体混合物的溶液。在此过程中温度升至-20℃。使此混合物升温至0℃并搅拌10分钟。然后，加入在4.4ml六甲基磷酰胺中的0.93ml1-溴己烷溶液。温度升至9℃，然后将此混合物温热至室温，并搅拌2.5小时。将此溶液倾倒于200ml冰水中并以氯化钠饱和。以乙醚萃取。合并萃取液，干燥，过滤，蒸发。残余物的油状物经硅胶层析，得到2-己基-3-羟基（R）-5-[（四氢-2H-2-吡喃基]十六烷酸特丁酯。
MS：（M-O-t-butyl）+（439）。
1F.b）以类似的方法得到：
2-己基-3-羟基（R）-5-[（四氢-2H-2-吡喃基）氧]-7Z，10Z-十六烷二烯酸特丁酯
1G.通式为（Ⅵ）（变体）的酯的制备
在氩气流下，将7.76g2-己基-3-氧代-5-[（四氢-2H-2-吡喃基）氧]十六烷酸甲酯溶于500ml四氢呋喃中，以20ml乙醇处理并冷至-5℃。在搅拌下温度不超过0℃，分批加入5.3g硼氢化钠。搅拌3小时之后，滤除过量的硼氢化钠，以冷的2N盐酸水解此反应混合物（至PH6），蒸发掉溶剂。残余物以乙醚萃取，乙醚相干燥，蒸发，得到7.71g2-己基-3-羟基-5-[（四氢-2H-2-吡喃基]十六烷酸甲酯。
1H.通式为（Ⅷ）和（ⅩⅤ）的酯的制备
将13.6g3-羟基（R）-5-[（四氢-2H-2-吡喃基）氧]-2-[（S）-对甲苯亚磺酰基]十六烷酸特丁酯的非对映异构体的混合物溶解于6升四氢呋喃和0.6升水的混合物中。于6小时内分批加入150g铝汞齐薄片。温度控制在15-20℃。加完后，搅拌此混合物直至反应完全。抽滤除去不溶物，先以1升四氢呋喃洗涤，然后再以2毫升四氢呋喃洗涤。滤饼用2升乙醚处理，充分搅拌，再次抽滤。再重复一次上述过程。合并有机相，蒸发，油状残余物经硅胶层析提纯，得到3-羟基（R）-5-[（四氢-2H-2-吡喃基）氧]十六烷酸特丁酯，MS：（MO-t-butul）+（355）。
以类似的方法得到：
1H.a）3-羟基（R）-5-[（四氢-2H-2-吡喃基）氧]-7Z，10Z-十六烷二烯酸特丁酯;
1H.b）（R）-3-羟基-5Z，8Z-十四碳二烯酸特丁酯，[α]20D＝-12.67°（C＝15，CHCl3）。
1I.通式为（Ⅹ）和（ⅩⅣ）的亚砜的制备
将16.5g[（S）-对甲苯亚磺酰基]乙酸特丁酯溶解于60ml乙醚和600ml四氢呋喃的混合物中并冷至-78℃。然后，在温度不超过-70℃下，于30分钟内滴入43ml溴化特丁基镁（2N的乙醚溶液）。于-78℃下搅拌1小时后，分批加入溶于100ml四氢呋喃的13.4g（R）-3-[（四氢-2H-2-吡喃基）氧]十四醛，于-78℃下继续搅拌此混合物2小时。以2N盐酸水解此反应混合物，并蒸发掉溶剂。留下的反应混合物以乙醚萃取，干燥乙醚相，蒸发。粗产物经硅胶柱层析，得到14，9g 3-羟基（R）-5-[（四氢-2H-2-吡喃基）氧]-2-[（S）-对甲苯亚磺酰基]十六烷酸特丁酯，m.p.97-98℃。
以类似的方法得到：
1I.a）3-羟基（R）-5-[（四氢-2H-2-吡喃基）氧]-2-[（S）-对甲苯亚磺酰基]7Z，10Z-十六碳二烯酸特丁酯;
1I.b）（R）-3-羟基-2-[（R）-对甲苯亚磺酰基]-5Z，7Z-十四碳二烯酸特丁酯;
1J.通式为（Ⅶ）的醛的制备
1J.a）在氩气流和隔绝潮气下并冷至-75℃下，将9.2g（R）-3-[（四氢-2H-2-吡喃基）氧]-十四碳酸特丁酯溶解于115ml甲苯中。在温度不超过-70℃下，于半小时内滴加26.5ml1.2M二异丁基氢铝（DIBAH）的甲苯溶液。于-75℃下继续搅拌反应混合物1小时。然后于-70℃下滴加7.4ml饱和氯化铵溶液，接着加15.5ml1N盐酸。除去冷浴，混合物升至室温。于室温下搅拌1小时后，分出有机相，水洗，干燥有机相，过滤，蒸发。经硅胶层析得到（R）-3-｛[四氢-2H-2-吡喃基]氧｝十四醛，为无色油状物。
以类似的方法得到，
1J.b）（R）-3-｛[四氢-2H-2-吡喃基]氧｝5Z，8Z-十四碳二烯醛;
1J.c）（R）-3-｛[四氢-2H-2-吡喃基]氧｝6Z-十四碳烯醛。
1K.通式为（ⅩⅢ）和（Ⅸ）的酯的制备
1K.a）将3.02g（R）-3-羟基-5Z，8Z-十四碳二烯酸特丁酯和2.5ml新蒸馏的3，4-二氢-2H-吡喃溶解于300ml二氯甲烷中并冷至3℃。加入40mg单水合-对甲苯磺酸，然后，温度升至8℃。搅拌此混合物直至反应完全。随后，以125ml饱和氯化钠水溶液，125ml饱和碳酸氢钠水溶液和250ml水的混合物洗涤此溶液。干燥，过滤并除溶剂后，得到（R）-3-｛[四氢-2H-2-吡喃基]氧｝5Z，8Z-十四碳二烯酸特丁酯。
1K.b）以类似的方法得到：
2-己基-3-氧代-5-｛[四氢-2H-2-吡喃基]氧｝十六烷酸甲酯，m.p.37°-38℃。
1L.通式为（Ⅺ）的醇的制备
5g55%的氢化钠分散液以己烷洗涤并以600ml四氢呋喃处理。在冷却下滴加18.9g2-乙酰基辛酸甲酯在80ml四氢呋喃中的溶液。搅拌2小时后，将此混合物冷至-10℃，并在冷却的同时以65ml丁基锂（1.6M/己烷）处理。接着，此反应混合物于此温度下放置1小时。于-10℃下滴加19.7g十二醛在80ml四氢呋喃中的溶液。此混合物放置至室温继续搅拌2小时。以100ml2N盐酸水解此反应混合物，然后蒸发，以乙醚萃取残余物，干燥乙醚相，蒸发，硅胶层析，得到10.3g2-己基-5-羟基-3-氧代-十六烷酸甲酯，m.p.38-39℃。
1M.通式为（ⅩⅢ-A）的酯的制备
0.51g二异丙胺于20ml四氢呋喃的溶液，于0℃下以3.13ml1.6摩尔丁基锂的己烷溶液处理。然后，将此混合物冷至-78℃并加入2.3g溴化庚基三苯基鏻，在此温度下放置5分钟。接着滴加在10ml四氢呋喃中的5-甲酰基-（R）-3-[（四氢-2H-2-吡喃基）氧]己酸乙酯溶液。室温搅拌过夜。以水处理此反应混合物，以乙醚萃取，干燥，真空蒸发。残余物作硅胶层析，甲苯-乙酸乙酯（9∶1）洗脱，得到0.5g（R）-3-[（四氢-2H-2-吡喃基）氧]-6Z-十五碳烯酸乙酯。
1N.通式为（ⅩⅦ）的醛的制备
2.56g（R）-3-[（四氢-2H-2-吡喃基）氧]-6-庚烯酸甲酯溶于40ml乙酸乙酯的溶液，于-75℃下以臭氧处理。反应完全后，加入0.1g钯/碳并于室温下氢化此混合物。氢化完全后滤除催化剂，以乙酸乙酯洗涤，真空蒸发。得到粗品5-甲酰基-（R）-3-[（四氢-2H-2-吡喃基）氧]-己酸甲酯。
1O.通式为（Ⅴ）的酸的立体异构体的分离
1O.a）将15.4g2-己基-3-羟基-（R）-5-[（四氢-2H-2-吡喃基）氧]十六烷酸的非对映异构体的混合物溶解于160ml乙醇中并加入800mg单水合甲苯-4-磺酸。此反应混合物被加热至55-60℃直至反应完全。真空除去溶剂并将残余物溶解于160ml二氯甲烷中。室温下搅拌此溶液1小时。蒸发反应混合物，作硅胶层析，得到四氢-3-己基-4-羟基-（R）-6-十一烷基-2H-吡喃-2-酮，m.p.95-96℃。
1O.b）将3g四氢-3-己基-4-羟基-（R）-6-十一烷基-2H-吡喃-2-酮的非对映异构体混合物溶解于300ml丙酮中。在温度不超过25℃和搅拌条件下，滴加3ml琼斯试剂。3小时后，将反应混合物倾倒于700ml水中。沉淀出的内酯过滤。以乙醚/正己烷重结晶得到1.7g四氢-3-己基-4-氧代-（R）-6-十一烷基-2H-吡喃-2酮，m.p.112.5-113.5℃。
1O.c）将8g四氢-3-己基-4-氧代-（R）-6-十一烷基-2H-吡喃-2-酮的异构体混合物溶解于2升乙酸乙酯中并加入3gPtO2。然后，氢化（50巴）此混合物12小时。滤除催化剂，蒸除溶液。重结晶后得到7g（3S，4S，6R）-四氢-3-己基-4-羟基-6-十一烷基-2H-吡喃-2-酮，m.p.108-109℃。
1O.d）将1.5g（3S，4S，6R）-四氢-3-己基-4-羟基-6-十一烷基-2H-吡喃-2-酮溶解于8ml二甲基甲酰胺中。然后，滴加0.85g特丁基二甲基氯硅烷在4ml二甲基甲酰胺中的溶液。搅拌此混合物48小时后倾倒于100ml乙醚中，并以1N盐酸洗涤。干燥有机相，过滤，蒸发。硅胶层析后得到1，26g（3S，4S，6R）四氢-3-己基-4-[（特丁基二甲硅烷基）氧]-6-十一烷基-2H-吡喃-2-酮，MS：411（M+-t-butyl）。
1O.e）将0.3g（3S，4S，6R）-四氢-3-己基-4-[（特丁基二甲硅烷基）氧]-6-十一烷基-2H-吡喃-2-酮溶解于12ml二氧六环和0.64ml1N氢氧化钾水溶液的混合物中。搅拌此混合物过夜，然后蒸发此反应混合物。残余物溶解于10ml六甲基磷酸酰胺中并加入0.35ml苄基溴。此混合物搅拌2天。将此反应混合物倾倒于水中并以乙醚萃取。乙醚相干燥，过滤并蒸发。油状物经硅胶层析后得到330mg（2S，3S，5R）-2-己基-3-[（特丁基二甲硅烷基）氧]-5-羟基十六烷酸苄酯，MS：519（M-t-butyl）。
1O.f）将350mg（2S，3S，5R）-2-己基-3-[（特丁基二甲硅烷基）氧]-5-羟基十六烷酸苄酯和0.5ml新蒸馏的3，4-二氢-2H-吡喃溶解于10ml二氯甲烷中并冷至-15℃。然后，加入单水合对甲苯磺酸结晶。搅拌此混合物直至反应完全。然后，蒸发此溶液，残余物经硅胶层析得到330mg（2S，3S，5R）-2-己基-3-[（特丁基二甲硅烷基）氧]-5-[（四氢-2H-2-吡喃基）氧]十六烷酸苄酯，MS：603（M+-t-butyl）
1O.g）将480mg（2S，3S，5R）-2-己基-3-[（特丁基二甲硅烷基）氧]-5-[（四氢-2H-2-吡喃基）氧]十六烷酸苄酯和350mg三水合氟化四丁铵溶解于8ml四氢呋喃中并搅拌12小时。蒸发之后，将残余物溶解于50ml乙醚并以水洗涤。干燥乙醚相，蒸发。粗产物经硅胶层析得到240mg（2S，3S，5R）-2-己基-3-羟基-5-[（四氢-2H-2-吡喃基）氧]十六烷酸苄酯，MS：463[（M+H）+-二氢-2H-2-吡喃基]。
1O.h）将430mg（2S，3S，5R）-2-己基-3-羟基-5-[（四氢-2H-2-吡喃基）氧]十六烷酸苄酯溶于10ml四氢呋喃并以10%钯/碳处理和氢化3小时。过滤除去催化剂，蒸发滤液后粗产物经硅胶层析，得到（2S，3S，5R）-2-己基-3-羟基-5-[（四氢-2H-2-吡喃基）氧]十六烷酸。
实例2
2A.通式为（Ⅰ）的氧杂环丁-2-酮的制备
将2mg（S）-亮氨酸的1-[（2S，3S）-3-己基-4-氧代-2-氧杂环丁基）甲基]十二烷醇酯溶解于0.3ml四氢呋喃中并加1.6μl甲酸乙酸酐。在短时间内反应就完成。然后，加3ml乙醚，此混合物以2%碳酸氢钠溶液洗涤。有机相以硫酸钠干燥，过滤，蒸发。残余物作硅胶层析，得到N-甲酰基-（S）-亮氨酸的（S）-1-[（2S，3S）-3-己基-4-氧代-2-氧杂环丁基）甲基]十二烷醇酯，[α]25D＝-31.9°（C＝0.345，CHCl3）。
2B.通式为（Ⅰ″）的氧杂环丁-2-酮的制备
将12mgN-[（苄氧基）羰基]-L-亮氨酸的（S）-1-｛[（2S，3S）-3-己基-4-氧代-2-氧杂环丁基]甲基｝十二烷醇酯溶解于0.5ml四氢呋喃中，在5mg 10%钯/碳存在下于室温下氢化。反应完成后滤出催化剂，蒸发滤液。得到（S）-亮氨酸的1-[（2S，3S）-3-己基-4-氧代-2-氧杂环丁基）甲基]十二烷醇酯，它直接用于2A的甲酰化反应。
2C.通式为（Ⅰ″′）的氧杂环丁-2-酮的制备
在隔绝湿气并冷至2-3℃条件下，将45mgN-[（苄氧基）羰基]-L-亮氨酸溶解于0.5ml二氯甲烷中。加入17mg二环己基碳二亚胺，搅拌15分钟。滤出白色结晶，蒸发滤液。将残余物溶解于0.5ml N，N-二甲基甲酰胺中，并将此溶液加到溶于0.5ml二甲基甲酰胺的27mg（3S，4S）-3-己基-4-[（S）-2-羟基-十三烷基]氧杂环丁-2-酮和1mg4-二甲氨基吡啶中。以水稀释此混合物并以乙醚萃取。合并有机相，以硫酸钠干燥，过滤，蒸发。作硅胶层析后得到N-[（苄氧基）羰基]-L-亮氨酸的（S）-1-｛[（2S，3S）-3-己基-4-氧代-2-氧杂环丁基]甲基｝十二烷醇酯，为白色结晶，m.p.43-46℃。
2D.通式为（Ⅲ′）的醇的制备
将1.23g（3S，4S，）-4-[（S）-2-（特丁基二甲硅烷氧基）十三烷基]-3-己基氧杂环丁-2-酮溶解于6ml甲醇，回流加热并加入1.05g DOWEX 50W-X8（基于聚二乙烯基苯的酸性阳离子交换剂，含有磺酸基）。滤出此离子交换剂，蒸发滤液。残余物作硅胶层析，己烷中重结晶，得到（3S，4S）-3-己基-4-[（S）-2-羟基-十三烷基]氧杂环丁-2-酮，m.p.63-64℃。
2E.通式为（Ⅳ）的醚（S型）的制备
类似于实例1C.a）的方法，从为主含（2S，3S 5S）-5-（特丁基二甲硅烷氧基）-2-己基-3-羟基-十六烷酸的非对映体混合物，得到含大约20%顺式-4-[-2-特丁基二甲硅烷氧基）十三烷基]-3-己基氧杂环丁-2-酮的（3S，4S）-4-[（S）-2-（特丁基二甲硅烷氧基）十三烷基]-3-己基氧杂环丁-2-酮。
2F.通式为（Ⅴ）的酸（S型）的制备
以（2S，3S 5S）-5-（特丁基二甲硅烷氧基）-2-己基-3-羟基-十六烷酸甲酯占优势组成的430mg非对映异构体混合物，溶解于8.6ml2N氢氧化钾的甲醇溶液中，搅拌直至反应完全，将反应混合物倾倒于水中并以2N盐酸酸化。以乙醚反复萃取，合并萃取液，干燥，过滤，蒸发。残余物作硅胶层析，得到的羧酸可直接应用。
2G.通式为（Ⅵ）的酯（S型）的制备
以类似于1F.a）的方法，从以（3S 5S）-5-（特丁基二甲硅烷氧基）-3-羟基-十六烷酸甲酯占优势组成的非对映异构体混合物，制得以（2S，3S 5S）-5-（特丁基二甲硅烷氧基）-2-己基-3-羟基-十六烷酸甲酯占优势组成的非对映异构体混合物，为无色油状物，IR：1719，1361，1254，1076，836，774cm-1。
2H.通式为（Ⅷ）和（ⅩⅤ）的酯（S型）的制备
2H.a）将14.5g主要成份是（3S，5S）-5-（特丁基二甲硅烷氧基）-3-羟基十六烷酸的（R）2-羟基-1，2，2-三苯基乙醇酯的非对映异构体混合物悬浮于145ml甲醇中。加入21.5ml1N甲醇钠的甲醇溶液，室温下搅拌此混合物1小时。将此溶液倾倒于700ml饱和氯化铵溶液中。此混合物以200ml乙醚萃取一次，然后以100ml乙醚萃取两次。合并萃取液，干燥，过滤，蒸发。将残余物溶于100ml正己烷并在冰浴下搅拌。抽滤出白色结晶，蒸发滤液。残余物作硅胶层析，得到（3S，5S）-5-（特丁基二甲硅烷氧基）-3-羟基十六烷酸甲酯为主要成份的非对映异构体混合物，为油状物，IR：3464，1739，1255，1171，1087，836，775cm-1。
2H.b）以类似的方法，从大约含15%（R）对映体的（S）-3-羟基-十四烷酸的（R）-2-羟基-1，2，2-三苯基乙醇酯得到大约含15%（R）对映体的（S）-3-羟基-十四烷酸甲酯，m.p.36-38℃。
2I.通式为（Ⅷ）和（ⅩⅤ）的酯的前体酯的制备
2I.a）在100ml四氢呋喃中的9.75g（R）-α-（羟基二苯甲基）苄醇的醋酸酯，在氩气流下冷至-76℃。滴加2摩尔二异丙基氨锂。将此混合物温热至0℃并搅拌10分钟。然后，再将此混合物冷至-76℃，滴加在20ml四氢呋喃中的10.05g（S）-3-（特丁基二甲硅烷氧基）十四醛，并搅拌此混合物1小时。于-76℃--70℃下，以25ml饱和氯化铵溶液水解此混合物并温热至室温。分出水相，以水洗涤有机相后，干燥，过滤，蒸发。将残余物溶于乙醚并搅拌。滤出不溶物，真空除去溶剂，残余物以乙腈重结晶数次。得到非对映异构体混合物，主要成份为（3S，5S）-5-（特丁基二甲硅烷氧基）-3-羟基十六烷酸的（R）-2-羟基-1，2，2-三苯基乙醇酯，m.p.90-92℃。
2I.b）以类似的方法，从十二醛和（R）-α-（羟基二苯基甲基）苄醇的醋酸酯，得到（S）-3-羟基-十四烷酸的（R）-2-羟基-1，2，2-三苯基乙醇酯，含有大约15%的3（R）异构体，m.p.112-115℃。
2J.通式为（Ⅶ）的醛（S型）的制备
以类似于实例1J.a）的方法，从（S）-3-（特丁基二甲硅烷氧基）十四烷酸甲酯，大约含15%（R）-对映体，得到（S）-3-（特丁基二甲硅烷氧基）十四醛，大约含15%（R）-对映体，为无色油状物，沸点为132-140℃/0.6mmHg。
2K.通式为（ⅩⅢ）的醚（S型）的制备
在氩气流下，将12.9g（S）-3-羟基十四烷酸甲酯溶解于50ml二甲基甲酰胺中，然后，加入9.0g特丁基二甲基氯甲硅烷，分批加8.5g咪唑，此混合物搅拌17小时。将此反应混合物倾倒于水中，并以50ml乙醚萃取三次。合并有机相，干燥，过滤，蒸发。蒸馏，于140-145℃/0.07mmHg得到（S）-3-（特丁基二甲硅烷氧基）十四烷酸甲酯，为无色油状物。